View
218
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Interação fármaco- nutriente no doente oncológico
Drug- nutrient interation in oncologic patients
Vera Lúcia de Oliveira Teixeira Ferreira
Orientado por: Doutora Elsa Maria Nunes de Madureira
Coorientado por: Dr.ª Luciana Patrícia de Lima Teixeira
Tipo de documento: Trabalho de Revisão
Ciclo de estudos: 1.º Ciclo em Ciências da Nutrição
Instituição académica: Faculdade de Ciências da Nutrição e Alimentação da
Universidade do Porto
Porto, 2018
i
Resumo
O uso da medicina complementar e alternativa, na qual os suplementos à base de
plantas se incluem, tem aumentado em doentes oncológicos. O uso concomitante
de fármacos antineoplásicos e estes suplementos pode propiciar a ocorrência de
interações e causar toxicidade. As vias de metabolização das enzimas CYP e
transportadores como a gp-P constituem os principais mecanismos envolvidos
nestas interações. Foi feita uma revisão bibliográfica com o objetivo de avaliar
suplementos que possam ocasionar essas interações com fármacos
antineoplásicos. Foram estudados nove suplementos (Allium sativum, Annona
muricata, Camellia Sinesis, Curcuma longa Echinacea, Ginseng, Hipericão,
Morinda citrifolia e Spirulina) e todos eles tinham a capacidade de alterar alguma
destas vias de metabolização. As interações entre suplementos à base de plantas
e fármacos antineoplásicos podem surgir, sendo necessária maior investigação e
ensaios clínicos que permitam caracterizar através de que vias ocorrem e como
podem influenciar o tratamento.
ii
Abstract
The use of complementary and alternative medicines, that includes the herbal
suplements, its increasing among cancer patients. The concurrent use of
antineoplasic drugs and these suplements can cause the occurrence of herb-drug
interations and cause toxicity. The main metabolic pathways of metabolization
envolved in this interations are the CYP enzimes and P-gp. A literature review was
made with the aim of evaluate herb suplements that can cause interations with
antineoplasic drugs. Nine herb suplements(Allium sativum, Annona muricata,
Camellia Sinesis, Curcuma longa Echinacea, Ginseng, Hypericum, Morinda citrifolia
and Spirulina), were analysed and all of them can modify some of these metabolic
pathways. The herb- antineoplasic drugs interations can occur and more research
and clinical trials are necessary to explain these pathways and how they could
influence the treatment.
Palavras-Chave
Interação planta-fármaco; medicina complementar e alternativa; antineoplásicos,
enzimas CYP, Glicoproteína-P.
Keywords
Herb- drug interations; complementary and alternative medicine; antineoplasic;
pharmacokinetics.
iii
Lista de abreviaturas, siglas e acrónimos
CYP- enzimas do citocromo P450
EFSA- European Food Safety Authority
EGCG- epigalocatequinagalato
Gp-P- glicoproteína-P
GST- glutatião-S-transferase
IAN-AF- Inquérito Alimentar Nacional e de Atividade Física
OMS- Organização Mundial de Saúde
TGI- Target Group Index
UGT- Difosfato-glucoronil transferase
iv
Índice
Resumo ............................................................................................................... i
Abstract .............................................................................................................. ii
Palavras-Chave .................................................................................................. ii
Keywords ............................................................................................................ ii
Índice ................................................................................................................. iv
1.Introdução ........................................................................................................ 1
2. Metodologia .................................................................................................... 3
3. Mecanismos de ação das interações ............................................................. 3
3. Suplementos à base de ervas e caracterização das interações ..................... 5
3.1 Alho (Allium sativum) .................................................................................... 5
3.2.Anona (Annona muricata) ............................................................................. 7
3.3. Chá Verde (Camellia Sinesis) ...................................................................... 7
3.4. Curcuma ou Açafrão das Índias (Curcuma longa) ....................................... 8
3.5. Echinacea .................................................................................................... 9
3.6. Ginseng ...................................................................................................... 10
3.7. Hipericão ou Erva de São João ................................................................. 12
3.8. Morinda citrifolia ......................................................................................... 12
3.9. Spirulina ..................................................................................................... 13
4. Considerações Finais ................................................................................... 14
5. Referências Bibliográficas ............................................................................ 16
1
1.Introdução
A nível mundial, em 2015, cerca de 1 em cada 6 mortes deveu-se a cancro.
As doenças neoplásicas são a segunda causa de morte globalmente e continuam
a aumentar com o aumento da esperança média de vida(1).
Os tratamentos convencionais (quimioterapia, radioterapia e cirurgia)
resultaram em significativas melhorias das taxas de sobrevivência e num aumento
do número de sobreviventes destas doenças(1).
No entanto, os doentes procuram cada vez mais alternativas para
complementar os tratamentos antineoplásicos e/ou minimizar os efeitos adversos
associados a estes tratamentos. A medicina complementar e alternativa surge,
assim, como uma opção a que muitos doentes recorrem(2-7).
Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), medicina complementar
e alternativa “refere-se a um conjunto amplo de práticas de saúde que não fazem
parte das tradicionais e convencionais práticas médicas desses países e que não
estão totalmente integradas nos cuidados de saúde aí dominantes”(8).
