View
7
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Identificación del foco epiléptico en pacientes
con epilepsia refractaria a partir de métodos
de reconstrucción de fuentes y del análisis de
la dinámica de la actividad cerebral
Valentín Fauveau
vj.fauveau960@uniandes.edu.co
Asesor: Mario Valderrama
mvalderr@uniandes.edu.co
Universidad de los Andes
Departamento de Ingeniería Biomédica
Bogotá, Colombia
Mayo 2015
AGRADECIMIENTOS
Al profesor asistente del departamento de Ingeniería Biomédica de la Universidad de los
Andes Mario Andres Valderrama Manrique, por su excelente asesoría y su apoyo en el
direccionamiento del presente proyecto.
A los neurólogos de la Fundación Santa Fe de Bogotá Luis Carlos Mayor y Paula Martinez,
por abrirme las puertas y explicarme todo el funcionamiento en la unidad de Neurología en
cuanto al diagnóstico de focos epilépticos. También por proporcionarme los registros para el
posible desarrollo de este trabajo.
A mi familia y amigos por el incondicional apoyo a lo largo de la elaboración de esta tesis.
ÍNDICE
INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………………. 1
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA………………………………………………….. 4
OBJETIVOS……………………………………………………………………………….. 5
PARTE I.
1. MARCO TEÓRICO……………………………………………………………….. 6
1.1. Contexto fisiológico de la señal de Electroencefalografía………………...….. 6
1.1.1. Organización celular del sistema nervioso…………………………….. 6
1.1.2. Registros Electroencefalográficos, una adquisición no invasiva de la
actividad cerebral………………………………………………………. 8
1.1.3. Sistema de adquisición 10 – 20………………………………………… 9
1.1.4. Alteraciones de la actividad cerebral asociada a la epilepsia…………. 11
1.2.Técnicas para la localización de fuentes de la actividad cerebral…………….. 12
1.2.1. Problema directo…………………………………………………........ 12
1.2.2. Problema inverso………………………………………….…………... 13
1.2.3. Métodos para la solución del problema inverso………………………. 14
1.3. Descomposición de señales…………………………………………………... 15
1.3.1. Análisis de componentes independientes (ICA)……………………… 15
1.4. Cartografía cerebral…………………………………………………………... 16
1.4.1. Sistema de coordenadas MNI…………………………………………. 16
1.4.2. Sistema de coordenadas Talairach……………………………………. 17
Parte II.
2. METODOLOGÍA………………………………………………………………… 18
2.1. Sujetos y adquisición de datos…...……………………………….………….. 18
2.2. Procesamiento de las señales de EEG……...……………………………….... 18
2.3. Localización de fuentes asociadas a la actividad epiléptica ......……………... 19
2.3.1. Descomposición de la señal basada en ICA……………………..……. 19
2.3.2. Minimización de la Varianza Residual y selección de componentes
representativas………………………………………………………… 20
2.3.3. Identificación del nombre anatómico de la fuente a través del sistema de
coordenadas Talairach………………………………………………… 21
Parte III.
3. RESULTADOS…………………………………………………………………… 22
3.1.Comparación de los resultados obtenidos con el diagnóstico médico……....... 22
3.2.Rendimiento del software, determinación de su precisión……………………. 23
DISCUSIÓN……………………………………………………………………………… 26
CONCLUSIONES………………………………………………………………………... 27
BIBLIOGRAFÍA…………………………………………….……………………………. 28
ABSTRACT
La electroencefalografía de superficie (EEG) consiste en el registro de la actividad eléctrica
generada por la actividad neuronal a través de electrodos colocados sobre el cuero cabelludo.
Esta técnica permite tanto entender el funcionamiento normal del cerebro como la
fisiopatología de enfermedades relacionadas con la actividad neuronal. Entre las técnicas de
EEG desarrolladas en las últimas décadas se pueden destacar la localización de fuentes de
actividad cerebral cuyo desarrollo ha permitido la ubicación y caracterización de fuentes a
través de la resolución del llamado problema inverso. Actualmente, uno de los principales
campos de investigación consiste en la ubicación de focos epilépticos en pacientes que sufren
de epilepsia a través del estudio de la actividad interictal (periodo entre crisis epilépticas).
La epilepsia es una enfermedad crónica caracterizada por la presencia de crisis recurrentes.
El tratamiento se basa en el uso de drogas antiepilépticas, no obstante, el 30% de pacientes
no responden a estos medicamentos. Para esta población la única solución posible es el
tratamiento quirúrgico para lo cual es necesario determinar con precisión la zona en el
cerebro relacionada con la enfermedad.
Actualmente en la clínica, los neurólogos de la Fundación Santa Fe de Bogotá (FSFB)
realizan únicamente evaluaciones visuales a partir de registros de EEG superficial para la
ubicación de los focos epilépticos. Con el desarrollo de este proyecto se pretende brindar una
herramienta computacional para el apoyo en el diagnóstico de la localización de fuentes
cerebrales generadoras de la actividad epiléptica.
Utilizando los registros de EEG de pacientes que sufren de epilepsia, se realizó un análisis
de componentes independientes (ICA) para identificar los componentes que mejor explican
la actividad interictal. Finalmente, a partir de las coordenadas Talairach de cada una de las
componentes, se identificó su nombre anatómico y se comparó con el diagnóstico médico
para poder calcular el rendimiento del programa.
1
INTRODUCCIÓN
El cerebro humano es un órgano fundamental de tanta complejidad que hasta el momento no
hemos logrado entender su completo funcionamiento. Sin embargo, enormes avances
científicos nos han permitido avanzar en su estudio, obteniendo resultados asombrosos sobre
el gran potencial de este órgano. El trabajo creciente de las neurociencias ha permitido el
estudio de áreas anatómicas relacionadas con diferentes procesos neurológicos. De esta
manera se ha esclarecido la relación entre el funcionamiento cerebral y nuestro conocimiento
anatómico del órgano. De hecho, el cerebro está formado por millones de neuronas que se
comunican electroquímicamente entre sí, por lo tanto, el estudio de registros de la actividad
eléctrica producida por estas, es una técnica efectiva para el análisis de su funcionamiento.
La electroencefalografía (EEG) consiste justamente en el registro de la actividad eléctrica
generada por la actividad neuronal a través de electrodos colocados sobre el cuero cabelludo.
