Glomerulopatias y Sindrome Nefrotico

GLOMERULOPATÍAS

Dra. Denissa Pajuelo García

Glomerulonefritis

• Diversas enfermedades inflamatorias y no inflamatorias pueden afectar la integridad y función glomerular.

• Estas enfermedades usualmente tienen un componente inmunológico.

• Enfermedades glomerulares no causadas por un proceso inflamatorio: DM, nefroesclerosis hipertensiva, amiloidosis y nefropatías hereditarias (Sd. Alport)

SINDROME NEFRÍTICO SINDROME NEFRÓTICO

HALLAZGOS CLINICOS

Sedimento urinario (cilindros de glóbulos rojos)

Hipertensión

Edema

Tasa de filtración glomerular reducida

Proteinuria < 3.5 g/24 h

Proteinuria > 3.5 g/24 h / 1.73m2

Hipoalbuminemia

Edema

Hiperlipidemia

Cuerpos grasos ovales en orina

PRESENTACIÓN CLÍNICA DE ENFERMEDADES GLOMERULARES

Los pacientes pueden presentar manifestaciones de enfermedad sistémica subyacente (LES, Vasculitis).

También pueden presentar complicaciones de la enfermedad glomerular HTA, disturbios ácido base y edema.

SINDROME NEFRITICO SINDROME NEFROTICO

ENFERMEDAD RENAL PRIMARIA

•Nefropatía IgA

•GN Postestreptocócica * +

•GN Necrotizante Idiopática

•Enfermedad Anti GMB

Glomeruloesclerosis Focal segmentaria

Nefropatía membranosa

Enfermedad de cambios mínimos

GN Membranoproliferativa * ++

ENFERMEDAD SISTÉMICA

•Lupus eritematoso sistémico * +

•Vasculitis (relacionado-ANCA): Granulomatosis de Wegener Poliarteritis microscópica Vasculitis hipersensibilidad Púrpura de Henoch-Schonlein•Sd de Goodpasture

•Crioglobulinemia

Diabetes mellitus

Amiloidosis

*Complemento bajo+Puede presentarse con Sd nefrótico++Pede presentarse con Sd nefrítico

ANCA: Anticuerpo antineutrófilo citoplasmáticoGMB: Membrana basal glomerularGN: Glomerulonefritis

CAUSAS DE ENFERMEDAD GLOMERULAR

0 10 20 30 40 50

DIABETES MELLITUS

HIPERTENSIÓN

GLOMERULONEFRITIS

ENFERMEDADES GLOMERULARES QUE CAUSAN ENFERMEDAD RENAL DE ESTADÍO TERMINAL

PORCENTAJE

GLOMÉRULO

EV

P

M

Cada riñón tiene 1’000,000 glomérulosCuatro tipos celulares glomerulares

TFG = 80 a 120 ml / min T.excr. Prot.<150mg/d (<20mg albúmina)

30% del plasma es filtrado a

nivel glomerular

ENFERMEDADES GLOMERULARES : CAUSAS

Mediada inmunológicamente :

Depósito de Acs circulantes contra Ag específicos en los glomérulos (Sd Goodpasture, N. membranosa

idiopática).

Complejo Ag-Ac se deposita en el espacio subendotelial o mesangio durante el proceso normal de filtración (GN postestreptocócica, GNMPde hepC).

Inmunidad mediada por células: Céls T sensibilizadas a Ag endógenos o exógenos en el glomérulo reclutan

macrófagos generando reacción de hipersensibilidad retardada (ECM).

Hemodinámica : Hipertensión, reducción de la masa renal.

Metabólica : Diabetes, Sd Metabólico.

Hereditaria : Defectos en la MBG - Sd de Alport.

Antibody-mediated glomerular injury: (A) Circulating Ag-Ab complexes, (B) Anti-basement membrane, (C) In situ Ag-Ab complexes.

