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GLICOCORTICÓIDES EM AFECÇÕES DO SISTEMA NERVOSO
MECANISMO D E AÇÃO
A . SPINA-FRANÇA *
Tem sido pouso estudado o modo pelo qual os corticosteróides a tuam em
afecções do sistema nervoso e constitui objeto desta revisão apresentar al
guns dos pontos de vista atualmente aceitos sobre o problema. Tomando
como base dados reunidos por F o s t e r 2 1 , Mills 4 6 e G a n o n g 2 4 , o assunto será
analisado mediante algumas modulações que atendem ao interesse dos neu
rologistas. A primeira é a de restringir o estudo aos glicocorticóides; a
segunda é a de adir tópicos relacionados ao hormônio adrenocorticotrófico e
ao fator liberador respectivo; a últ ima é a de considerar interrelações de
certas estruturas nervosas e esses hormônios.
GLICOCORTICÓIDES. ACTH E FATOR LIBERADOR DA CORTROFINA
Glicocorticóides — Os esteróides da córtex adrenal (CAD) apresentam e m com u m a estrutura básica (núcleo c ic lopentanoperidrofenantreno) , diferenciando-se entre si pelos agrupamentos que a e la se assoc iam. N a s íntese dos adrenosterói-des sucess ivos compostos são formados, principalmente a partir do colesterol, m e diante modif icações es truturais que e n v o l v e m processos enz imát icos complexos . Desempenham papel importante nesses processos o difosfopiridinanucleotídio ( D P N ) , o trifosfopiridinanucleotídio reduzido (TPNH) e o oxigênio .
A poucos corticosteróides é atribuída at iv idade hormonal: muitos são considerados produtos intermediários entre o colesterol e os hormônios propriamente ditos. Estes são grupados, segundo sua at iv idade biológica principal, em glicocorticóides, mineralocorticóides e andrógenos. Entre os mineralocorticóides (MC) des taca- se a aldosterona (ALD), cuja presença se evidencia a partir da zona g lomerulosa da CAD. O Cortisol (hidrocortisona) é o mais importante dos gl icocorticóides (GC) humanos , sendo secretado principalmente pela zona fasc icu lada . A corticosterona (CST) é outro dos hormônios desse grupo; ela é menos a t iva que o Cortisol, sendo produzida pelas zonas fasc iculada e g lomerulosa .
No homem o Cortisol (CH) é secretado e m maior quant idade que a CST, sendo aprox imadamente de 7 / 1 a re lação entre a produção diária de ambos (20 e 3 mg, respec t ivamente ) . É bem menor a produção diária de ALD (cerca de 0,15 m g / d i a ) " . A ALD, o CH e a CST têm ação mineralocorticóide e glicocorticóide, embora em
P a r t e d e s t a a t u a l i z a ç ã o foi a p r e s e n t a d a , como r e l a tó r i o , no I I I C o n g r e s s o B r a s i leiro de N e u r o l o g i a (Recife , j u lho -1968) .
* D o c e n t e - L i v r e de Cl ín ica N e u r o l ó g i c a d a F a c u l d a d e de Med ic ina d a U n i v e r s i d a d e de São P a u l o .
proporções bastante diversas* 0 . Considerando como 100 a potência gl icocorticóide do CH, a da CST seria 50 e a da ALD 0,1. Já em re lação à potência mineralo-corticóide, considerando como 100 a da ALD, seria 1,5 a da CST e 0,4 a do CH. Dos esteróides s intét icos muitos g o z a m de propriedade glicocorticóide superior à do CH; considerando como 1,0 a potência gl icocorticóide do CH e 0,8 a da cortisona, seria 5,0 a da prednisona e da prednisolona e 30 a da be tametasona e a da dexa-metasona .
Da CAD o CH passa à corrente sangüínea , na qual a maior parte fica l igada à a lbúmina e a fração da globul ina alfa-2 ( transcort ina) . Em condições normais a concentração do CH l igado a proteínas no sangue osc i la ao redor de 12,5 microg /100 ml. Parece que a capacidade de f ixar CH apresentada por proteínas p lasmát i cas a tua como s i s tema tampão que garante a quant idade de CH livre (cerca de 0,5 microg /100 m l ) , propiciando a ação biológica do hormônio, pois o CH livre é a porção a tuante dele. A concentração p lasmát ica de CH varia no decorrer do dia: os valores mais e levados ocorrem entre 6 e 10 horas e os mai s baixos entre meia noite e 4 horas. As variações de concentração próprias a esse ciclo circadiano podem sofrer var iações como aquelas observadas em pacientes com úlcera péptica *8.
Do p lasma o CH se distribui aos vários territórios do organismo, parecendo manter-se em equilíbrio com o liquido extracelular . Um aumento do CH p lasmático, provocado por injeção desse hormônio, reduz-se à metade uma a duas horas depois. Esse decréscimo resulta de aumento da excreção urinaria de CH, de maior intensidade de sua metabol ização e de maior passagem dele para o espaço extra-vascular .
A maior parte do CH é metabol izada no f ígado no qual, entre outros metabo-litos, forma-se a cort isona que é t a m b é m um GC at ivo. Ela prat icamente não at inge a circulação, por ser metabol izada a seguir. Quando se administra cortisona, e la é transformada em CH antes de ser ut i l izada pelo organismo. O metabol i s mo da CST é semelhante ao do CH em quase todos os seus pontos.
É pequena a concentração de GC no s i s tema nervoso, quando comparada à de outros órgãos. Exper imentalmente já foi demonstrada a capacidade do encéfalo para metabol izar G C 2 8 . No homem, o CH e a CST são os principais corticos-teróides presentes no encéfalo, variando a concentração segundo a área considerada 1 8 . N o líquido cefalorraqueano (LCR) a concentração de CH é pequena, sendo encontrado apenas sob forma livre, em concentração que representa cerca da metade da que é at ingida por e s s a porção do CH no p l a s m a 4 6 . Após injeções intravenosas de CH, a concentração m á x i m a do LCR é observada cerca de 90 minutos depois; injeções intrarraqueanas de CH l evam t a m b é m a aumento da concentração p lasmática desse hormônio, a qual a t inge o m á x i m o cerca de 11 horas depois
Adrenocorticotrofina — Para a identif icação das cé lu las que, na hipófise anterior, e laboram hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), muito têm contribuído es tudos mediante microscopía eletrônica 3 9 , 4 0 . O ACTH é um polipeptídio const i tuído de cadeia de 39 amino-ácidos , dos quais os 24 primeiros representam a parte fundamental do hormônio. Através da corrente sangüínea o ACTH at inge a CAD, sítio de sua ação específ ica.
Sabe-se que u m aumento no nível p lasmát ico de ACTH tende a cair à metade cerca de 10 minutos depois, m a s pouco se conhece quanto ao local de sua inat iva-ção ou ao modo pelo qual es ta se dá. O nível p lasmático de ACTH sofre variações no decorrer do dia que se a s s e m e l h a m e precedem às variações c ircadianas do CH.
