Hematopoetik Büyüme Faktörleri kullanımı ve Febril Nötropeni Yönetimi

Dr. Tülay Akmanİzmir Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi

15.06.2014 - Ankara

Sunum Planı:Hematopoietik Büyüme Faktörleri Kullanımı;

Eritroid büyüme faktörleriMyeloid büyüme faktörleri

Febril Nötropeni Yönetimi

Kanser ve AnemiMyeloid olmayan malignitelerde anemi %40

sıklıkta

Ilımlı %11.9-10 g/dl, (%30)Orta derece %9.9-8.0 g/dl (%9)Ağır < %8.0 g/dl (%1)

Akciğer kanserinde % 71Jinekolojik kanserlerde % 65Artmış KT siklusları ile sıklığı artmaktadır

Laboratuvar:Retikülosit sayımı, Fe, Transferrin

saturasyonu, Ferritin, CRP, folat, Vit B12 seviyeleri, periferik yayma

Dışkı ve idrar incelemesi

Anemi hastaların yaşam kalitesini olumsuz yönde etkiler.

Kanser ilişkili bitkinliğe yol açar.Çoğu kanser tipinde genel sağkalım için

olumsuz bir prognostik faktör olarak saptanmıştır.

Eritroid büyüme faktörleriEritropoetin alfaEritropoetin betaDarbepoetin alfa

NCNN 2014

NCCN 2014

ESA tümör yanıtı ve genel sağkalıma etkisi belirsizdir.Birkaç randomize çalışmada azalmış OS ve PFS ile

ilişkili olduğu bildirilmiştir.

Yapılmış olan 3 metaanalizde ise KT + ESA tedavisinin sağkalım sürelerini etkilemediği saptanmıştır.

Erythropoiesis-stimulating agents in the treatment of anaemia in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for use D. Schrijvers1, H. De Samblanx1 & F. Roila2 On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*1Department Hemato-Oncology, Ziekenhuisnetwerk Antwerpen-Middelheim, Antwerp, Belgium; 2Department of Medical Oncology, Santa Maria Hospital, Terni, Italy

The FDA-approved label for ESAs was changed in 2008 to mandate that ESAs are “not indicated for patients receiving myelosuppressive chemotherapy when the anticipated outcome is cure.”

Myeloid Büyüme Faktörleri KullanımıFilgrastim: granulosit-koloni stimülan

faktör (G-CSF)Tbo-Filgrastim: Biyobenzer, non-glikolizePegfilgrastim: G-CSF, uzun etkiliLenograstim: glikolize, G-CSF

Sargramostim ; granulosit-makrofaj- koloni stimülan faktör (GM-CSF)

G-CSF etkinlik = GM-CSFÖnerilen doz;

G-CSF: 5 microgram/kg / günGM-CSF : 250 microgram/m2 / gün

Kemoterapiden 24-72 saat sonra başlanması önerilir.

ANC≥ 5000 kadar devam edilir.PegG-CSF: 6 mg/kg/gün

KT’den 24 saat sonra tek sefer verilir.

NÖTROPENİ GELİŞİMİ İÇİN POTANSİYEL RİSK FAKTÖRLERİ> 65 yaşÖnceden varolan nötropeni, ya da yaygın kemik

iliği tutulumuİlerlemiş kanserKötü performans ve/veya kötü nutrisyonel durumRenal ya da hepatik disfonksiyonYeni geçirilmiş büyük cerrahi ameliyatAçık yara ya da enfeksiyon varlığıÖnceden KT ya da RT almış olmakHIV enfeksiyonu

G-CSF KULLANIM ALANLARIPrimer proflaksiSekonder proflaksiAfebril nötropeni Febril nötropeniKök hücre mobilizasyonuKök hücre transplantasyonu

PRİMER PROFİLAKSİ:Kemoterapinin ilk siklüsünden itibaren

nötropenik komplikasyonları önlemek amacıyla granulosit CSF başlanmasıdır.

Amaç: Nötropenik ateş insidansını ve hospitalizasyonu

azaltmakHasta sağkalımını arttıracak doz yoğun

kemoterapilerin uygulanabilmesi

PRİMER PROFİLAKSİ:Verilen kemoterapi rejimi ile beklenen

nötropeni riski ≥ % 20

NCCN 2014

SEKONDER PROFİLAKSİKemoterapinin ilk siklüsünde nötropenik ateş

oluşması saptandıktan sonra, devam eden KT siklüslerinde CSF verilmesidir.