Glomerulonefritis inmune

DEPÓSITO DE ANTICUERPOS REACCIÓN INMUNE DE CÉLULAS T

Mediadores de la lesión glomerular de mecanismo inmunitario incluyendo las células y los mediadores solubles que intervienen. J Am Soc Nephrol 1:13, 1990.

Glomerulonefritis inmunes

ENFERMEDADES GLOMERULARES : DIAGNÓSTICO

Biopsia: Dx definitivo

Historia Clínica :

Historia Familiar : Sd de Alport, Nefropatía IgA familiar, GSFS, SHU.

Uso de Drogas : Enf. de Camb Mínimos (AINES, Interferón)

Nef Membranosa (Sales de oro, penicilamina, AINES, Mercuriales)

Microangiopatía Trombótica (Ciclosporina, Tacrolimus, Mitomicina C, contraceptivos orales).

Malignidad : Nef. Membranosa (Ca de pulmón, ca de mama, ca gast.intest)

Enf de Cambios mínimos (Enf de Hodgkin)

GNMP (Linf No Hodgkin)

Amiloidosis : ca de células renales

Síntomas y Signos : Asintomáticos, Sd Nefrítico y/o Nefrótico.

Biopsia Renal• Utilidad:

– Diagnóstico : Ac, Complemento– Tratamiento enfermedad- específica– Grado de fibrosis glomerular e intersticial– Índice pronóstico

• Reporte: Descripción renal con microscopía de luz, inmunofluorescencia, microscopía electrónica

• Oportuna: Preservar función renal

CONSIDERACIONES PARA BIOPSIA RENAL

1. Sd. Nefrótico (excepto niños y diabéticos)

2. Enfermedad renal en el contexto de desorden sistémico ( LES, Mieloma, Amiloidosis, Vasculitis)

3. Insuficiencia renal aguda en el contexto de enfermedad glomerular

4. Anormalidades renales en receptores de transplante renal

5. Algunos pacientes con proteinuria no nefrótica, hematuria y falla renal crónica (propósitos Dx y Px)

Microscopía de luz (x 500) que muestra 2 glomérulos (G) con marcada organización fibrosa y presencia de túbulos (T) con signos de atrofia.

Microscopía de luz ( x 500) que muestra glomérulo (G) presentando importante adherencia glomerulocapsular de tipo fibrocelular (flecha)

Microscopía de luz• Describe la celularidad glomerular (tipo celular propio o

infiltrativo), engrosamiento de la MBG, asas capilares y presencia o ausencia de glomérulo esclerosis.

• Permite clasificar enf glomerular: Focal (< 50% de los glomérulos involucrados) de la Enf Glomerular Difusa (≥ 50% de los glomérulos involucrados).

• Segmentaria: si una pequeña porción o segmento de un glomérulo individual está involucrado.

• Global: si más de un glomérulo individual está involucrado.

• También permite detectar medias lunas (enf. severa).

Positividad lineal para IgG demostrada por inmunofluorescencia. Las paredes capilares se ven bien demarcadas por una línea continua, lisa. Este tipo de patrón se observa en la enfermedad anti-MBG y en la DM, siendo en este último caso una positividad inespecífica por atrapamiento de IgG. (Inmunofluorescencia para IgG, Acs. anti-IgG humana marcados con fluoresceina, microscopio de fluorescencia, X400).

Positividad granular para C3 demostrada por inmunofluorescencia. Se observan múltiples gránulos de tamaño diverso en las paredes capilares (parietales). Este patrón se ve en muchas enfermedades con depósitos de complejos inmunes. La foto corresponde al de una GN membranosa. (Inmunofluorescencia para C3, Acs. anti-C3 humana marcados con fluoresceina, microscopio de fluorescencia, X400).

Positividad para IgA en áreas mesangiales en un caso de nefropatía IgA. Observe que no se dibujan las paredes capilares, sólo se ve una positividad que dibuja áreas irregulares que corresponden al mesangio. (Inmunofluorescencia para IgA, Acs. anti-IgA humana marcados con fluoresceina, microscopio de fluorescencia, X400).