Esta técnica no invasiva proporciona una gran resolución temporal y espacial sobre los
procesos fisiológicos ocurridos en el cerebro. Por lo tanto, la electroencefalografía es una
técnica que nos permite tanto entender el funcionamiento normal del cerebro como la
fisiopatología de enfermedades relacionadas con la actividad neuronal.
Entre las técnicas de EEG desarrolladas en las últimas décadas, podemos destacar la
localización de fuentes de actividad cerebral cuyo desarrollo ha permitido la ubicación y
caracterización de fuentes a través de la resolución del llamado problema inverso. Este
problema es una técnica que consiste en determinar la configuración interna del cerebro que
podría explicar el potencial eléctrico registrado en el cuero cabelludo y puede ser resuelto a
través de la electroencefalografía.
Para este tipo de estudios también se han utilizado otras técnicas para el análisis del cerebro,
diferentes a la EEG. Por un lado, la Tomografía por Rayos X y la Resonancia Magnética
(MRI: Magnetic Resonance Imaging) han sido otras técnicas para la ubicación de estructuras
internas anormales que puedan explicar alguna neuropatología. Por otro lado, la MEG
(Magneto encefalografía) y la stereoencefalografía (SEEG) son técnicas que permiten al igual
que el EEG identificar regiones involucradas en actividades neuronales específicas. Sin
embargo, estos métodos resultan de muy altos costos y algunos de ellos son invasivos.
2
Teniendo en cuenta la gran variedad de métodos que existen, las ventajas y desventajas de
cada uno, se decidió trabajar con EEG de cuero cabelludo puesto que es una técnica no
invasiva, de bajo costo y con una excelente resolución temporal. Esta técnica registra los
potenciales eléctricos producidos por la sincronización de conjuntos de neuronas
principalmente ubicadas en regiones corticales.
Actualmente, la determinación de fuentes por registros de actividad neuronal se ha dividido
en dos grandes campos de investigación. El primero consiste en la identificación de
poblaciones neuronales involucradas en procesos cognitivos, motores o sensoriales a través
de estudios de potenciales relacionados a eventos (ERP). El segundo campo de investigación
es la ubicación de focos epilépticos en pacientes que sufren de epilepsia a través del estudio
de la actividad interictal (periodo entre crisis epilépticas).
En la presente tesis se presenta un proyecto de investigación asociado a la identificación de
focos epilépticos a través de EEG de cuero cabelludo. El propósito principal de este proyecto
fue determinar las regiones anatómicas relacionadas con los focos epilépticos y proporcionar
una ayuda diagnóstica en cuanto a su ubicación. Esto con el fin de implementar una
herramienta computacional de fácil uso y con un buen rendimiento que pueda ser usada en
la unidad de Neurología de la FSFB.
La identificación de fuentes se basó en el análisis de componentes independientes (ICA), el
cual reconoce temporalmente fuentes a partir de espigas interictales (IIS) halladas
previamente por neurólogos de la FSFB sobre registros de EEG superficial. El método
encuentra la localización equivalente de los dipolos1 que mejor explican los potenciales
registrados y proyecta los resultados en la superficie del cuero cabelludo en forma de
componentes (ver 1.3.1). Teniendo en cuenta que existe un sinnúmero de configuraciones de
fuentes que generan los mismos potenciales eléctricos registrados en el cuero cabelludo, para
encontrar la mejor solución, se debe restringir el espacio de exploración a un número limitado
de fuentes y una forma geométrica específica del volumen conductor2. De esta manera se
encuentra la localización equivalente de dipolos que mejor explica la información registrada.
1 Fuentes de actividad neuronal. 2 Todos los tejidos que componen la cabeza (cerebro, cráneo, líquido cefalorraquídeo, cuero cabelludo,…) se consideran conductores de electricidad, por lo tanto, la cabeza se considera un “volumen conductor”.
3
A partir de los dipolos encontrados, se localizaron los dipolos asociados a la actividad
interictal usando la minimización de la varianza residual y la mínima variación lineal con un
modelo esférico de N capas3. Teniendo en cuenta que cada fuente se puede representar como
un dipolo de corriente, se estimó la ubicación, la orientación y la magnitud de cada uno de
los dipolos, se proyectaron sobre imágenes de resonancia magnética y se determinó el
nombre anatómico de la región donde se encuentran utilizando sus coordenadas en el sistema
de coordenadas Talairach. Para esto se constituyó una base de datos con la ayuda de Brede
Database – Talairach coordinate search. Finalmente, se calculó la menor distancia entre las
coordenadas de los dipolos y cada una de las regiones del cerebro para identificar su
ubicación anatómica. Todos los desarrollos fueron realizados en Matlab y el toolbox
EEGLAB.
La epilepsia es una enfermedad crónica caracterizada por la presencia de crisis recurrentes
durante la vida de la persona. Esta enfermedad es producida por una descarga neuronal
hipersincrónica en el sistema nervioso central. La incidencia de esta enfermedad se estima
que en promedio es de 8,93 por cada mil personas, aproximadamente 43 millones de personas
en el mundo (World Health Organization, 2005, p.20). El tratamiento médico de la epilepsia
se basa en el uso de drogas antiepilépticas (AED), no obstante, el 30% de los pacientes con
epilepsia no responden a estos medicamentos y son denominados pacientes con epilepsia
refractaria (Kwan y Brodie, 2000; World Health Organization, 2005, p.34). Para esta
población la única solución posible es el tratamiento quirúrgico para lo cual es necesario
determinar con precisión la zona en el cerebro relacionada con la enfermedad. Esta zona se
denomina la zona epileptógena (ZE) que se caracteriza por ser la responsable de los eventos
ictales y está fuertemente relacionada con la zona irritativa (ZI) que suele ser la zona
responsable de la actividad interictal. La clave para el éxito quirúrgico es lograr una correcta
definición de la ZE. Teóricamente la remoción total de esta zona del cerebro es suficiente y
necesaria para que el paciente quede libre de crisis.
