Impacto de la Terapia de Reemplazo Enzimático (TRE) en la

Impacto de la Terapia de Reemplazo Enzimático (TRE) en la enfermedad

de Fabry: Desenlaces clínicos

Conferencia Patrocinada

John Mauricio Lopera Vargas, MD

Impacto de la Terapia de Reemplazo Enzimático (TRE) en

la enfermedad de Fabry: Desenlaces clínicos

J O H N M A U R I C I O L O P E R A VA R G A S , M D

P R O F E S O R FA C U LTA D D E M E D I C I N A U N I V E R S I D A D P O N T I F I C I A B O L I V A R I A N A

N E F R Ó L O G O P R Á C T I C A P R I V A D A H O S P I TA L PA B L O T O B Ó N U R I B E

N E F R Ó L O G O P R O G R A M A D E P R O T E C C I Ó N R E N A L S U R A

Declaración de Conflictos de Interés

John Mauricio Lopera Vargas, MD

¿Existen otras intervenciones en el manejo de la Enfermedad Renal Diabética?

El autor de esta presentación declara que no tieneconflictos de interés; no posee intereses comerciales conlaboratorios farmacéuticos o con ningún agenteterapéutico discutido en esta presentación.

El autor recibe honorarios para esta presentación por

Takeda Colombia.

laprensalibre.cr

Objetivos

Puesta al día sobre las diferentes Terapiasde Reemplazo Enzimático (TRE) en elmanejo de la enfermedad de Fabry, de talmanera que se revisen sus diferencias ybeneficios clínicos.

ASPECTOS GENERALES

Enfermedad de Fabry -Definición

Es una enfermedad de depósito lisosomal, contransmisión ligada al cromosoma X y causada pordeficiencia de la enzima alfagalactosidasa A (alfa-Gal) que provoca la acumulación sistémica de sussustratos.

GLOBOTRIAOSILCERAMIDA (Gb3)

GLOBOTRIAOSILESFINGOSINA

Orphanet journal of rare diseases. 2010; 5:30

Enfermedad de Fabry – Aspectos generales

Tomado de SifapTM

Enfermedad de Fabry – Aspectos generales

Prevalencia

Patrón de herencia

Inactivación al azar del cromosoma X (proceso de lionización).

1Fauci, 2008.

Patrón de herencia

Inactivación al azar del cromosoma X (proceso de lionización).

1Fauci, 2008.

70% muestran síntomas1

Enfermedad de Fabry

Manifestaciones clínicas

Generalidades – Enfermedad de FabryGeneralidades – Enfermedad de Fabry

Anormalidades renales y

disfunción renal

1. Mehta et al. Fabry disease: perspectives from 5 years of FOS, 2006..

Problemas en la córnea,

retina & cristalino

Pérdida auditiva,

tinitus, vértigo

Dolor quemante,

intolerancia al ejercicio &

calor

Manchas, erupciones e

inhabilidad para sudar

Disnea, dolor torácico,

desmayos y

palpitaciones

Alteración del flujo sanguíneo al

cerebro, riesgo incrementado de

ECV

Órganos afectados en la enfermedad de Fabry1

Diarrea,dolor,

hinchazón o

estreñimiento

Tsunami Cardiocerebrorenal

Diagnóstico - Adultos

Diagnóstico - Adultos

Diagnóstico - Adultos

Diagnóstico - Adultos

Diagnóstico - Adultos

https://es.wikipedia.org

Enfermedad de Fabry

Tratamiento

Terapéutica

Objetivo

El alivio de los síntomas, la reducción deldaño tisular y la prevención de lascomplicaciones tardías son los objetivosterapéuticos fundamentales del tratamiento enla enfermedad de Fabry.