Inmunofluorescencia• Con coloración inmunológica determina la presencia o ausencia de

algún proceso inmune subyacente.

• El coloreado está dirigido contra anticuerpos específicos (Ig G, Ig A y anti MBG) y componentes del complemento (C3, C4 y C5b-9).

• Patrón granular: Típico del complejo Ag-Ac. (Nefropatía membranosa)

• Patrón linear: Enf. anti MBG.

• Localización del Ac o complemento: Mesangio - Nefropatía por IgA.

• La tinción inmunológica permite determinar proteínas en la matriz (tinción de plata), fibrillas amiloides (tinción rojo congo) e inclusiones virales.

Microscopía Electrónica de Transmisión - E: Pared engrosada del capilar; A: Depósitos electrodensos subendoteliales; B: subepiteliales; C: intramembranosos

A

B

C

E

Microscopía electrónica

• Proporciona información sobre: – Ubicación de complejos inmunes (depósitos

densos de electrones).– Grado de injuria sobre céls. glomerulares y

consistencia sobre la membrana basal.– Información de la ultraestructura:

aplanamiento y borramiento de podocitos

Manejo General• Principios terapéuticos:

– Tratar complicaciones de falla renal aguda - pericarditis, hiperkalemia, acidosis, hipertensión con o sin compromiso miocárdico, cerebral u otra crisis del lecho vascular y la sobrecarga de volumen causante de edema pulmonar.

– Usar agentes terapéuticos específicos para tratar la enfermedad glomerular primaria o secundaria subyacente.

– Reducir el riesgo de daño glomerular, estrategias no específicas para disminuir la presión intracapilar glomerular, PA sistémica y disminuir los niveles de colesterol.

– Tto anticipado y potencial de complicaciones (hipercaoagulabilidad, infecciones y anormalidades musculoesqueléticas)

Tratamiento no específico

• IECA y bloqueadores de receptores de angiotensina II: reducir presión de filtración glomerular y proteinuria.

• Objetivo terapéutico: – Reducir proteinuria a < 1 g/24 h.– Reducir PA a menos de 130/80 mmHg.– Niveles de LDL < 100mg/dl

Enfermedades glomerulares que se presentan como Sd Nefrítico

• Complicaciones mayores:– Hipertensión– Sobrecarga de volumen– Hiperkalemia– Acidosis metabólica.

Glomerulonefritis• Anticuerpos anti MBG  con compromiso pulmonar

(enfermedad de Goodpasture)  sin compromiso pulmonar    

• Depósito de complejos inmunes  Post-infecciosas: postestreptocócica, hepatitis B, abcesos viscerales, otras.  Enfermedades del colágeno/vasculares: LES, PSH, crioglobulinemias.  Enfermedades renales primarias: Enf Berger, GN membranoproliferativa, idiopática.     

• Sin depósitos inmunes o pauci-inmunes  Vasculitis pulmonares: granulomatosis de Wegener, síndrome de Chrug-Strauss  Arteritis sistémicas: poliarteritis microscópica.  Vasculitis limitada al riñón: GNC necrotizante idiopática.  Vasculitis por hipersensibilidad.

*Clásicamente se presenta como Sd Nefrótico+Frecuentemente se presenta como Sd Nefrótico

Infecciones bacterianas

Streptococus – “Clásica enf glomerular”Staf aureusSalmonellaEscherichia coliLegionellaMycoplasma

Infecciones virales

Hepatitis BHepatitis C En aumento en paísesHIV desarrolladosCitomegalovirus

Infecciones parasitariasSchistosomaPlasmodiumTrypanosoma

Infecciones micóticasAspergillusHistoplasmaCándida

ENFERMEDADES GLOMERULARES ASOCIADAS A INFECCIÓN

Virus de hepatitis C asociada a glomerulonefritis

• Manifestación común extrahepática• Hepatitis C causa de crioglobulinemia mixta esencial (artralgias,

púrpura y debilidad).• Proteinuria nefrótica o no nefrótica, hipocomplementemia (C3 y C4),

elevación del factor reumatoideo.

