Intégration de modèles de dynamique neuronale et de sources d'activité pour...

Intégration de modèles de dynamique neuronale et de sources d'activité pour

l'interprétation du signal EEG. Application à l'épilepsie

F. Wendling 1, J.M. Badier 2

1 Laboratoire Traitement du Signal et de L’Image, INSERM 9934Université de Rennes 1, Campus de Beaulieu, 35042 Rennes Cedex, France

2 Laboratoire de Neurophysiologie et Neuropsychologie, Unité d’Epileptologie, INSERM 9926Université de la Méditerranée, 13385 Marseille Cedex 5, France

LTSI

Pharmacologie Sémiologie

Imagerie médicale (IRM, TDM,

Méd.nucléaire)

Epilepsies partielles

SEEGStéréoElectroEncéphaloGraphie

"Signaux de profondeur"

Processus cérébraux

EEG, MEG"Signaux de surface"

Signaux électro-magnétiques

Contexte

Exploration SEEG

Intracerebral multiple lead electrodes(lead: 0.8 mm, L 2mm)

SEEG explorationSEEG exploration

Interprétation des observationsIdentification des réseaux

épileptogènes

Experts(NeuroPhy)

Anatomie physiologieNeurologie

Patient kPatient j

Patient i

Observations(EEG, SEEG)

Donnéescliniques

Traitement du signalMéthodes descriptives des dynamiques locales

(détection, segmentation, caractérisation, classification) Méthodes descriptives des processus globaux

(mise en correspondance)

Plateforme coopérativeTraitement des signaux

Visualisation/Représentation

Modélisationdes dynamiques et des processus

Traitement des signaux EEG(mise en correspondance et mesures de relation)

De l’exploration SEEG au traitement des signaux

Monitoring video-eeg

Traitement du signalRelations statistiques

Méthodes d’estimation du couplage statistique entre signaux

• Méthodes linéaires : Coefficient de corrélation linéaire, Cohérence (Brazier 65, Gotman, Duckrow, …)

• Méthodes non linéaires : Entropie mutuelle (AAMI, Mars 83), Régression non linéaire (Pijn 90), Prédiction mutuelle non linéaire (Schiff 96, …)

S1 S2

?Couplage statistique

Relationinter-structures

Exemple sur données réelles à partir de la station d ’analyse des signaux

biomédicaux :

Régression non linéaire

Périodecritique:

- Pas d’intéraction précoce avec leNCx

- Amygdale leader sur l’hippocampe

Résultats cliniques. Exemple (1/2)

Sous-type

mesial

Périodeintercritique:

h2 moyen 0.15

Résultats cliniques. Exemple (2/2)

Période intercritique :

h2 moyen 0.22

Période critique :

T2 “leader” sur l’amygdale

Sous-type

latéral-mésial

A

NCTX

H

A

NCTX

H

A

NCTX

H

A

NCTX

H

Classification des épilepsies temporales

Ref: Bartolomei et al., Clinical Neurophysiology, 2001.

Exemple sur données réelles à partir de la station d ’analyse des signaux

biomédicaux :

Mesure de relation en sous-bandes

Méthodes de suivi des relations en temps et en fréquence

)]([)].([

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tYVARtXVAR

tYtXCOVr

maxmin

*22*2 )()](max[

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Question : les relations statistiques s’établissent-elles sur des « rythmes » particuliers ?

Bande 1 2 1 2 1 2 1 2 fréquence 0f<2 2f<3.5 3.5f<5.5 5.5f<7.5 7.5f<9.9 9.9f<12.4 12.4f<18 18f<24 24f

Bandes de fréquence caractéristiques de l ’EEG

SEEG recording

1 sec

Seizure onset

Application à l ’analyse des « décharges rapides »

Wendling et al., Brain, 2003

Matériel - Méthode

• 10 patients (épilepsie frontale ou fronto-temporale)• 3 sites distants• Caractérisation énergie et relations (4 sous-bandes)

Exemple :

Résultats

• Décorrélation spatiale des signaux• Désynchronisation• Re-synchronisation

• // études récentes

Modélisation des signaux EEG

Interprétation physiologique des signaux EEG et SEEG

Relier les quantités mesurées sur les signaux SEEG aux mécanismes physiologiques sous-jacents à l’origine des activités paroxystiques

Difficultés :- Choix des quantités à mesurer et choix des méthodes d’estimation- Evaluation des performances statistiques des estimateurs candidats

- Relation entre estimées et mécanismes physiologiques

...?