3 Tejidos que componen la cabeza.
4
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
El estudio de las neurociencias ha permitido grandes avances en el entendimiento del
funcionamiento del cerebro y sus patologías. En epilepsia, los métodos de reconstrucción de
fuentes a partir de los registros de EEG de cuero cabelludo han representado un enorme
avance científico debido a las propiedades de la EEG. El hecho de que este sea un método
no invasivo, de bajo costo y con una excelente resolución temporal, genera que este proceso
se pueda volver una importante herramienta diagnóstica para los médicos. Los científicos
expertos en el tema trabajan diariamente buscando mejorar su resolución espacial para que
este se convierta en un método diagnóstico completamente confiable, esto sin desvalorar los
excelentes resultados que hoy en día ya se logran (Blenkmann, 2012 ; Padilla J., 2011). Ahora
bien, en la actualidad existen varios softwares que realizan este proceso (EEGLab, LORETA,
Curry 7…), sin embargo, el hecho de que algunos de ellos no sean gratuitos y que todos son
difíciles de usar, no ha incentivado a los médicos a adquirirlos.
5
OBJETIVOS
OBJETIVO PRINCIPAL:
Estudiar e implementar métodos de reconstrucción de fuentes de actividad cerebral a partir
de registros de electroencefalografía (EEG) de superficie con el fin de asistir a la unidad de
Neurología de la Fundación Santa Fe de Bogotá (FSFB) en la identificación del foco
epiléptico en pacientes que sufren de epilepsia refractaria.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS:
-Determinar la metodología óptima para la localización de fuentes en epilepsia.
-Servir como base para futuros proyectos que busquen mejorar el rendimiento del programa
implementando y ponderando diferentes métodos de reconstrucción de fuentes.
6
PARTE I.
MARCO TEÓRICO
1.1. Contexto fisiológico de la señal de electroencefalografía
1.1.1. Organización celular del sistema nervioso
El cerebro es una estructura organizada de gran complejidad. Se estima que únicamente en
la corteza cerebral que corresponde a la capa externa del cerebro, hay más de diez mil
millones de neuronas (Blenkmann, 2012, p.9). Estas células son unidades activas
interconectadas entre sí por medio de sinapsis químicos o eléctricos. En el cerebro hay
aproximadamente cien millones de millones de sinapsis (Blenkmann, 2012, p.9), formando
redes neuronales que procesan la información. Cuando la información es procesada, esta
genera pequeñas corrientes eléctricas que circulan por el cerebro dando lugar a los
potenciales eléctricos que pueden ser medidos a partir de EEG de cuero cabelludo o EEG
intracraneal (Kandel et al.,2000 ; Nunez, 1981).
Las neuronas son las células del sistema nervioso, estas se encargan de transmitir la
información para el funcionamiento del resto del cuerpo. Existen diferentes tipos de neuronas
dependiendo de la actividad que estas realizan, pero por lo general cada neurona tiene un
soma (cuerpo celular) que es donde se aloja el núcleo, dendritas que son extensiones que
reciben estímulos de otras neuronas y un axón que es la fibra que transmite los estímulos
desde el soma a otras células (Ver Figura 1). Los cuerpos y dendritas de las neuronas se
alojan en la sustancia gris (corteza cerebral), mientras que la parte interior del cerebro
contiene las fibras nerviosas formando la sustancia blanca.
Del mismo modo que otras células del organismo, las neuronas mantienen una diferencia de
potencial entre el interior y el exterior de la célula, este corresponde al potencial de
membrana. Para las neuronas piramidales, su potencial de membrana en reposo es de -70
mV. Cuando una neurona recibe en sus dendritas o su soma, impulsos provenientes de otras
7
neuronas, esta cambia su potencial de membrana produciendo una hiperpolarización o una
despolarización originando de este modo el envío de información de una neurona a otra.
Estos impulsos son potenciales que se denominan potenciales excitatorios postsinápticos
(PEPS) y potenciales inhibitorios postsinápticos (PIPS). Los PEPS aumentan el potencial de
membrana generando una despolarización de la membrana y los PIPS son potenciales que
generan una disminución del potencial de membrana provocando la hiperpolarización de la
membrana. Una misma neurona recibe mensajes de cientos de otras neuronas, estos son tanto
excitatorios como inhibitorios, sin embargo, si el potencial de membrana supera un cierto
umbral en la región del soma, entonces esta neurona dispara un potencial de acción que viaja
a través del axón y libera su mensaje a través de la sinapsis a la neurona postsináptica. La
corriente generada a partir de este fenómeno debe salir de la célula generando los potenciales
eléctricos registrados por los electrodos en el cuero cabelludo. No obstante, es importante
resaltar que desde el momento que se generan las corrientes eléctricas hasta su registro, la
conformación de la cabeza provoca una atenuación de esta señal.
La cabeza humana está conformada por tres capas principales, el cuero cabelludo, el cráneo
y el cerebro. El cráneo es la capa que atenúa de mayor forma los potenciales eléctricos. Por
lo tanto, solo las grandes poblaciones neuronales que actúan sincrónicamente pueden generar
suficiente potencial medible con los electrodos en el cuero cabelludo. Cabe también precisar
que la actividad registrada será representativa principalmente de la actividad generada por
los grupos neuronales ubicados en la corteza cerebral. La corteza cerebral es una fina capa
de 3 a 4 mm de espesor, formada por sustancia gris y plegada formando surcos y
circunvoluciones. Esta contiene principalmente neuronas piramidales que se ubican de forma
paralela entre sí y perpendiculares a la superficie de la corteza (Figura 2). Esto produce que
sus componentes longitudinales se puedan sumar y las transversales se puedan cancelar entre
sí generando de esta manera una corriente iónica perpendicular a la superficie de la corteza
cerebral.
8
Figura 1. Estructura general de una neurona. Recuperado de: http://histologiaub.blogspot.com/p/morfologia.html
Figura 2. Conformación de las neuronas piramidales sobre la corteza cerebral. Recuperado de:http://www.acm.org/conferences/sac/sac2000/Proceed/FinalPapers/BC-07/
1.1.2. Registros Electroencefalográficos, una adquisición no invasiva de la actividad
cerebral
La EEG es una técnica que permite estudiar la actividad eléctrica del cerebro. Sus registros,
correspondientes a los electroencefalogramas, son las mediciones que representan el
comportamiento grupal de neuronas corticales, por lo general neuronas piramidales
interconectadas entre sí.