As plantas medicinais, que incluem plantas, materiais derivados e outros
produtos que contêm ingredientes ativos de plantas, são uma parte integrante da
medicina complementar e alternativa(4, 8, 9).
Em Portugal, os suplementos à base de plantas medicinais estão
enquadrados como suplementos alimentares e definem-se, segundo o Decreto-Lei
nº 136/2003, como quaisquer “géneros alimentícios que se destinam a
complementar e/ou suplementar o regime alimentar normal e que constituem fontes
concentradas de determinadas substâncias nutrientes ou outras com efeito
2
nutricional ou fisiológico, estremes ou combinadas, comercializadas em forma
doseada, tais como cápsulas, pastilhas, comprimidos, pílulas e outras formas
semelhantes, saquetas de pó, ampolas de líquidos ou pós que se destinam a ser
tomadas em unidades medidas de quantidade reduzida”(10).
Nos Estados Unidos da América cerca de 63% dos doentes com cancro
usam suplementos alimentares e de plantas medicinais(5). Na Europa esta
prevalência é de 34%(11).
O uso destes suplementos em Portugal continua a ser desconhecido,
conhecendo-se somente dados gerais de consumo: segundo o Inquérito Alimentar
Nacional e de Atividade Física (IAN-AF) 2015/2016 o uso de suplementação em
Portugal durante o último ano à data de recolha dos dados foi reportado por 26,6%
da população, sendo superior no sexo feminino e nos indivíduos adultos e idosos.
Os suplementos alimentares mais reportados são os vitamínicos e minerais,
representando os outros 22,5% de consumo na população portuguesa(12). Também
segundo o estudo Target Group Index (TGI), realizado pela Marktest e
relativamente a 2016, os maiores utilizadores de suplementos são do sexo feminino
e com idade superior a 65 anos.
O uso concomitante de suplementos à base de plantas e fármacos pode
levar à ocorrência de interações entre ambos. Estas interações têm despertado
maior interesse e constituem um problema de saúde a considerar, uma vez que
podem causar efeitos adversos graves(3, 13).
Assim o objetivo deste trabalho é avaliar, à luz da evidência científica atual,
suplementos à base de plantas que podem interagir com os fármacos
antineoplásicos.
3
2. Metodologia
Foi feito um levantamento da bibliografia mais pertinente nesta área. Os
artigos científicos foram pesquisados na base Pubmed, relativos aos últimos 10
anos e usando os termos de pesquisa “herb-drug interation”, “herb-drug” e
“complementary medicine”.
Foram considerados os fármacos antineoplásicos (citotóxicos,
imunomoduladores e hormonoterapia) e os suplementos a analisar são aqueles que
alegadamente têm algum propósito de uso relacionado com tratamento de cancro.
3. Mecanismos de ação das interações
As interações fármaco-planta resultam dos mesmos princípios que as
interações medicamentosas, e podem ser farmacocinéticas (em que há alteração
da concentração dos compostos) ou farmacodinâmicas (quando os compostos
atuam nos mesmos recetores)(14).
A persistência de um xenobiótico (fármaco ou outra substância química) no
organismo e a sua toxicidade são determinados pela extensão da sua
biotransformação e excreção. Alterações na atividade das vias de biotransformação
e excreção são mecanismos chave na ocorrência de interações(14, 15).
Esta biotransformação consiste em alterá-los físico-quimicamente forma a
torná-los mais hidrofílicos e favorecer a sua eliminação pela urina ou bile e ocorre
por reações químicas, divididas em reações de fase I e II, e que são catalisadas
por grandes famílias de enzimas, presentes nas células do intestino delgado, fígado
e pulmões(15).
4
De uma forma sucinta, as reações de fase I são reações de oxidação,
redução e hidrólise, que ocorrem por intermédio das enzimas do citocromo P450,
ou CYP. Existem 59 CYP no ser humano, sendo que as envolvidas no metabolismo
dos fármacos usados clinicamente e de outros xenobióticos são apenas sete e
pertencem às famílias 1, 2 e 3 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4)(15, 16).
A CYP3A4 é a enzima envolvida no metabolismo da maioria dos fármacos
do mercado seguida da CYP2D6, responsável pelo metabolismo oxidativo de cerca
de 25% dos fármacos(15).
Quando as substâncias químicas são inibidores das CYP, vai ocorrer uma
diminuição da metabolização dos seus substratos e uma maior exposição pode
ocorrer, podendo conduzir a efeitos adversos com maior ou menor gravidade. Por
outro lado, quando pró-fármacos, como a ciclofosfamida e o tamoxifeno, precisam
de ser ativados a metabolitos ativos por esta via, e esta é inibida, vai haver
acumulação do composto não ativo e não vai ocorrer o efeito que seria esperado(15-
17). Quando há indução das CYP, vai aumentar a metabolização das substâncias
químicas e, potencialmente, não se obtém resposta terapêutica ou não se atingem
concentrações que propiciem resposta(15, 16).
As reações de fase II ocorrem quando os metabolitos se conjugam com
outros metabolitos endógenos. As enzimas envolvidas nestas reações são a
difosfato-glucoronil transferase (UGT), glutatião-S-transferase (GST) e
sulfotransferases(15, 18). Na problemática de interações entre fármacos e
suplementos de plantas estas reações podem ter importância, sendo uma área que
precisa de maior investigação(18).