?

Enregistrement SEEG

...

Modélisation

Modèle de populations neuronales couplées

Modèle de populations neuronales couplées

Zone épileptogène

Zone épileptogène

Méthodes de Traitement du

Signal

Méthodes de Traitement du

Signal

Choix/Évaluation des performances statistiques

Choix/Évaluation des performances statistiques

Approche méthodologique

Génération

Paramètres

Résultats

Meilleursecompréhension

Réseaux épileptogènes

Modèles de réseaux

Analyse de l’EEG

Amélioration

InterprétationInterprétation

Signaux EEG simulés

Signaux EEG simulés

signaux SEEG réels

signaux SEEG réels

Génération

Modélisation des signaux EEG

Au niveau « global » (processus)• Décrire certains « enchaînements » (dynamique spatio-temporelle des crises)• Analyser des régularités (reproductibilités des processus critiques)

• Au niveau « local » (signaux)• Décrire les dynamiques reflétées par les signaux EEG• Interpréter ces dynamiques• Etudier les transitions intercritique/critique

Les classes de modèles

Modèles util isables dans le cadre de l ’analyse du signal EEG

Modèles “ externes ”Modèles “ physiologiques ”

(paramètres neurobiologiques)

1 neurone Réseau de neurones

Membranaires (axone) Cellule entière (compartimentaux)

Linéaires Non linéaires Populations de neurones

Un exemple de modèle linéaire : le modèle AR

• Premières applications à l ’EEG dès 1970 (Lopes Da Silva, Bodenstein et Praetorius)

• Principe du modèle AR d’ordre N: « l’échantillon courant peut s’expliquer par la combinaison linéaire des N échantillons passés + bruit »:

• Identification des coefficients ai :- basée sur l’autocorrélation du signal- minimisation de l’erreur quadratique moyenne- différents algorithmes (récursivité)

• Champs d’application : analyse spectrale, détection, segmentation

][][...]2[]1[][ 21 kNksaksaksaks N

Exemples de signaux réels / signaux simulés

Signaux SEEG Réels

Signaux simulés

Modèles non linéaires

• Principes:- Systèmes dynamiques non linéaires (N.L.)- Utilisation d’oscillateurs N.L. génériques (Lorentz, Rössler, Van der Pol, ...)

• Utilisation récente dans le cadre de l’EEG: mesures d’interdépendances N.L. entre les signaux (Martinerie et al. 1998)

• Un exemple: Couplage de 2 oscillateurs. Evaluation de méthodes NL

Rössler

Lorentz

Modèles « physiologiquement pertinents »

Modèles util isables dans le cadre de l ’analyse du signal EEG

Modèles “ externes ”Modèles “ physiologiques ”

(paramètres neurobiologiques)

1 neurone Réseau de neurones

Membranaires (axone) Cellule entière (compartimentaux)

Linéaires Non linéaires Populations de neurones

Modèles cellulaires

• Modèle de type Hodgkin & Huxley- Modèle de potentiel membranaire axonique

• Modèle de neurone (compartimental)- Conductances activées par neurotrans., constantes de temps membranaire, retards axoniques

(Hodgkin AL, Huxley AF (1952) A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve. Journal of Physiology 117: 500-544)

David T. J. Liley et al. 1999

Traub R.D., Wong R.K.S., Miles R., Michelson H., A model of a CA3 hippocampal pyramidal neuron incorporating voltage-clamp data on intrinsic conductances, J. Neurophysiol., 66(2):635-650, 1991.