Fator liberador da corticotrofina — Na eminência mediana do hipotálamo é secretado o fator l iberador da corticotrofina (CRF), que a t inge a hipófise mediante o s i s tema porta da has te respect iva. O CRF é um dos 6 fatores produzidos no h ipotá lamo que inf luenciam a l iberação dos hormônios da hipófise anterior. Êle é um polipeptídio de cadeia curta, s emelhante à da vasopress ina ( A D H ) .
Dist intos núcleos do h ipotá lamo produzem os fatores l iberadores. As terminações nervosas que procedem das cé lulas desses núcleos terminam na eminencia mediana, junto às a l cas capi lares do s i s t ema porta, área e m que esses fatores ser iam a r m a z e n a d o s E s s a s terminações se a s s e m e l h a m às f ibras dos núcleos su-pra-óptico e paraventricular embora não contenham granulos de neurossecreção Evidências de secreção de CRF pela hipófise posterior são a tua lmente consideradas discut íveis 4 4 .
Conjuntamente, a eminência mediana do hipotálamo, o s i s tema porta de has te hipofisária e a hipófise anterior representam, na expressão de Sayers, uma «via final comum» .mediante a qual muitos inf luxos convergem e inf luem na secreção hormonal 2 \
INTERAÇÃO CRF-ACTH-GC
É por intervir num ou mais dos componentes do s i s tema CRF-ACTH-GC que vários fatores modulam a ação glicocorticóide. Tanto o CRF, como o ACTH e os GC são considerados fundamenta is no mecanismo de interatuação do qual resulta função hormonal adequada.
O CRF determina aumento da l iberação de ACTH por atuar diretamente sobre cé lu las da hipófise anterior Parece que a l iberação do ACTH pode ocorrer na ausênc ia de CRF e certos dados sobre a inibição da secreção do ACTH são dificilmente expl icáveis a não ser que se admita a ex is tência de secreção oposta ao CRF, t a m b é m produzida no encéfalo m a s de natureza ainda d e s c o n h e c i d a , 5 .
Ê difícil, no homem, anal isar diretamente a secreção do ACTH, obrigando a que se jam ut i l izados métodos indiretos nos quais entram em consideração interrela-ções h ipotá lamo-h ipóf i so -adrena i s 7 0 e a correlacionar os resul tados aos conhecimentos obtidos por exper imentação em animais .
Através do s i s tema porta da has te hipofisária o ACTH pode inibir localmente a l iberação de novas quant idades de CRF. Tratamentos prévios com ACTH podem inibir a l iberação aguda de C R F 1 2 .
A ação precipua do ACTH ocorre na CAD, na qual incrementa a secreção dos GC (espec ia lmente do CH) mediante ação em s i s t emas enz imát icos intracelulares . Essa ação propicia, ao final de vár ias reações intermediárias , maior quantidade de T P N H necessário à s íntese h o r m o n a l M , 2 4 , 2 1 , *». N a secreção dos GC, as cé lulas da CAD são capazes de reconhecer, f ixar e / o u inat ivar o ACTH e esse processo ocorre na ausênc ia de modif icação ref lexa na secreção de A C T H 4 1 . A influência do ACTH na produção da ALD é pequena, não sendo considerada essencia l como a da angiotens ina II M .
Em pessoas normais, a adminis tração do ACTH produz rápido aumento do nível p lasmát ico de CH. Esse aumento depende da dose empregada, da potência da amostra, da duração da administração e da capacidade de resposta da CAD Quando 2,5 unidades de ACTH são adminis tradas por via intravenosa, o aumento de CH é da ordem de 50 a 100% em meia hora e de 100 a 200% em 4 horas. Se forem adminis tradas 4 unidades por hora, pela mesma via, o nível sangüíneo máx i mo de CH é at ingido cerca de 12 horas depois. A dose m á x i m a es t imulante é de 40 unidades de ACTH e o nível p lasmát ico m á x i m o de CH que se obtém osci la ao redor de 30-50 microg/100 ml, quer seja o ACTH administrado por via intravenosa ou intramuscular . Se for empregada es ta ú l t ima v ia o aumento de CH é nítido d u a s horas depois e se m a n t é m por cerca de 8 horas. Se o ACTH for administrado por via intravenosa por um período de 8 horas, o maior aumento de metabo-litos de CH na urina ocorre nas 8 horas que se s e g u e m ao fim da administração. Quando são empregadas doses de ACTH ac ima do l imite m á x i m o est imulante , pode prolongar-se o período de produção m á x i m a de CH.
A concentração plasmát ica de CH influi na produção de novas quant idades desse hormônio mediante sua a tuação na CAD e na hipófise anterior. A ação dos GC sobre a CAD se faz por modificar a sensibil idade dela ao ACTH. N e m todos os GC
possuem essa propriedade: a dexametasona , por exemplo, é desprovida de tal a ç ã o 3 4 . Embora os conhecimentos sobre o modo e o local e m que se processa a ação dos GC na regulação da secreção do ACTH permaneçam o b s c u r o s 3 2 , admite-se que e s s e s mecanismos reguladores hormonais se jam secundários . É principalmente a través de receptores especial izados, s i tuados no s i s t ema nervoso central (SNC) que se produz tal modulação 4 2 .
SISTEMA NERVOSO E INTERAÇÃO CRF-ACTH-GC
Receptores particularemente sensíveis aos níveis plasmáticos de CH e de outros adrenosteróides existem no mesencéfalo e no hipotálamo. Sua localização exata não é bem conhecida; sabe-se, por exemplo, que a resposta a GC varia conforme as diversas áreas h i p o t a l â m i c a s 1 0 . O aumento da concentração de GC no plasma leva a que a ação desses receptores se faça no sentido de reduzir a produção de ACTH e vice-versa; a ação deles se inicia rapidamente (2 minutos) e se faz através da via hipotálamo-sistema por-ta-hipófise anterior. O efeito depressor de alguns GC t e m sido comparado: considerando 1,0 o da prednisolona, é de 17,5 o da d e x a m e t a s o n a 3 1 .
Estímulos extero e interoceptivos podem modular a secreção do ACTH. É possível reconhecer pontos essenciais à análise e redistribuição de tais estímulos em impulsos inibidores ou facilitadores da secreção de A C T H 1 2 , embora ainda sejam escassos os conhecimentos sobre as vias pelas quais trafegam esses impulsos.
Impulsos resultantes da estimulação de nervos periféricos têm ação facilitadora sobre a secreção de ACTH. Após secções medulares completas, as respostas a stress desencadeado a jusante do nível de secção são abolidas ou se tornam discretas e retardadas. N o mesencéfalo ex is tem áreas facilitadores e inibidoras; a ação das áreas inibidoras parece ser mais acentuada que a das facilitadoras. Os componentes do sistema límbico a tuam de modo variado: o núcleo amigdalóide, o lobo orbitario e o giro cíngulo têm ação facilitadora; o hipocampo tem ação inibidora. A parte ventral do hipotálamo participa também do controle da secreção do ACTH e para a eminência mediana convergem os diversos impulsos referidos 4 2 .