• Hallazgo histológico más común: GNMP tipoI• La GNMP se caracteriza por depósitos de complejos Ag/Ac que se

atrapan en el espacio subendotelial glomerular y células mesangiales (proliferación celular glomerular).

• Tto: – Polietilglicol interferon alfa 2b y ribavirin– Plasmaféresis (remoción de crioglobulinas)– Inmunosupresores: corticosteroides, ciclofosfamida.

Glomerulonefritis postestreptocócica• Es típicamente autolimitada desarrollada después de infección

faríngea o infección de piel. • Es una forma de glomerulonefritis clásica mediada por

inmunocomplejos depositados en el mesangio y subendotelio.

• Ags estreptocócicos: proteína receptor de plasmina y zimógeno estreptocócico.

• MO: Característica histológica: hipercelularidad (proliferación de células mesangiales y endoteliales e infiltración de neutrófilos). En < 5% formaciones crecénticas en espacio de Bowman.

• Inmunofluorescencia: cielo estrellado (30% IgG y C3 mesangio), girnalda (30% IgG, C3 asas capilares) y proliferación mesangial (40%).

• ME: forma de domo, depósitos de inmunocomplejos como jorobas subepiteliales

GLOMERULONEFRITIS POST-ESTREPTOCOCICA(INCREMENTO DE HIPÈRCELULARIDAD GLOMERULAR)

GLOMERULONEFRITIS POST-ESTREPTOCOCICA(DEPOSITOS SUBEPITELIALES EN FORMA DE JOROBA

DEBAJO DE PODOCITOS)

Nefropatía por Ig A• Depósitos glomerulares de IgA

• Prevalente en Asia y Sur de Europa

• Varones : Mujeres 3 : 1

• Mayoría idiopáticos

• Histología: depósitos mesangiales de IgA

• MO: hipercelularidad mesangial focal o difusa, cicatrización mesangial.

• Inmunofluorescencia: IgA, IgG e IgM en el mesangio; C3

• ME: Depósitos mesangiales

NEFROPATIA POR Ig A(DEPOSITOS DE Ig A EN CELULA MESANGIAL)

Enfermedades asociadas con depósitos de IgA

• Enfermedades dermatológicas:– Dermatitis herpetiforme– Psoriasis– Sd Reiter

• Enfermedades GI– Enf. Celiaca– Enf. de Crohn– Colitis ulcerativa

• Enfermedad hepática– Enfermedad hepática

alcohólica– Cirrosis hepática

• Neoplasias– Carcinoma bronquial

• Gamopatía monoclonal por IgA– Micosis fungoides– Sd Sézary

• Enfermedad reumática– Espondilitis anquilosante– Artritis reumatoidea

• No clasificadas:– Diabetes– Hemosiderosis pulmonar– Sarcoidosis

CARACTERÍSTICAS DIFERENCIALES DE LA NEFROPATÍA IgA Y GLOMERULONEFRITIS POST-INFECCIOSA

Nefropatía IgA Postinfecciosa

Latencia (días) < 5 días 10 – 21 días

Hematuria recurrente Muy frecuente Raro

Hipocomplementemia Raro Muy frecuente

Curación No (microhematuria) La mayoría

Enfermedad de anti - MBG

• Incidencia 0.5 a 0.9 casos por millón blancos• La exposición a hidrocarbonados aumenta la incidencia • Causada por acs nefritogénicos contra específicos epítopos en

dominios no colágenos de cadenas 3 del colágeno tipo IV en la MBG• Biopsia: lesión proliferativa necrotizante difusa y media lunas en más

del 50% del glomérulo.• Biopsia: hallazgos patognomónicos son depósitos lineales de IgG y

sólo C3 en la MBG• Clínica: Rápida declinación de la función renal con sedimento urinario

activo (glóbulos rojos, glóbulos blancos, proteinuria). Existe correlación entre el nivel de creatinina sérica (5 mg/dl) y el % de glomérulos con media luna (75%)