Os transportadores de fármacos e substâncias químicas são também de
relevância nesta questão das interações. Os transportadores de xenobióticos
5
medeiam o influxo celular (internalização) e efluxo celular (externalização) de
substâncias químicas e encontram-se na barreira hematoencefálica, no plexo
coróide, membranas neurais, nas células dos túbulos renais e nos hepatócitos e
outras células do trato biliar(15). A que tem maior relevância é a fosfoglicoproteina
ou glicoproteína P (gp-P)(15). Este transportador tem especial importância na parede
intestinal, com um importante papel na biodisponibilidade de fármacos e outras
substâncias químicas quando administradas por via oral(15, 19).
Quando ocorre uma inibição da gp-P, a biodisponibilidade e concentração
de substratos aumenta; quando há indução da gp-P, há maior metabolização da
substância e excreção e, portanto, uma diminuição da sua concentração(15, 19).
Na tabela 1, que se apresenta no anexo A, estão representados exemplos
de fármacos antineoplásicos e as suas principais vias de metabolização.
3. Suplementos à base de ervas e caracterização das interações
3.1 Alho (Allium sativum)
Os constituintes do alho, e que existem em maior ou menor quantidade nos
suplementos do mesmo, são compostos organossulfurados, flavonoides,
sapogeninas, saponinas, compostos de selénio e frutosaminas(20, 21).
O composto ativo mais abundante no alho, a alinina, é convertido
enzimaticamente em alicina que é degradada rapidamente em compostos
organossulfurados que lhe conferem as propriedades farmacológicas(20, 21).
Os flavonoides presentes são apigenina, querceptina e outros, e, sendo
antioxidantes, são associados à ação anticancerígena e cardioprotetora(20, 21).
6
Foi demonstrado in vitro que os flavonoides têm a capacidade de modular a
atividade dos transportadores intestinais e hepáticos (como gp-P)(22).
Estudos in vitro demonstraram que os suplementos de alho inibem várias
enzimas CYP, nomeadamente as CYP2C9, 2C19 e 3A4, inibição que não foi
encontrada noutros estudos semelhantes, o que se deve provavelmente à diferente
constituição em bioativos dos suplementos (16).
Foi demonstrado in vivo (ratos) que os suplementos de alho podem alterar a
atividade das enzimas CYP bem como interferir na atividade de enzimas que
participam nas reações de fase II, o que pode conduzir a interações com
fármacos(16).
Dos diversos ensaios clínicos obtiveram-se dados importantes: verificou-se
inibição da CYP2E1 em suplemento rico em dialil sulfido e indução da CYP3A4 em
suplementos ricos em alinina e alicina e que esta interação se poderia dever à
interação com a gp-P(16, 22).
O que importa referir neste caso é que os diferentes constituintes bioativos
do alho e que estão em doses diferentes nos suplementos podem propiciar
interações com várias vias metabólicas tornando, assim, muito difícil avaliar quais
os efeitos que podem provocar. Admitindo que todas estas vias podem ser
alteradas, os suplementos de alho podem influenciar a metabolização de vários
fármacos antineoplásicos(5, 23, 24).
Um estudo realizado com doentes oncológicos de um hospital na Costa Rica,
em que se estudou as possíveis interações de diversos suplementos por eles
usados e fármacos antineoplásicos, verificou que os suplementos de alho podiam
interagir com paclitaxel, irinotecano, abiraterona e ciclofosfamida(23).
7
São necessários, portanto, mais estudos clínicos para se perceber como
cada composto bioativo pode influenciar as enzimas e transportadores e se o uso
de suplementos de alho é seguro durante tratamentos antineoplásicos.
3.2.Anona (Annona muricata)
A Annona muricata é uma árvore da família Annonaceae e o seu fruto é
tradicionalmente usado como alimento. As possíveis propriedades terapêuticas do
seu fruto, folhas e caules levaram à sua comercialização como suplemento
alimentar (na forma de sumo, de extrato e de cápsulas)(20, 25).
A Annona muricata possui vários fitoquímicos, como alcaloides,
acetogeninas e compostos fenólicos(20, 25).
As acetogeninas têm a capacidade de inibir a gp-P, logo, poderão estar
envolvidas na interação com fármacos que são substratos desta proteína, como é
o caso do paclitaxel(20, 23).
3.3. Chá Verde (Camellia Sinesis)
Os constituintes principais do chá verde (e suplementos dele derivados) são
os polifenóis como epigalocatequinagalato (EGCG), cafeína e teanina(20, 21).
Ensaios clínicos, realizados em indivíduos saudáveis com fármacos teste,
permitem concluir que estes suplementos não alteram de forma significativa a
metabolização que envolve as isoformas CYP1A2, 2D6 e 2C9. No entanto, quando
a via de metabolização envolvida é a da CYP3A4, verifica-se uma ligeira inibição(26).
Uma outra revisão sistemática em que se avaliou as interações de vários
suplementos com fármacos ou grupos de fármacos, concluiu que os suplementos
8
de chá verde têm interação quer com substratos do citocromo P450, quer com
terapêutica hormonal de substituição(27).
