View
11.360
Download
7
Category
Preview:
Citation preview
Dr. Johnny E. AguilarDr. Johnny E. AguilarManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology Manager
Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica -------- EspañaEspañaEspañaEspañaEspañaEspañaEspañaEspaña
GMP,GMP, GMPGMP DELDEL SIGLOSIGLO XXIXXI YY HERRAMIENTASHERRAMIENTAS // TENDENCIASTENDENCIASPARAPARA MEJORARMEJORAR LALA GESTIÓNGESTIÓN DEDE LALA CALIDADCALIDAD
Normativas de referencia
Los requerimientos que aplicamos en la industria fa rmacéutica proceden
de normativas internacionales, políticas y guías em itidas por:
• Autoridades Sanitarias (Internacionales y Nacionale s): FDA, EMEA,
• Organizaciones Internacionales de Calidad: ICH
Food and Drug AdministrationFood and Drug AdministrationFood and Drug AdministrationFood and Drug Administration
2 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Food and Drug AdministrationFood and Drug AdministrationFood and Drug AdministrationFood and Drug AdministrationCode of Federal Regulations (CFRs)
BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA (BPM)¿Qué hay en este libro?
Contiene:
• Directivas
• 9 capítulos y 20 anexos
3 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Las BPM nos indican cómo debemos trabajar paracumplirlas
Nuestras políticas de calidad y procedimientosdescriben como poner estos estándares en acción
Normas de Correcta Fabricación
� Cap 1: Gestión de la calidad
� Cap 2: Personal
� Cap 3: Locales y equipos
� Cap 4: Documentación� Cap 6: Control de calidad
4 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
� Cap 4: Documentación
� Cap 5: Producción� Cap 7: Fabricación por terceros
� Cap 8: Reclamaciones y
Retiradas de Productos
� Cap 9:Auditorias
Anexo Area
Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products
Annex 2 Manufacture of Biological Medicinal Products for Human Use
Annex 3 Manufacture of RadioPharmaceuticals
Annex 4 Manufacture of Veterinary Medicinal Products other than Immunological Veterinary Medicinal Products
Annex 5 Manufacture of Immunological Veterinary Medicinal Products
Annex 6 Manufacture of Medicinal Gases
Annex 7 Manufacture of Herbal Medicinal Products
Annex 8 Sampling of Starting and Packaging Materials
Annex 9 Manufacture of Liquids, Creams and Ointments
Annex 10 Manufacture of Pressurised Metered Dose Aerosol Preparations for
5 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Annex 10 Manufacture of Pressurised Metered Dose Aerosol Preparations for Inhalation
Annex 11 Computerised Systems
Annex 12 Use of Ionising Radiation in the Manufacture of Medicinal Products
Annex 13 Manufacture of Investigational Medicinal Products
Annex 14 Manufacture of Products derived from Human Blood or Human Plasma
Annex 15 Qualification and validation (July 2001)
Annex 16 Certification by a Qualified person and Batch Release (July 2001)
Annex 17 Parametric Release (July 2001)
Annex 18 Good manufacturing practice for active pharmaceutical ingredients
Annex 19 Reference and Retention Samples (December 2005)
Annex 20 Quality Risk Management (2008)
• Para asegurar que los medicamentos sean de una elev ada y
consistente calidad dando a la salud del paciente el máximo
beneficio
� Para asegurar que el medicamento cumpla con los
Porqué son necesarias las GMPs?
6 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
� Para asegurar que el medicamento cumpla con los
requerimientos en cuanto a seguridad , pureza y efectividad
� Para disminuir el riesgo que no puede ser controlad o mediante el
análsis del producto terminado
ELas GMP controlan el proceso de fabricación farmacéutico
� Tener procesos claramente definidos y revisados sistemáticamente
� Tener los procesos/ métodos validados
� Disponer de personal cualificado y formado
� Instalaciones adecuadas
� REQUISITOS GMPREQUISITOS GMPREQUISITOS GMPREQUISITOS GMP
7 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
� Instrumentos, equipos, material y reactivos
� Elementos de ensayo y de referencia
� Procedimientos normalizados de trabajo (PNTs)
� Almacenamiento y conservación de documentos y mater iales
� Correcto almacenamiento y distribución
� Existencia sistema de Garantía de Calidad
� Debe haber registros de formación y experiencia del personal y
definiciones de puesto de trabajo
� El personal debe conocer su trabajo y debe haber si do formado
consecuentemente
� Se debe trabajar de acuerdo con los procedimientos aprobados
� Debe existir un programa de Garantía de Calidad
� REQUISITOS GMP REQUISITOS GMP REQUISITOS GMP REQUISITOS GMP
8 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
� Debe existir un programa de Garantía de Calidad
� Debe existir un archivo histórico de procedimientos
� Los suministros deben cumplir los requisitos apropiados para su uso
� Los sistemas automatizados deben ser adecuados, esta r validados y
utilizados y mantenidos adecuadamente
� El Registro de datos primarios debe realizarse con rapidez (al momento)
y exactitud, siendo responsable de la calidad de lo s datos.
UN POCO DE HISTORIAUN POCO DE HISTORIA
Dr. Johnny E. AguilarDr. Johnny E. Aguilar
Históricamente hablando
� El camino ha sido largo... muy largo...
� Y la mayor parte del progreso ha sido en los últimos 40
10 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
� Y la mayor parte del progreso ha sido en los últimos 40 años...
Época de transición
Siglo XIX Siglo XX
Transición
Farmacia Industria
11 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Farmacia Artesanal
Industria Farmacéutica
Pioneros
12 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
En América
� 1820
• Creación de la USP (U.S. Pharmacopeia)
- El primer compendio de medicamentos estandarizados para los
Estados Unidos.
�
13 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
� 1846
• Primera publicación sobre adulteraciones en sustancias utilizadas en
medicina y problemas en el suministro de medicamentos
Primeras inspecciones
� 1848
• Exigencia de Inspección del U.S. Customs Service a todo
medicamento que quiera entrar en USA pare detener la entrada de
medicamentos adulterados
14 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
No solo los medicamentos...
�1900
• Alimentos
- Escándalo en los Mataderos de Chicago
15 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• Poca higiene
• Insalubridad
• Falta de inspección y control
Creación de la FDA
�1906
• Creación de la Food and Drug Administration (FDA)
- Objetivo
16 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• Regularizar, normalizar y controlar todas las cuestiones
relacionadas con los alimentos y los medicamentos en
USA.
