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Introduccedilatildeo
i
Universidade de Brasiacutelia ndash UnB
Instituto de Quiacutemica ndash IQ
Investigaccedilatildeo do uso de um complexo quiral nioacutebio-diimina na reaccedilatildeo de Henry enantiosseletiva
Joice Ferreira do Prado
Dissertaccedilatildeo de Mestrado
Orientador Prof Dr Carlos Kleber Zago de Andrade
Brasiacutelia
Marccedilo2009
Introduccedilatildeo
ii
Universidade de Brasiacutelia Instituto de Quiacutemica
Programa de Poacutes-Graduaccedilatildeo
Investigaccedilatildeo do uso de um complexo quiral nioacutebio-diimina na reaccedilatildeo de Henry enantiosseletiva
Joice Ferreira do Prado
Dissertaccedilatildeo apresentada ao Instituto de Quiacutemica da Universidade de Brasiacutelia como requisito parcial para a obtenccedilatildeo do tiacutetulo de mestre
Orientador Prof Dr Carlos Kleber Zago de Andrade
Aacuterea de Concentraccedilatildeo Quiacutemica Orgacircnica
Brasiacutelia 30 de marccedilo de 2009
Introduccedilatildeo
iii
Aos meus pais Maria das Graccedilas e Joatildeo Rodolfo
Introduccedilatildeo
iv
Agradecimentos
A Deus pela luz em meu caminho e em minhas escolhas e principalmente
por me permitir chegar ateacute aqui
Ao Prof Dr Carlos Kleber Zago de Andrade pela confianccedila paciecircncia
orientaccedilatildeo amizade e entusiasmo compartilhado Pelo exemplo como orientador
pesquisador e professor Foi um privileacutegio conviver e desfrutar de seus
conhecimentos e competecircncia
Ao Prof Dr Antonio Luiz Braga e seu aluno Ricardo da UFMS pela
contribuiccedilatildeo no desenvolvimento deste trabalho e por ter cedido tempo as anaacutelises
de cromatograma Muito obrigado
Aos meus pais e irmatildeo que sempre acreditaram em mim e me deram total
apoio sendo a base e o sustento para o meu crescimento Pelas condiccedilotildees que
me foi dada para ter conseguido chegar ao final deste trabalho Pelo carinho e
compreensatildeo Obrigada por tudo
A minha mais nova famiacutelia Dona Camila Cristiane Ganda Rosilene
Rosineide Isabela Rogeacuterio e sua esposa e todos outros membros desta famiacutelia
que me acolheram tambeacutem como parte deste aqui em Brasiacutelia Nunca esquecerei
dos cuidados e carinhos que sempre tiveram por mim Aprende muito com todos
eles e levo isso por toda a minha vida
Ao meu pai e orientador espiritual Padre Joseacute Emerson pela acolhida
excepcional aqui em Brasiacutelia Por tantas vezes ter se doado de coraccedilatildeo em prol da
minha vida e de toda a minha famiacutelia Por ter estado sempre ao meu lado todo o
momento que precisei Por ter me mostrado o que eacute o verdadeiro amor Pelo
exemplo de vida Tudo isso foi muito importante para mim
Introduccedilatildeo
v
A minha famiacutelia pelo carinho compreensatildeo e confianccedila depositada em
mim Pelo grande apoio e ajuda
Aos meus amigos Alexandre Deangelis Mariana Pollyana Andiare e seu
marido Junior por terem sido grandes companheiros Por terem me ajudado nos
momentos que sempre precisei Por terem sido verdadeiros amigos
Aos professores e teacutecnicos do RMN e IV do Instituto de Quiacutemica da UnB
Prof Dra Inecircs Prof Dra Valeria e Seu Wilson pelas muitas anaacutelises que lhes
custaram tempos
Aos colegas de laboratoacuterio do LaQMOS Adolfo Angeacutelica Denio Eufranio
Felipe Ligia Otilie Patriacutecia Rafael Ricardo (Coiso) Thiago e Wender Pelas
muitas ajudas e contribuiccedilatildeo em conhecimentos Pelos momentos de
descontraccedilatildeo
Ao meu sempre Prof Guilherme pela orientaccedilatildeo paciecircncia e amizade Por
ter me ensinado a gostar de Quiacutemica Orgacircnica Por ter sido para mim um exemplo
de um bom profissional Por ter acreditado e confiado em mim
Aos colegas do laboratoacuterio vizinho Afracircnio Jocilene Jonas Lucas Paola
pela amizade e companheirismo
Aos colegas Dino Luciana Tarcisio e Wagner pela amizade
companheirismo e contribuiccedilatildeo nos conhecimentos Por vaacuterios momentos alegres
vividos
As colegas Valeria e Daniela pela amizade companheirismo e contribuiccedilatildeo
nos conhecimentos
Introduccedilatildeo
vi
Aos novos amigos conquistados durante o BMOS Anderson e Vanda Por
terem me ajudado com seus conhecimentos
Aos professores da UEG pelos ensinamentos e contribuiccedilatildeo na minha
formaccedilatildeo
Aos professores do IQ da UnB que me ensinaram e ajudaram por toda o
