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INFLAMACIÓN
FARM 212
Prof. Marcos Moreira Espinoza Prof. Rafael A. Burgos Instituto de Farmacología y Morfofisiología Universidad Austral de Chile
• LA INFLAMACIÓN A PERMITIDO LA SUPERVIVENCIA DE LAS ESPECIES,
• ES UNA RESPUESTA PROTECTORA INESPECIFICA
• CORRESPONDE A LA SEGUNDA LINEA DE DEFENSA DEL ORGANISMO .
• LA INFLAMACIÓN ESTA ASOCIADA A TRAUMA E INFECCIÓN
INFLAMACIÓN
NOXA
EXÓGENOS:
FÍSICO: TRAUMA O QUEMADURAS
BIOLÓGICO: VIRUS, BACTERIAS, HONGOS, PARÁSITOS
QUÍMICOS
ENDÓGENOS: OXIDANTES, ISQUEMIA,
COMPLEJO INMUNE,
Causas:
ES UNA RESPUESTA LOCALIZADA, DEFENSIVA INESPECIFICA DEL TEJIDO CONECTIVO VASCULARIZADO FRENTE A LA ACCION DE UN AGENTE NOCIVO (NOXA) ENDOGENO O EXOGENO.
FUNCIÓN DE LA INFLAMACIÓN
1.DESTRUYE Y REMUEVE AL AGENTE NOCIVO (NOXA)
2.LIMITA EL TAMAÑO DE LA LESIÓN, EVITANDO LA DESIMINACIÓN DEL AGENTE NOCIVO. LIMITA LOS EFECTOS DE LA NOXA Y SUS PRODUCTOS.
3.REPARA Y REMPLAZA EL TEJIDO DAÑADO POR LA NOXA Y SUS PRODUCTOS.
LA INFLAMACION SE CARACTERIZA POR PRESENTAR:
1. EXUDACION: AGUA Y MEDIADORES QUIMICOS 2. INFILTRACION: COMPONENTES CELULARES3. PROLIFERACION: GRANULACION Y FIBROSIS
INFLAMACIÓN
• NORMALMENTE ES UNA RESPUESTA PROTECTORA QUE MANTIENE LA SALUD E INTEGRIDAD DEL ORGANISMO
• INFLAMACIÓN EXCESIVA PUEDE CAUSAR ENFERMEDAD:
– ARTRITIS REUMATOÍDEA– LUPUS ERITEMATOSO GENERALIZADO – DIABETES MELLITUS– ATEROESCLEROSIS– OTRAS
ARTRITIS REUMATOÍDEA
FASES DE LA INFLAMACION
1. DAÑO TISULAR: PRODUCE LIBERACIÓN DE SUSTANCIAS QUÍMICAS (MEDIADORES QUÍMICOS DE LA INFLAMACION).
2. VASODILATACIÓN Y AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD: PRODUCIDA POR MEDIADORES QUIMICOS LIBERADOS
POR EL DAÑO TISULAR: HISTAMINA, CININAS, PROSTAGLANDINAS Y LEUCOTRIENOS.
3. MARGINACIÓN Y MIGRACIÓN DE LEUCOCITOS
MARGINACIÓN.
MIGRACIÓN (DIAPEDESIS) LOS FAGOCITOS SE MUEVEN ENTRE LAS CELULAS ENDOTELIALES DE LOS VASOS SANGUINEOS HACIA EL ESPACIO INTERSTICIAL.
FASES DE LA INFLAMACION (2)