A EGCG e outros polifenois encontrados no chá verde podem inibir o efeito
terapêutico do bortezomib e de outros inibidores do proteosoma, uma vez que
reagem quimicamente com o seu grupo de ácido borónico (4, 28, 29).
Os suplementos de chá verde podem, também, inibir o transporte do
irinotecano e do seu metabolito SN-38 na eliminação biliar, levando a um tempo de
semi-vida aumentado e possível aumento de toxicidade(21).
Estes suplementos podem ainda antagonizar a atividade de hormonas
estrogénicas e de fármacos antiandrogénicos, diminuindo o seu efeito
terapêutico(24).
3.4. Curcuma ou Açafrão das Índias (Curcuma longa)
A curcuma tem como constituintes ativos a curcumina, composto mais
estudado e que lhe confere mais propriedades, e a turmerona(20, 21, 24).
Estudos in vitro demonstram que a curcumina pode inibir a enzima CYP3A4
intestinal e inibir ou alterar a atividade da gp-P(20, 21).
Há evidência resultante de um estudo clínico com voluntários saudáveis que
demonstra que a curcumina inibe a ação da CYP1A2 e induz a CYP2A6, o que
pode afetar o metabolismo de certos fármacos(21, 24, 30).
A curcumina proveniente da dieta pode também afetar a resposta terapêutica
a certos fármacos. Foi provado, num estudo in vitro, que a curcumina pode inibir a
formação de espécies reativas de oxigénio e interromper uma via que leva à
apoptose celular e inibir a ação de determinados fármacos antineoplásicos(20, 31).
Há um caso relatado de toxicidade que envolve a curcumina: uma doente
com cancro da mama a fazer tratamento com vinorelbina que não obteve resposta
9
terapêutica e acabou por falecer. A doente tomava também anona e Aloé, logo não
se pode afirmar qual destes poderá ter tido maior efeito, mas este caso alerta para
a importância do conhecimento destas interações(24).
3.5. Echinacea
A Echinacea tem como principais constituintes ativos os ácidos cicórico e
cafárico, alcamidas e polissacarídeos(20, 21).
A Echinacea usada em suplementos alimentares pode provir de diferentes
espécies levando a maior variabilidade de compostos bioativos, contribuindo para
uma maior confusão no estudo das interações entre suplementos e fármacos(20, 21).
É-lhe atribuída, por estudo in vitro e por ação do ácido cicórico, potencial
atividade citotóxica em células cancerígenas do cólon, provocando a sua apoptose,
mas mais estudos são necessários para o comprovar(32).
Em relação às interações Echinacea-fármaco, estão maioritariamente
relacionadas com interações com as enzimas CYP. No entanto, atribuído ao seu
efeito imunoestimulante, é capaz de ativar macrófagos e a proliferação de linfócitos
T, podendo contrariar o efeito de certos fármacos antineoplásicos(33).
Estudos in vitro, em hepatócitos, demonstraram que as alcamidas da
Echinacea inibem ligeiramente várias isoformas das CYP, nomeadamente 1A2,
2C9, 2D6, 2D9 e 3A4(22).
Um ensaio clínico com digoxina (fármaco-teste para medir a interação com
a gp-P) indicou que não se verifica interação entre a Echinacea e gp-P, logo, não
existirá interação entre o suplemento e fármacos metabolizados por esta via.(22) Dos
estudos clínicos conduzidos para avaliar a interação deste suplemento com
10
fármacos, chega-se à conclusão que a Echinacea não causa interação envolvendo
as isoformas CYP2C9, CYP2D6 e CYP2E1(16, 22). Os estudos realizados para
determinar a ação na CYP1A2 verificaram possível inibição ligeira, ainda que
inconclusiva, pelo que é desaconselhado o uso concomitante do suplemento com
fármacos metabolizados por esta isoforma(22).
Por outro lado, há evidência clínica que demonstra que a Echinacea tem
potencial de induzir de forma moderada a CYP3A4 hepática e inibir o metabolismo
pré-sistémico de fármacos metabolizados pela CYP3A4 intestinal(16, 22). Estes dois
mecanismos concorrem entre si mas pensa-se que ocorrem em diferentes
momentos e que variam de acordo com as características dos substratos (por
exemplo, a biodisponibilidade oral dos fármacos)(16).
No estudo de Esquivel et al, em que avaliaram as potenciais interações
fármaco-planta em doentes oncológicos a realizar tratamentos, foram detetadas
interações entre o suplemento de Echinacea e sorafenib e erlotinib(23).
Um caso clinico relatado de um doente com diagnóstico de cancro de pulmão
não pequenas células, a fazer tratamento com etoposido e cisplatina, e a tomar
concomitantemente suplemento de Echinacea, descreve trombocitopenia, que
melhorou consideravelmente após suspensão do suplemento (3, 34).
Assim recomenda-se precaução com a co-administração de fármacos com
estreita janela terapêutica e com biodisponibilidade oral baixa e este suplemento(16).
3.6. Ginseng
Estes suplementos derivam de duas árvores diferentes, uma de origem
asiática (Panax ginseng) e a outra americana (Panax quinquefolius)(20, 21) e tem
como constituintes os ginsenosidos, que parecem ter efeito antiproliferativo
(comprovado in vitro)(20, 21).