Investigación de medicamentos
�1909-1910
• Investigación de medicamentos
- 900 fabricados en USA
- 1000 importados de Europa
17 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
- 1000 importados de Europa
18 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
19 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Planta de acondicionado de extractos de 1910
Acciones contra el fraude
� 1912
• Prohibición de etiquetar medicamentos con indicaciones terapéuticas
falsas
20 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
�1914
• Se limita la cantidad de narcóticos (opio y sus derivados y cocaína)
que se pueden incluir en medicamentos disponibles para el público
• Se requiere prescripción médica y registros de dispensación
Acciones de estandarización
� 1926-1930
• Aparecen los primeros estándares de referencia oficiales de la USP.
21 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Informes de graves problemas
�1930-1935
• Existencia de numerosos anestésicos en el mercado,
especialmente éter y etileno.
22 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• Informes de numerosas muertes provocadas por anestésicos
impuros.
• Conclusiones de la investigación: Malas prácticas durante la
producción
Sulfanilamida
�1937
• Elixir de Sulfanilamida
- Contaminada con dietilenglicol
- Distribuida sin control de seguridad
23 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
- Distribuida sin control de seguridad
- Más de 100 intoxicaciones mortales
En 1938, el Congreso de Estados Unidos aprobó la “Fo od, Drug & Cosmetic Act ”. Esta ley dio “fuerza” a las normas GXP
Desde entonces el fabricante de un medicamento debe demostrar su:
Seguridad, Identidad, Dosis y Pureza
Énfasis en seguridad
�1938
• Federal Food, Drug and Cosmetic Act
- Requiere ensayos de seguridad para los nuevos medicamentos,
antes de ser comercializados
24 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
- Creación del New Drug Application (NDA)
- Exige etiquetado adecuado para asegurar condiciones de seguridad
- Extiende el control a productos cosméticos y productos sanitarios
- Autoriza inspecciones a las plantas de fabricación
Incremento de precauciones
� 1940-1945
• Insulina y productos para la diabetes
• Penicilina
- Descubrimiento publicado en 1929 (A. Fleming)
25 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
- 1º ensayo clínico: Enero 1941
- En 1943 comenzó la producción comercial en USA
• Se exigen ensayos que demuestren la pureza, potencia,
calidad e identidad, antes de su puesta en el mercado
Cloranfenicol
� 1950
• 180 casos de discrasias sanguíneas fatales
26 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
� Incremento de las acciones de la FDA
• Estudio de informes de reacciones adversas
• Estudios y evaluaciones post-marketing
Informes de inspecciones
� 1953
• Factory Inspection Amendment
- Obligación de la FDA de entregar informes escritos a los
27 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
- Obligación de la FDA de entregar informes escritos a los
fabricantes de las observaciones realizadas durante las
inspecciones y análisis de muestras.
El drama de la Talidomida
� 1953 Síntesis• Amida de ácido italiglutámico (N-phthaloylglutamide)
• Laboratorios Chemie-Grünenthal (R.F. Alemania)- Desarrollo de antihistamínicos para tratamiento de alergias.
- Se encontró que tenía un efecto hipnótico y sedante
28 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
- Se encontró que tenía un efecto hipnótico y sedante
El drama de la Talidomida
� 1957 Comercialización en Alemania
• Con solo 2 años de ensayos en animales
29 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• CONTERGAN
- Tranquilizante y somnífero
- Solución para los males del embarazo
- La Píldora Milagrosa
• Sueño reparador
• No adictiva ni letal a dosis altas como los barbitúricos
El drama de la Talidomida
� 1960-1961: Éxito comercial mundial
• 15 millones de píldoras/año en Alemania
- Confianza tal que se indicaba como especialmente conveniente para el
embarazo
• Licencia ASTRA (Suecia)
30 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• Licencia ASTRA (Suecia)
• Expansión mundial: 68 presentaciones
- Resto de Europa, Asia, África, Australia, USA y América Latina
El drama de la Talidomida
� En USA
� 1960: NDA de Lab. Willian S. Merrell Co. a la FDA
• KEVADON
31 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
- Ya se comercializaba en Canadá
- Envío de muestras para pruebas a los médicos.
• 1.200 médicos
» No obligados a avisar a pacientes de la prueba
» Informes favorables
El drama de la Talidomida
� FDA
• Sospechas
- En animales no produce sueño como en humanos
- Imposibilidad de verificar estudios extranjeros por lo que no se fían solo de
la documentación presentada
32 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
la documentación presentada
- Declara NDA incompleto
• Guerra y presiones para aprobar el Kevadon
» “Ya utilizado en todos los países civilizados”
- Feb 1961: Informes UK de efectos neuropáticos
- Nov 1961: Informes Alemania, Australia, Suecia, Bélgica, Suiza, Líbano,
Israel, Perú
• Relacionan Talidomida con malformaciones en bebes
El drama de la Talidomida
� Final de 1961 - Principio de 1962
• Retirada de Talidomida a nivel mundial
• Teratógeno
- Agente que produce malformaciones en embrión o feto
33 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• De 10.000 a 15.000 casos de bebés con malformaciones en todo el mundo.
• La FDA nunca llegó a autorizar su venta en el mercado
norteamericano.
- Estimuló el soporte público para una estricta regulación sobre
medicamentos.
Efectos de la Talidomida
34 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
La FDA
�1962: Drug Amendments
• Asegurar eficacia y seguridadeficacia y seguridad
- Por primera vez se exige a los fabricantes de medicamentos que demuestren
a la FDA la efectividad de sus productos, antes de introducirlos en el
mercado.
35 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
mercado.
- FDA accede al control sobre:
• Estudios de investigación de nuevos fármacos
• Ensayos clínicos
• Publicidad de medicamentos de prescripción
- Es la primera vez que aparecen impresas las palabras “Good Good
Manufacturing PracticeManufacturing Practice”
La Industria
� La Pharmaceutical Manufacturers Association (PMA) había
desarrollado al inicio de los 60, una guía para sus miembros de
buenas prácticas de fabricación de medicamentos .
36 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
� En 1962 fueron adoptadas por la FDA y a lo largo de los años se
han ido actualizando con nuevos conceptos y requisitos.
Las cGMP
� 1963: Primera edición
• Code of Federal Regulations (CFR)
- Title 21--Food and Drugs
37 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• CHAPTER I--Food and Drug Administration, Department of Health
and Human Services
» PART 210--Current Good Manufacturing Practice in Ma nufacturing,
Processing, Packing, or Holding of Drugs; General
» PART 211--Current Good Manufacturing Practice for F inished
Pharmaceuticals
Las cGMP
�1978:
•Se realiza una revisión significativa
38 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
- Revisión y actualización de criterios
- Se le da estatus oficial en Marzo de 1979
En Europa
� 1967
• XX Asamblea Mundial de la Salud
- Solicitud a la OMS del establecimiento de unas Normas de Correcta
Fabricación y Control de Calidad que garanticen la idoneidad del
medicamentos elaborado.