Terapéutica

Recorrido de la terapéutica aplicada

en la Enfermedad de Fabry

Terapéutica

Recorrido de la terapéutica aplicada

en la Enfermedad de Fabry

Analgésicos, AINES, AnticonvulsivantesOpioidesAntiespasmódicos, anti diarreicosIECA, DiuréticosDiálisis y Trasplante renalCardiotónicos, DiuréticosAntiarritmicos, MCPD, CardiodesfribiladoresStents coronarios, Bypass coronarios

Terapéutica

Recorrido de la terapéutica aplicada

en la Enfermedad de Fabry

Analgésicos, AINES, AnticonvulsivantesOpioidesAntiespasmódicos, anti diarreicosIECA, DiuréticosDiálisis y Trasplante renalCardiotónicos, DiuréticosAntiarritmicos, MCPD, CardiodesfribiladoresStents coronarios, Bypass coronarios

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO

Terapéutica

Recorrido de la terapéutica aplicada

en la Enfermedad de Fabry

Analgésicos, AINES, AnticonvulsivantesOpioidesAntiespasmódicos, anti diarreicosIECA, DiuréticosDiálisis y Trasplante renalCardiotónicos, DiuréticosAntiarritmicos, MCPD, CardiodesfribiladoresStents coronarios, Bypass coronarios

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO

Terapéutica

Recorrido de la terapéutica aplicada

en la Enfermedad de Fabry

Analgésicos, AINES, AnticonvulsivantesOpioidesAntiespasmódicos, anti diarreicosIECA, DiuréticosDiálisis y Trasplante renalCardiotónicos, DiuréticosAntiarritmicos, MCPD, CardiodesfribiladoresStents coronarios, Bypass coronarios

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO

2001

Terapéutica

La Terapia de Reemplazo Enzimático (TRE) y laschaperonas son las únicas aproximacionesterapéuticas.

Existen dos formas de la α-galactosidasa Acomercializadas en el mundo:

* Agalsidasa-alfa (Replagal®, Shire).

* Agalsidasa-beta (Fabrazyme®, Genzyme).

Definición medicamento biotecnológico

Los medicamentos biotecnológicos, también denominados fármacos biotec, pueden ser proteínas recombinantes, anticuerpos monoclonales, vectores para el transporte de material genético, fragmentos de anticuerpo, ácidos nucleicos, oligonucleótidos anti-sentido, vacunas, etc., que comparten la

característica de ser productos medicinales obtenidos a partir de técnicas de biotecnología (r-DNA, expresión génica controlada, métodos basados en

anticuerpos, etc.).

www.cedimcat.info/html/es/dir2471/doc26677.html

TRE disponibles

1. Barbey et al. Curr Med Chem Cardiovasc Haematol Agents 2004;2:277–86; 2. Garman & Garboczi. J Mol Biol

2004;337:319–35;

3. Replagal®. Summary of Product Characteristics. Shire Human Genetic Therapies; 4. Fabrazyme®. Summary of

Product Characteristics. Genzyme Therapeutics.

Producción de agalsidasa alfa

Producida por medio de la tecnología de activación génica.

Es la única agalsidasa derivada de células humanas.

Los carbohidratos N-terminal unido al dominio 1 es el responsable de

direccionar a la α-galactosidasa hacia el lisosoma.

Garman & Garboczi. J Mol Biol 2004;337:319–35.

Producción de agalsidasa alfa

Producida por medio de la tecnología de activación génica.

Es la única agalsidasa derivada de células humanas.

Los carbohidratos N-terminal unido al dominio 1 es el responsable de

direccionar a la α-galactosidasa hacia el lisosoma.

Garman & Garboczi. J Mol Biol 2004;337:319–35.

Producción de agalsidasa beta

Producida por tecnología de recombinación genética

El gen de la α-GAL es insertado dentro de las células de ovario de hamster

chino.

La secuencia de los aminoácidos de la agalsidasa beta es similar a la α-

galactosidasa humana.

Comparada con la agalsidasa alfa, agalsidasa beta contiene una mayor fracción

de carbohidratos sializados y fosforilados.

