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HIV und Tuberkulose
– rechnen wir mit Coinfektion?
Dr. Meike Probst
Pneumologische Schwerpunktpraxis Tempelhofer Damm 176
www.pneumologie-berlin.de
Epidemiologie Welt Epidemiologie Deutschland Präsentation Diagnostik LTBI Therapie
HIV und Tuberkulose –
rechnen wir mit Coinfektion?
Tuberkulose und HIV… - Epidemiologie
• Geschätzte globale Inzidenz: 10,4 Mio (8,7-12,2) neue TB-Fälle
• TB/HIV: 1,2 Mio neue TB-Fälle (11%) -55% der gemeldeten TB-Fälle kannten ihren HIV-Status
• TB-Todesfälle: 1,8 Mio (davon 400.000 bei HIV/TB-Coinfektion)
• 35% der HIV-Todesfälle gehen auf das Konto der Tuberkulose
• 3,4% MDR-TB weltweit, bis zu 28% in Staaten der ehem. SU
2015
Tuberkulose und HIV… - Epidemiologie
Stop TB Strategy – Millenium development goals 2015
Quelle: WHO Oktober 2016, Fact Sheet
2015 Inzidenz/100.000
TB- Erkrankungen 5865 7,3 2014: 5,6
Staatsangeh. Deutsch 1828 2,5
Staatsangeh. Ausland 3529 2014: 2355 50,3 2014: 33,6
TB-Todesfälle 105 0,16
MDR-TB 125 (3,3%)
Jegliche Resistenz 502 (13,2%)
TB-HIV Koinfektion 4,5% Schätzung
Quelle RKI: - Bericht zur Epidemiologie der Tbc 2014. 09.12.2015 - Bericht zur epidemiologie der Tbc 2015. 09.11.2016 - Daten veröffentlicht zum Welttuberkulosetag 14.03.2016
Eckdaten 2015 für Deutschland
Tuberkulose und HIV… -Epidemiologie
Land Brandenburg 2013: 101 (4,1) 2014: 117 (4,8) 2015: 167 (6,8)
Tuberkulose und HIV… -Epidemiologie
• Transmission innerhalb Deutschlands • Reaktivierung von LTBI nach Infektion in Deutschland • Reaktivierung von LTBI nach Infektion in Hochinzidenzland • Zuzug von Menschen mit aktiver TB
Quelle: RKI, epidemiologisches Bulletin 43/2015
Tuberkulose – kein Schnee von gestern
Warum gerade im Kontext mit HIV dran denken?
Tuberkulose und HIV…
Tuberkulose und HIV… -Präsentation
• TB-Risiko verdoppelt sich im ersten Jahr nach HIV-Infektion
• TB-Risiko abhängig von der CD4-Zellzahl
• Hohes Risiko der Entwicklung einer LTBI zur aktiven TB
• TB bei HIV: eher subakute als chronische Erkrankung
• TB fördert den Progress der Immunschwäche
• Mit zunehmender Immunschwäche vermehrt
extrapulmonaler Befall:
-Lymphknoten (cervical 84%), Pleura
-urogenital, intraabdominell, ZNS
Lunge 77,3%
Ausschließlich extrapulmonal 22,7%
Hirnhäute/ZNS 0,5%
Lymphknoten 8,1%
Intrathorakale LK 3,4%
Rippenfell 4,5%
Wirbelsäule 1,2%
Urogenitaltrakt 0,9%
Bauchfell und GI-Trakt 1,4%
Sonstige Knochen/Gelenke 1,1%
Bei 27% der Lungentuberkulosen
zusätzlich eine extrapulm.