• Diagnóstico: Títulos de Ac contra MBG, niveles de C3 normales y ANCA + 20 – 30%

• Tto: Plasmaféresis + prednisona + ciclofosfamida. Pulsos de esteroides • Px malo: oliguria y creatinina sérica > 6 mg/dl

a) Glomérulo normal

b) Enf glomerular que ocasiona puertas u orificios en la MBG

c) Proliferación de células epiteliales parietales

d) Formación de medias lunas fibrocelulares.

ALTERACION EN MEMBRANA BASAL

Glomérulonefritis Rápidamente Progresiva

• Clínicamente: nivel de creatinina sérica duplicado en 3 meses debido a glomerulonefritis subyacente.

• Biopsia: media lunas glomerulares• Emergencia médica: En días más del 50% de media luna glomerulares

y disminución de la función renal

• Primario y secundario:

Enfermedades pauciinmunes (ANCAs) 50%

Enfermedades de complejos inmunes 30%

(glomerulonefritis postinfecciosa, nefritis lúpica, nefropatía por IgA, GNMP)

Enfermedades anti MBG 20%

Anticuerpo

Ac Anti/MBG

Hemorragia pulmonar

No involucra los pulmones

Sd Goodpasture Enf Anti MBG

Mecanismo patogenico

Analisis serologico

Asociaciones clínicas

Mecanismo patogenico

Complejos inmunes

Ac Anti nucleares

LES

GN

Mecanismo patogénico

Análisis serológico

Asociaciones clínicas

Mecanismo patogénico

Ac Anti patogeno

Ag Anti celular

Crioglobulina

GN Postinfecciosa

IgA

PHS

HIV Asociada a GNMP

Pauci-inmune (no anticuerpo, no

complejos inmune)

Vasculitis Sistémica

Necrotizante

LES

GN

Mecanismo patogénico

Análisis serológico

Asociaciones clínicas

Mecanismo patogénico

Granulomatosis necrotizante respiratoria

Enfermedad renal sola

Asma + eosinofilia

GN Postinfecciosa

Ig A

PHS

HIV Asociada a GNMP

ANCA

• Complicaciones mayores:

– Hipoalbuminemia, – edema, – hipercolesterolemia, – hipercoagulabilidad

Enfermedades glomerulares que se presentan como Sd Nefrótico

Sd Nefrótico: etiología

• Enfermedades primarias:– Gloméruloesclerosis focal segmentaria (GSFS)– Nefropatía membranosa (NM)– Enfermedad de cambios mínimos (ECM)– Glomérulonefritis membrano proliferativa (GNMP)

• Enfermedades secundarias:– Diabetes Mellitus – Amiloidosis

Enfermedades glomerulares como síndrome nefrótico

• El blanco de la injuria de la GSFS, NM, ECM y diabetes: PODOCITO

• La ubicación del podocito en la parte externa de la MBG y no en la proximidad de las asas capilares permite que el Sd nefrótico no se asocie a glóbulos rojos o blancos en orina.

a) Glomérulo normal

b) Pérdida de podocitos o injuria, genera áreas denudadas de MBG el cual permite la adhesión de mechones glomerulares

c) Formación del área esclerótica, primer paso en el desarrollo de glomeruloesclerosis y hialinosis con obliteración del asa capilar adyacente.

Principios terapéuticos en el Sd. Nefrótico

• 1º. Tratar complicaciones: reducir sobrecarga de fluidos con diuréticos, anticoagulación, antihipertensivos (<130/80 mmHg), disminuir hiperlipidemia.