Estímulos resultantes de stress neurogênico parecem proceder do sistema límbico, via núcleos amigdalóides; os de stress somático, da parte alta do sistema reticular do tronco do encéfalo. Condições de stress determinam aumento da secreção de ACTH quase exclusivamente por estímulos mediados pela via hipotálamo-porto-hipofisária. Quando o stress é intenso a quantidade de ACTH secretada é maior que a necessária para produzir o máximo de liberação de CH. A liberação de GC provocada por stress independe do nível plasmático de CH e a inibição dessa liberação não resulta desse nível ter atingido valores e l e v a d o s 3 2 . Estudantes de medicina durante fase de stress neurogênico acentuado, provocado por exames, apresentavam aumento do CH plasmático, que atingia níveis médios de 33,7 rfc 10,2 microg/100 ml 6 . Diversos tipos de estímulos somáticos podem desencadear aumento de GC. Alguns, como o trauma cirúrgico, dependem da integridade do sistema nervoso periférico; outros, como a anóxia, podem atuar diretamente sobre o
sistema C R F - A C T H - G C 1 5 . Certos estímulos podem, ou não, desencadear o stress somático: no exercício físico, por exemplo, só quando se instala fadiga é que se verifica aumento de metabolitos urinarios de G C 6 4 .
Parece que os receptores encefálicos sensíveis aos níveis plasmáticos de CH, enviam também impulsos a outras áreas, modificando o ritmo de suas descargas neuronais. Atuando na região centrencefálica, podem determinar modificações da atividade elétrica cerebra l 9 . N a insuficiência adrenal o ritmo eletrencefalográfico torna-se mais lento que o normal; a administração de GC pode determinar o aparecimento de ritmos rápidos 5 0 . E m ratos, os GC diminuem o limiar convulsígeno, enquanto os MC aumentam esse limiar. H á evidências da atuação de tais estímulos ao nível de outras es truturas do sistema nervoso; entre elas se encontram o aumento das sensibilidades olfatoria e gustatória que se observa na insuficiência adrenal.
A ação favorecedora do ADH sobre o conjunto CRF-ACTH-GC levou a supor que êle fosse o próprio CRF, fato não mais admitido 4 3 . 6 0 . O A D H parece agir no hipotálamo, promovendo maior liberação do CRF 1 4 > 3 0 . A ocitocina parece não participar diretamente no controle da secreção do ACTH 6 0 .
N ã o há indicações experimentais favoráveis à hipótese de que as mono--aminas do hipotálamo influam no sistema C R F - A C T H - G C 6 1 ; entretanto, na ausência de GC circulantes há aumento da excreção urinaria de catecola-minas 3 3 .
A epinefrina, a acetilcolina e a histamina são capazes de est imular discretamente a secreção do A C T H 4 4 . A neostigmina determina aumento de GC no s a n g u e 4 9 . Drogas simpatomiméticas com ação central não atuam no s istema CRF-ACTH-GC, ao contrário das que t ê m ação central e periférica. A ação destas últimas parece depender de quimiorreceptores periféricos, pois a secção do mesencéfalo resulta em abolição de seu e f e i t o 4 9 .
AÇÃO GLICOCORTICÓIDE
A ação dos GC se processa mediante a regulação de várias etapas do metabolismo intermediário, segundo mecanismos complexos e nem todos bem conhecidos 2 . 2 4 > 3 f i . Interferem eles, em especial, no metabolismo da água, de glicídios, lipídios e proteínas. Sal ientam-se entre os resultados de sua ação os aumentos dos níveis plasmáticos de glicose, amino-ácidos, ácidos graxos livres, lactato e piruvato. Da ação dos GC no metabolismo intermediário hepático resultam efeitos diversos, destacando-se o aumento da glicogênese e da gliconeogênese.
N o s processos metabólicos intracelulares de outros tecidos destacam-se a est imulação da lipólise provocada pelos GC e sua atuação no metabolismo intracelular da glicose, mediante interferência na produção de vários enzimas. Os GC provocam também diminuição gradual da capacidade celular e m absorver amino-ácidos, secundária à diminuição de elementos proteicos lábeis intracelulares necessários à integridade funcional dos processos de
transporte pela membrana c e l u l a r 3 7 . A diminuição desses elementos é devida à ação inibidora que t êm os GC sobre a síntese proteica em tecidos per i fér icos 6 7 . Essa ação se processa por interferencia nos processos enzi-máticos que operam ao nível de mitocôndria, do núcleo e, especialmente, de m i c r o s o m a s 6 8 . Da interferência resulta também inibição da síntese proteica, com o que são comprometidos o crescimento celular, mitoses e a formação de anticorpos. Embora essa ação seja verificada em vários tecidos periféricos, ela parece ser mais acentuada no t imo e em tecidos linfoblásti-cos 1 3 .
A ação dos GC é mais evidente em relação aos mecenismos metabólicos acima apontados. Mediante processos semelhantes podem eles participar do metabolismo de outros compostos. Essa participação pode ser de tipo direto e de tipo permissivo. Neste , os GC não atuam na reação mas sua presença é necessária para que ela se dê. É o caso da necessidade da presença dos GC para que se processe o efeito calorígeno das catecolaminas na suplencia energética de emergência. Também a resposta dos músculos lisos dos vasos periféricos à epinefrina e norepinefrina não ocorre na ausência de GC.
A interferência dos GC no metabolismo da água pode resultar da ação glomerular direta, de insuficiente inativação hepática do ADH ou de interferência nos osmorreceptores. N a insuficiência adrenal há comprometimento da excreção da sobrecarga de água, que é corrigida pela administração de GC.
Os mecanismos de atuação dos GC acham-se envolvidos na resposta ao stress, embora permaneça obscuro o modo de ação. O aumento dos GC que se verifica em tais situações e que pode ser reproduzido mediante a administração de ACTH ou de GC amplia os mecanismos fisiológicos, tra-duzindo-se por efeitos aproveitáveis em terapêutica. Sumariamente pode-se dizer que transparecem no sangue circulante e na atividade do sistema re-tículo-endotelial ( S R E ) . Observa-se no sangue circulante eosinofilopenia, basofilopenia e linfocitopenia, ao lado de aumento de polinucleares neutró-filos, de plaquetas e de hemácias. Sua ação sobre o S R E transparece pela diminuição dos nodulos linfáticos e do timo, por inibição da atividade mi-tótica das células linfoblásticas e por maior destruição de linfócitos.
Os fatos mencionados permitem compreender a atuação anti-inflamató-ria do ACTH e dos GC. E m doses terapêuticas, eles bloqueiam o componente sistêmico da inflamação, reduzem a formação de anticorpos (após fase inicial de ativação de sua produção). N a sede do processo inflamatorio, os GC aumentam a habilidade de resposta vascular a aminas vasopressoras. Com isto diminuem o fluxo sangüíneo e a permeabilidade vascular, reduzin-do-se o edema e o afluxo de elementos figurados do sangue. A atividade fibroblástica é também inibida, resultando prevenção de enclasuramento bacteriano por fibrose e de aderências locais. A inativação de antígenos por anticorpos determina liberação local de histamina, resultando reação alérgica de intensidade variável. Os GC não têm atuação sobre a histamina já liberada: eles diminuem ou abolem a produção de novas quantidades.