Manifestation
Organverteilung 2015
Quelle RKI: 2015
Tuberkulose und HIV… -Präsentation
Tuberkulose und HIV… -Präsentation
Radiologische Präsentation bei HIV/AIDS
• 36 % Bild eine Primärtuberkulose
• 29 % Bild einer Postprimärtuberkulose
• 4 % Bild einer Miliartuberkulose
• 13% atypische Präsentation (PJP)
• 5 % Minimale radiol. Veränderungen
• 14 % Normales Röntgenbild
CD4 >200: 55% postprimär, 1% normales Bild CD4 <200: 23% postprimär, 21% normales Bild
Greenberg SD et al. Active pulmonary TB in Patients with AIDS. Radiology 1994
Tuberkulose und HIV… -Präsentation
• Lymphknotenvergrößerungen (Hilus/ Mediastinum)
• Pleuraergüsse • atypisch in den
Unterfeldern lokalisierte Infiltrate
• miliare Ausbreitung • Infiltrate ohne Kavernen
Primärtuberkulose
Typisches Bild bei TB/CD4 <200/µl
• produktive Abgrenzung und Nekrotisierung (mit Kavernenbildung) treten nach der entzündlichen (exsudativen) Phase rascher auf
• befallen sind die Oberlappensegmente
• fleckig-inhomogene Verdichtung mit Kavernen
• Lymphknotenbeteiligung selten • Miliartuberkulose • Pleuritis tuberculosa bei Anschluss
an den Pleuraspalt
Tuberkulose und HIV… -Präsentation
Postprimärtuberkulose
Postprimäre kavernös-exsudative TB
Tuberkulose und HIV… -Diagnostik
• ≥2-3 separate (!) Morgensputumproben
• CD4 <100/µl zusätzlich Urin- und Blutkultur, ggf. KMP • Extrapulmonale Tuberkulose: CSF, LK-Aspirat, Ergüsse, (Stuhl) • Induziertes Sputum: zusätzlicher Nutzen 27% mikroskopisch, 72%
kulturell positiv (HIV-Patienten) • Bronchoskopie: Sensitivität der Kultur nahe 100% Postbronchoskopisches Sputum
Nachweisgrenze: 103/ 104 Bakterien/ml
Nachweisgrenze 10-100 Bakterien/ml
Nachweisgrenze: 103/ 104 Bakterien/ml
Tuberkulose und HIV… -Diagnostik
Was bringen die Nukleinsäureamplifikationstechniken (NAT)? 3 Proben für Mikroskopie und Kultur, 1 Probe für NAT
Mikroskopie+/PCR+: Diagnose etabliert
Mikroskopie-/PCR+: weitere Probe PCR+, Diagnose wahrscheinlich
Mikroskopie+/PCR-: in 2 Probenpaaren, Diagnose NTM möglich
Beginn einer empirischen Therapie in Abhängigkeit von Klinik
Tuberkulose und HIV… -Latente Tuberkulose Infektion
• Reservoir: Geschätzt 1/3 der Weltbevölkerung latent infiziert
• Nichtendemiegebiete: HIV/LTBI 5-8%/Jahr für aktive Erkrankung
• Risiko aktive TB verdoppelt sich im 1. Jahr nach HIV Serokonversion
• Ansteigendes Risiko für aktive TB mit fallender Helferzellzahl: Antonucci et al. JAMA: 1995: 3375 HIV +
• CD4 >350/µl: 2,6%/Jahr • CD4 200-350: 6,2%/Jahr • CD4 <200: 13,6%/Jahr
HIV: ≥ 5 mm Ablesen: 48-72 h Cave: Falsch positiv NichtTuberkulöse Mykobakterien Bacille Calmette Guerin-Impfung
Tuberkulose und HIV… -THT
DZK-Empfehlung 05/2011: Tuberkulin-Hauttest wird bei Erwachsenen gestrichen Zentralkomitee für Tuberkulose rät zum Interferon-Gamma-Release-Assay
Tuberkulose und HIV… -IGRA
+ = Nettosensitivität 61%
Sensitivität ~ 84%
Tuberkulose und HIV… -IGRA
TST IGRA Vorteile Nachteile Vorteile Nachteile
einfach Kreuzreaktionen NTM,BCG
wenig Kreuzreaktionen mit NTM*
Abnahme- und Lagerungsfehler
kostengünstig Trainiertes Personal
teuer
Sens/Spez. niedrig
Hohe Spezifität
Aussage bei schlechtem Immunstatus
Aussage bei eingeschränktem Immunstatus(?)
* Außer: M. kansasii, M. szulgai, M. marinum, M. flavescens
Tuberkulose und HIV… -IGRA
Aichelburg MC et al. Detection and Prediction of active Tuberculosis by a whole blood Interferon-γ Release Assay in HIV-1 Infected Indiviaduals. CID 2009
Senstitivität QFT-GIT: 90.9% (95% CI, 62.3%–98.4%)
Konversionsrate LTBI zu aTB 8,3%
TST bei HIV: Sensitivität < 50%
QFT-GIT indeterminiert: CD 4 < 200 18,4% CD4 200-350 4% CD4 >350 2,8%
Tuberkulose und HIV… -Therapie
• Therapie der LTBI: • 9 Monate INH, 4 Monate RMP, nicht mehr RMP/PZA
• Therapie der unkomplizierten Tuberkulose 6-(9) Monate
• 2 Monate INH, RMP, PZA, EMB + 4 Monate INH, RMP • ZNS-Beteiligung: Therapiedauer 12 Monate • Knochenbeteiligung: Therapiedauer 9 Monate
• Besonderheiten:
• Tuberkulose als AIDS-definierende Erkrankung • TB-Therapie und HAART-Beginn • Intermittierende Therapie • Medikamenteninteraktionen • IRIS
Tuberkulose und HIV… -Therapie
Timing der HAART: CAPRISA-Studie Abdool Karim SS et al. Timing of initiation of antiretroviral drugs during tuberculosis therapy. N Engl J Med. 2010 Feb 25;362(8):697-706
Studie (Juni 2005-September 2008): -642 Patienten -CD4 <500/µl -2Therapiearme integrierte vs sequentielle Therapie -Prim Endpunkt: Tod jegl. Ursache Vorzeitige Beendigung der Studie -rel. Reduktion der Todesfallrate um 56% -absolut iT: 5,4 Todesfälle/100 PJ vs sT: 12,1 Todesfälle/100 PJ
Tuberkulose und HIV… -Therapie
Abdool Karim, SS et al. N Engl J Med. 2011 Oct 20;365(16):1492-501
Integration of antiretroviral therapy with tuberculosis
treatment
Inzidenzrate AIDS-Event oder Tod CD4 <50/µl ART innerhalb 4 Wochen 8,5 vs 26,3/ 100 Personenjahre
Tuberkulose und HIV… -Therapie
WHO-Empfehlung: Beginn einer ART bei HIV positiven mit aktiver TB unabhängig von der CD4-Zellzahl
Empfehlung Deutschland – RKI/DZK/DAIG: • CD4 < 50 : integrierte Behandlung – ART innerhalb 14 d • CD4 > 50: integrierte Behandlung – ART nach 8-12 Wochen
Cave ZNS-Beteiligung: NW durch IRIS zu erwarten Cave: Medikamenteninteraktionen
• Vorbestehende ART sollte fortgesetzt ggf. modifiziert werden • Keine intermittierenden TB-Therapien bei schlechter Immunität
Tuberkulose und HIV… -IRIS
21 J, Erstdiagnose AIDS Helferzellen 34/µl D: offene, sensible TBC
Besserung unter Klass. TB-Therapie Start ART nach 10 Wochen
9 Tage später: Fieber, Brustschmerz, Husten Helferzellen 161/µl
?Pneumonie? Demaskierung einer PCP? Medikamentennebenwirkung? Quelle: HIV and AIDS – Research and palliative Care Vol. 7/2015 Walker, NF et al.