Modèles de réseaux de neurones

The spatio-temporal activity of a square array of 6400 simulated neurons in response to a random (excitatory Poisson spike train input, mean interspike interval 10ms) 5% excitatory cells. Boundary conditions were absorptive. Figures (a) -(d) represent successive frames of network activity at approximately 10ms intervals. The soma membrane potential is represented as both height and colour, with the colour scale varying from hyperpolarised (blue) to depolarised (red).

D.T Liley, et al., Network:Computation in Neural Systems, 1999

• Interconnections excitatrices denses• Rôle de l’inhibition• Ré-entrées• Mécanismes de synchronisation• Limites

Des modèles de neurones aux modèles de populations de neurones (1/2)

• Quelques chiffres:• Cortex cérébral : 10 milliards de neurones• Chaque neurone est connecté à un grand nombre de neurones (100 à 100 000 synapses/neurone)

• Interactions au sein des réseaux dynamiques d’ensembles Feedback coopératif, compétitif, et négatif

• Le signal EEG est le reflet de ces dynamiques« Sommation des PPS générés par un grand nombre de cellules activées de manière quasi-synchrone »

Des modèles de neurones aux modèles de populations de neurones (2/2)

• Modèles de populations: Freeman (~1970), Wilson & Cowan (1972), Lopes de Silva (1974, 1999), Jansen (1993, 1995)

• Fondement:

W.J. Freeman, Tutorial on neurobiology: From single neurons to brain chaos, Int. J. Bif. Chaos, 1992

Le modèle de Freeman (1/2)

Système olfactif (récepteurs bulbe olf. noyau olf. Ant. cortex prépyiforme)

Equation différentielle ordinaire du 2ème ordre

Le modèle de Freeman: résultats

W.J. Freeman, Simulation of chaotic EEG patterns with a Dynamic Model of the Olfactory System, Biol. Cyb., 1987

Le modèle de population

Modèle

From Kandel & Shwarz 1993

Population

neuronale

Caractéristiques: Cellules principales / interneurones

locaux Processus excitateurs/inhibiteurs Non linéaire

• Gain synaptique• Constantes de temps moyennes• Nombre moyen de synapses• Densité moy. de PA PPS moyen• PPS moyen Densité moy. de PA

Main neuronal cells(pyramidal cells)

Inhibitoryinterneurons

Excitatoryinterneurons

(he , A)(hi , B)

(he , A)+ (he , A)

-+

+

Modèle de populations neuronales couplées

Modèle de population

unique

Modèle de populations

couplées

Couplages excitateurs (direction, degré & retards)

Ref: Wendling et al., Biological Cybernetics, 2000

Population de neurones

Simulation de signaux EEG à partir d’un couplage UNI-DIRECTIONNEL

1

2

Légende

E/I + : Augmentation du rapport Excitation/Inhibition

C+ : Augmentation du couplage UNI-DIRECTIONNEL

Légende

E/I + : Augmentation du rapport Excitation/Inhibition

C+ : Augmentation du couplage UNI-DIRECTIONNEL

Simulation de l’EEG à partir d’un couplage BI-DIRECTIONNEL

1

2

Légende

E/I + : Augmentation du rapport Excitation/Inhibition

C+ : Augmentation du couplage BI-DIRECTIONNEL

Légende

E/I + : Augmentation du rapport Excitation/Inhibition

C+ : Augmentation du couplage BI-DIRECTIONNEL

Evaluation des méthodes de traitement du signalS

ign

aux

sim

ulé

s

Couplage BIDIRECTIONNELCouplage UNDIRECTIONNEL

Gyrus Gyrus temporal temporal moyenmoyen

Gyrus Gyrus temporal temporal supérieursupérieurS

ign

aux

SE

EG

rée

ls

?? Degré / Direction

1

2

1

2

Couplage uni-directionnel versus couplage bi-directionnel

h2xy

Dxy

h2xy

Dxy

Bi-directionnelBi-directionnel

Uni-directionnelUni-directionnel

0

0

Ref: Wendling et al., Clinical Neurophysiology, 2001.