Garman & Garboczi. J Mol Biol 2004;337:319–35.

¿Qué evidencia existe?

Publicaciones en la enfermedad de Fabry, Update

e información clave

Update & Información clave

Update & Información clave

Update & Información clave

Update & Información clave • OBJETIVO

− Comparar LA EFICACIA Y SEGURIDAD de la TRE VS placebo, o no tratamiento, en pacientes con E. Fabry.

− Análisis y resultados de 9 estudios clínicosrandomizados controlados de AgalsidasaAlfa y Agalsidasa Beta

− Encontró que la TRE lidera una mejoría significativa en los depósitos endoteliales de Gb3 en la microvasculatura y mejora el dolor que afecta la calidad de vida, esto comparado con placebo.

Update & Información clave • OBJETIVO

− Comparar LA EFICACIA Y SEGURIDAD de la TRE VS placebo, o no tratamiento, en pacientes con E. Fabry.

− Análisis y resultados de 9 estudios clínicosrandomizados controlados de AgalsidasaAlfa y Agalsidasa Beta

− Encontró que la TRE lidera una mejoría significativa en los depósitos endoteliales de Gb3 en la microvasculatura y mejora el dolor que afecta la calidad de vida, esto comparado con placebo.

Update & Información clave • OBJETIVO

− Comparar LA EFICACIA Y SEGURIDAD de la TRE VS placebo, o no tratamiento, en pacientes con E. Fabry.

− Análisis y resultados de 9 estudios clínicosrandomizados controlados de AgalsidasaAlfa y Agalsidasa Beta

− Encontró que la TRE lidera una mejoría significativa en los depósitos endoteliales de Gb3 en la microvasculatura y mejora el dolor que afecta la calidad de vida, esto comparado con placebo.

NO HAY EVIDENCIA QUE SUGIERA,

BASADA EN COMPARACIÓN INDIRECTA,

DIFERENCIA EN LA EFICACIA ENTRE

LA AGALSIDASA ALFA Y AGALSIDASA BETA

Update & Información clave

Update & Información clave

CONCLUSION RELEVANTE

Los resultados del uso de la TRE a

largo plazo y su medición del riesgo

en morbilidad y mortalidad

relacionado con la E. Fabry AÚN

ESTÁ PENDIENTE POR

DEFINIRSE.

Update & Información clave

CONCLUSION RELEVANTE

Los resultados del uso de la TRE a

largo plazo y su medición del riesgo

en morbilidad y mortalidad

relacionado con la E. Fabry AÚN

ESTÁ PENDIENTE POR

DEFINIRSE.

En cuanto a la complejidad de las contracturas musculares

y la fiebre, fueron significativamente mayores en

Agalsidasa Beta VS grupos placebo

Update & Información clave

Update & Información clave

La efectividad a largo plazo de la Terapia de Reemplazo Enzimático (TRE) de agalsidasa alfa en la Enfermedad de

Fabry: un análisis del RegistroInternacional de Fabry (FOS).

Introducción al FOS

FOS es un registro global de los pacientes con enfermedad deFabry, que están recibiendo o son elegibles para la TRE deagalsidasa alfa.

Iniciado en 2001.

Patrocinado por Shire (Lexington, MA, EE.UU.).

Objetivos:

Mejorar la comprensión de la historia natural de la enfermedadde Fabry.

Proporcionar alta calidad, en el mundo real, datos clínicos,análisis y pruebas para apoyar las mejoras en el tratamiento ymanejo de los pacientes con enfermedad de Fabry.

ERT, enzyme replacement therapy; FOS, FabryOutcome Survey; MA, Massachusetts.

BECK, M. et al. 2014; submitted.

FOS: un registro global de pacientes con Enfermedad de Fabryque reciben o son elegibles para la TRE de agalsidasa alfa

Objetivos de la evaluación general

Evaluar las consecuencias renales y cardiacas, ylos resultados de mortalidad y morbilidad para lospacientes no tratados previamente que reciben TREde agalsidasa alfa a partir del FOS, comparada conlas cohortes bien descritas de individuos no tratadosde estudios previamente publicados.