39 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
medicamentos elaborado.
� 1971
• Congreso de la OMS - Ginebra
- Se estableció la adopción de las GMP de obligado cumplimiento para la
fabricación de medicamentos.
La Comunidad Europea
�1992
•Edita las Normas de Correcta Fabricación para
40 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
•Edita las Normas de Correcta Fabricación para
Medicamentos de uso humano y veterinario, de
obligado cumplimiento para todos los estados
miembros
TENDENCIAS ACTUALESTENDENCIAS ACTUALES
GMP DEL SIGLO XXIGMP DEL SIGLO XXI
Dr. Johnny E. AguilarDr. Johnny E. Aguilar
Tendencias actuales
�FDA
• Actualización de las CGMP
� ICH
42 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
� ICH
• Armonización internacional de criterios, requisitos y
actuaciones.
FDA
�Pharmaceutical cGMP for the 21st Century
• Revisión y actualización de las cGMP
- Iniciativa
• Risk -based Approach
43 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• Risk -based Approach
- Propósito
• Coordinar todas sus actividades, desde la redacción de guidelines hasta
la realización de inspecciones, haciendo énfasis en los procesos que
impliquen alto riesgo para el paciente
FDA
�Pharmaceutical cGMP for the 21st Century
• Objetivos principales
- Enfocar la atención, recursos y requisitos GMP a los riesgos
potenciales para la salud pública.
44 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
- Asegurar que el desarrollo e implementación de estándares de
calidad de la FDA para nuevos productos no impide ninguna
innovación técnica.
- Hacer más consistente y predecible a la FDA, aumentando la
coordinación entre sus distintos centros y organismos.
FDA
�Pharmaceutical cGMP for the 21st Century
• Principios directores
- Orientación basada en el riesgo
• Hasta cubrir todos los productos farmacéuticos
45 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
- Políticas y estándares sobre bases científicas
• La tecnología obsoleta puede ser un factor de riesgo.
- Sistemas de calidad integrados
• Mejorar la coordinación entre las inspecciones previas a la aprobación y
las de cumplimiento.
- Cooperación internacional
- Mejorar la protección de la salud pública
FDA
�Process Analytical Technology (PAT)
• Marco de referencia para Fabricación y QA
(farmacéuticos innovadores).
- Objetivo:
46 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
- Objetivo:
• Definir las regulaciones para soportar el desarrollo y la
implantación voluntarios de procesos y actividades de calidad
innovadores.
• Eliminar miedo al cambio innovador por problemas regulatorios.
FDA
�Process Analytical Technology (PAT)
• Sistema para el diseño, análisis y monitorización de
procesos de fabricación por mediciones a tiempo real de
atributos críticos de calidad.
47 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
atributos críticos de calidad.
- Materias primas
- Materiales en proceso y procesados
- Liberación paramétrica
- Liberación a tiempo real
Guía de fabricación aprobada PNT
Guía de acondicionamiento
Documentos cumplimentados
Documentación de control de calidad
Proceso FarmacProductivo
48 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Revisión
Archivo
Liberación del loteAprobación
Pensando en el futuro
�PAT .
49 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
ICH
�Armonizar los requisitos GMP para Europa, USA y
Japón.
• Regulaciones
• Inspecciones
International Conference on Harmonisationof Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use
50 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• Inspecciones
Armonización Internacional: FDA, EMEA, ICH
�OBJETIVOS DE LA ARMONIZACIÓN INTERNACIONALEconomizar los recursos humanos, animales y materiales
Eliminar el retraso innecesario en el desarrollo y la
disponibilidad de nuevos medicamentos
Recomendar la mejor manera de alcanzar una mayor
51 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Recomendar la mejor manera de alcanzar una mayor
armonización en la interpretación y aplicación de las direc trices
técnicas y en los requerimientos del registro de un producto
Reducir la necesidad de repetir los análisis llevados a cabo
durante la investigación y el desarrollo de nuevos
medicamentos
Armonización Internacional: FDA, EMEA, ICH
� MISIÓN DE LA ICH (TERMS OF REFERENCE)
�Mantener un foro de diálogo entre las autoridades r eguladoras y la industria farmacéutica:
acelerar la introducción de nuevos productos
52 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
acelerar su disponibilidad en pacientes
�Contribuir a la protección de la salud pública desd e un punto de vista internacional.
�Controlar y actualizar los requerimientos técnicos armonizados .
Armonización Internacional: FDA, EMEA, ICH
� MISIÓN DE LA ICH (TERMS OF REFERENCE)
�Evitar divergencias entre requerimientos futuros po r avances terapéuticos y desarrollo de nuevas tecnologías.
53 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
�Facilitar la adopción de nuevos enfoques técnicos d e I+D.
�Facilitar la información mediante directrices
�Fomentar la implementación y la integración de está ndares comunes.
ICH
�1980
• La Comunidad Europea decide unificar el mercado de
medicamentos
• El éxito europeo demostró que era posible la
International Conference on Harmonisationof Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use
54 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• El éxito europeo demostró que era posible la
armonización.
• Se inician conversaciones bilaterales con USA y Japón
sobre posibilidades de armonización.
ICH
�Abril de 1990
• Nacimiento de la ICH en Bruselas.
- Representantes de agencias regulatorias y asociaciones
International Conference on Harmonisationof Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use
55 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
- Representantes de agencias regulatorias y asociaciones
industriales de Europa, Japón y USA.
- Se estableció el ICH Steering Committee se reúne por lo
menos dos veces al año, rotativamente entre las tres
regiones.
ICH
�Topics and Guidelines
•• QQ: Quality topics
- Relacionados con QA química y farmacéutica
• Q1: Stability Testing, Q3: Impurity Testing, Q7: GMP
International Conference on Harmonisationof Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use
56 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• Q1: Stability Testing, Q3: Impurity Testing, Q7: GMP
•• SS: Safety topics
- Relacionados con estudios preclínicos in vitro e in vivo
• S1: Carcinogenicity Testing, S2: Genotoxicity Testing
ICH
�Topics and Guidelines
•• EE: Efficacy topics
- Relacionados con estudios clínicos en humanos
• E4: Dose Response Studies, Carcinogenicity Testing, E6: Good Clinical
International Conference on Harmonisationof Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use
57 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• E4: Dose Response Studies, Carcinogenicity Testing, E6: Good Clinical
Practices.
• M: Multidisciplinary topics
- Relacionados con varias de las categorías anteriores
• M1: Medical Terminology, M2: Electronic Standards for Transmission of
Regulatory Information (ESTRI), M3: Timing of Pre-clinical Studies in
Relation to Clinical Trials, M4: The Common Technical Document
Armonización Internacional: FDA, EMEA, ICH
� PROPUESTAS PARA ARMONIZACIÓN
1.Nuevos medicamentos.