Muchos trastornos se diagnostican por la inspección visual del EEG provocando que esta sea
una herramienta importante de diagnóstico médico. Los expertos en neurología están
familiarizados con la manifestación de los ritmos cerebrales en las señales de EEG y de esta
9
manera logran identificar las anormalidades. Cuando se presenta una crisis epiléptica, el
registro del electroencefalograma permite establecer el área de inicio del evento. Este foco
puede ser identificado por el médico tras inspección visual, sin embargo, también se han
desarrollado métodos computacionales y matemáticos que permiten identificar fuentes de
actividad neuronal. De esta manera, se están desarrollando múltiples herramientas que
permiten localizar fuentes de actividad neuronal a través de la inspección de la EEG, con el
objetivo que se disminuya la posibilidad de fallas atribuidas a la calidad lector-dependiente
del electroencefalograma.
En términos generales la EEG es una técnica no invasiva de excelente resolución temporal y
de bajo costo que permite detectar la actividad mental, trastornos cerebrales y patologías
cerebrales. Sin embargo, es importante mencionar que su resolución espacial es limitada y la
única manera de mejorar este problema, es incrementando el número de electrodos para su
adquisición.
Asociados a la EEG, existen dos problemas de investigación, el problema directo y el
problema inverso. Por un lado, el problema directo de EEG es el cálculo de la distribución
de potencial eléctrico generado por una fuente conocida de actividad eléctrica del cerebro.
Por otro lado, el problema inverso consiste en estimar parámetros de la fuente de actividad
eléctrica a partir de mediciones de potencial eléctrico en EEG.
1.1.3. Sistema de adquisición 10 – 20
Un sistema de montaje de adquisición de datos en EEG a través de la lectura de la actividad
eléctrica en el cuero cabelludo es el sistema internacional 10-20. El sistema incluye 21
electrodos cuya posición está establecida sobre el cuero cabelludo, dividiendo en 10 y 20%
en sentido anterioposterior, entre los puntos Nasión e Inión, y en sentido transversal, entre
los dos auriculares (Islas,J., 1997). Los electrodos se colocan en hileras, incluyendo los
electrodos de referencia y una conexión a tierra del paciente (Ver Figura 3). Los puntos de
referencia se escogen según el tipo de estudio, sin embargo, se recomienda que sean el Nasión
10
(en la parte superior de la nariz, a la altura de los ojos) y el Inión (en la línea media en la
parte posterior de la cabeza). En todo caso, se debe escoger como referencia electrodos que
se encuentren lejanos de la región que se desea analizar para que haya la menor alteración
posible de las mediciones.
Figura 3. Distribución de los electrodos en sistema de adquisición 10-20 (Vasquez R.R., 2007)
Los registros de EEG pueden tener configuraciones diferentes. La configuración monopolar
es la más sencilla donde se registra la diferencia de potencial de cada electrodo con uno de
referencia. También está la configuración bipolar donde se mide la diferencia de potencial
entre dos electrodos de registro. Finalmente, también hay muchas otras configuraciones que
dependiendo de los estudios, facilitan la lectura del electroencefalograma.
Cuando la señal es detectada con los electrodos, es necesario realizarle un procesamiento
para su posterior lectura. Primero, es necesario amplificar la señal debido a los débiles
potenciales eléctricos registrados. Después, es conveniente aplicar diferentes filtros a esta
señal para eliminar principalmente el ruido generado por dispositivos electrónicos ajenos y
el ruido generado por el corazón.
Por último, es importante resaltar que aparte del sistema internacional 10-20, también existen
otras distribuciones de los electrodos para medir la actividad eléctrica cerebral como por
ejemplo el sistema Queen que se utiliza para medir patrones de los potenciales evocados.
11
1.1.4. Alteraciones de la actividad cerebral asociadas a la epilepsia
La epilepsia es un trastorno neurológico donde imprevisiblemente se presenta la aparición de
descargas eléctricas excesivas a partir de grupos de neuronas. Estas descargas muestran
tendencia a difundirse por el resto del cerebro por el hecho de que este es un volumen
conductor.
Existen dos fenómenos característicos de la epilepsia, el primero corresponde a las crisis
epilépticas. Estas se manifiestan en cualquier momento y lugar produciendo un desorden
bioeléctrico durante el cual innumerables neuronas presentan descargas eléctricas excesivas
que interrumpen las actividades normales del individuo e incluso su estado de conciencia.
Estos eventos también denominados eventos ictales se producen en la denominada zona
epileptógena (ZE). El segundo fenómeno corresponde a los spikes interictales que consisten
en espigas espontáneas detectadas en pacientes que sufren de epilepsia. Como su nombre lo
dice, este fenómeno se produce entre crisis y está fuertemente correlacionado con la zona
irritativa (ZI).
Dentro de la actividad ictal, destacamos dos tipos de crisis epilépticas, la epilepsia
generalizada y la epilepsia localizada. La epilepsia generalizada es aquella que desde el inicio
de la crisis el paciente pierde la conciencia, la anormalidad bioeléctrica es difusa y simétrica,
por lo tanto, hay implicación en ambos hemisferios cerebrales. Es la variedad más dramática
de epilepsia, puede ser no convulsiva pero en este caso se hace aparente bajo la forma de las
ausencias epilépticas, durante las cuales el paciente epiléptico interrumpe bruscamente el
trabajo realizado y se ve totalmente desconectado, con la mirada fija, los párpados medio
cerrados y la cara inexpresiva. La epilepsia localizada (focal o parcial) es aquella en la que
el paciente no pierde la conciencia y la descarga anómala está limitada a un área de la corteza
cerebral, sin embargo, esta tiene la capacidad de desencadenar una crisis epiléptica. Durante
esta crisis el paciente sufre de síntomas motores, sensitivos, psíquicos y vegetativos (Padilla
J.I., 2011, p.7).
12
1.2. Técnicas para la localización de fuentes de la actividad cerebral
1.2.1. Problema directo
El problema directo en EEG consiste en calcular la distribución del potencial eléctrico en el
cuero cabelludo a partir del conocimiento de las fuentes de actividad neuronal, además de la
forma y conductividad de la cabeza. El conocimiento de las fuentes incluye las posiciones,
orientaciones y magnitudes de estas que pueden ser modeladas como dipolos.
En cuanto a los modelos de la cabeza, se varía su forma y conductividad. Existen modelos
de cabeza sencillos, simétricos y esféricos hasta modelos más complejos basados en
anatomías individuales.