A administração de GC não implica em somação de seus efeitos com
os do GC endógenos; o aumento do nivel plasmático resultante da adminis
tração de GC deprime ou inibe a atividade da CAD. É especialmente quan
do, com a administração de GC, se pretende corrigir defeitos metabólicos
da elaboração de corticosteróides que está indicado o tratamento com doses
pequenas e a longo prazo 3 5 .
Quando se deseja atuação anti-iníiamatória ou anti-alérgica devem ser
adotados esquemas que garantam nível elevado de GC na sede principal da
afecção. Assim, devem ser utilizadas dosagens regularmente distribuídas,
não superiores às que permitem alcançar o efeito desejado e o seu uso deve
ser mantido só durante período de ação mais nítida. A maior ou menor
rapidez com que se pretenda alcançar o máximo efeito glicocorticóide bem
cerno a desejada intensidade desse efeito devem orientar a escolha do GC
a ser utilizado e a via de administração. Assim, a cortisona e a predniso-
na são ativos apenas quando transformados no organismo em CH e predi-
nisolona, sendo, portanto, contraindicadas para uso tópico. O acetato de
cortisona é absorvido lentamente quando empregado por via intramuscular;
quando usado por via oral, sua absorção é rápida. Quando se pretende obter
efeito rápido, deve-se dar preferência à utilização intravenosa de succinato
ou hemi-succinato de hidrocortisona, de fosfato de prednisolona, ou de fosfa
to de dexametasona, todos de ação imed ia ta* 6 .
Adotando esses princípios consegue-se reduzir a ocorrência de efeitos
colaterais. Deles, a retenção de sódio é um dos principais e resulta da ação
mineralocorticóide secundária. GC sintéticos apresentam efeito mineralocor-
ticóide reduzido, sendo praticamente nulo o da dexametasona. A supressão
da função da CAD, o suprarrenalismo, às úlceras pépticas, a disseminação
de infecções são comuns entre os efeitos colaterais. Problemas de cresci
mento 2 2 , miopatias s ecundár ia s 5 6 , quadros e n c e f a l í t i c o s 1 1 ou complicações
de encefalites em evolução 2 0 , bem como perturbações mentais 5 1 , convulsões
e edema cerebral também têm sido assinalados.
Cerno o ACTH influi na produção de outros adi enosteróides e como tem
ação pós-estímulo máximo existem defensores do seu emprego de preferên
cia aos GC. A produção de outros GC com atividade mineralocorticóide e
capazes de medular a interrelação GC-MC — ação por vezes desejada em
t e r a p ê u t i c a 5 0 — é argumento alinhado também pelos defensores do em
prego do ACTH. A possibilidade de o ACTH influir na atividade de ou
tras glândulas endocrinas e as interrelações entre êle e outros hormônios da
hipófise são lembradas por alguns, já que observações experimentais suge
rem essa h ipótese 3 - 2 9 > e 2 . O uso prolongado do ACTH pode levar à produ
ção de anticorpos anti-ACTií , capazes de bloquear sua ação e a ação do ACTH
e n d ó g e n o 1 9 , o que contraindica tratamentos prolongados com ACTH, fato
discutível até certo ponto 2 2 .
AÇÃO GLICOCORTICÓIDE EM AFECÇÕES DO SISTEMA NERVOSO
Ao rever o emprego de ACTH e GC em moléstias do sistema nervoso, Foster 2 1 chamou a atenção para a escassez de dados experimentais sobre o assunto. Alguns dados vêm resultando do estudo da secreção de GC e de ACTH em afecções do âmbito neurológico, como a distrofia miotônica 6 9 e a esclerose m ú l t i p l a 3 7 e de desmielinizações associadas a insuficiência adrenal 1 7 sem que, contudo, permitam conclusões até o presente. A análise dos registros acumulados nos últimos anos permite verificar que muitos dos insucessos terapêuticos resultam da aplicação inadequada dos princípios de ação desses hormônios e não de problemas relativos a uma ação específica em afecções do âmbito da neurologia, como sugerem alguns. A possível superioridade de ação do ACTH parece resultar do seu emprego em condições que obedecem mais de perto aos mecanismos de ação já apontados, possibilitando a vigência de níveis elevados de CH por maiores prazos de tempo. A administração de vários tipos de GC em doses insuficientes ou em intervalos superiores à sua meia-vida pode ser a causa dos insucessos às vezes observados. A ação mais satisfatória observada com o emprego da associação ACTH + GC, quando comparada a grupos de pacientes tratados com um ou com outro dos hormônios, pode estar relacionada a doses insuficientes de um e /ou de outro.
Os mecanismos de ação analisados justificam grande parte dos resultados terapêuticos e m vários grupos de afecções do SN. A análise de resultados obtidos em clínica neurológica e as considerações sobre a l iteratura respectiva foram motivo de estudo feito por Assis e T e t n e r 1 .
N a s afecções que têm como tipo a polirradiculoneurite ( P R N ) , ocorrem alterações próprias a processos hiperérgicos, tendo como órgão de choque principal as raízes raqueanas. A hiperemia e o edema local dão lugar a compressão dos cilindroeixos; cessado o fenômeno hiperérgico desaparece a compressão e as seqüelas dependerão do menor ou maior dano causado às fibras radiculares. Pela redução dos fenômenos alérgicos locais, justifica-se o emprego do ACTH e dos GC na fase aguda de PRN. Quanto mais preco-cemente forem alcançados níveis plasmáticos úteis e continuados de CH melhores serão resultados, pois diminui a possibilidade de o sofrimento radicular determinar lesão das fibras nervosas. Esses níveis úteis devem ser mantidos até que cesse o período em que se desenvolvem as reações hipe-rérgicas, já que a suspensão precoce do emprego dos hormônios pode acarretar reagravamento do quadro. Pouco é de esperar da ação glicocorticói-de após a fase aguda, quando a lesão radicular se acha estabelecida. Mediante esse mecanismo de ação é possível compreender também a ação satisfatória dos GC na fase aguda de novos surtos de PRN. Permanecem em plano hipotético as indagações sobre a ocorrência de P R N em pacientes em tratamento por GC, fato esporadicamente r e g i s t r a d o 3 8 .
A redução do edema é o mecanismo aceito também para explicar a ação glicocorticóide favorável e m radiculopatias secundárias a outros tipos de compressão, nas quais melhores resultados são referidos quando os GC são administrados por via raqueana. O mesmo modo de ação pode explicar a
melhora observada no tratamento de paralisias faciais periféricas a frigore, quando o emprego é iniciado de modo precoce 6 S , bem como a melhora mais rápida em neurites retrobulares 5*.