BECK, M. et al. 2014; submitted.

BECK M, et al. SSIEM 2014, Innsbruck, Austria, 2–5 September, P-

452.

TRE: Terapia de Reemplazo Enzimático; FOS, Fabry Outcome Survey.

Mortalidad en la enfermedad de Fabry

1. Beck, 2006. 2. Mehta, 2004.

Mortalidad en la enfermedad de Fabry

1. Beck, 2006. 2. Mehta, 2004.

Promedio de edad

de muerte1 (FOS)44.9 años 57.8 años

Mortalidad en la enfermedad de Fabry

1. Beck, 2006. 2. Mehta, 2004.

Promedio de edad

de muerte1 (FOS)44.9 años 57.8 años

Reducción en la

expectativa de vida2

Mortalidad en la enfermedad de Fabry

1. Beck, 2006. 2. Mehta, 2004.

Promedio de edad

de muerte1 (FOS)44.9 años 57.8 años

Reducción en la

expectativa de vida2

20años

Mortalidad en la enfermedad de Fabry

1. Beck, 2006. 2. Mehta, 2004.

Promedio de edad

de muerte1 (FOS)44.9 años 57.8 años

Reducción en la

expectativa de vida2

20años 15

años

Estudios de morbimortalidad y desenlaces clínicos

Tres cohortes tratadas fueron definidas para evaluarmorbidlidad, resultados renales y cardíacos

Pacientes que no habían recibido TRE

antes de inscribirse en la FOS

TRE: Terapia de reemplazo enzimático; H:

Hombres; M: Mujeres; FOS, Fabry

Outcome Survey.

BECK, M. et al. 2014; submitted

BECK M, et al. SSIEM 2014,

Innsbruck, Austria, 2–5 September,

P-452.

La cohorte de todos tratados de FOS: todos lospacientes excepto aquellos pre-tratados con otra TRE

La información para los grupos no tratados/placebo fueron derivados de las tres fuentes publicadas

Cohortes tratadas y no tratadas para comparación1,2

Efecto de la agalsidasa alfa sobre la cardiomiopatía

Tasa anualizada del cambio de LVMI (índice de masa ventricular izquierda)

En aproximadamente 5 años de seguimiento, los pacientes tratados con agalsidasa alfa tuvieron una tasa anualizadaminima de cambio en el LVMI, mientras que el LVMI aumentó en pacientes no tratados.

Status de la hipertrofiaventricular izquierda (LVH) alcomienzo del estudio

Cohorte cardiaca tratada evaluable de FOS 1,2 Kampmann, y otros (no tratados)3

Media de la pendiente de LVMI anualizada (SEM) [95% CI]*, g/m2.7/año

n n

HOMBRES

Total 710.33 (0.10)[0.13, 0.53)

39 4.07 (1.03)

LVH 290.19 (0.16)

[–0.13, 0.50]18 6.59 (8.5)

No LVH 420.47 (0.13)[0.22, 0.72]

No disponibie*

MUJERES

Total 930.48 (0.09)[0.30, 0.66]

39 2.31 (0.81)

LVH 450.77 (0.14)[0.49, 1.05]

15 3.77 (7.7)

No LVH 480.19 (0.11)

[–0.03, 0.41]No disponible*

Tasa anualizada del cambio de LVMI (índice de masa ventricular izquierda)

En aproximadamente 5 años de seguimiento, los pacientes tratados con agalsidasa alfa tuvieron una tasa anualizadaminima de cambio en el LVMI, mientras que el LVMI aumentó en pacientes no tratados.