4. QUIMIOTAXIS: LOS LEUCOCITOS SON ATRAIDOS HACIA EL LUGAR DEL DAÑO TISULAR
5. FAGOCITOSIS: LEUCOCITOS DESTRUYEN MICROBIOS, Y CELULAS DAÑADAS Y MUERTAS.
6. REPARACIÓN: REEMPLAZO DE CELULAS MUERTAS Y DAÑADAS
FASES DE LA INFLAMACION
DAÑO TISULAR
VASODILATACION Y AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR
LEUCOCITOS :MIGRACION Y FAGOCITOSIS
REPARACION TISULAR
1. Noxa, daño tisular
2. Plaquetas liberan proteínas.
3. Mastocitos liberan histamina y serotonina. Vasodilatación y aumento de la permeabilidad
4. Neutrófilos secretan factores que degradan o destruyen la noxa.
5. Neutrófilos s y macrófagos fagocitan los patógenos
6. macrófagos secretan citoquinas que generan quimiotaxis
7. La respuesta inflamatoria continua hasta eliminar la noxa y repara el daño
ROS COX-2
iNOS
Selectinas Integrinas
Phagocytes are Attracted to Site of Infection by Chemotaxis
INFLAMACIÓN AGUDA• MANIFESTACIONES CLINICAS LOCALES CELSUS (30 AC-38 DC):
– CALOR– RUBOR– TUMOR– DOLOR
CONSECUENCIAS SISTEMICAS
• FIEBRE– TNF, IL-1,IL-6
• LEUCOCITOSIS:– BACTERIA : NEUTROFILOS– PARASITOS : EOSINOFILOS– VIRUS: LINFOCITOS
• LEUCOPENIA– INFECCIONES VIRALES, SALMONELLA, RICKETTSIA
• REACCION IMMUNOLOGICA – AUMENTA EL NIVEL DE ALGUNAS SUSTANCIAS (PROTEINA C-REACTIVA)
INFLAMACIÓN
A. INFLAMACION AGUDA1. INICIACIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA2. RESPUESTA FÍSICA AL DAÑO AGUDO3. MEDIADORES QUIMICOS DE LA RESPUESTA
INFLAMATORIA. 4. MEDIADORES CELULARES DE LA RESPUESTA
INFLAMATORIA 5.RESOLUCIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA
B. INFLAMACIÓN CRÓNICA
A. INFLAMACION AGUDA
1. INICIACIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA (DAÑO TISULAR)
• PRODUCTOS DE LA DEGRADACIÓN DE LA PARED CELULAR
BACTERIANA O TOXINAS LIBERADAS ACTIVACIÓN SISTEMA PROTEASAS
• CÉLULAS DAÑADAS ACTIVACION SISTEMA PROTEASAS
CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS
A. INFLAMACION AGUDA
2. RESPUESTA FÍSICA AL DAÑO AGUDO
a) VASODILATACIÓN
b) PERMEABILIDAD VASCULAR AUMENTADA
c) ACTIVACIÓN Y RECLUTAMIENTO DE NEUTRÓFILOS
d) FIEBRE
a) VASODILATION
• INICIALMENTE VASOCONSTRICCION ARTERIOLAR SEGUIDA POR VASODILATION
– PRODUCE RUBOR Y CALOR– AUMENTA LA IRRIGACION CAPILAR– AUMENTA LA PHC GENERANDO EDEMA
INTERSTICIAL (TRANSUDADO)
Dilatación Arteriolar-------Apertura ----------------Dilatación lechos capilares venular
b) PERMEABILIDAD VASCULAR AUMENTADA
• AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR POR : - CONTRACCION DE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES (HISTAMINA, BRADICININA, LEUCOTRIENOS) EN 15 A 30 min. - AUMENTO DEL ESPACIO ENTRE CÉLULAS (CITOQUINAS (TNF, IL-1)) 4-6 HRS POS INJURIA HASTA 24 O MAS HRS.
- LESION ENDOTELIAL DIRECTA- LESION ENDOTELIAL MEDIADA POR LEUCOCITOS- FILTRACIÓN A TRAVÉS DE CAPILARES EN REGENERACIÓN
• AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR PRODUCE:
– 1° EDEMA (TRANSUDADO)– 2° EXUDADO (RICO EN PROTEINAS)– AUMENTO DE LA PRESION OSMOTICA INTERSTICIAL CONTRIBUYE
A LA FORMACION DE EDEMA
c) ACTIVACIÓN Y RECLUTAMIENTO DE NEUTRÓFILOS
1. MARGINACIÓN DE LEUCOCITOS 2. ROLLING (rodar)3. ADHESION (PAVIMENTACION)4. MIGRACION• MIGRACION DE:
– NEUTROFILOS (1-2 DAYS)– MONOCITOS (2-3 DAYS)
5. QUIMIOTAXIS – MOLECULAS DE SEÑAL ENDOGENAS -
LINFOQUINAS– TOXINAS EXOGENAS
6. FAGOCITOSIS – ENZIMAS LISOSOMALES, RADICALES LIBRES.
MARGINACION Y PAVIMENTACION
• CUANDO AUMENTA LA PERMEABILIDAD VASCULAR , LOS FLUIDOS ABANDONAN LOS VASOS Y LOS LEUCOCITOS ABANDONA EL CENTRO DEL FLUJO SE “MARGINAN” HACIA LA SUPERFICIE DEL ENDOTELIO.