Nos processos que obedecem a mecanismos patogênicos semelhantes aos da P R N mas em que há sofrimento do neuroeixo (radiculomielites, mielites ascendentes, certas mielites transversas) parece ser semelhante o modo de ação do ACTH e dos GC mas os resultados são menos satisfatórios. Isto parece devido a que o sofrimento neuronal provocado pelo edema ocorre de modo mais precoce e se torna irreversível em menor prazo de tempo.
Os mesmos mecanismos de ação possibilitam compreender observações quanto à ação de ACTH e dos GC em processos desmielinizantes: praticamente nula nas desmielinizações primárias, duvidosa na neuroaquilia e satisfatória nas desmielizações secundárias a vacinações e doenças exantemáticas. Nes tas últ imas há paralelismo entre o maior ou menor comprometimento vascular e ocorrência de edema perifocal e a maior ou menor possibilidade de serem observados efeitos satisfatórios com a terapêutica hormonal. Também dessa forma se explica o fato de que os efeitos satisfatórios do emprego de ACTH ou GC na esclerose múltipla serem descritos nos surtos de agudização 8 > 5 S ; a evolução natural da doença, no entanto, não é influenciada.
Uma interferência na produção autoimuno-anticorpos parece ser o modo de atuação dos GC na miastenia grave. Falam a favor desse mecanismo de ação varias observações concernentes às modificações do t imo que podem associar-se à doença e que costumam beneficiar-se com o tratamento, bem bem como a piora por vezes verificada na fase inicial do tratamento 2 3 . È difícil admitir modo de ação ligado a outros fatores, especialmente quando se considera a ação dos GC nas afecções musculares; sua ação é nula nas miodistrofias primárias e mesmo certos GC podem desencadear miopatias, fato não observado em relação ao ACTH 5 6 . Em altas doses os GC têm-se mostrado úteis no tratamento da polimiosite.
Desde que seja possível controlar mediante antibióticos, quimioterápicos ou outros medicamentos os agentes etiológicos responsáveis por processos inflamatorios do S N C e /ou leptomeninges, torna-se possível utilizar GC em tais processos, sendo vários os mecanismos pelos quais os GC podem influenciar a evolução: em meningites bacterianas agudas, como resultado de sua ação anti-inflamatória geral e l o c a l 5 5 ; pela ação substitutiva do CH endógeno quando se acompanham de comprometimento da adrenal. Mediante a ação frenadora dos GC sobre a proliferação f ibroblás t ica 6 3 pode-se tentar moderar o desenvolvimento de espessamentos leptomeníngeos locais ou difusos. Essa ação representa um dos principais motivos do emprego dos GC na me-ningencefalite tuberculosa e em outras meningencefalites com tendência a desenvolver precocemente reações inflamatorias de tipo produtivo. Em processos inflamatorios crônicos, teriam ação semelhante, além de reduzir a produção local de imunoproteínas. O emprego de GC em doenças resultantes da agressão direta de vírus ao S N C é encarada como perigosa. N ã o se contando com medicamentos que ajam eficazmente sobre eles, a redução da reação inflamatoria poderia facilitar sua disseminação ou potenciar sua ação.
A dor do herpes zóster costuma ser aliviada pelo emprego do ACTH ou de GC embora o decurso da doença não seja influenciado e haja risco de propagação do vírus ao neuroeixo.
A ação centrencefálica indireta dos GC pode sugerir explicação para os efeitos do ACTH nas hipsarritmias. Contudo, estudos satisfatórios sobre essa possibilidade ou qualquer outra, não foram desenvolvidos até o presente. Da mesma forma coloca-se o problema da ação dos GC e do ACTH nas epilepsias, recentemente analisado 5 0 . Também são difíceis de explicar cs resultados na na coréia de Sydenham, pois o próprio tipo de evolução da doença prejudica as avaliações.
Mediante a ação sobre a permeabilidade vascular, o ACTH e os GC são empregados visando influir na evolução de edema e tumefação c e r e b r a l 5 9 . A variabilidade dos resultados obtidos em clínica algumas vezes marcados por efeitos paradoxais — resulta da multiplicidade dos fatores envolvidos na gênese de tais condições. Muito se t em escrito, por exemplo, sobre sua ação no edema dos acidentes vasculares cerebrais, sem que conclusões possam ser firmadas. Por outro lado, o edema e a tumefação cerebral podem desencadear modificações metabólicas g e r a i s 7 quer por prejudicar a chegada de estímulos reguladores ao hipotálamo, quer por comprometê-lo diretamente. Agindo em conjunto ou isoladamente 4 , esses fatores podem provocar alterações do controle hipófiso-adrenal e da produção dos hormônios neuro-hipofi-sários. Os estudos sobre as perturbações metabólicas resultantes dessas disfunções conjugadas ainda se acham em estadios iniciais 5 . As tentativas terapêuticas neles baseadas não permitem ainda maiores conclusões.
Ao analisar as vantagens e desvantagens do emprego de corticosterói-des em afecções do sistema nervoso, Foster e m 1962, salientava que uma posição final sobre o assunto dependia de melhores conhecimentos sobre os processos patofisiológicos nelas envolvidos e sobre os mecanismos pelos quais os GC atuam sobre eles. Como vimos, pouco se progrediu nesse sentido desde então. Embora os mecanismos de ação dos GC em afecções do sistema nervoso pareçam ser quase sempre os mesmos pelos quais a tuam em processos situados em outros pontos da economia, não ocorreram avanços nos conhecimentos que permitam conclusões definitivas. Isto se deve à lacuna deixada pela falta de suficientes estudos experimentais sobre o assunto, só parcialmente compensada pelos dados oriundos de observações clínicas.
R E S U M O
Aval iação dos conhecimentos sobre 0s possíveis mecan i smos da a t u a ç ã o glicocorticóide e m afecções do s i s t ema nervoso. Os dados sobre os h o r m ô nios glicocorticóides, a cor t icot rof ina e o fa to r l ibe rador da cor t ico t rof ina são revis tes , b e m como aqueles sobre a i n t e r a ç ã o respec t iva e o pape l desempenhado por e s t r u t u r a s do s i s t ema nervoso. As funções me tabó l i cas dos glicocorticóides s ão rev i s tas nos aspectos de m a i o r in te resse p a r a o t e m a , após o q u e é d iscut ida a a t u a ç ã o gl icocort icóide em diversos g rupos de afecções do s i s tema nervoso.
S U M M A R Y
Mode of action of glucocorticoids in diseases of the nervous system
L i t e r a t u r e da t a w e r e reviewed in o r d e r to eva lua t e t h e possible m o d e of
ac t ion of glucocort icoid hormones in diseases of t h e ne rvous sys tem. Severa l
r e p o r t s concern ing t o t h e glucocort icoid hormones , ad renocor t i co t roph in a n d
cor t ico t rophin- re leas ing fac tor as well as on t he i r i n t e rac t ion were quoted.
T h e ro le played by s t r u c t u r e s of t h e ne rvous sys t em in t h e cont ro l m e c h a
n isms of ho rmona l in t e rac t ion and severa l metabol ic a spec t s of g lucocor t i
coid act ion w e r e considered. Those r e l a t ed to t h e possible m e c h a n i s m s
a d m i t t e d t o explain the t h e r a p e u t i c ac t ion of glucocort icoids in severa l
diseases of t h e ne rvous sys t em w e r e pointed out .