2.Falta de armonización en los requerimientos técnico s actuales.
58 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
3.Transición a procedimientos de análisis técnicament e mejores.
4.Revisión de Directrices ICH.
5.Mantenimiento de una Directriz ICH.
Resumiendo...
• Hasta los años 60 la calidad se basa en el Control de
Calidad.
- La calidad se controla al final del proceso
• Entre los 60 y los 80, se implementan las Normas de
59 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Correcta Fabricación
- La calidad se fabrica (GMP)
• Entre los 80 y los 90, se implementan los conceptos de
Garantía de Calidad
- La Calidad se garantiza y se asegura por todos los estamentos de
la empresa
Resumiendo...
• En los 2000 la calidad se basa en:
- La Gestión de Riesgos
• Análisis y prevención de los posibles riesgos para la salud pública
60 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
- La armonización internacional de los diferentes sistemas
de calidad
LA LEYLA LEY
Dr. Johnny E. AguilarDr. Johnny E. Aguilar
La Unión Europea
�The Rules Governing Medicinal Products in the European Union• http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/index.htm
• Volumen 4: Medicinal products for human and veterinary
62 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• Volumen 4: Medicinal products for human and veterinary use : Good manufacturing practices
FDA / WHO
� Good Manufacturing Practices
� www.fda.gov
� WHO
63 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
� WHO
Agencia Española del Medicamento
�Normas sobre Medicamentos de la Unión Europea• Normas de Correcta Fabricación
- Medicamentos de uso humano y medicamentos
64 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
- Medicamentos de uso humano y medicamentos veterinarios
Normas sobre Medicamentos
�Prólogo
• Todos los medicamentos fabricados en la Unión Europea
/USA and ROW están sujetos a un sistema de
autorización de comercialización.
65 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
autorización de comercialización.
- Garantía de que todos los productos están fabricados por
fabricantes autorizados
• Son inspeccionados regularmente
• Cumplen las normas de correcta fabricación
- Independientemente de que sus productos vayan destinados al
interior o al exterior de la Comunidad Europea.
Normas sobre Medicamentos de la Unión Europea
�Prólogo
• En 1991 se adoptaron dos Directivas
- Se establecen los principios y directrices de las Normas
de Correcta Fabricación para medicamentos.
66 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
de Correcta Fabricación para medicamentos.
• Medicamentos de uso humano
• Medicamentos de uso veterinario
• Guía de Normas de Correcta Fabricación
- Contiene directrices detalladas establecidas de acuerdo
con estos principios.
Normas sobre Medicamentos
�Aplicación
• Los principios de de la Guía de Normas Correcta
Fabricación se aplican a:
- Fabricación industrial de medicamentos
67 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
- Fabricación industrial de medicamentos
- Fabricación hospitalaria de medicamentos
- Preparación de productos destinados a ensayos clínicos
- Las normas que se aplican a medicamentos veterinarios son
idénticas a las que se aplican en la fabricación de medicamentos de
uso humano.
Normas sobre Medicamentos
�Capítulos y anexos
• La Guía se divide en 9 capítulos
- Cada capítulo se basa en un principio que subraya los objetivos de
calidad y un texto detallado.
68 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• Contiene anexos que tratan de actividades específicas y
un glosario
GxP
� GMP: Good Manufacturing Practices
� GLP: Good Laboratory Practices
69 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
� GCP : Good Clinical Practices
� GDP : Good Distribution Practices
� ...
Donde se aplica cada una...?
I+D: Screening y Fase preclínica GLPGLP
70 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
I+D: Fase ClínicaEstudios de Fase I, II, III y IV
Desarrollo Farmacéutico: Farmacotécnia y Planta Piloto
Fabricación Industrial:Planta Industrial
GCPGCP
GMPGMP
Donde se aplican las GxP?
Pre
Clin
ical
I
Pre
Clin
ical
II
Clin
ical
Pha
se I
Clin
ical
Pha
se II
Clin
ical
Pha
se II
I
GLPGCP
Scr
eeni
ng
Che
mis
try
IND
ProductionB
iote
ch
GMP
Marketable Patent Time
Line Extensions
Reg
istr
atio
n
NDA
„FDA“ „FDA“ „FDA“
71 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
NME = New Molecular EntityIND = Investigational New Drug (Application Process)“FDA” = Encouraged Sponsor/FDA Meeting NDA = New Drug Application (Application Process)
GLP = Good Laboratory Practice (“Law”)GCP = Good Clinical Practice (“Law”)GMP = Good Manufacturing Practice (“Law”)
Approval / Launch / Post LaunchClinical Research
Pre
Clin
ical
I
Pre
Clin
ical
II
Clin
ical
Pha
se I
Clin
ical
Pha
se II
Clin
ical
Pha
se II
I
SalesScr
eeni
ng
Che
mis
try
NMEPatent Protection: 20 Years
Scale Up Production Scale Up
Stability Studies
Research & Development
Clinical Phase IV
Reg
istr
atio
n
�Caracterización de un producto farmacéutico en desarrollo
�Estudios de Estabilidad
�Estudios nuevo fármaco y placebo
�Estudio de Degradación de un plaguicida.
72 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
�Estudio de Degradación de un plaguicida.
�Ensayos para la Validación de una nueva forma farmacéutica sólida
�Preparación placebo para Ensayos Clínicos
�Identificación de la Sustancia Activa
�En conclusión…….
73 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
�En conclusión…….
NCF: ¿Para que?
�Proteje a los consumidores frente a los productos
adulterados
�Proteje a los consumidores de los productos que no
contienen lo declarado
74 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
contienen lo declarado
�Provee una amplia variedad de requirimientos en la
industria
�Asegura la calidad de los productos.