11
Estudos in vitro sugerem que os ginsenosidos podem interferir com a
atividade de enzimas CYP: verificou-se uma ligeira inibição das CYP1A2 e 3A4. No
entanto, esta inibição não foi confirmada em ensaios clínicos(21). Alguns
ginsenosidos parecem ser substratos para a gp-P, in vitro, levando a uma inibição
da sua atividade(21).
Foi demonstrado por testes laboratoriais que a atividade anticancerígena do
Ginseng é potenciada pelo uso de antioxidantes e que a sua utilização tem efeito
sinérgico com o 5-fluouracilo no tratamento de células de cancro coloretal(20).
Dois casos clínicos foram reportados em que se associaram efeitos adversos
com este suplemento. Uma mulher de 36 anos, com adenocarcinoma de pulmão a
fazer gefitinib, teve um aumento da dispneia, podendo ter ocorrido uma interação
entre o suplemento e o fármaco, por indução da CYP3A4. Ao ocorrer indução da
enzima, houve um aumento da metabolização do fármaco, levando a uma menor
resposta terapêutica(3).
Um outro caso envolve um doente de 26 anos com leucemia mieloide, a
tomar imatinib que manifestou hepatotoxicidade. A possível interação ocorreu por
inibição da CYP3A4 e gp-P, o que levou a um aumento da concentração de imatinib,
que terá ocasionado a hepatotoxicidade(3).
No estudo de Esquivel et al foram também descritas interações entre ginseng
e sorafenib, ciclofosfamida e docetaxel(23).
De todos estes estudos, verifica-se que os suplementos de ginseng podem
causar interações com fármacos antineoplásicos.
12
3.7. Hipericão ou Erva de São João
O hipericão é uma das ervas mais extensamente estudadas, o que resulta
da ocorrência de inúmeras reações adversas associadas ao seu uso(35). Os seus
principais compostos bioativos são a hiperforina e hipericina, mas contém, também,
flavonoides (quercetina e outros) e catequinas(20, 21).
A sua interação com inúmeros fármacos, provados por ensaios clínicos,
estudos in vitro e in vivo, resulta da capacidade de alguns dos seus constituintes,
(principalmente a hiperforina) em afetar várias enzimas do citocromo P450(21, 36-38).
A CYP3A4 é a principal isoforma afetada pelo hipericão, tendo ficado
demonstrado que este induz esta enzima, causando uma diminuição dos níveis de
fármacos metabolizados por esta. Ficou provado que os efeitos do hipericão podem
manter-se até duas semanas em certas pessoas, sendo aconselhado a sua
interrupção antes de se iniciar qualquer terapêutica(20, 24).
O hipericão parece também induzir as enzimas CYP2C8, 2C19 e 2E1 mas
mais estudos são necessários para o confirmar. A atividade das CYP2C9, 1A2 e
2D6 parecem não ser afetadas pelo hipericão, porém relatos isolados de interações
foram já reportados(20, 24).
A atividade da gp-P é, também, afetada pelo hipericão, especialmente a
intestinal, inicialmente por inibição da sua atividade seguida de uma potente
indução; esta indução conduz a interações clinicamente relevantes(20, 24).
3.8. Morinda citrifolia
O suplemento de Morinda citrifolia (ou noni) apresenta-se sob a forma de
sumo fresco ou fermentado ou sob a forma de cápsulas, comprimido ou pó (20). Na
Europa, e devido a casos reportados de hepatite aguda que envolviam Morinda
13
citrifolia, levou a European Food Safety Authority (EFSA) a emitir um parecer
positivo de segurança para as folhas para chá e sumo(39).
A Morinda citrifolia é muito usada pois acredita-se ter diversas propriedades
terapêuticas, que ainda se encontram em estudo. Os seus componentes biológicos,
como glicosídeos, querceptina e antioxidantes parecem conferir-lhe propriedades
antitumorais, entre outras(20, 40). Estas alegações são feitas com base em estudos
in vitro e in vivo, no entanto é necessária a realização de ensaios clínicos para
validar estas alegações e para confirmar a sua eficácia e segurança(40).
Não existem muitos estudos do efeito dos constituintes dos suplementos
com base nesta planta e fruto. No entanto, sabe-se que há vários dos seus
metabolitos secundários, como polissacarídeos e flavonoides, que podem ser
substratos das enzimas UGT e que podem competir com o metabolismo de
fármacos(18).
Além disso, o efeito antioxidante dos seus componentes pode diminuir a
atividade de certos fármacos antineoplásicos e da radioterapia(20).
Não existe, assim, evidência que permita classificar o suplemento à base de
Morinda citrifolia como totalmente seguro, sendo por isso necessária a realização
de mais estudos que suportem que não existem interações com fármacos.
3.9. Spirulina
A spirulina platensis (alga fotossintética) tem sido usada tradicionalmente
como fonte alimentar devido ao seu elevado conteúdo em nutrientes(41).
Investigação mais recente demonstra que tem diversas propriedades
14
farmacológicas, inclusive anticarcinogénicas, que derivam do seu grande e diverso
conteúdo em fitoquímicos e peptídeos bioativos(20, 41, 42).
Estas suas propriedades têm feito com que o seu uso como suplemento
alimentar tenha vindo a aumentar, sendo comercializada nas formas de pó,
cápsulas e comprimidos(20, 41).