R E F E R Ê N C I A S
1. ASSIS, J. L. & T E T N E R , J . — Cor t i eo t ro f ina e cor t icó ides e m n e u r o l o g i a : a v a l i a ç ã o c r í t i ca dos r e s u l t a d o s e m 518 p a c i e n t e s h o s p i t a l i z a d o s . Arq . N e u r o ¬ P s i q u i a t . (São P a u l o ) 26:273, 1968.
2 . B A R R E T T , A. M. — T h e ro le of p l a s m a free f a t t y a c i d s in t h e e l eva t i on of p l a s m a cho les t e ro l a n d phospho l ip s p r o d u c e d by a d r e n a l i n e . J. Endoc r . 36: 301, 1966.
3 . BEARN, J . G. — Role of t h e fetal p i t u i t a r y a n d a d r e n a l g l a n d s in t h e d e v e l o p m e n t of t h e fe ta l t h y m u s of t h e r a b b i t . Endoc r ino l . 80:979, 1967.
4 . B E R N A R D - W E I L , E. — Effec t s de l 'ocy toc ine d a n s les s y n d r o m e s de secre t ion i n a p p r o p r i é e d ' h o r m o n e a n t i d i u r é t i q u e e t en p a r t i c u l i e r chez les m a l a d e s can¬ c é r e u x . Schw. med . Wschr . 96:212, 1966.
5 . B E R N A R D - W E I L , E. & DAVID, M. — Assoc ia t ion ACTH-ocy toc ine d a n s le t r a i t e m e n t de l 'oedème ce r eb ra l des a c c i d e n t s v a s c u l a i r e s et des t r a u m a t i s m e s c r a n i e n s . P s y c h i a t . N e u r o l . (Base l ) 154:78, 1987.
6 . BRIDGES P . K. & JONES, M. T. — R e l a t i o n s h i p of p e r s o n a l i t y a n d p h y s i q u e to p l a s m a Cor t i so l levels in r e s p o n s e t o a n x i e t y . J . N e u r o l . N e u r o s u r g . P s y c h i a t . 31:57, 1968.
7 . CACIAGLI, P. & TUSINI , G. — I p o n a t r e m i a n e u r o g e n a . O m n i a med . t e r a p . 15:548, 1967.
8 . CENDROWSKI , W. S. — F o l l o w - u p on cor t i co to rph in t r e a t m e n t of m u l t i p l e sc le ros i s . P s y c h i a t . Neuro l . (Base l ) 154:65, 1967.
9 . C H A M B E R S , W. F . ; DUNIHUE, F . W.; SMITH, C. J.; BLANCHARD, R. R.; TAYLOR, C. H. & HILL, D. B. — Effect of v a s o p r e s s i n a n d a d r e n a l s t e r o i d s on cor t i ca l r e s p o n s e s evoked a t t h e m i d b r a i n level in a g e d r a t s . Geron to l . 12:65, 1966.
10. CHOWERS, I.; CONFORTI , N. & FELDMAN, S. — Effec t of co r t i cos t e ro ids on t h e h i p o t h a l a m i c co r t i co t rop in r e l e a s i n g fac to r a n d t h e p i t u i t a r y ACTH c o n t e n t . N e u r o e n d o c r i n o l . 2:193, 1967.
1 1 . CROMPTON, M. R. & T E A R E , R. D. — E n c e p h a l i t i s a f t e r t h e r e d u c t i o n of s te ro id m a i n t e n a n c e t h e r a p y . L a n c e t 2:1318, 1965.
12 . DALLMAN, M. F . & YATES, F . E . — A n a t o m i c a l a n d func t i ona l m a p p i n g of c e n t r a l n e u r a l i m p u t a n d feed b a c k p a t h w a y s of a d r e n o c o r t i c a l s y s t e m . P r o c . R. Soc. Med. 60:904, 1967.
1 3 . De VENUTO, F . & CHADER, G. — I n t e r a c t i o n s b e t w e e n Cor t i so l o r cor t i cos¬ t e r o n e a n d f r ac t i ons of r a t t h y m u s , b r a i n a n d h e a r t cell . B ioch im. B i o p h y s . A c t a 121:151, 1966.
14 . de W I E D , D.; BOHUS, B.; ERNST, A. M.; de JONG, W.; N I E U R V E H U I Z E N , W.; P I E P E R , E. E. M. & YASUMURA, S. — S e v e r a l a s p e c t s of t h e in f luence o f v a s o p r e s s i n on p i t u i t a r y - a d r e n a l a c t i v i t y . P r o c . R. Soc. Med. 60:907, 1967.
1 5 . EGDAHL, R. H. — E x c i t a t i o n a n d inh ib i t i on of ACTH secre t ion . P r o c . R. Soc. Med. 60:904, 1967.
16 . F A R E S E , R. V. — Q u a n t i t a t i v e c o m p a r i s o n on t h e e f fec ts of ACTH a d m i n i s t r a t i o n on t h e a c t i v i t i e s of so lub le cel l f r ac t ion a n d mic rosomes for incorpor a t i o n of a m i n o - a c i d in to p ro te in . Endoc r ino l . 76:795, 1965.
17 . F A R K A S - B A R G E T O N , E.; SARRUT, S.; P H I L I P P A R T , M. & LAUNAY, C. — D é m y é l i n i s a t i o n d u s y s t è m e n e r v e u x c e n t r a l a ssoc iée à u n e a t r o p h i e cor t ico¬ s u r r e n a l e . Rev . n e u r o l . ( P a r i s ) 117:627, 1967.
18 . FAZEKAS, I . G. & FAZEKAS, A. T. — Die C o r t i c o s t e r o i d e - F r a k t i o n n e n des m e n s c h i c h e n Geh i rns . Endokr ino l . 51:183, 1967. R e s u m o in E x c e r p t a Med. 8A, 21:1546, 1968.
19 . F L E I S C H E R , N. ; ABE, K.; LIDDLE, G. W.; O R T H , D. N. & NICHOLSON, W. E. — ACTH a n t i b o d i e s in p a t i e n t s r ece iv ing depot porc ine ACTH t o h a s t e n r ecove ry f rom p i t u i t a r y a d r e n a l s u p p r e s s i o n . J. cl in. I n v e s t . 46:196, 1967.
20. FONTAN, A.; BATTIN, J . J . & GAMBETTI , P . — L e u c o e n c é p h a l i t e s c l e r o s a n t e s u b a g u ë , c o r t i c o t h e r a p i e p ro longée , v a r i c e l l e g r a v e . E s s a i d ' i n t e r p r é t a t i o n d u c a r a c t è r e o e d e m a t e u x et n é c r o s a n t des l és ions . J . n e u r o l . Sci. 4:455, 1967.