Sekonder profilaksi; nötropenik ateş gelişme riskini %50 azalmaktadır.

SEKONDER PROFİLAKSİ: NCCN 2014

NÖTROPENİDE TEDAVİDE KULLANIMI

Ateş olmadan Nötropeni:Kemoterapi siklüsü sonrası afebril ciddi

nötropeni gelişmiş hastalarda CSF kullanımı önerilmez.

NÖTROPENİDE TEDAVİDE KULLANIMI

Nötropenik Ateş (NPA):Saptanan nötropenik ateşi olan hastalarda

granulosit CSF kullanımı tartışmalıdır.

Bazı çalışmalarda CSF’ün nötropeni, ateş ve hastane de kalış sürelerini azalttığı gösterilse de, son yapılmış 2 metaanalizde herhangi bir sağkalım farkı olmadığı gösterilmiştir.

1518 hasta 13 randomize çalışmaSolid tümör ve hematolojik malignitede

Antibiyotik ± G-CSF kullanımı;Kısa nötropeni süresi (p<0.0001)Kısa hastanede yatış süresi (p<0.006) İnfeksiyon ilişkili daha azmortalite (p=0.05)Farklı olmayan total mortalite (p=0.1)

FEBRİL NÖTROPENİDE G-CSF KULLANIMI: NCCN 2014

NPA’de G-CSF kullanımıIDSA Granulosit-CSF kullanımını önermemektedir.ASCO-ESMO sadece yüksek riskli hastalarda kullanımını

önermektedirYüksek riskli hastalar;

Uzamış (>10 gün) nötropeni ya da derin (<100 hücre/microL) nötropeni

Yaş>65Kontrolsüz primer hastalıkPnömoniHipotansiyonMultiorgan yetmezliği (Sepsis sendromu) İnvaziv fungal enfeksiyonAteş olduğunda hastanede olmak

G-CSF Toksisite Riskleri:En sık yan etki; kemik ağrısıAllerjik Reaksiyonlar;

Deri: döküntü, ürtiker, yüzde ödemSolunum: wheezing, dispne

KVS: Hipotansiyon, taşikardiDalak rüptürüARDSAlveoler hemoraji, hemoptizi

Bleomisin içeren rejimlerle kullanıma PULMONER TOKSİSİTE açısından dikkat!!!

AML ve MDS;Kemoterapi ile birlikte G-CSF alan ve

almayan hastaların değerlendirildiği 25 randomize çalışmayı içeren bir derleme!!!

Alkali ajanları ve topoizomeraz inhibitörlerini (ör: meme kanseri AC + paklitaksel) içeren kemoterapi almış olan hastalarda tedavi ile ilişkili myeloid lösemi görülme oranının erken dönemde ilk 2-3 yıl içinde arttığı saptanmıştır.

FEBRİL NÖTROPENİIDSA (Infectious Diseases Society of America

) Nötropenik hastalarda ateşi;Tek sefer ateş > 38.3°C >1 saatten fazla ateş ≥ 38.0°C

Nötropeni tanımı: Absolut nötrofil sayısının (ANS) <

1500 hücre/microL

Ciddi Nötropeni;ANS <500 hücre/microL ya da 48 saat içinde

ANS <500 hücre/microL olması bekleniyorsa

Derin Nötropeni: ANS < 100 hücre/microL

Nötropenik Ateş SendromlarıMikrobiyolojik olarak dökümente edilmiş

enfeksiyon;Enfeksiyon odağı ve ilişkili patojen bilinmektedir

Klinik olarak dökümente edilmiş enfeksiyon;Klinik enfeksiyon odağı ve ilişkili patojenin

bilinmektedir

Açıklanamayan Ateş; Klinik bir enfeksiyon odağı ya da tanımlanmış bir

patojen bulunmamaktadır

İLGİLİ PATOJENLER

• Bir enfeksiyöz kaynak febril nötropenili hastaların yalnızca %30’unda saptanabilir.