Equations

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62

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12

4,..1

60124

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02

3213

30

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Ktuth

Introduction d’un “retro-couplage”

Comparaison signaux simulés / signaux réels

Configuration initiale:- 3 populations- couplages unidirectionnels

Signaux réels

Transitions spontanées

Activité reflétée dans l’amygdale au début d’une crise (TLE)

Comparaison entre les signaux réels et simulés lorsque le rapport E/I est positionné sur une valeur frontière entre 2 types d’activité

Comparaison signaux simulés / signaux réels

- Similarités des dynamiques observées / simulées

- Niveau macroscopique du modèle (population) nature des signaux réels

- Description des mécanismes neurophysiologiques (équilibre entre processus inhibiteurs et excitateurs)

Problème : rythmes rapides (gamma)?

Position du problème et objectif

• Rythmes rapides critiques- activité caractéristique des épilepsies partielles humaines- enregistrées grâce à la SEEG- intéressent souvent et quasi-simultanément des régions distantes- peu décrites dans la littérature, donc peu étudiées (Fisher 1992)- mécanismes encore mal connus (PPSI sur les pyramidales, Engel et al.)- analyse visuelle difficile (relations de précédence ?)

• Objectif- Interpréter les dynamiques et les transitions entre ces dynamiques

Hip

po

ca

mp

e

Nécessité de modifier le modèle

Pyr

amid

al c

ells

Inte

rneu

ron

s

Données récentes de la littérature

2) L’activité des interneurones somatiques (circuit GABAA,fast) est contrôlée par celle des interneurones dendritiques (GABAA,slow ) (Banks, Neuron 2000)

1) La génération des activités dans la bande gamma est liée au comportement des interneurones (« inhibition-based rhythms ») (Traub, Jefferys, …, 1999)

3) Dans le modèle expérimental d ’épilepsie focale (acide kainate), l’altération de l ’inhibition GABAergique n ’est pas uniforme - baisse de l’inhibition dendritique, accrois. inhibition somatique (Ben Ari, Nature Neurosc. 2000)

Main neuronal cells(pyramidal cells)

Inhibitoryinterneurons

Excitatoryinterneurons

(he , A)(hi , B)

(he , A)+ (he , A)

-+

+

Extension du modèle

Ref: Wendling et al., European J. Neurosc., 2002

Activités générées par le modèle / activités réelles

Résultats: pointes sporadiques

Réel (hippocampe)ModèleFréquence

Temps

Résultats: activités quasi-sinusoïdales

Réel(hippocampe)

Modèle

Fréquence

Temps

Résultats: activités rapides

Réel(hippocampe)

Modèle

Fréquence

Temps

G:s

om

ati

c in

hib

itio

n

B:dendritic inhibition

A:excitation

Exploration du modèle (excitation, inhibition D & S)

(A,B,G)

Transition intercritique critique (1/3)

1 2 3 4

G:s

om

ati

c in

hib

itio

n

B:dendritic inhibition

123

4

Transition intercritique critique (2/3)

1 2 3 4

Transition intercritique critique (3/3)

Réel vs simulé

Interictal ictal transition: 2nd example

Discussion (1)

- Niveau macroscopique du modèle (population) nature des signaux réels

- Cette classe de modèles peut être spécifiquement adaptée à certaines structures cérébrales

- Description de certains mécanismes neurophysiologiques (équilibre entre processus inhibiteurs et excitateurs)

- Confrontation nécessaire aux données réelles obtenues grâce à la clinique ou à partir d’études expérimentales

Discussion (2) - Perspectives

Modèle:- description des dynamiques impliquées dans la transition intercritque/critique - confirmation, chez l’homme, de résultats récents obtenus sur modèles animaux

Méthodes de traitement de l’information :- Modèle à populations multiples- Identification des paramètres à partir des

signaux réels

Recherche clinique :- Meilleure compréhension de l'organisation de la Z.E. à l’origine des activités rapides

- Identification de réseaux épileptogènes- Typologie des crises et des épilepsies

Modèles

Méthodes traitement de l’information

Réseaux épileptogènes

Signal processing

Model

Simulated signal

Real signal

Model identification

Relevance of model parameters

evolution?

Questions ...