Tuberkulose und HIV… -IRIS
- Immun-Rekonstitutions-Syndrom meist CD4 <100/µl - Ausnahme Tuberkulose: hier auch >200/µl
opport. Infektion
und Therapie
Beginn ART
Neue opport.
Infektion
Beginn
ART
Tuberkulose und HIV… -Heilung?
Heilungsraten Deutschland
1. Sensible Tuberkulose 79,2% (2015) Quelle: RKI 11/2016
2. MDR-Tuberkulose: 59,3% (KH Tage 123±81)
3. XDR-Tuberkulose: 57,1% (KH Tage 202±130)?? Quelle: German TBNet Group. Erker, B. Emerg Infect Dis.2008
Tuberkulose im Kontext HIV: 4. MDR/XDR-TB
Resistenzentwicklung in Deutschland
MDR: Resistenz gegenüber INH, RMP XDR: Resistenz gegenüber min. INH, RMP, Chinolonen, Aminoglykosid
Tuberkulose im Kontext HIV: 4. MDR/XDR-TB
• Herkunft des Patienten aus Setting mit hohen MDR/XDR-Raten
• Frühere antituberkulöse Therapie über mindestens 4 Wochen
• Kontakt zu Patienten mit nachgewiesener Resistenz
• Fehlende Sputumkonversion nach 3 Monaten TB-Therapie
• Rezidivierende Chinolontherapie bei vermuteter CAP
• HIV-Infektion?
Resistenzverdacht
Tuberkulose im Kontext HIV: 4. MDR/XDR-TB
Resistenztestung
Kulturelle Verfahren : klassische Kulturverfahren 8-12 Wochen Flüssigkulturverfahren 2-3 Wochen MODS 7-14 Tage Molekularbiol. Verfahren: GeneXpert MTB/RIF 2 h (RMP) MTBDRplus 1-2 Tage (INH/RMP)
MTB/RIF: Sensitivität: 90,3% Spezifität: 99%
Boehme C et al. Lancet April 2011
Gruppe Beschreibung Substanz Int. Abkürzung
1 Orale Erstrangmedikamente Isoniazid Rifampicin Ethambutol Pyrazinamid Rifabutin
H R E Z Rfb
2 Injizierbare Antituberkulotika Kanamycin Amikacin Capreomycin Streptomycin
Km Amk Cm S
3 Fluorchinolone Levofloxacin Moxifloxacin Ofloxacin
Lfx Mfx Ofx
4 orale Zweitrang-Antituberkulotika Ethionamid Protionamid Cycloserin Terizidon P-Aminosalicylsäure
Eto Pto Cs Trd PAS
5 Antituberkulotika mit unklarer Wirksamkeit bzw. unklarer Rolle für die MDR-TBBehandlung
Clofazimin Linezolid Amoxicillin/Clav Thiocetazon Clarithromycin Imipenem
Cfz Lzd Amx/Clv Thz Clr Ipm
Tuberkulose im Kontext HIV: 4. MDR/XDR-TB
Tuberkulose im Kontext HIV: 4. MDR/XDR-TB
Hoher Verdacht auf MDR/XDR-TB
• Mitteilung des Verdachts an Labor
• INH, RMP, EMB, PZA + 3 zusätzliche Medikamente PTH, Fluorchinolon, inj. Antituberkulotikum
MDR/XDR-TB bestätigt
• Resistenzgerechte Therapie sobald als möglich • DOT wann immer möglich • Mindestens 4, besser 5-6 wirksame Substanzen • Erstrangmedikamente immer bevorzugen • Chirurgische Therapie erwägen • Dauer: MDR 18-24 Monate, XDR: >24 Monate
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