Normas sobre Medicamentos
�Guía de Normas de Correcta Fabricación de
Medicamentos
75 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
N. C. F.N. C. F.
Exigencias Básicas
�Capítulo 1• Gestión de Calidad
�Capítulo 2• Personal
�Capítulo 6:• Control de Calidad
�Capítulo 7:• Fabricación y Análisis por Contrato
76 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
�Capítulo 3• Locales y Equipos
�Capítulo 4• Documentación
�Capítulo 5• Producción
�Capítulo 8:• Reclamaciones y retirada de
productos
�Capítulo 9:• Autoinspección
Anexo Area
Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products
Annex 2 Manufacture of Biological Medicinal Products for Human Use
Annex 3 Manufacture of RadioPharmaceuticals
Annex 4 Manufacture of Veterinary Medicinal Products other than Immunological Veterinary Medicinal Products
Annex 5 Manufacture of Immunological Veterinary Medicinal Products
Annex 6 Manufacture of Medicinal Gases
Annex 7 Manufacture of Herbal Medicinal Products
Annex 8 Sampling of Starting and Packaging Materials
Annex 9 Manufacture of Liquids, Creams and Ointments
Annex 10 Manufacture of Pressurised Metered Dose Aerosol Preparations for
77 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Annex 10 Manufacture of Pressurised Metered Dose Aerosol Preparations for Inhalation
Annex 11 Computerised Systems
Annex 12 Use of Ionising Radiation in the Manufacture of Medicinal Products
Annex 13 Manufacture of Investigational Medicinal Products
Annex 14 Manufacture of Products derived from Human Blood or Human Plasma
Annex 15 Qualification and validation (July 2001)
Annex 16 Certification by a Qualified person and Batch Release (July 2001)
Annex 17 Parametric Release (July 2001)
Annex 18 Good manufacturing practice for active pharmaceutical ingredients
Annex 19 Reference and Retention Samples (December 2005)
Annex 20 Quality Risk Management (2008)
Capítulo Nº 1
Gestión de CalidadGestión de Calidad
Dr. Johnny E. AguilarDr. Johnny E. Aguilar
QUALITY
79 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
QUALITY ASSURANCE
Capítulo 1: Gestión de Calidad
� Principio (1)
• El titular de una autorización debe asegurar que los medicamentos
que fabrica:
- Son adecuados para su uso previsto
- Cumplen los requisitos de la autorización de comercialización
80 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
- Cumplen los requisitos de la autorización de comercialización
- No presentan riesgos por defectos en:
• Seguridad, Calidad y Eficacia• El logro de estos objetivos es responsabilidad de la dirección.
Capítulo 1: Gestión de Calidad
�Garantía de Calidad (1)
• El Sistema de Garantía de Calidad adecuado para la fabricación de
medicamentos debe asegurar que:
81 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
- Se diseñan y desarrollan según las NCF y las BPL.
- En las operaciones de producción y control se aplican las NCF.
- Las responsabilidades del personal directivo están claramente
identificadas
- Están controlados los materiales de partida y de acondicionamiento
Capítulo 1: Gestión de Calidad
�Garantía de Calidad (2)
• El Sistema de Garantía de Calidad adecuado para la fabricación de
medicamentos debe asegurar que:
- Se realizan controles durante el proceso y validaciones
82 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
- El producto terminado se ha controlado correctamente
- Una persona cualificada procede a la liberación del lote antes de su
expedición
- Se almacenan y distribuyen manteniendo íntegra su calidad hasta su fecha
de caducidad.
- Hay un procedimiento de autoinspección que evalúa periódicamente la
efectividad del sistema
NCF
83 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
NCF
Capítulo 1: Gestión de Calidad
�Normas de Correcta Fabricación (1)
• Son la parte de la Garantía de Calidad que asegura que los
productos:
- Se fabrican de forma homogénea
84 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
- Se controlan para conseguir los niveles de calidad adecuados a su uso
previsto
• Se refieren tanto a la producción como al control de calidad
Capítulo 1: Gestión de Calidad
�Normas de Correcta Fabricación (2)
• Requisitos básicos
- Los procesos de fabricación deben:
• Estar definidos claramente y ser revisados sistemáticamente
• Demostrar que son capaces de fabricar homogéneamente
85 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
- Deben validarse las fases críticas y sus cambios
- Las instrucciones y procedimientos deben estar escritos
- Es necesario formar a los operadores
- Es necesario registrar los datos durante la fabricación
- Guardar los datos de fabricación e investigar desviaciones
- Controlar la distribución
- Sistemas de retirada de lotes y de examen de reclamaciones
CONTROL DE
86 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
CONTROL DE CALIDAD
Capítulo 1: Gestión de Calidad
�Control de Calidad (1)
• Es la parte de las Normas de Correcta Fabricación que se
refiere a:
- Muestreo
87 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
- Muestreo
- Especificaciones y ensayos
- Procedimientos de organización, documentación y aprobación que
garantizan la correcta calidad de los materiales y de los productos
terminados.
Capítulo 1: Gestión de Calidad
�Control de Calidad (2)
• Requisitos básicos
- Instalaciones, personal cualificado y procedimientos
- Muestreo de materiales de partida, productos intermedios, a granel y
terminados
88 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
terminados
- Métodos de ensayo validados
- Registro de datos que demuestren la aplicación de los procedimientos e
investigar desviaciones
- Revisión de documentación del lote
- Liberación del producto terminado
- Muestras de referencia
PQR / APR
89 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Definición APR / PQR
�“Recopilación de datos por un periodo de tiempo de 12 meses
y presentados en una forma clara, coherente y que permita
Capítulo 1: Gestión de Calidad
90 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
y presentados en una forma clara, coherente y que permita
identificar los problemas desviaciones e inclusive identificar las
tendencias, con el fin de asegurar la calidad del producto final”.
Aspectos a evaluar
�Lotes fabricados y revisión de especificaciones y procesos:
�rechazos de lotes, desviaciones de fabricación/packaging, reprocesos / retrabajos, cambios en el proceso de Fabricación,…
�Datos analíticos
91 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
�Datos analíticos
�Datos de estabilidad
�Reclamaciones técnicas y médicas (las últimas solamente US products)
�Retiradas del mercado
Aspectos a evaluar
�Examen visual anual de las muestras de retención (solamente US products)
�Validaciones, Cualificaciones equipos
92 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
�Estudio de los resultados y comparación con los APR previos
�Recomendaciones y conclusión
CAPÍTULO 2
PERSONALPERSONAL
Dr. Johnny E. AguilarDr. Johnny E. Aguilar
Capítulo 2: Personal
“El establecimiento y mantenimiento de
un sistema satisfactorio de Garantía de
Calidad y la correcta fabricación de
94 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Calidad y la correcta fabricación de
medicamentos depende de las
personas ”…
� Describe los siguientes puntos:
• personal necesario
• organigrama de la empresa
Capítulo 2: Personal
95 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• organigrama de la empresa
• calificación y responsabilidades del personal de la s
distintas áreas
- Responsable de Producción
- Responsable de Control de Calidad
• formación e higiene del personal
• Debe haber suficiente personal cualificado para realizar sus funciones.
• Todo el persona debe saber los principios de las BPM que le afectan.
� El personal debe estar cualificado a traves de una combinaci on deentrenamiento, educacion y experiencia para desarrollar s u funcion.
96 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• Debe existir una descripcion individual del trabajo realizado
• La organizacion y las responsabilidades deben ser claras en cada area de produccion.