No entanto, a sua capacidade de modular enzimas que participam na
degradação de tóxicos, e que lhe conferem propriedades terapêuticas, podem, por
outro lado, ser causa de possíveis interações com fármacos usados
concomitantemente. Foi o que foi demonstrado num estudo com ratos, em que se
verificou que a capacidade da Spirulina em diminuir a atividade das enzimas
CYP1A2 e 2E1 hepáticas está relacionada com o seu efeito anticancerígeno mas
pode, também, ocasionar interações com fármacos que usem estas enzimas na
sua degradação(20, 41).Neste estudo verificou-se ainda que a Spirulina sp. tem pouco
ou nenhum efeito nas isoformas CYP2B, 2C e 3A, mas mais investigação deve ser
feita para que fique totalmente esclarecido(20, 41).
Num estudo prospetivo de Esquivel et al foi reportada uma interação entre
um suplemento de Spirulina sp e tamoxifeno, demonstrando que este suplemento
pode provocar interações em doentes submetidos a tratamentos oncológicos(23).
4. Considerações Finais
O uso de suplementos à base de plantas com finalidade terapêutica constitui
uma realidade global e abrangente. Assim, torna-se fundamental que os
profissionais de saúde estejam alerta e esclarecidos sobre os seus possíveis efeitos
terapêuticos e adversos.
15
As interações decorrentes do uso concomitante de suplementos à base de
plantas e fármacos são uma realidade e, como foi demonstrado, ainda é necessário
muita investigação nesta área, assim como a realização de ensaios clínicos para
confirmar o que se obteve nos estudos in vitro e in vivo.
Um quadro resumo com as interações entre fármacos antineoplásicos e os
suplementos em estudo encontra-se no anexo C.
Da revisão sistemática realizada, é possível concluir que a informação é
muitas vezes contraditória. Em doentes oncológicos, sendo doentes polimedicados
e com fármacos com janela terapêutica muito estreita, o uso de suplementos deve
ser desaconselhado ou fortemente vigiado.
Além deste desconhecimento em relação à farmacocinética dos
suplementos à base de ervas, deve ser tido em conta que estes podem ser
adquiridos em qualquer loja ou até online e que estes suplementos apresentam
grande variabilidade na sua constituição química.
O desconhecimento do consumo de suplementos à base de plantas pela
população portuguesa e por doentes oncológicos portugueses foi uma limitação
deste trabalho. Para além disto só são analisados os fármacos antineoplásicos,
apesar dos doentes oncológicos serem frequentemente medicados com outros
fármacos (corticoides, antieméticos, entre outros).
A toma concomitante de suplementos de alho, anona, chá verde, curcuma,
Echinacea, ginseng, hipericão, noni e spirulina podem interferir com os mecanismos
de degradação dos fármacos antineoplásicos, pelo que está desaconselhado o seu
uso.
16
5. Referências Bibliográficas
1. WHO. Cancer. 2018. Disponível em: http://www.who.int/cancer/en/. 2. Pihlak R, Liivand R, Trelin O, Neissar H, Peterson I, Kivistik S, et al. Complementary medicine use among cancer patients receiving radiotherapy and chemotherapy: methods, sources of information and the need for counselling. European journal of cancer care. 2014; 23(2):249-54. 3. Awortwe C, Makiwane M, Reuter H, Muller C, Louw J, Rosenkranz B. Critical evaluation of causality assessment of herb-drug interactions in patients. British journal of clinical pharmacology. 2018; 84(4):679-93. 4. Mendes E, Herdeiro MT, Pimentel F. [The use of herbal medicine therapies by cancer patients]. Acta medica portuguesa. 2010; 23(5):901-8. 5. Alsanad SM, Howard RL, Williamson EM. An assessment of the impact of herb-drug combinations used by cancer patients. BMC complementary and alternative medicine. 2016; 16(1):393. 6. Barata J. Terapêuticas Alternativas de Origem Botância: Efeitos Adversos e Interacções Medicamentosas. Lisboa: Lidel- edições técnicas; 2008. 7. Alsanad SM, Williamson EM, Howard RL. Cancer patients at risk of herb/food supplement-drug interactions: a systematic review. Phytotherapy research : PTR. 2014; 28(12):1749-55. 8. WHO. Traditional, complementary and integrative medicine. 2018. Disponível em: http://www.who.int/traditional-complementary-integrative-medicine/about/en/. 9. Verhoef MJ, Balneaves LG, Boon HS, Vroegindewey A. Reasons for and characteristics associated with complementary and alternative medicine use among adult cancer patients: a systematic review. Integrative cancer therapies. 2005; 4(4):274-86. 10. Ministério da Agricultura DReP. Decreto-Lei n.º 136/2003. Disponível em: https://dre.pt/web/guest/pesquisa/-/search/693251/details/normal?p_p_auth=4MIOc8EC. 11. Horneber M, Bueschel G, Dennert G, Less D, Ritter E, Zwahlen M. How many cancer patients use complementary and alternative medicine: a systematic review and metaanalysis. Integrative cancer therapies. 2012; 11(3):187-203. 12. https://ian-af.up.pt/sites/default/files/IAN-AF%20Relato%CC%81rio%20Resultados_v1.5.pdf. . 13. Lee RT, Barbo A, Lopez G, Melhem-Bertrandt A, Lin H, Olopade OI, et al. National survey of US oncologists' knowledge, attitudes, and practice patterns regarding herb and supplement use by patients with cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2014; 32(36):4095-101. 14. Osswald W, Guimarães S. Terapêutica Medicamentosa e suas Bases Farmcológicas. Porto: Porto Editora; 2001. 15. Klaassen CD. Casarett and Doull´s toxicology : the basic science of poisons, 7 th ed. New York: McGraw-Hill; 2008. 16. Wanwimolruk S, Prachayasittikul V. Cytochrome P450 enzyme mediated herbal drug interactions (Part 1). EXCLI journal. 2014; 13:347-91.