Bakteriyel Patojenler:Gram (-) basiller E. coli, K. pneumonia özellikle

Pseudomonas aeruginosa 1980’li yıllara kadar en sık tanımlanan patojen

Daha sonra Gram (+) bakteriler en sık patojenler olarak saptandılar.

Gram (+) bakteriler arasında en sık patojen; S. Epidermidis

Diğer; Staphylococcus aureus, streptokoklar, ve Enterococcus

spp; daha az sıklıkta Corynebacterium jeikeium, Bacillus spp, Leuconostoc spp, Lactobacillus spp, Propionibacterium acnes, ve Rhodococcus spp

Fungal PatojenlerYüksek riskli nötropenik ateşi olan

hastalarda görülür.Candida spp ve Aspergillus spp en sık

görülen patojenlerdirAyrıca;

MucormycosisFusarium spp

Viral Patojenler:Özellikle yüksek riskli hastalarda human

herpesvirüsler sık;En sık;

HSV-1 ve 2Herpes zoster, CMV, EBV, HHV-6

ÖYKÜ VE FİZİK MUAYENEAteş dışında diğer yakınmalar

(odinofaji,perineal ağrı), deri döküntüsü, ishal, öksürük, ilaç allerjisi vs sorgulanır

Fizik incelemede periodonteum, farenks, oral mukoza, akciğer, perine, anüs, deri (kateter giriş bölgesi), kemik iliği aspirasyon bölgeleri, tırnak yatakları, göz dibi.

TEMEL LABORATUVAR TESTLERİTam kan sayımı

Rutin biyokimya testleri: BUN, kreatinin, elektrolitler, SGOT, SGPT

MİKROBİYOLOJİK İNCELEMELERHastanın özelliklerine bakılmaksızın; Kan kültürü (varsa eş zamanlı kateter

kültürü), idrar kültürü*

Hastanın semptom ve bulgularına göre klinik mikrobiyolojik inceleme için kültür örnekleri [balgam, kateter giriş yeri, dışkı, BOS vb.]

RADYOLOJİPA akciğer grafisi SS bulgu ve belirtisi olan tüm

hastalarda

Önemli bir not olarak PAAC normal olan febril nötropenisi olan hastaların yarısından fazlasında HRCT ile radyolojik olarak pnömoni gösterilebilmektedir.

Toplam mortalite oranları;Solid tümörlerde; ~ % 5Genel olarak solid tümör KT’si alan hastalar

düşük risk grubundadır.

Hematojen malignitelerde; ~ % 11

Tedavi algoritması açısından nötropenik ateşli hastayı yüksek risk ve düşük risk olarak gruplandırmak ilk adım olmalıdır.

Bu risk sınıflandırması1.Ampirik tedavi seçeneğini2.Bu tedavinin hangi yolla verileceğini (po/ıv)3.Tedavinin ayaktan /hospitalize edilerek mi

verileceğini belirler.

Mortalite MASCC prognostik indekse göre değişmektedir.

MASCC skoruna göre mortalite oranları;> 21; %3<15; %36

MASCC SKORLAMA İNDEKSİ≥ 21; Düşük risk

Özellik Skor

Febril nötropeniye bağlı semptomların yaygınlığı*

Asemptomatik 5

Hafif semptom 5

Orta derecede semptom 3

Ağır derecede semptom veya ölümcül 0

Hipotansiyon olmaması (sistolik kan basıncı < 90 mmHg 5

KOAH olmaması 4

Solid tümörlü olması veya hematolojik hastalığı olup önceden fungal infeksiyon geçirmemiş olması

4

İntravenöz sıvı gerektiren dehidratasyon olmaması 3

Ateş başlangıcında hastane dışında olma 3

Yaş < 60 2

YÜKSEK RİSK GRUBU DÜŞÜK RİSK GRUBU

BU GRUBA YATIRARAK

İV AMPİRİK

ANTİBİYOTİK BAŞLA!Sitotoksik KT sonrası ANS≤100 ve

nötropeninin >7 gün sürmesi

beklenilen hastalar

Önemli komorbid durumların olması;