• 2º. Disminuir proteinuria < 1g/24 h con IECA y BRAs

• 3º. Tratar la enfermedad específica

• 4º. Tratar la causa secundaria subyacente

Causas de Glomeruloesclerosis focal segmentaria (GSFS)

• Primaria– Idiopática– Enfermedad de cambios minimos– GSFS colapsante

• Hereditaria• Secundaria

– Infección (ej. HIV)– Drogas (ej. Heroína)– Obesidad– Numero reducido de nefronas (agénesis renal unilateral,

displasia renal congénita, reducción quirúrgica, enf de cels falciformes)

– GSFS colapsante

Glomeruloesclerosis focal segmentaria (GSFS)

• Debido a que la GSFS se inicia en la unión corticomedular y progresa hacia el exterior de la corteza una inadecuada biopsia renal no va a permitir identificar la lesión.

• Esclerosis en una minoría de glomérulos

• Alteración primaria: fusión de podocitos

• No es una enfermedad mediada inmunologicamente. Inmunofluorescencia es negativa para IgG y componentes del complemento. Sin embargo, IgM y C3 pueden ser halladas en áreas escleróticas como consecuencia de un atrapamiento pasivo.

Nefropatia membranosa

• MO: Engrosamiento característico de la MBG • El lugar primario de la injuria es el podocito • La disfunción del podocito incrementa la acumulación proteica de la

matriz extracelular, causa el engrosamiento de la membrana basal.• 80% idiopática y 20% secundaria (LES, Hepatitis B, drogas de oro,

penicilamina, tumores sólidos, malignidad)• Hallazgo patognomónico: depósitos inmunes granulares finos en la

base de los podocitos en la superficie externa de la MBG (subepitelial o sub podocitos)

• El blanco de la enfermedad es uno o mas ags en los podocitos

Enfermedad de cambios minimos

• Causas:

• Drogas: aines, interferón alfa, litio, oro.• Alergias: polen polvo de casa, picaduras de insectos,

inmunizaciones• Malignidades: enf Hodgking, linfoma, leucemia.

• Patogénesis: Defecto en la inmunidad mediada por células, cels T, los podocitos son el blanco de la injuria

Causas de Glomerulonefritis membranoproliferativa tipos I a IIITipo Causas

I IdiopaticaEnf vascular del colageno (AR, Sd. Sjogren, LES)Deficiencias de complemento Adquirida (Factor nefritico C4) Hereditaria (C1q,C2, C3, C4)Crioglobulinemia (tipos 2 y 3)Infecciones Virales: VHC, B, HIV Bacteriana: endocarditis infectiva, abscesos viscerales, shunt infectado) Otras: Plasmodium malarie,Schistosoma, MycoplasmaMalignidades: LLC, linfoma, carcinoma de cels renalesOtras: deficiencia de 1 antitripsina, enf hepatica cronica, vasculitis urticaria hipocomplementemia.

II IdiopaticaAsociada a factor nefritico C3Asociado a defecto del factor HLipodistrofia parcial

III IdiopaticaAsociada con factor nefritico

Patogénesis de la Glomerulonefritis Membranoproliferativa tipo 1 asociado con Hepatitis C. a) Complejos inmunes circulantes b) Proliferación de células mesangiales e infiltración de leucocitos c) Interposición de cels mesangiales y leucocitos permiten un doble contorno de MBG

COMPARACIÓN ENTRE ENF GLOMERULARES QUE SE PRESENTAN COMO SD NEFRÓTICO

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

Pichler RH, Shankland SJ. Enfermedades Glomerulares NEFROLOGY V ACP Medicine 2005

Durvasula RV, Shankland SJ. Podocyte injury and targeting therapy: an update. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2006, 15: 1-7.

Madaio Mp, Harrington JT . The diagnosis of Glomerular Diseases. Arch intern med 2001;161:25-34.