17
17. Brantley SJ, Argikar AA, Lin YS, Nagar S, Paine MF. Herb-drug interactions: challenges and opportunities for improved predictions. Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals. 2014; 42(3):301-17. 18. Mohamed ME, Frye RF. Effects of herbal supplements on drug glucuronidation. Review of clinical, animal, and in vitro studies. Planta medica. 2011; 77(4):311-21. 19. Choi JH, Ko CM. Food and Drug Interactions. Journal of lifestyle medicine. 2017; 7(1):1-9. 20. . Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Disponível em: https://www.mskcc.org/cancer-care/diagnosis-treatment/symptom-management/integrative-medicine/herbs/search?letter=A. 21. Willianson EM DS, Baxter K, Lee CR. Stockley's Herbal Medicine's Interations: a guide to the interations of herbal medicines. In: Press P, editor. 1 ed. London; 2009. 22. Haefeli WE, Carls A. Drug interactions with phytotherapeutics in oncology. Expert opinion on drug metabolism & toxicology. 2014; 10(3):359-77. 23. Ramos-Esquivel A, Viquez-Jaikel A, Fernandez C. Potential Drug-Drug and Herb-Drug Interactions in Patients With Cancer: A Prospective Study of Medication Surveillance. Journal of oncology practice. 2017; 13(7):e613-e22. 24. . Observatório de Interações Planta-Medicamento-OIPM Disponível em: http://www.oipm.uc.pt/home/. 25. Moghadamtousi SZ, Fadaeinasab M, Nikzad S, Mohan G, Ali HM, Kadir HA. Annona muricata (Annonaceae): A Review of Its Traditional Uses, Isolated Acetogenins and Biological Activities. International journal of molecular sciences. 2015; 16(7):15625-58. 26. Wanwimolruk S, Phopin K, Prachayasittikul V. Cytochrome P450 enzyme mediated herbal drug interactions (Part 2). EXCLI journal. 2014; 13:869-96. 27. Posadzki P, Watson L, Ernst E. Herb-drug interactions: an overview of systematic reviews. British journal of clinical pharmacology. 2013; 75(3):603-18. 28. Ben-Arye E, Samuels N, Goldstein LH, Mutafoglu K, Omran S, Schiff E, et al. Potential risks associated with traditional herbal medicine use in cancer care: A study of Middle Eastern oncology health care professionals. Cancer. 2016; 122(4):598-610. 29. Golden EB, Lam PY, Kardosh A, Gaffney KJ, Cadenas E, Louie SG, et al. Green tea polyphenols block the anticancer effects of bortezomib and other boronic acid-based proteasome inhibitors. Blood. 2009; 113(23):5927-37. 30. Chen Y, Liu WH, Chen BL, Fan L, Han Y, Wang G, et al. Plant polyphenol curcumin significantly affects CYP1A2 and CYP2A6 activity in healthy, male Chinese volunteers. The Annals of pharmacotherapy. 2010; 44(6):1038-45. 31. Somasundaram S, Edmund NA, Moore DT, Small GW, Shi YY, Orlowski RZ. Dietary curcumin inhibits chemotherapy-induced apoptosis in models of human breast cancer. Cancer research. 2002; 62(13):3868-75. 32. Tsai YL, Chiu CC, Yi-Fu Chen J, Chan KC, Lin SD. Cytotoxic effects of Echinacea purpurea flower extracts and cichoric acid on human colon cancer cells through induction of apoptosis. Journal of ethnopharmacology. 2012; 143(3):914-9. 33. Sanchez Gomez E, Arco Prados Y. [Review of pharmacological interactions of oral anticancer drugs provided at pharmacy department]. Farmacia hospitalaria :
18
organo oficial de expresion cientifica de la Sociedad Espanola de Farmacia Hospitalaria. 2014; 38(4):338-63. 34. Bossaer JB, Odle BL. Probable etoposide interaction with Echinacea. Journal of dietary supplements. 2012; 9(2):90-5. 35. Rahimi R, Abdollahi M. An update on the ability of St. John's wort to affect the metabolism of other drugs. Expert opinion on drug metabolism & toxicology. 2012; 8(6):691-708. 36. Goey AK, Meijerman I, Rosing H, Marchetti S, Mergui-Roelvink M, Keessen M, et al. The effect of St John's wort on the pharmacokinetics of docetaxel. Clinical pharmacokinetics. 2014; 53(1):103-10. 37. Kober M, Pohl K, Efferth T. Molecular mechanisms underlying St. John's wort drug interactions. Current drug metabolism. 2008; 9(10):1027-37. 38. Soleymani S, Bahramsoltani R, Rahimi R, Abdollahi M. Clinical risks of St John's Wort (Hypericum perforatum) co-administration. Expert opinion on drug metabolism & toxicology. 2017; 13(10):1047-62. 39. Authority EEFS. Opinion on the safety of Tahitian Noni® ‘Morinda citrifolia (noni) fruit puree and concentrate’ as a novel food ingredient The EFSA Journal (2009) 2009. 1-16. 40. Torres MAO, de Fatima Braga Magalhaes I, Mondego-Oliveira R, de Sa JC, Rocha AL, Abreu-Silva AL. One Plant, Many Uses: A Review of the Pharmacological Applications of Morinda citrifolia. Phytotherapy research : PTR. 2017; 31(7):971-79. 41. Savranoglu S, Tumer TB. Inhibitory effects of spirulina platensis on carcinogen-activating cytochrome P450 isozymes and potential for drug interactions. International journal of toxicology. 2013; 32(5):376-84. 42. Ovando CA, Carvalho JCd, Vinícius de Melo Pereira G, Jacques P, Soccol VT, Soccol CR. Functional properties and health benefits of bioactive peptides derived from Spirulina: A review. Food Reviews International. 2018; 34(1):34-51.