• El personal debe recibir un entrenamiento de manera regular en BPM.
CAPÍTULO 3
LOCALES Y EQUIPOSLOCALES Y EQUIPOS
Dr. Johnny E. AguilarDr. Johnny E. Aguilar
“Los locales y el equipo deben emplazarse, diseñarse,construirse, adaptarse y mantenerse de formaconveniente a las operaciones que deban realizarse. Sudisposición y diseño deben tender a minimizar el riesgo
Capítulo 3: Locales y equipo
98 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
disposición y diseño deben tender a minimizar el riesgode errores y a permitir una limpieza y mantenimientoefectivos para evitar la contaminación cruzada, laacumulación de polvo o suciedad y, en general,cualquier efecto negativo sobre la calidad de losproductos”
• Normas generales de diseño y construcción de almacenes, zona sde Producción, Control de Calidad y auxiliares:
- ventilación y filtración del aire
- control de temperatura y humedad
Capítulo 3: Locales y equipo
99 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
- segregación y almacenamiento ordenado
- sanitización y limpieza
- mantenimiento e iluminación
• Equipos:
- diseño, mantenimiento y limpieza
- equipos de medición: adecuación y calibración
- rotulación conducciones
� La distribucion de los equipos y su diseno debe:
• Minimizar el riesgo de error• Permitir la efectividad de la limpieza• Permitir la efectividad del mantenimiento
� Y evitar:
• Contaminaciones cruzadas• Acumulacion de polvo y suciedad
100 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• Acumulacion de polvo y suciedad• Efectos adverso sobre la calidad.
� Los equipos deben ser instalados para:
• Minimizar el riesgo de error• Minimizar el riesgo de contaminacion
CAPÍTULO 4
DOCUMENTACIÓNDOCUMENTACIÓN
Dr. Johnny E. AguilarDr. Johnny E. Aguilar
“Una buena documentación consituye unaparte fundamental del sistema de Garantía
Capítulo 4: Documentación
102 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
de Calidad . La documentación escritaclaramente evita los errores propios de lacomunicación oral y permite seguir lahistoria de los lotes”
• Descripción de los distintos tipos de documentos ne cesarios:
- especificaciones- fórmula patrón, método patrón, instrucciones de
acondicionamiento- procedimientos
Protocolos
Capítulo 4: Documentación
103 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
- Protocolos
• Su diseño• Aprobación• Redacción• Revisión• Modificaciones• Registro de datos
• Es una parte esencial del sistema de Garantia de Calidad y estarelacionado para todos los aspectos de la producion farmaceutica
• Registra todos los sucesos desde que ingresan las materias primashasta que llegan al paciente
Capítulo 4: Documentación
104 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• Garantiza que existen especificaciones para todos los mayteriales ymetodos de produccion y control de calidad
• Asegura que personas autorizadas tengan toda la informacionnecesaria para la liberacion de los lotes
• Permite realizar investigaciones de desviaciones.
• Los procedimientos escritos son la llave que aseguran el
cumplimiento de las Buenas practicas de manufactura
Capítulo 4: Documentación
105 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• Siguiendo los procedimientos escritos significa preveer
contaminaciones, mezclas y errores.
106 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Pencil used
Others (reviewers, auditors) must be able to decipher your entries
107 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Correcciones de datos
175 ml � mal tachado
175 ml � nunca tippex
175 ml � nunca tippex
175 ml � nunca tachones
108 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
175 ml � nunca tachones
175 ml � nunca tachones
175 ml � dejar ver siempre el valor corregido
Volumen extraíble: 176 ml
Nota: error de transcripción. 31-04-99
Encarna García
CAPÍTULO 5
PRODUCCIÓNPRODUCCIÓN
Dr. Johnny E. AguilarDr. Johnny E. Aguilar
Capítulo 5: Producción
“Las operaciones de producción deberán
seguir procedimientos claramente definidos y
cumplir las Normas de Correcta Fabricación
110 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
cumplir las Normas de Correcta Fabricación
con el fin de obtener productos de la calidad
requerida con arreglo a las Autorizaciones de
Fabricación y Comercialización”
• Normas generales:
- supervisión
- procedimientos
calidad de los materiales, estatus de los productos,
Capítulo 5: Producción
111 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
- calidad de los materiales, estatus de los productos,
almacenamiento, rendimientos, rotulación, etiquetas,
accesos, etc.
• Prevención de la contaminación cruzada en la produc ción
• Validación
• Materiales de partida
• Operaciones de elaboración de productos intermedio y a
Capítulo 5: Producción
112 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Operaciones de elaboración de productos intermedio y a granel
• Materiales y operaciones de acondicionamiento
• Productos terminados
• Materiales rechazados, recuperados y devueltos
CAPÍTULO 6
CONTROL DE CALIDADCONTROL DE CALIDAD
Dr. Johnny E. AguilarDr. Johnny E. Aguilar
Capítulo 6: Control de Calidad
“El control de calidad se refiere al muestreo,especificaciones y ensayos así como a laorganización , documentación y procedimientos deaprobación que garanticen la realización de los
114 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
aprobación que garanticen la realización de losensayos pertinentes y necesarios y la no aprobaciónde los materiales para su uso ni de los productospara su venta o distribución hasta que su calidadhaya sido considerada satisfactoria”
� Normas generales: � características del departamento (independencia,
recursos)� sus obligaciones y tareas
� Buenas Prácticas de Laboratorio en Control de Calid ad: � requisitos y adecuación del local, equipos y person al
Capítulo 6: Control de Calidad
115 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
� Documentación:� tipos, tiempo de conservación, estudio de tendencia s
� Muestreo: � procedimientos, muestras de referencia, etiquetaje,
tiempo de conservación� Ensayos:
� métodos analíticos, registro, comprobación, materia les, reactivos, patrones, medios de cultivo. rotulación
CAPÍTULO 7
FABRICACIÓN Y ANÁLISIS POR CONTRATOFABRICACIÓN Y ANÁLISIS POR CONTRATO
Dr. Johnny E. AguilarDr. Johnny E. Aguilar
“La fabricación y análisis por contrato
deberán definirse, aprobarse y
controlarse correctamente para evitar
malentendidos que puedan redundar en
Capítulo 7: Fabricación y análisis por contrato
117 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
malentendidos que puedan redundar en
una calidad insatisfactoria del producto
o del trabajo”
� Describe los siguientes puntos:
� Normas generales:
� formalización contrato
118 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
� Agentes contratante y contratado:
� responsabilidades, obligaciones
� Contrato:
� definición de responsabilidades y obligaciones de
ambas partes
CAPÍTULO 8
RECLAMACIONES Y RETIRADA DE RECLAMACIONES Y RETIRADA DE PRODUCTOPRODUCTO
Dr. Johnny E. AguilarDr. Johnny E. Aguilar
Capítulo 8: Reclamaciones y retirada de productos
“Todas las reclamaciones y cualquier
120 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
“Todas las reclamaciones y cualquier
información relativa a productos posiblemente
defectuosos deben ser objeto de revisión a
fondo con arreglo a procedimientos escritos”
Capítulo 8: Reclamaciones y retirada de productos
� Describe los siguientes puntos:
� Reclamaciones y retiradas:
121 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
� designación del responsable
� procedimientos
� registros
� información a las Autoridades
• Las incidencias deben ser revisadas de manera exhaustiva y
cuidadosamente
• Deben ser tratadas como un trabajo importante
122 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• Iniciar investigaciones para detectar las causas
• Habilitar un plan de accion para que estas incidencias no vuelvan
ocurrir y verificar que sean remediadas inmediatamente.