En términos matemáticos, el problema directo en un tiempo preciso consiste en calcular el
potencial superficial 𝑚(𝑟, 𝑟𝑑𝑖𝑝, 𝑠𝑖) en un electrodo ubicado sobre el cuero cabelludo en la
posición 𝑟 debido al momento de un dipolo 𝑠 = 𝑠𝑒𝑠(con magnitud 𝑠 y orientación 𝑒𝑠) y
ubicado en la posición 𝑟𝑑𝑖𝑝. Por lo tanto, para múltiples fuentes, el potencial en los electrodos
es:
𝑉(𝑟) =∑𝑚(𝑟, 𝑟𝑑𝑖𝑝, 𝑠𝑖) =∑𝑚(𝑟, 𝑟𝑑𝑖𝑝, 𝑒𝑠𝑖)𝑠𝑖𝑖𝑖
(Padilla J.I., 2007, p.11)
Figura 4. Problema directo (Scherg M , Berg P y Hoechsteter K., 2010)
13
1.2.2. Problema inverso
El problema inverso en EEG consiste en estimar la localización y las magnitudes de las
fuentes de actividad neuronal dado los potenciales eléctricos medidos en el cuero cabelludo,
teniendo en cuenta las posiciones de los registros y las propiedades geométricas y
conductivas de las diferentes regiones en la cabeza.
La resolución de este problema es muy utilizada para la ubicación de las fuentes de actividad
neuronal tanto en actividad normal como patológica. Sin embargo, este es un problema donde
existen infinitas configuraciones de fuentes que podrían generar los mismos mapas de
potencial en el cuero cabelludo. Por lo tanto, este problema no tiene una única solución. La
única manera de minimizar la variación es aumentando el número de canales de registro.
Matemáticamente, el problema inverso consiste en encontrar la matriz de magnitudes de los
dipolos 𝑆 teniendo en cuenta las posiciones de los electrodos, las mediciones del potencial
eléctrico registrado en el cuero cabelludo 𝑉 y usando una matriz de ganancia 𝑀 calculada en
el problema directo. De esta forma obtenemos la siguiente ecuación:
𝑉 = 𝑀𝑆 + 𝜀
(Padilla J.I., 2007, p.13).
Donde 𝜀 es una matriz de perturbación (ruido).
Figura 5. Problema inverso(Scherg M , Berg P y Hoechsteter K., 2010)
14
Sin embargo, el problema inverso en EEG es un problema mal condicionado puesto que para
todos los voltajes de salida hay infinitas soluciones dado que el número de dipolos siempre
será superior al número de electrodos. Adicionalmente, este problema es también sumamente
inestable debido a que es muy sensible a pequeños cambios en el registro de los datos.
1.2.3. Métodos para la solución del problema inverso
Existen dos métodos principales para resolver el problema inverso, los métodos de
optimización no paramétricos y los métodos paramétricos. La gran diferencia entre las dos
categorías es que para los métodos no paramétricos se estima previamente numerosas fuentes
de dipolos con ubicaciones fijas, mientras que para los métodos paramétricos la ubicación y
orientación de los dipolos es completamente desconocida. Dentro de los métodos
paramétricos más conocidos y usados están el BESA (Brain Electric Source Analysis), el
MUSIC (Multiple Signal Classification) y el DIPFIT (Dipole Fitting). En cuanto a los
métodos no paramétricos más conocidos están el MNE (Minimum Norm Estimates) y el
LORETA (Low Resolution Electrical Tomography).
Los métodos paramétricos estiman las fuentes de actividad cerebral basados en un número
restringido de fuentes. En estos métodos se ajustan dipolos dentro de la región cerebral que
mejor explican la actividad eléctrica registrada en EEG en un instante de tiempo específico
o sobre un intervalo de tiempo. Como dijimos anteriormente, estos modelos paramétricos
contienen un número fijo de dipolos donde cada uno de estos dipolos tiene parámetros de
posición, orientación y fuerza. La orientación y la fuerza del dipolo especifican su momento
el cual se puede determinar al utilizar el principio de superposición de los potenciales
eléctricos usando una estimación lineal (C. Michel, Pascual-Marqui, 1994). En cuanto a la
posición del dipolo, esta se puede determinar de manera no lineal con el potencial superficial
a través del modelo del volumen conductor y usando algoritmos de optimización. El dipolo
se ubica entonces en una posición probable y para cada ubicación se calcula el error entre el
potencial observado y el potencial del modelo. Este error corresponde a la varianza residual
15
de cada dipolo, por lo tanto, entre menor sea este error entonces el dipolo explicará de mejor
manera la actividad observada.
Los métodos no paramétricos consisten en ubicar un gran número de dipolos a través del
volumen total del cerebro. La posición de cada dipolo es fija y sólo se debe estimar la
orientación y la magnitud de cada uno de estos dipolos. Sin embargo, un problema es que
existe un número infinito de configuraciones de fuentes que tienen la misma distribución de
potencial que la distribución medida. Por ende, para obtener un espacio de solución
restringido, se debe imponer restricciones en la solución. Por ejemplo, se han propuesto
restricciones anatómicas como únicamente localizar fuentes en la superficie cortical con un
momento perpendicular a la superficie debido al conocimiento anatómico del cerebro.
1.3.Descomposición de señales
1.3.1. Análisis de componentes independientes (ICA)
El Análisis de Componentes Independientes es un método computacional que sirve para
descomponer una señal en componentes que aditivamente la conforman. Cada componente
corresponde a la identificación de una fuente que actúa independientemente. La Figura 6
explica de qué manera actúa este método dando como ejemplo el registro en dos micrófonos
diferentes el ruido generado por dos personas distintas. En este ejemplo, el ruido registrado
en cada micrófono será el ruido generado por la mezcla de las voces de las dos personas. Lo
que hace ICA es separar la voz de cada persona (componente) e identificar su ubicación. Esta
situación es muy similar al problema que afrontamos en EEG, sólo que en EEG son los
electrodos de cuero cabelludo los que registran la señal de EEG compuesta por la mezcla de
múltiples fuentes de actividad neuronal. De esta manera ICA revela información interesante
sobre la actividad cerebral.
16
Figura 6. Representación del método computacional ICA (Stone,J,2002)
La limitación principal de este método computacional está relacionada con el número de
fuentes puesto que será por máximo el mismo número total de electrodos de registro.