Status de la hipertrofiaventricular izquierda (LVH) alcomienzo del estudio

Cohorte cardiaca tratada evaluable de FOS 1,2 Kampmann, y otros (no tratados)3

Media de la pendiente de LVMI anualizada (SEM) [95% CI]*, g/m2.7/año

n n

HOMBRES

Total 710.33 (0.10)[0.13, 0.53)

39 4.07 (1.03)

LVH 290.19 (0.16)

[–0.13, 0.50]18 6.59 (8.5)

No LVH 420.47 (0.13)[0.22, 0.72]

No disponibie*

MUJERES

Total 930.48 (0.09)[0.30, 0.66]

39 2.31 (0.81)

LVH 450.77 (0.14)[0.49, 1.05]

15 3.77 (7.7)

No LVH 480.19 (0.11)

[–0.03, 0.41]No disponible*

Tasa anualizada del cambio de LVMI (índice de masa ventricular izquierda)

En aproximadamente 5 años de seguimiento, los pacientes tratados con agalsidasa alfa tuvieron una tasa anualizadaminima de cambio en el LVMI, mientras que el LVMI aumentó en pacientes no tratados.

Status de la hipertrofiaventricular izquierda (LVH) alcomienzo del estudio

Cohorte cardiaca tratada evaluable de FOS 1,2 Kampmann, y otros (no tratados)3

Media de la pendiente de LVMI anualizada (SEM) [95% CI]*, g/m2.7/año

n n

HOMBRES

Total 710.33 (0.10)[0.13, 0.53)

39 4.07 (1.03)

LVH 290.19 (0.16)

[–0.13, 0.50]18 6.59 (8.5)

No LVH 420.47 (0.13)[0.22, 0.72]

No disponibie*

MUJERES

Total 930.48 (0.09)[0.30, 0.66]

39 2.31 (0.81)

LVH 450.77 (0.14)[0.49, 1.05]

15 3.77 (7.7)

No LVH 480.19 (0.11)

[–0.03, 0.41]No disponible*

Tasa anualizada del cambio de LVMI (índice de masa ventricular izquierda)

En aproximadamente 5 años de seguimiento, los pacientes tratados con agalsidasa alfa tuvieron una tasa anualizadaminima de cambio en el LVMI, mientras que el LVMI aumentó en pacientes no tratados.

Status de la hipertrofiaventricular izquierda (LVH) alcomienzo del estudio

Cohorte cardiaca tratada evaluable de FOS 1,2 Kampmann, y otros (no tratados)3

Media de la pendiente de LVMI anualizada (SEM) [95% CI]*, g/m2.7/año

n n

HOMBRES

Total 710.33 (0.10)[0.13, 0.53)

39 4.07 (1.03)

LVH 290.19 (0.16)

[–0.13, 0.50]18 6.59 (8.5)

No LVH 420.47 (0.13)[0.22, 0.72]

No disponibie*

MUJERES

Total 930.48 (0.09)[0.30, 0.66]

39 2.31 (0.81)

LVH 450.77 (0.14)[0.49, 1.05]

15 3.77 (7.7)

No LVH 480.19 (0.11)

[–0.03, 0.41]No disponible*

Tasa anualizada del cambio de LVMI (índice de masa ventricular izquierda)

En aproximadamente 5 años de seguimiento, los pacientes tratados con agalsidasa alfa tuvieron una tasa anualizadaminima de cambio en el LVMI, mientras que el LVMI aumentó en pacientes no tratados.

Status de la hipertrofiaventricular izquierda (LVH) alcomienzo del estudio

Cohorte cardiaca tratada evaluable de FOS 1,2 Kampmann, y otros (no tratados)3

Media de la pendiente de LVMI anualizada (SEM) [95% CI]*, g/m2.7/año

n n

HOMBRES

Total 710.33 (0.10)[0.13, 0.53)

39 4.07 (1.03)

LVH 290.19 (0.16)

[–0.13, 0.50]18 6.59 (8.5)

No LVH 420.47 (0.13)[0.22, 0.72]

No disponibie*

MUJERES

Total 930.48 (0.09)[0.30, 0.66]