• Las desviaciones deben ser reportadas al departamento de
calidad inmediatamente
• Se deben de ntomar medidas inmediatamente
123 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• Debe existir un informe de desviacion.
• Iniciar las investigaciones e implementar las acciones correctivas.
• Realizar un seguimiento de las actividades.
CAPÍTULO 9
AUTOINSPECCIONESAUTOINSPECCIONES
Dr. Johnny E. AguilarDr. Johnny E. Aguilar
Capítulo 9: Autoinspección
“Será necesario realizar autoinspecciones
125 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
para comprobar el grado de aplicación y
cumplimiento de las Normas de Correcta
Fabricación y proponer las necesarias
medidas correctoras”
Capítulo 9: Autoinspección
� Describe los siguientes puntos:
• Periodicidad según programa establecido
• Independencia de los auditores
126 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• Independencia de los auditores
• Registros
Asistir y asegurar un mejoramiento de la calidad de manera continua y ademas debe:
• Cubrir todos los aspectos de produccion y control de calidad.
Capítulo 9: Autoinspección
127 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• Ser disenado para detectar debilidades en la implementacion delas BPM en los procesos productivos.
• Recomendar acciones correctivas si estas son requeridas
• Asignar periodos de tiempos para que las acciones correctivassean implementadas
Johnny E. AguilarJohnny E. AguilarJohnny E. AguilarJohnny E. AguilarJohnny E. AguilarJohnny E. AguilarJohnny E. AguilarJohnny E. AguilarManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology Manager
Novartis FarmacéuticaNovartis FarmacéuticaNovartis FarmacéuticaNovartis FarmacéuticaNovartis FarmacéuticaNovartis FarmacéuticaNovartis FarmacéuticaNovartis Farmacéutica--------EspañaEspañaEspañaEspañaEspañaEspañaEspañaEspaña
HERRAMIENTAS TECNOLOGICAS UTILIZADAS PARA MEJORAR LA GESTIÓN DE LA CALIDAD
“Un grano de experiencia es mejor
129 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
que una tonelada de teoría”
Benjamín Franklin
Herramientas para mejorar el control de la calidad
�Sistemas MES
�Sistemas CAPA
�Sistemas de Control
130 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
�Bases de Datos, e-PNT´s
�KPI´s
�Nuevas ICH
Sistemas MES
Dr. Johnny E. AguilarDr. Johnny E. Aguilar
¿Que es un MES?
Manufacturing Execution System (MES):Es el sistema que soporta el control y la gestión los 5 M
Equipos Materiales PersonalInstrucciones
Tiempo
132 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Equipos Materiales PersonalInstrucciones
(Guia) Tiempo
InicioProceso/Acond.
Productoacabado
Producto ALote 1Producto A
Lote 1Producto A
Lote 2
Producto ALote 1
Producto ALote 1
Producto ALote 1
¿QUE ES UN MES?
� Ejecución de los procesos de fabricación:• Pesadas Granulación
• Compresión Encapsulado
• Recubrimiento Selección
• Acondicionamiento
133 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
� Otros actividades:• Transacciones de Inventario en Producción
• Gestión estado de equipos, salas, recipientes, utillaje
• Control de Proceso (IPC)
• Captura tiempos: Máquinas, paros, limpieza, cambio formato
¿QUE ES UN MES?
� Revisión, Aprobación y Archivo Guías de Producción
� Creación, registro y cierre Incidencias
134 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
� Conexión de MES con Equipos Producción:
• Captura de parámetros directamente de los equipos
seleccionados ( Temperatura, velocidad, tiempo,…)
Justificación de un MES
¿Porqué?
136 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Cómo ayuda MES a mejorar al Dept. de Producción
�Documentación de Lote correctamente rellenada, evitando la
imprecisión, olvidos y el error humano al apuntar datos manualmente
�Dirige al operador a seguir la secuencia de operación correcta
�Control de sala / materiales / personal autorizado
137 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
�Control de sala / materiales / personal autorizado
�Eliminar el uso de Logbooks.
�Refuerza el cumplimiento de GMP en producción.
�Facilita el análisis de tendencias en los procesos.
Cómo ayuda MES a mejorar al Dept. de Calidad
�Refuerza el cumplimiento de GMP
�Documentación de Lote correctamente rellenada.
�Asegura la correcta secuencia de actividades durante la producción
�Reducción del número de incidencias y lotes rechazados
138 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
�Reducción del número de incidencias y lotes rechazados
�Creación automática de incidencia
�Archivo electrónico de la documentación.
�Cumplimiento de 21 CFR Parte 11 (audit trail, registro y firma electrónica)
Cómo ayuda MES al Dept. de Logística
�Información de la situación de cada órden en tiempo real.
�Precisión del inventario de materiales.
�
139 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
�No generación de la documentación inicial de cada orden.
�Reducción del tiempo de fabricación:� Tiempo de gestión documentación � Resolución de incidencias
140 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
141 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Sistemas CAPA
Dr. Johnny E. AguilarDr. Johnny E. Aguilar
CAPA: Corrective And Preventive Actions
Acciones Correctivas :
Es una acción tomada para eliminar la causa de una desviación , no
conformidad o defecto existente para prevenir su aparición en futuros
lotes.
El proceso incluye:
143 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
El proceso incluye:
- Definir el problema
- Encontrar la causa del problema.
- Desarrollar un plan de acción para corregir el problema y prevenir su
reaparcición.
- Plan de implementación
CAPA: Corrective And Preventive Actions
Acciones Preventivas :
Es una acción tomada para detectar y eliminar las causas de una
desviación potencial, no conformidad o defecto, con el objetivo de
prevenir su aparción.
144 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
El proceso incluye:
- Identificar el fallo potencial del problema.