• PAVIMENTACION: LOS LEUCOCITOS SE EDHIEREN A LAS CELULAS ENDOTELIALES A TRAVES MOLECULAS DE ADHESION SELECTINAS:– E-SELECTINA (ENDOTELIO),– P-SELECTINA (PLAQUETAS Y ENDOTELIO), – L-SELECTIN (LEUCOCITOS)
ADHESION
• ROLLING PERMITE LA ADHESION• LAS INTEGRINAS SON MOLECULAS DE ADHESION
PRODUCIDAS POR EL ENDOTELIO: ICAM-1, VCAM-1 ENDOTELIO LEUCOCITO ICAM-1, SE UNA A LFA-1, MAC-1 VCAM-1 SE UNE A VLA-4Inmunoglobulinas Integrinas
• NORMALMENTE ESTAS MOLECULAS DE ADHESION SE MANTIENEN INACTIVAS – Redistribución P-selectina (histamina, trombina, PAF)– Inducción de moleculas de adhesión: E-selectina, ICAM-1 VCAM-
1 se induce la síntesis y expresión en endotelio por TNF-a e IL-1– Aumento de la intensidad de fijación. Aumento del estado de
alta afinidad de LFA-1 por ICAM-1 (inducido por subtancias quimiotácticas)
MIGRACION (DIAPEDESIS)
• OCURRE DESPUES DE LA ADHESION EN LAS VENULAS SISTEMICAS VIA VCAM –1
• CRUZAN LA MEMBRANA BASAL – COLALAGENASAS– INTEGRINAS
QUIMIOTAXIS
• LEUCOCITOS SIGUEN UN GRADIENTE QUIMICO HACIA EL SITIO DE INJURIA – PRODUCTOS BACTERIANOS SOLUBLES– COMPLEMENTO (C5A)– CITOQUINAS (QUIMIOSINAS, IL-8)
– LTB4
• AGENTES QUIMIOTACTICOS SE UNE A RECEPTORES DE MEMBRANA E INDUCEN MOBILIZACION DE CALCIO Y ACTIVIDAD DE ELEMENTOS CONTRACTILES DEL CITOESQUELETO.
FAGOCITOSIS Y DEGRANULACION
• LEUCOCITOS LLEGA AL SITIO DE INJURIA :– RECONOCE Y ATACA– ENGLOBA (FORMA VACUOLAS FAGOCITICAS)– DESTRUYE – GRANULOS SON DESCARGADO DENTRO DEL
FAGOLISOSOMA Y EXTRACELULARMENTE (DEGRANULACION)
Process of Phagocytosis
FAGOCITOSIS
• ADHESION Y INVAGINACION DENTRO DEL CITOPLASMA
• ENGLOBAMIENTO• DESTRUCCION DE LISOSOMA• LOS MICRORGANISMOS ALTAMENTE VIRULENTOS
PUEDEN DESTRUIR LOS LEUCOCITOS• LOS MICROORGANISMOS ALTAMENTE RESISTENTES
PUEDEN PERMANECER DENTRO DEL MACROFAGO.
Nathan Nature Reviews Immunology 6, 173-182 (March 2006) | doi:10.1038/nri1785
MEDIADORES QUMICOS DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA
a) PROTEASAS PLASMÁTICAS (FIJACION DE COMPLEMENTO, CININAS, PROT DE COAGULACION Y FIBRINOLITICAS)
b) MEDIADORES LIPÍDICOS (PG, LEUCOTRIENOS, PAF)
c) PÉPTIDOS Y AMINAS (HISTAMINA, SEROTONINA, NEUROPEPTIDOS)
d) OXIDO NÍTRICO (iNOS) ROS (radicales derivados del oxígeno)
e) CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS (IL-1, TNF, IL-6, IL-4, IL-8, INF, IL-12
MEDIADORES QUMICOS DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA
a) PROTEASAS PLASMÁTICAS
FIJACION DE COMPLEMENTO: opsonizacion , quimiotaxis
CININAS: vasodilatación , aumento permeabilidad
PROT DE COAGULACION Y FIBRINOLITICAS: amplifican la inflamación
b) MEDIADORES LIPÍDICOS
PG: aumento permeabilidad
LEUCOTRIENOS: aumentan permeabilidad, adhesión , quimiotaxis, activación de leucocitos
PAF)
MEDIADORES QUMICOS DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA
c) PÉPTIDOS Y AMINAS :
HISTAMINA y SEROTONINA: vasodilatacion y aumento de la permeabilidad.
d)CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS
IL-1: aumenta flujo sanguieno local
TNF: aumenta las moleculas de adhesion
IL-6: diferenciacion de monocitos, aumenta plaquetas,
IL-4: anti inflamatoria
IL-8: quimiotaxis
INFgama: inmunidad celular
IL-12:
The steps leading to neutrophil extracellular trap (NET) formation.
a | Fluorescent micrographs showing the steps involved in NET formation. b | A schematic representation of these events. Activation leads to the formation of reactive oxygen species (step 1). The nuclear membranes then begin to disintegrate into a chain of vesicles and the integrity of the granules is gradually lost (step 2). Nuclei then lose their lobules and the nuclear material fills most of the cell, mixing with the contents of the granules (step 3). During the final stage, nuclear and granular integrity is completely lost. This is shown in the homogenous overlap of the fluorescence channels at step 3 in a. The cells round up, contract and finally release NETs (step 4). c | A transmission electron micrograph of a neutrophil at step 2 in the process. The arrows indicate the disintegration of the nuclear membrane, which allows the karyoplasms to mix with the cytoplasm. This is also shown in the partial homogeneous staining pattern at step 2 in a.