39 2.31 (0.81)

LVH 450.77 (0.14)[0.49, 1.05]

15 3.77 (7.7)

No LVH 480.19 (0.11)

[–0.03, 0.41]No disponible*

Efecto de la agalsidasa alfa sobre la función renal

La función renal estratificada según el TFGe al iniciodel estudio

La función renal estratificada según el TFGe al iniciodel estudio

La función renal estratificada según el TFGe al iniciodel estudio

Análisis de morbilidad

Tiempo para el primer evento

Tiempo para el primer evento

16%

Tiempo para el primer evento

16% 45%

Edad al primer evento

Análisis de Mortalidad

Efecto de la Agalsidasa alfa sobre el tiempo medioestimado de supervivencia

Estudios de morbimortalidad y desenlaces clínicos

Estudios de morbimortalidad y desenlaces clínicos

Estudios de morbimortalidad y desenlaces clínicos

Análisis de historias clínicas retrospectivo de 10

años sobre las modificaciones cardiacas

morfológicas y funcionales en hombres y mujeres

que recibieron tratamiento con agalsidasa alfa.

El objetivo fue establecer una interpretación clara

de la efectividad a largo plazo de la agalsidasa alfa

en cuanto a la prevención y al control de la evolución

de la cardiomiopatía en la enfermedad de Fabry.

Resultados1. Clasificaciones de la NYHA y puntajes de la CCS

Resultados2. Evaluaciones de la estructura cardíaca

Resultados2. Evaluaciones de la estructura cardíaca

Resultados3. Evaluación de la función renal

Conclusiones

Resumen y conclusiones

Resumen y conclusiones

La TRE con Agalsidasa alfa ralentizó la progresión de laenfermedad renal por 5 años.

* varones y los que tenían mala función renal al iniciodel estudio.

La TRE de Agalsidasa alfa también pareció disminuir oestabilizar la progresión de la miocardiopatía.

* Incluso en pacientes con HVI al inicio del estudio.

El tratamiento pareció retrasar la morbilidad y tener un efectopositivo sobre la mortalidad.

Los resultados apoyan la eficacia a largo plazo de la TRE deagalsidasa alfa para retrasar la progresión de lascomplicaciones renales y cardíacas en pacientes conenfermedad de Fabry.

ERT, enzyme replacement therapy; LVH, left ventricular

hypertrophy.BECK, M. et al. 2014; submitted

Nuevas opciones terapéuticas

Indicaciones de Migalastat

Enfermedad de Fabry CON MUTACIONES SUSCEPTIBLES.

Las mutaciones de GLA susceptibles de tratamiento conmigalastat se encuentran en www.galafoldamenabilitytable.com.

Para mayores de 16 años.

Contraindicado con TFG < de 30 ml/min.

Genet Med. 2017; 19(4):430-438.

Migalastat

Figura adaptada de: Gal A et al. Chapter 33: The genetic basis of Fabry disease. In: Fabry disease: perspectives from

5 years of FOS; Eds: Mehta A et al. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006.

Mensajes para llevar a casa…

La Enfermedad de Fabry es una enfermedadmultisistémica, subdiagnosticada y potencialmenteletal que afecta tanto a hombres como a mujeres.

Existe un retardo importante en el diagnóstico delos afectados por falta de adecuada interpretación delos síntomas.

La TRE cambio el curso y pronóstico.

Mensajes para llevar a casa…

Hay dos terapias de reemplazo enzimáticodisponibles, una de origen humano y otra de origenanimal.

No se pueden comparar dos medicamentosbiotecnológicos en cuanto a su potencia pordiferencias en su dosis.

En cuanto a los beneficios cardiovasculares, laagalsidasa alfa evidencia beneficios importantes entratamientos a largo plazo.

Fuente:http://www.1freewallpapers.com/long-way-home/es

¡Gracias por su atención!

J O H N M A U R I C I O L O P E R A VA R G A S , M D

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