1.4.Cartografía cerebral
La cartografía cerebral es una técnica utilizada para integrar la información estructural y
funcional del cerebro. Para poder analizar y comunicar información cerebral, se han
desarrollado atlas cerebrales que describen cada una de las partes del cerebro. Los dos
sistemas más reconocidos en cuanto a la cartografía cerebral son el sistema de coordenadas
MNI y el sistema de coordenadas Talairach.
1.4.1. Sistema de coordenadas MNI
El sistema de coordenadas MNI es un sistema de coordenadas definido por el Instituto
Neurológico de Montreal de donde viene su nombre. El sistema MNI define un cerebro
estándar utilizando una gran cantidad de MRI de personas normales con el fin de determinar
el cerebro que mejor representa a la población. El MNI305 fue el primer modelo creado a
partir del promedio de 305 cerebros normales. El modelo actual es el ICBM152 el cual
promedia 152 cerebros normales y los resultados se adaptaron a través de transformadas
lineales al modelo MNI305.
17
1.4.2. Sistema de coordenadas Talairach
El sistema estereotáxico de Talairach es un atlas cerebral que se ha convertido en un estándar
internacional para estudios del cerebro basados en MRI. El mapeo cerebral de este sistema
está constituido por tres planos ortogonales cuyo origen se encuentra en la comisura anterior.
El eje X va de oído a oído, el eje Y va de la frente al lóbulo occipital del cerebro y finalmente
el eje Z va de la parte superior del cráneo a la parte inferior (ver Figura 7).
Figura 7.Orientación ejes, sistema de coordenadas Talairach (Rorden, 2002)
La unidad de este sistema son los milímetros abarcando un total de 170 mm en el eje X, 210
mm en el eje Y y 200 mm en el eje Z (Vasques R.R., 2007, p.33). Cada localización almacena
un marcador correspondiente a una región anatómica del cerebro y por lo tanto, de esta
manera se logra obtener los nombres de las estructuras cerebrales correspondientes a las
coordenadas Talairach dadas por parámetro. Los mapas de probabilidad estructural fueron
generados usando un modelo cerebral de sujetos normales a través de MRI, identificando
cada voxel con una región anatómica y diferenciando hemisferios, lóbulos, circunvoluciones
y núcleo. Actualmente hay nueve mapas de probabilidad estructural dentro de la base de
datos de este sistema: Caudado, Putamen, Tálamo, Ínsula, Lóbulo Frontal, Lóbulo Temporal,
Lóbulo Parietal, Lóbulo Occipital y Cerebelo (Brede Database-Talairach coordinates).
Un problema asociado al sistema Talairach es que podría fallar en establecer equivalencias
estructurales entre dos individuos distintos puesto que la anatomía varía entre individuos. De
hecho, el sistema fue creado principalmente para resolver problemas de mapeo y localización
de estructuras cerebrales profundas donde la variabilidad individual es relativamente baja.
18
Parte II.
METODOLOGÍA
2.1. Sujetos y adquisición de datos
El presente trabajo se realizó con la ayuda de la unidad de Neurología de la Fundación Santa
Fe de Bogotá.
Las señales de EEG analizadas corresponden a verdaderos registros de pacientes epilépticos
proporcionados por los neurólogos de la FSFB con el propósito del desarrollo de esta tesis.
La adquisición de estos datos fueron efectuados en EEG de cuero cabelludo utilizando el
montaje del sistema internacional 10-20.
En total fueron proporcionados nueve electroencefalogramas de diferentes pacientes junto a
su diagnóstico médico. También para cada señal, los médicos identificaron varios spikes
interictales los cuales fueron el centro de análisis del software. En total se analizaron 43
spikes interictales.
2.2. Procesamiento de las señales de EEG
El procesamiento de cada señal fue realizado en Matlab junto al toolbox EEGLAB.
Cada señal fue importada a Matlab y teniendo en cuenta la frecuencia de muestreo y su
duración, se graficó para cada uno de los electrodos el potencial eléctrico en función del
tiempo. Posteriormente, teniendo en cuenta los eventos del registro, se identificó los tiempos
en los cuales los médicos detectaron los spikes interictales. De esta manera, se extrajo de la
señal únicamente segmentos en intervalos de un segundo que contienen los spikes (ver
Figura 8).
19
Figura 8. Segmentación del spike interictal dentro de la señal de EEG
2.3. Localización de fuentes asociadas a la actividad epiléptica
Los segmentos extraídos fueron procesados por el método paramétrico de resolución del
problema inverso DIPFIT el cual está incluido en EEGLAB.
2.3.1. Descomposición de la señal basada en ICA
El método DIPFIT se basa principalmente en el análisis de componentes independientes
(ICA) el cual como vimos anteriormente permite descomponer una señal en sus componentes
principales que la componen (ver Figura 9).
Figura 9. Representación de 12 componentes de la señal. Recuperada de: http://sccn.ucsd.edu/wiki/EEGLAB_Wiki
20
A partir de los componentes identificados por ICA, DIPFIT encuentra la localización
equivalente de los dipolos que mejor explican cada uno de los componentes, asociando a
cada componente un dipolo (ver Figura 10, paso D).
Figura 10. Asociación de dipolos que mejor explican las componentes obtenidas por ICA (Zhukov, L. et al. 1999)
2.3.2. Minimización de la Varianza Residual y selección de componentes
representativas
A partir de los dipolos encontrados, se localizan los dipolos asociados a la actividad interictal
minimizando la varianza residual con un modelo esférico de 4 capas (piel, cráneo, líquido
cefalorraquídeo y cerebro).
Figura 11. Minimización de la Varianza Residual
21
2.3.3. Identificación del nombre anatómico de la fuente a través del sistema de
coordenadas Talairach
Finalmente, se procedió a encontrar el nombre anatómico de las regiones correspondientes a
la ubicación de los dipolos. Para esto se obtuvo las coordenadas Talairach de cada uno de los
dipolos y se calculó la mínima distancia espacial utilizando una base de datos de las
estructuras cerebrales creada a partir del Brede Database – Talairach coordinate search. Esta
base de datos contiene una gran cantidad de coordenadas Talairach junto al nombre
anatómico de la región correspondiente.
Figura 12. Asociación del nombre anatómico para cada dipolo.
22
Parte III.