- Desarrollar un plan para prevenir la desviación.
- Plan de implementación
- Revisión de la acción tomada y la efectividad en prevenir el problema.
Ejemplo
145 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Ejemplo
Sistemas de Control
Dr. Johnny E. AguilarDr. Johnny E. Aguilar
Bases de Datos
Dr. Johnny E. AguilarDr. Johnny E. Aguilar
Existen elementos que
se gestionan vía papel.
148 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
se gestionan vía papel.
Muchos de ellos se
pueden informatizar.
Sin olvidar ……
Flujo de los e-PNT’s
ELABORACIÓN DE LOSPROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS
DE TRABAJO (PNT)
VERSIÓN 0.1
REVISIONES �
149 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
� REVISIÓN
VERSIÓN 1.0PNT EFECTIVO
PERIODICAS
VERSIÓN 0.2 APROBACIÓN
Versión FINAL
KPI’s
Dr. Johnny E. AguilarDr. Johnny E. Aguilar
Nuevas ICH
Dr. Johnny E. AguilarDr. Johnny E. Aguilar
“A Paradigm in Crisis”
Main points from this:
• High tech in R & D
• Relatively low tech in Manufacturing
152 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• Relatively low tech in Manufacturing
• It matters
Big Pharma manufacturing costs are $ 90 Bn
Significantly more than R&D
Quality by Design: A Challenge to the Pharma Industry
(CAMP, R. Scherzer. FDA Sci. Board. 4/9/02)
What is wrong with Pharmaceutical Co.What is wrong with Pharmaceutical Co.
� Any Change is BAD
� Quality assured by end product testing
153 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
� Blind Compliance not Science
� No continual improvement
ICH Q8 : What is Quality by Design
� Improved Process Knowledge to Identify and
Remove Sources of Variability
� Identify Critical to Quality parameters
154 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
� Identify Critical to Quality parameters
� Process understanding as input to Risk
Management
� Control what is critical
Quality by Design Regulatory ConceptsTraditional versus QbD process
Aspects Traditional QbDGalenical Development
Empirical; typically univariate experiments
Systematic; multivariate experiments
Manufacturing Process
Fixed
Validation on 3 batches
Flexible - Adjustablewithin design space
155 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Validation on 3 batches
Focus on reproducibleValidation a continuous (improvement) process
Focus on control strategy
Control Strategy
Mainly by intermediate and end product testing
Risk-based; real-time release
156 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
ESTADO PRE-Q8
�Se desarrolla bajo métodos “Prueba-Error”
�La mayoría de procesos son lote-dependientes
Validamos con 3 lotes y luego?
157 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
�Validamos con 3 lotes y luego?
�Calidad centrada en documentación
�Garantizamos calidad vía inspección
A Process is well understood when…A Process is well understood when…
• all critical sources of variability are identified
and explained;
• variability is managed by the process; and,
158 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• product quality attributes can be accurately
and reliably predicted over the design space
…
- http://www.fda.gov/cder/guidance/6419fnl.htm
Que nos dice la Q8Que nos dice la Q8Puesto que no analizamos EL comprimido que el paciente
se va a tomar, ….
• La calidad debería diseñarse en el producto: aqui nace el
concepto de “Quality by Design (QbD)”
159 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
• Diseñar y desarrollar una formulación y un proceso de
fabricación que nos asegure una calidad intrínseca pre-
definida, esto implica:
• Conocer como la formulación y las variables del proceso
influyen en la calidad del producto.
� Estudiar durante el desarrollo del producto los atributos
críticos de:
• La formulación
• Del proceso
Que nos dice la Q8Que nos dice la Q8
160 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
� Diseñar los controles necesarios basados en los
conocimientos científicos adquiridos durante la etapa de
desarrollo.
� Emplear los conocimientos adquiridos durante la vida del
producto para la mejora continua del mismo.
4Tim
e of
ad
ditio
n
4
DESIGN SPACE: DoE DESIGN SPACE: DoE
161 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
1
4
WATER AMMOUNT
30 40
2
4
5.0 mm
3.8 m
Lote Incorrecto
Lote Correcto
DESIGN SPACE: EjecuciónDESIGN SPACE: Ejecución
162 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
WATER AMMOUN
T
Tim
e of
ad
ditio
n
4
1
30 40
2
1
2.2 m
3. m
3.6 m
44
Chemical Imaging
163 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Quality Risk Management ProcessQuality Risk Management Process (Q9)
Risk Assessment
Risk Evaluationunacceptable
Risk Analysis
Risk Identification
InitiateQuality Risk Management Process
R
164 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Risk Review
Ris
kC
omm
uni
catio
n
unacceptable
Risk Control
Risk Reduction
Review Events
Risk Acceptance
Output / Result of theQuality Risk Management Process
Risk
Managem
enttools
ICH Q9
ICH Q10 : Key aspects of the Pharmaceutical ICH Q10 : Key aspects of the Pharmaceutical Quality SystemQuality System
•• Management ResponsibilityManagement Responsibility
•• Product Realization (Full life cycle)Product Realization (Full life cycle)
•• Knowledge ManagementKnowledge Management
165 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
•• Knowledge ManagementKnowledge Management
•• Continual ImprovementContinual Improvement
•• Product and ProcessesProduct and Processes
•• Quality SystemQuality System
ICH Q10 :ICH Q10 :
166 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
LEAN
Objeto de la mejora de procesos: Pérdidas del Sistema
�Utilización de más recursos de los estrictamente requeridos en función de las necesidades del
cliente.
� Desperdicio
168 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
Variación del proceso que desemboca en resultados impredecibles
Incapacidad para dar a cada cliente exactamente lo que necesita sin incurrir en costes adicionales en el marco del sistema actual
icio
� Variabilidad � Inflexibili
dad
Definición
Filosofía de negocio que busca reducir el tiempo que transcurre desde los
Lean Manufacturing
169 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
tiempo que transcurre desde los requerimientos del cliente hasta la expedición de los productos por medio de la mejora para
eliminar actividades que no aportan valor.
170 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
PREGUNTAS
Dr. Johnny E. AguilarDr. Johnny E. AguilarManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology Manager
Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica Novartis Farmacéutica -------- EspañaEspañaEspañaEspañaEspañaEspañaEspañaEspaña
171 | Johnny Aguilar D.| GMP & GMP del Siglo XXI
johnny.aguilar@novartis.comjohnny.aguilar@novartis.com
aguiljoqf@hotmail.comaguiljoqf@hotmail.com
Fuentes de InformaciónFuentes de Información
Johnny E. Aguilar D. Johnny E. Aguilar D. Manufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology Manager
Recommended