2 1 . FOSTER, J . B. — T h e u s e of a d r e n a l s t e ro id s in d i s e a s e s of t h e n e r v o u s s y s t e m . In Modern T r e n d s in Neu ro logy , ed. por D. W i l l i a m s , vol . 3, pg . 292. B u t t e r w o r t h s , Londres , 1962.
22 . F R I E D M A N , M. & GREENWOOD, F . C. — T h e ef fec ts of p ro longed ACTH or cor t i cos te ro id t h e r a p y in ch i l d r en on g r o w t h a n d on p i t u i t a r y a d r e n a l func t ion . P roc . R . Soc . Med. 60:910, 1967.
2 3 . GANDIGLIO, G. & P I N E L L I , P . — EMG a n a l y s i s of m y a s t h e n i c ACTH det e r i o r a t i o n . E u r o p . N e u r o l . 1:2, 1968.
24 . GANONG, W . F . — R e v i e w of Medica l P h y s i o l o g y . E d . 2 . L a n g e Med .
P u b l . , Los A n o s (Cal i f . ) , 1965, pg. 288 .
2 5 . GANONG, W . F . — N e u r o e n d o c r i n e i n t e g r a t i n g m e c h a n i s m s . In N e u r o e n ¬ docr ino logy , e d . por L. M a r t i n i & W . F . G a n o n g , vo l . 1, p g . 1 . A c a d e m i c P r e s s , New York, 1966.
26 . GANONG, W . F . ; BORYESKA, A. T . & S H A C K E L F O R D , R . — Effect of
r en in on a d r e n o c o r t i c a l s ens i t i v i t y to ACTH a n d a n g i o t e n s i n I I . in dogs .
E n d o c r i n o l . 80:703, 1967.
2 7 . GRANT, J . K . ; G R I F F I T H S , K . & LOWE, M. — Biochemica l i n v e s t i g a t i o n s of t h e a c t i o n s of co r t i co t roph in on t h e a d r e n a l co r t ex . P r o c . R. Soc . Med . 60:906, 1967.
2 8 . GROSSER, B . I . — 1 1 - b e t a - h y d r o x y s t e r o i d m e t a b o l i s m by m o u s e b r a i n a n d
g l ioma 2 6 1 . J . N e u r o c h e m . 13:475, 1966.
29 . GUILLEMIN, R . — H y p o t h a l a m i c con t ro l of c o n c o m i t a n t sec re t ion of ACTH a n d TSH. P roc . R . Soc . Med . 60:903, 1987.
30 . HEDGE, G. A . ; YATES, R . M. & YATES, F . E . — Si te of a c t i on of v a s o p ress in in c a u s i n g co r t i co t roph in r e l e a s e . Endoc r ino l . 79:328, 1966.
3 1 . H E D N E R , L . P . — Q u a n t i t a t i v e a s s a y of t h e a c u t e h y p o t h a l a m o - p i t u i t a r y d e p r e s s i n g effect of co r t i cos t e ro ids in m a n . J . Endoc r . 37:57, 1967.
3 2 . HODGES, J . R . — T h e in f luence of co r t i cos t e ro ids on t h e s t r e s s - i n d u c e d r e l e a s e of co r t i co t roph in . P roc . R . Soc . Med. 60:905, 1967.
3 3 . IMMS, F . J . & J O N E S , M. T . — C a t e c h o l a m i n e exc re t ion a n d a d r e n o c o r t i c a l h o r m o n e s . J. Endoc r . 38 :xv i i , 1967.
34 . JAMES, V. H. T. & LANDON, J . — S o m e o b s e r v a t i o n s on t h e cont ro l of Cort isol sec re t ion in m a n . P roc . R. Soc. Med. 60:907, 1967.
3 5 . J E F F E R I E S , W. Mc. K. — Low d o s a g e g lucocor t i co id t h e r a p y . Arch . i n t . Med. 119:265, 1967.
36 . KLAUSNER, H. & H E I M B E R G , M. — Effec t of a d r e n a l c o r t i c a l h o r m o n e s on r e l e a s e of t r i g l y c e r i d e s a n d g lucoce by l iver . Amer . J. P h y s i o l . 212:1236, 1967.
3 7 . KOSTYO, J. I. & REDMOND, A. F . — Role of p ro t e in s y n t h e s i s in t h e inh ib i to ry ac t i on of a d r e n a l s t e ro id h o r m o n e s on a m i n o - a c i d t r a n s p o r t by m u s c l e . Endocr ino l . 79:531, 1967.
3 8 . KRÜGER, E.; LANG, U. & K Ü H N E R , K. — P o l y n e u r i t i s G u i l l a i n - B a r r é im Ver l au fe von K o r f i k o s t e r o i d - L a n g z e i t B e h a n d l u n g e n . P s y c h i a t . N e u r o l . (Base l ) 154:266, 1967.
3 9 . KUROSOMI, K. & KOBAYASHI, Y. — C o r t i c o t r o p h s in t h e a n t e r i o r p i t u i t a r y g l a n d of n o r m a l a n d a d r e n a l e c t o m i s e d r a t s a s r e v e a l e d by e l ec t ron mic roscopy . Endoc r ino l . 78:745, 1986.
40 . LE BEAU, J.; FONCIN, J. F . & NICOLAIDIS , S. — N e u r o l o g i c a l a n d p h y s i o logical c o m m e n t s on t h e sec t ion of t h e p i t u i t a r y s t a l k in h u m a n s ( m i s c h o t o ¬ m y ) . Arq. N e u r o - P s i q u i a t . (São P a u l o ) 25:239, 1967.
4 1 . LIPSCOMB, H. S. & CRITCHLOW, B. V. — A s t u d y of c o m p e n s a t o r y a d r e n a l
h y p e r t r o p h y a n d h y p e r f u n c t i o n . P r o c . R. Soc. Med. 60:905, 1967.
42 . MANGILI , G.; MOTTA, M. & M A R T I N I , L. — Cont ro l of a d r e n o c o r t i c o t r o n i c h o r m o n e secre t ion . In N e u r o e n d o c r i n o l o g y , ed. por L. M a r t i n i & W. F . G a n o n g , vol . 1, pg. 297. A c a d e m i c P r e s s , N e w York, 1966.
4 3 . Mc CANN, S. M.; A N T U N E S - R O D R I G U E S , J. & N A L L A R , R. — P i t u i t a r y A d r e n a l co r t i ca l levels in h u m a n ce reb rosp ina l fluid. C a n a d . Med. Assoc. J .
44 . Mc CANN, S. M. & D H A R I V A L , A. P . S. — H y p o t h a l a m i c r e l e a s i n g f a c t o r s a n d n e u r o v a s c u l a r l ink b e t w e e n t h e b r a i n a n d t h e a n t e r i o r p i t u i t a r y . In Neuroendoc r ino logy , ed. por L. M a r t i n i & W. F . G a n o n g , vol . 1, pg . 261. A c a d e m i c P re s s , N e w York, 1966.
4 5 . Mc K E R N S , K. — H o r m o n e r e g u l a t i o n of t h e gene t i c p o t e n t i a l t h r o u g h t h e p e n t o s e p h o s p h a t e p a t h w a y . B iochem. B iophys . A c t a 121:207, 1966.