RESULTADOS
3.1. Comparación de los resultados obtenidos con el diagnóstico médico
Para poder analizar los resultados obtenidos, se construyó una tabla la cual incluye la
ubicación anatómica de cada foco epiléptico identificado para cada spike, la ubicación
anatómica de los clusters identificados al analizar simultáneamente los spikes de un mismo
paciente (ver Figura 13) y el diagnóstico médico.
Figura 13.Cluster encontrado al mantener los dipolos identificados para todos los spikes de un mismo paciente
Los resultados obtenidos se observan a continuación.
23
3.2. Rendimiento del software, determinación de su precisión
Para determinar el rendimiento del programa se calculó la precisión para todos los spikes
como también para los clusters utilizando como verdad terreno el diagnóstico médico.
Adicionalmente, se realizaron curvas ROC para estos dos análisis.
Se consideró que los resultados son correctos si el lugar identificado por el programa
correspondía al mismo lóbulo en el mismo hemisferio identificado por el médico.
Adicionalmente, también se consideró correcto el resultado si el foco epiléptico se encontró
en cualquiera de los giros vecinales al lóbulo identificado por el neurólogo. De esta manera
se estimó el rendimiento del programa a través del cálculo de su precisión y de las curvas
ROC.
Paciente Spike Resultado obtenido con el programa para cada spike Resultado obtenido con el programa en promedio para todos los spikes Diagnóstico médico
1 Giro Frontal Inferior Derecho Área somatosensorial, lóbulo parietal derecho
2 Giro Temporal Superior Derecho Área somatosensorial, lóbulo parietal derecho
3 Giro Frontal Superior Derecho Área somatosensorial, lóbulo parietal derecho
4 Giro Supramarginal Derecho y Giro Frontal Superior Derecho Área somatosensorial, lóbulo parietal derecho
5 Lóbulo Paracentral Derecho Área somatosensorial, lóbulo parietal derecho
6 Surco Intraparietal Derecho Área somatosensorial, lóbulo parietal derecho
7 Giro Frontal Superior Izquierdo Área somatosensorial, lóbulo parietal derecho
1 Giro Temporal Inferior Derecho Descargas centro temporales derechas
2 Lóbulo Frontal Izquierdo Descargas centro temporales derechas
3 Giro Temporal Superior Izquierdo Descargas centro temporales izquierdas
1 Giro Frontal Inferior Izquierdo Descargas temporales izquierdas
2 Insula Izquierda Descargas temporales izquierdas
3 Insula Izquierda Descargas temporales izquierdas
4 Giro Frontal Superior Derecho Descargas temporales izquierdas
5 Giro Temporal Superior Izquierdo Descargas temporales izquierdas
6 Giro Temporal Superior Izquierdo Descargas temporales izquierdas
1 Giro Temporal Superior Izquierdo Lóbulo parietal izquierdo
2 Giro Medial Occipital Izquierdo Lóbulo parietal izquierdo
1 Precuneus Izquierdo Lóbulo occipital izquierdo
2 Giro Medial Occipital Izquierdo y Giro Cingular Posterior Izquierdo Lóbulo occipital izquierdo
3 Giro Medial Occipital Izquierdo y Precuneus Izquierdo Lóbulo occipital izquierdo
4 Giro Medial Occipital Izquierdo Lóbulo occipital izquierdo
5 Giro Medial Occipital Izquierdo Lóbulo occipital izquierdo
6 Lóbulo Occipital Izquierdo y Giro Cingular Posterior Izquierdo Lóbulo occipital izquierdo
1 Giro Superior Occipital Derecho Lóbulo temporal postoccipital izquierdo
2 Precuneus Derecho Lóbulo temporal postoccipital izquierdo
3 Precuneus Derecho Lóbulo temporal postoccipital izquierdo
1 Tálamo Derecho Lóbulo temporal, descargas mediales y posteriores derecha
2 Precuneus Izquierdo Lóbulo temporal, descargas mediales y posteriores derecha
3 Giro Temporal Superior Derecho Lóbulo temporal, descargas mediales y posteriores derecha
4 Putamen Derecho Lóbulo temporal, descargas mediales y posteriores derecha
5 Giro Supramarginal Derecho Lóbulo temporal, descargas mediales y posteriores derecha
1 Giro Supramarginal Izquierdo Descargas frontales inferiores izquierda
2 Giro Superior Temporal Izquierdo Descargas frontales inferiores izquierda
3 Giro Medial Frontal Izquierdo y Giro Superior Temporal Izquierdo Descargas frontales inferiores izquierda
4 Lóbulo Frontal Izquierdo Descargas frontales inferiores izquierda
5 Giro Postcentral Izquierdo Descargas frontales inferiores izquierda
1 Giro Superior Temporal Izquierdo Puntas temporal posterior y occipital izquierdas
2 Giro Medial Occipital Izquierdo Puntas temporal posterior y occipital izquierdas
3 Giro Medial Occipital Izquierdo Puntas temporal posterior y occipital izquierdas
4 Giro Medial Occipital Izquierdo Puntas temporal posterior y occipital izquierdas
5 Giro Medial Occipital Izquierdo Puntas temporal posterior y occipital izquierdas
6 Giro Medial Occipital Izquierdo Puntas temporal posterior y occipital izquierdas
8 Giro Inferior Frontal Izquierdo
9 Giro Medial Occipital Izquierdo
4 Precuneus Izquierdo
5 Precuneus Izquierdo
6 Precuneus Derecho
7 Giro Supramarginal Derecho
1 Giro Postcentral Parietal Derecho
2 Giro Temporal Inferior Derecho
3 Giro Supramarginal Izquierdo
Figura 14.Tabla de resultados
24
Precisión para todos los spikes: 𝑉𝑃
𝑉𝑃+𝐹𝑃=
29
43= 0.6744
Precisión para el promedio de spikes: 𝑉𝑃
𝑉𝑃+𝐹𝑃=
7
9= 0.7778
Figura 15. Curva ROC para todos los spikes
Figura 16. Curva ROC para los clusters
25
Comentarios de los resultados:
Se realizaron dos estudios de rendimiento, el primero evaluando todos los spikes y el segundo
evaluando los clusters de spikes identificados para cada paciente. Los resultados obtenidos
fueron comparados con el diagnóstico médico el cual se tomó como verdad terreno, esto con
el fin de evaluar la efectividad de nuestro método propuesto. Los métodos utilizados para la
determinación del rendimiento fueron, por un lado, el cálculo de la precisión y por otro lado,
las curvas ROC.