Nature Reviews Microbiology 5, 577-582 (August 2007)
MEDIADORES CELULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA
• Neutrófilos
• Monocitos y macrófagos
• Eosinófilos
• Plaquetas y linfocitos
• Células endoteliales
RESULTADOS DE LA INFLAMACION AGUDA
• 1. RESOLUCION : RESTAURACION DE LA NORMALIDAD CONTROL DEL DAÑO
– NEUTRALIZACION DE SUSTANCIAS QUIMICAS– NORMALIZACIÓN DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR– APOPTOSIS DE CELULAS INFLAMATORIAS– DRENAJE LINFATICO
• REPARACIÓN Y ANGIOGÉNESIS
– NEUTRÓFILOS Y MACRÓFAGOS.– FIBROBLASTOS, CÉL. EPITELIALES Y ENDOTELIALES
– ANGIOGÉNESIS– FACTORES DE CRECIMIENTO PROMUEVEN ESTOS
EVENTOS (FGF, VEGF)
RESULTADOS DE LA INFLAMACION AGUDA
• 2. REPARACION POR CICATRIZACIONCURACIÓN MEDIANTE SUSTITUCIÓN POR TEJIDO CONJUNTIVO
(FIBROSIS)– DESTRUCCION DE TEJIDO AMPLIA EN TEJIDOS QUE NO
SE REGENERAN O DONDE SE PRODUCEN UNA ALTA CANTIDAD DE FIBRINA
3 INFLAMACION PURULENTA :FORMACIÓN DE ABSCESOS (PUS, MEMBRANA PIOGENA, RESORCIÓN
• 4. PROGRESION HACIA INFLAMACION CRONICA
LESION INFL.AGUDA
RESOLUCIÓN
FORMACION DEABSCESO
CURACIÓN -regeneración-cicatrización
INFL.CRÓNICA
MEDIADORES
MED
IADO
RES
Infección persistentePersistencia de las toxinasEnf. Autoinmunes
• POR RESOLUCIÓN INCOMPLETA DEL FOCO INFLAMATORIO INICIAL O EPISODIOS MÚLTIPLES EN MISMO SITIO.
• ACUMULACIÓN DE MACRÓFAGOS Y LINFOCITOS, DESARROLLO DE FIBROBLASTOS Y TEJIDO VASCULAR.
• DESTRUCCIÓN TISULAR INDUCIDA PPALMENTE POR LAS CÉLULAS INFLAMATORIAS
• INTENTOS DE REPARACIÓN MEDIANTES SUSTITUCIÓN CON TEJIDO CONECTIVO CON PROLIFERACIÓN DE VASOS DE PEQUEÑO CALIBRE (ANGEOGENESIS) Y EN ESPECIAL FIBROSIS
• FORMACIÓN DE GRANULOMAS, CON CÉLULAS EPITELOÍDEAS Y CÉLULAS MULTINUCLEADAS.
INFLAMACIÓN CRÓNICA
CEL-T
Ag
CEL-T activada
INF
MONOCITOMACROGAFO ACTIVADO
MACRÓFAGO ACTIVADO
LESION TISULAR
Metabolitos tóxicos del oxigeno
Proteasas
Factores quimiotácticos
Factores de coagulación
Metabolismo del ácido araquidónico
Óxido nítrico
FIBROSIS
Factores de crecimiento (PDGF, FGF, TGF)
Citoquinas fibrogénicas
Factores de angiogénesis
colagenasas
Acumulación de macrófagos
• Mediadores quimiotácticos C5a, IL-8, PDGF y TGF
• División celular• Inmovilización de los macrófagos en la zona
de inflamación
Patógeno Material inorgánico
Agresión física
DAÑO TISULAR
Proteasas plasmáticas
PéptidosMediadores lipídicos
Citoquinas proinflamatorias
NEUTROFILOSplaquetas
linfocitosMacrófagos
Células endoteliales
MATERIAL EXTRAÑO ELIMINADO?si no
RESOLUCIÓN INFLAMACIÓN CRÓNICA
reparación tisular apoptósis granuloma
citoquinas antiinflamatorias angiogenesis
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