46 . MILLS, I . H. — Clinical Aspec t s of A d r e n a l F u n c t i o n . B lackwe l l Scient i f ic Publ . , Oxford, 1964.
4 7 . MOTTA, M.; F R A S C H I N I , F . ; PIVA, F . & M A R T I N I , L. — H y p o t h a l a m i c m e c h a n i s m s c o n t r o l l i n g a d r e n o c o r t i c o t r o p h i n sec re t ion . P r o c . R. Soc. Med. 60: 903, 1967.
4 8 . MURPHY, E. P . ; COSGROVE, J . B. ; Mc ILQUHAM, M. C. & P A T T E E , J . C. — A d r e n a l co r t i ca l levels in h u m a n ce reb rosp ina l fluid. C a n a d . Med. Assoc. J . 97:13, 1967.
4 9 . NAUMENKO, V. — Role of a d r e n e r g i c a n d cho l ine rg ic s t r u c t u r e s in t h e con t ro l of t h e p i t u i t a r y - a d r e n a l s y s t e m . Endoc r ino l . 80:69, 1987.
50 . O P DE COUL, A. A. W. — T h e effect of ACTH a n d co r t i cos t e ro ids on t h e b ra in . P h y c h i a t . N e u r o l . N e u r o c h i r . ( A m s t . ) 69:385, 1966.
5 1 . P O H L , O. & HAITS , G. — ü b e r die Cor t i cos t e ro id -Depres s ion . N e r v e n a r z t 37: 406, 1967.
52 . P O R T E R , J . C.; D H A R I W A L , A. P .S. & Mc CANN, S. M. — R e s p o n s e of t h e a n t e r i o r p i t u i t a r y - a d r e n o c o r t i c a l a x i s t o pur i f ied C R F . Endoc r ino l . 80:679, 1967.
5 3 . R A I T I , S.; K O W A R S K I , A.; M O R R I S Jor. , R. E. & MIGEON, C. J. — S o m e a s p e c t s of t h e con t ro l of a l d o s t e r o n e sec re t ion in m a n . Bul l . J . H o p k i n s Hosp . 119:276, 1966..
54 . RAWSON, M. D. & L I V E R S E D G E , L. A. — T r e a t m e n t of a c u t e r e t r o b u l b a r n e u r i t i s w i t h c o r t i c o t r o p h i n . L a n c e t 2:1044, 1966.
5 5 . REYNOLDS, R. C. — P n e u m o c o c c a l m e n i n g i t i s . T h e effect of a d r e n a l s t e r o i d s on t h e level of consc iousnes s . Bul l . J . H o p k i n s H o s p . 119:276, 1966.
56 . R I N N E , U. K. — S t u d i e s on m y o p a t h y d u r i n g co r t i co t roph in t r e a t m e n t in m u l t i p l e sc le ros i s p a t i e n t s . P s y c h i a t . N e u r o l . (Base l ) 153:226, 1967.
57 . R I N N E , U. K. — Cor t i co t roph in s ec re t i on c a p a c i t y in m u l t i p l e sc le ros i s . E u r o p . Neuro l . 1:221, 1968.
5 8 . R I N N E , U.; S O N N I N E N , V. & TUOVINEN, T. — Cor t i co t roph in t r e a t m e n t in m u l t i p l e sc le ros i s . A c t a neu ro l . s c a n d i n a v . 44:207, 1968.
5 9 . ROVIT, R. L. & HAGAN, R. — S te ro ids a n d c e r e b r a l e d e m a : t h e e f fec ts of g lucocor t i co ids on a b n o r m a l c a p i l l a r y p e r m e a b i l i t y fo l lowing c e r e b r a l i n ju ry in c a t s . J . N e u r o p a t h , e x p e r i m e n t . N e u r o l . 27:277, 1968.
6 0 . SAWYER, W. H. & MILLS, E . — Con t ro l of v a s o p r e s s i n sec re t ion . In Neu¬ roendocr ino logy , ed. por L. M a r t i i n & W. F . Ganong , vol . 1, pg. 187, A c a d e m i c P r e s s , N e w York, 1966.
6 1 . SMELIK, P . G. — ACTH sec re t ion a f t e r dep le t ion of h y p o t h a l a m i c m o n o a m i n e s
by r e s e r p i n e i m p l a n t s . N e u r o e n d o c r i n o l . 2:247, 1967.
6 2 . STARK, E.; VARGA, B. & ACS, Z. — An e x t r a a d r e n a l effect of c o r t i c o t r o p h i n . J. Endocr . 37:247, 1967.
6 3 . S T R I C K L A N D Jor. , G. T. & MOSER, K. M. — Sarco idos i s w i t h a L a n d r y - ¬ G u i l l a i n - B a r r é s y n d r o m e a n d c l in ica l r e s p o n s e to co r t i cos t e ro ids . Amer . J. Med. 43:131, 1967.
6 4 . SUZUKI, T.; OTSUDA, K.; MATSUI, H.; OHUKUSI, S.; SAKAI, K. & HARADA, Y. — Effect of m u s c u l a r exe rc i se on a d r e n a l 17 -hydrox ico r t i cos t e ro id sec re t ion in t h e dog. Endoc r ino l . 80:1148, 1967.
6 5 . SYTCHEV, Y. M. — Le t r a i t e m e n t h o r m o n a l des n e v r i t e s du n e r v e f ac i a l . J . N e u r o p a t o l . P s i q u i a t . (Moscou) 65:1335, 1985.
6 6 . TARQUINI , B.; D E L L A CORTE, M. & ORZALESI , R. — C i r c a d i a n s t u d i e s on p l a s m a Cor t i so l in s u b j e c t s w i t h pep t i c u lce r . J. Endoc r . 38:475, 1967.
6 7 . UETE, T. — Mode of a c t i o n of g lucocor t i co ids : E a r l y ef fec ts of t r i a m c i n o l o n e on a m i n o - a c i d i n c o r p o r a t i o n in to v a r i o u s t i s s u e s in vivo. Biochim. B i o p h y s . A c t a 121:386, 1966.
6 8 . UETE, T. — Mode of a c t i on of g lucocor t i co ids : T h e inh ib i t ion of a m i n o - a c i d i n c o r p o r a t i o n in vitro fo l lowing a d m i n i s t r a t i o n of t r i a m c i n o l o n e . Bioch. B iophys . A c t a 121:395, 1966.
6 9 . W I N K L E R , G. & KUHN, E. — B e i t r a g zu r N e b e n n i e r e n r i n d e n f u n k t i o n bei D y s t r o p h i a m y o t o n i c a . D t sch . Z. N e r v e n h e i l k . 191:91, 1967.
7 0 . WYNN, V. — T h e a s s e s s m e n t of h y p o t h a l a m i c - p i t u i t a r y a d r e n o c o r t i c a l func t ion in m a n . P roc . R. Soc. Med. 60:909, 1967.
Clínica Neurológica — Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo — Caixa Postal 3461 — São Paulo. SP — Brasil.
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