19
ANEXO A
Tabela 1: Principais enzimas CYP envolvidas na metabolização de fármacos
antineoplásicos(22).
Enzima /transportador Exemplos de fármacos antineoplásicos (substratos)
CYP1A2 Etoposido, erlotinib, imatinib, tamoxifeno
CYP2C8 Ciclofosfamida, paclitaxel, tegafur (5-FU)
CYP2C9 Tamoxifeno
CYP2C19 Ciclofosfamida, ifosfamida, tamoxifeno.
CYP2D6 Tamoxifeno, vinorelbina
CYP3A4 Alcaloides da vinca, docetaxel, etoposido, imatinib,
irinotecano, letrozole, sorafenib, tamoxifeno
Gp-P Alcaloides da vinca, doxorrubicina, epirrubicina,
etoposido, imatinib, irinotecano, mitomocina, paclitaxel,
SN-38, tamoxifeno
UGT Anastrozole, doxorrubicina, SN-38, sorafenib
20
ANEXO B
Tabela 2: Principais alegadas propriedades terapêuticas dos suplementos e
estudos realizados(20-22, 40, 42).
Propriedades terapêuticas Estudos realizados
Alh
o
Antihipertensor, hipolipidemiante,
antimicrobiano, hipoglicémico e
anticancerígeno.
Algumas destas propriedades são
confirmadas por ensaios clínicos e meta
análises mas evidência para o seu uso
clínico é pobre.
An
ona
Anti-inflamatório, analgésico, antidiabético,
antivírico e antimicrobiano
Anticancerígeno
Confirmadas por estudos em animais
Demonstrado in vivo
Chá
ve
rde
Regula glicemia, colesterol, pressão arterial
Perda de peso
Prevenção do cancro (em doentes de alto
risco de cancro hepático e coloretal)
Propriedades confirmadas por ensaios
clínicos
Dados obtidos de ensaios clínicos mas que
necessitam de mais investigação
Cu
rcum
a
Curcumina tem efeito anti-inflamatório,
antiproliferativo e quimioprotetor
Efeito anticancerígeno
Demonstrado por testes in vitro
Demonstrado em ensaios clínicos, em
doentes com cancro coloretal e pancreático
21
Propriedades terapêuticas Estudos realizados
Ech
ina
ce
a
Propriedades imunoestimulantes
Prevenção e tratamento da constipação,
infeção por Influenza e de outras infeções do
trato respiratório superior.
Os estudos clínicos não comprovam estas
indicações.
Gin
se
ng
Ginsenosidos, estimulam e inibem o sistema
nervoso central, alteram o tónus
cardiovascular
Efeito antiproliferativo
Demonstrado por estudos in vitro
Hip
ericã
o Antidepressivo Demonstrado por estudos clínicos, podendo
ser tão eficaz como fármacos usados no
tratamento da depressão
Non
i
Propriedades antitumorais,
imunoestimulantes, anti-inflamatórias,
antidiabéticas, antieméticas e antioxidantes,
entre outras
Demonstrados em estudos in vivo e in vitro
Sp
iru
lina
Propriedades antihistamínicas,
imunomodeladoras, antihepatotóxicas
Propriedades quimio e radioprotetoras
Confirmado em estudos clínicos
Demonstrado em estudos animais
22
ANEXO C Tabela 3: Quadro resumo das interações entre os suplementos analisados e fármacos antineoplásicos.
Alho Annona
muricata
Camellia
sinensis
Corcuma Echinacea Ginseng Hipericão Morinda
citrifolia
Spirulina
Bortezomib
Ciclofosfamida
Ciproterona
Docetaxel
Doxorrubicina
Etoposido
Erlotinib
Gefitinib
Ifosfamida
Imatinib
Irinotecano
Paclitaxel
Sorafenib
Tamoxifeno
Vinblastina
Vincristina
Vinorelbina
Recommended