Hemodinamik instabilite Yutma güçlüğüne veya ciddi

diyareye yol açan oral veya gastrointestinal mukozit

Karın ağrısı-Bulantı-kusma-diyare gibi Gastrointestinal semptomlar

Mental durum değişikliği dahil yeni başlayan nörolojik değişiklikler

İntervasküler kateter enfeksiyonu, özellikle tünel enfeksiyonu

Hipoksemi veya yeni oluşmuş pulmoner infiltrat

Altta yatan kronik akciğer hastalığıHepatik yetmezlik bulguları (5 kat artmış transaminaz düzeyleri)Renal yetmezlik bulguları (kreatinin klirensi<30 ml/dk)Kontrolsüz progresif kanserAteş olduğunda hastanede yatıyor olmakMASCC<21

AYAKTAN VE ORAL

ANTİBİYOTİK İLE

TEDAVİ EDİLEBİLİR.

Kısa nötropeni

süresi (≤7 gün)

Az veya hiç

komorbiditesinin

olmaması

MASCC> 21

Düşük Riskli Hastalıkta Tedavi

Florokinolon (siprofloksasin 750 mg oral x2/günde ya da levofloksasin 750 mg oral x1/ günde )

+ Beta laktam bir ajan Amoksisilin/ Klavulanik asit (500 mg/125 mg x3/günde önerilir.

Penisilin alerjisi olanlarda klindamisin (300 mg x4/günde) verilebilir.

Tedavi IV ya da po verilebilir.

Yapılan çalışmalarda düşük riskli hastalarda siprofloksasin + amoksisilin-klavulanik asit kombinasyonu = IV ilaçlarla etkinlik aynı

Yüksek Riskli Hastalıkta TedaviAntipsödomonal sefalosporin, ya da karbapenem

tek ajan verilebilir.

Kombinasyon tedavisinin üstünlüğü yok

Fakat uzamış nötropenisi ve bakteremisi olan hastalarda Beta-laktam antibiyotik + Aminoglikozid sinerjistik antibakteriyel etki nedeniyle önerilir.

GİS’de anaerobik bakteriler çok fazla olmasına rağmen başlangıçta ampirik tedavide spesifik anaerobik antibiyotik kullanımı gerekli değildir.

Özel Durumlarda Antibiyoterapi SeçimiKateter ilişkili Enfeksiyon;

Vankomisin ya da TeikoplaninTünel enfeksiyonu, uygun antibiyoterapiye

rağmen persistan bakteriyemi ve ateş yüksekliğinde, fungal ya da atipik mikobakteriyel enfeksiyon varlığında kateter çıkarılmalıdır!!!

Pnömoni:Legionella ya da Mikoplazma gibi atipik

patojenler açısından Beta laktam antibiyotiğe makrolid eklenmelidir

Pnömosistis carinii pnömonisi: Kotrimoksazol

Diare: Clostridyum diffisile açısından

değerlendirilmelidir, metroinidazol eklenebilir

İntraabdominal- pelvik sepsis: Metroinidazol

Kandidemi: 3-7 gün içinde ateş gerilemezse antifungal

başlanmalı Lipozomal amfoterisin B ya da kaspofungin

başlanmalıdır. Flukanazol; Sadece düşük risk invaziv

aspergillozis riski olan hastalara verilebilir.

Veziküler lezyonlar/ Viral enfeksiyon şüphesi; Asiklovir CMV enfeksiyon şüphesi: Gansiklovir

48. saatte ateş yok ve ANS ≥ 500;

Düşük riskli hasta ve neden saptanamadıysa oral forma geç

Yüksek riskli ve neden saptanmadıysa; ikili tedavi alıyorsa aminoglikozid kesilebilir

Neden olan patojen saptandıysa; Spesifik tedavi

>48 saat ateş halen devam ediyorsa;

Klinik olarak stabilse aynı antibiyoterapi devam edilir.

Klinik olarak unstabilse bulgulara göre glikopeptid eklenebilir.

>4-6 gün sonra ateş devam ediyorsa antifungal tedavi başlanmalıdır.

Tedavi süresiEğer ANS ≥ 500, hasta asemptomatikse, 48

saattir ateş yoksa, kan kültürleri (-) antibiyoterapi kesilir

Eğer ANS ≤ 500, 5-7 gündür ateş yoksa, herhangi bir komplikasyon yoksa antibiyoterapi kesilebilir (Akut lösemide ise 10 gün ya da ANS ≥ 500 olana kadar devam edilir)

Teşekkürler….