Al comparar los dos estudios, determinamos que el análisis a través de los clusters de spikes
nos proporcionó una mejor precisión (77.7%) que al analizar todos los spikes (67.4%), esta
misma conclusión la podemos obtener al observar las curvas ROC. Esto comprueba que para
el software, el análisis simultáneo de varios spikes de un mismo paciente permite establecer
de manera más efectiva los focos epilépticos que a través de un análisis individual de spikes.
26
DISCUSIÓN
El propósito de la presente tesis fue desarrollar un programa computacional que permita
identificar los focos epilépticos en pacientes que sufren de epilepsia a través de las lecturas
de EEG y un análisis de reconstrucción de fuentes. Este propósito se logró analizando spikes
interictales y procesándolos por medio de un método de localización de fuentes paramétrico
llamado DIPFIT que se basa en el análisis de componentes independientes (ICA). A partir de
los resultados obtenidos se realizó un software de fácil uso y posteriormente se calculó su
rendimiento.
Con este proyecto se logró determinar con una precisión del 67.4% analizando todos los
spikes y una precisión del 77.7% analizando varios spikes simultáneamente, el foco
epiléptico en personas que sufren de epilepsia.
Los resultados obtenidos son satisfactorios, no obstante, el método propuesto podría ser
mejorado de diferentes maneras. Primero, implementando un modelo de cabeza no esférico,
más ajustado a la forma de la cabeza de cada paciente. Segundo, verificando y precisando
rigurosamente las coordenadas anatómicas de la base de datos realizada sobre las regiones
del cerebro. Tercero, implementando y ponderando otros métodos para solucionar el
problema inverso de tal manera que se logre obtener una mayor confiabilidad. Cuarto,
verificando que el segmento tomado por el programa realmente incluye el spike identificado
por el médico.
27
CONCLUSIONES
Como se dijo anteriormente, los resultados obtenidos en el análisis del rendimiento del
programa son satisfactorios permitiéndonos deducir que el programa diseñado es una
confiable fuente diagnóstica para la ubicación del foco epiléptico.
De esta manera, podemos concluir que se lograron todos los objetivos definidos al inicio del
proyecto y se espera que el resultado sirva para los siguientes propósitos: proporcionar una
ayuda diagnóstica al neurólogo en cuanto a la ubicación de focos epilépticos en pacientes
que sufren de epilepsia, indicar a los médicos no especializados sobre la ubicación de focos
epilépticos en pacientes que sufren de epilepsia y asistir a los neurólogos en cuanto al lugar
donde deberían implantar los electrodos invasivos para pacientes que sufren una epilepsia
refractaria.
El próximo paso a realizar será la implementación del software en la unidad de Neurología
de la FSFB y se espera que de acuerdo a los resultados positivos obtenidos, este programa
represente una herramienta útil en la cooperación para el diagnóstico médico.
28
BIBLIOGRAFÍA
Blenkmann A, Localización de Fuentes de Actividad Cerebral. Universidad Nacional de La
Plata. 2012.
C. Michel R. Pascual-Marqui and D. Lehmann. Low resolution electromagnetic tomography:
a new method for localizing electrical activity in the brain. Int. J. Psychophysiol., 18(1):49–
65, 1994.
EEGLAB. Copyright (C) 1989, 1991 Free Software Foundation, Inc. The Swartz Center for
Computational Neuroscience (SCCN) of the Institute for Neural 83 Computation at the
University of California San Diego (UCSD). Desarrollado por: Arnaud Delorme y Scott
Makeig.
Islas, J. 1997. “Bases de la Electroencefalografía”. En: Instituto Nacional de la Comunicación
Humana. “Registros Electrofisiológicos para el Diagnóstico de la Patología de la
Comunicación Humana”. pág. 27. Secretaría de la Salud. México.
Kandel, E, Schwartz, J, Jessell, T, y Others. Principles of neural science, tomo 4. McGraw-
Hill New York, 2000.
Koessler, L, Benar, C, Maillard, L, Badier, JM, Vignal, JP, Bartolomei, F, Chauvel, P, y
Gavaret, M. Source localization of ictal epileptic activity investigated by high resolution EEG
and validated by SEEG. NeuroImage, 51(2):642–53, 2010.
Kwan, P y Brodie, MJ. Early identification of refractory epilepsy. The New England journal
of medicine, 342(5):314–9, 2000.
Michel, CM, Lantz, G, Spinelli, L, De Peralta, RG, Landis, T, y Seeck, M. 128-channel EEG
source imaging in epilepsy: clinical yield and localization precision. Journal of clinical
neurophysiology : official publication of the American Electroencephalographic Society,
21(2):71–83, 2004a.
M. Seecka, *, F. Lazeyrasb , C.M. Michel a , O. Blankea , C.A. Gerickea , J. Ivesc , J.
Delavelleb , X. Golayd , C.A. Haenggeli e , N. de Triboletf,g , T. Landisa Non-invasive
29
epileptic focus localization using EEG-triggered functional MRI and electromagnetic
tomography. Electroencephalography and clinical Neurophysiology.
Nunez, P. Electric fields of the brain: The neurophysics of EEG. Oxford University Press
(New York), 1981.
Padilla Jorge Iván, Localización de focos epilépticos mediante el análisis de registros EEG
basada en modelos paramétricos y separación ciega de fuentes. Universidad Nacional de
Colombia. 2011.
Plummer, C, Harvey, aS, y Cook, M. EEG source localization in focal epilepsy: where are
we now? Epilepsia, 49(2):201–18, 2008.
Scherg, M y Berg, P. New concepts in brain source imaging and localization.
Electroencephalography and clinical neurophysiology. Supplement, 46:127, 1996.
Scherg M , Berg P y Hoechsteter K. BESA Research Tutorial 1: Introduction to Discrete
Source Analysis. 2010.
Vásquez Rosa Renata, Áreas anatómicas cerebrales activadas en respuesta a estímulos con
contenido moral. Universidad Autónoma Metropolitana, México. 2007.
World Health Organization. Atlas: Epilespy Care in the World. WHO Press, Genova,
Switzeland, 2005.
Recommended