mestrado Ao Instituto de Quiacutemica da UnB e Secretaria de Poacutes-Graduaccedilatildeo por
serem sempre tatildeo prestativos e atenciosos
Agrave professora Inecircs Rafael Ligia Denio e Otilie pelos espectros de RMN Ao
Denio pelas anaacutelises de cromatograma em Santa Maria
A CBMM pela contribuiccedilatildeo do pentacloreto de nioacutebio reagente principal e
essencial para o desenvolvimento do trabalho
A CAPES CNPq Finatec e IQUnB pelo apoio financeiro para a realizaccedilatildeo
deste trabalho
Introduccedilatildeo
vii
Resumo
Catalisadores quirais satildeo de relevante interesse para a maioria dos
quiacutemicos orgacircnicos uma vez que possibilitam a obtenccedilatildeo de compostos quirais
enantiomericamente puros algo de enorme impacto em grandes induacutestrias de
faacutermacos agroquiacutemicos fragracircncias sabonificantes etc Ateacute mesmo na produccedilatildeo
de coqueteacuteis para o tratamento de portadores de HIV estaacute sendo utilizada tal
metodologia A primeira parte deste trabalho dirigiu-se agrave concepccedilatildeo de estruturas
e ao estabelecimento de sequumlecircncias sinteacuteticas simples adequadas agrave obtenccedilatildeo de
novos ligantes quirais partindo de precursores de baixo custo O metal de
coordenaccedilatildeo com esses novos ligantes foi o nioacutebio na forma de pentacloreto de
nioacutebio (NbCl5) bastante eficiente como um aacutecido de Lewis Este complexo por sua
vez foi caracterizado a fim de se tentar obter sua forma estrutural e
consequumlentemente propor um processo mecaniacutestico para a reaccedilatildeo de Henry Os
catalisadores quirais de nioacutebio desenvolvidos foram ensaiados na reaccedilatildeo de
Henry na qual verificou-se que a melhor condiccedilatildeo foi o uso do THF como
solvente Et3N como base com reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente e no modo de
adiccedilatildeo inversa dos reagentes Desta forma os produtos foram obtidos em altos
rendimentos e excessos enantiomeacutericos que variaram de 0 a 81
Introduccedilatildeo
viii
Abstract Chiral catalysts are of great relevance for the majority of organic chemists
since they allow the formation of enantiomerically pure chiral compounds
something of huge impact in big industries such as pharmaceutical agrochemicals
fragrances saponificantes et This methodology is being used even in the
production of cocktails for the treatment of Aids The first part of this study
addressed the design of structures and the establishment of simple synthetic
sequences appropriate to obtain new chiral ligands from precursors of low cost
The metal of coordination with these new ligands was niobium as niobium
pentachloride (NbCl5) very effective as an Lewis-acid This complex in turn was
characterized in order to seek their structural form and therefore propose a
mechanistic process for the reaction of Henry The chiral catalysts have been
developed for niobium tested in the reaction of Henry in which it was found that the
best condition was the use of THF as solvent Et3N as base with reaction at room
temperature and in inverse order of addition of reagents Thus the products were
obtained in high yields and enantiomeric excesses ranging from 0 to 81
Introduccedilatildeo
ix
Abreviaturas
degC Graus Celsius
δ Deslocamento Quiacutemico em ppm
[α]D Rotaccedilatildeo oacutetica especiacutefica
ee Excesso enantiomeacuterico
h Horas
min Minutos
Bn Benzila
CCD Cromatografia em camada delgada
CG Cromatografia gasosa
CC Cromatografia em coluna
TMS Tetrametil-silano
DIPEA Diisopropiletilenamina
DNA Aacutecido desoxirribonucleacuteico
BINOL 11rsquo- Bi-2-naftol
BSA NO-bis(trimetilsilil)acetamida
TMS Trimetilsilano
NMI N-Metilimidazol
HIV Viacuterus da Imunodeficiecircncia Humana
ECD Cromatografia gasosa acoplada agrave detecccedilatildeo de captura de
eleacutetrons
IV Espectroscopia de infravermelho
J Constante de acoplamento em Hertz
Introduccedilatildeo
x
Me Metila
Ph Fenila
Et Etila
i-Bu iso-Butila
t-Bu tert-Butila
THF Tetrahidrofurano
PEG Poli-(etilenoglicol)
ppm Partes por milhatildeo
RMN-13C Ressonacircncia magneacutetica nuclear de carbono 13
RMN-1H Ressonacircncia magneacutetica nuclear de hidrogecircnio
TA Temperatura ambiente
Introduccedilatildeo
xi
Iacutendice
1 Introduccedilatildeo 1
11 Ligantes em Catalisadores Quirais 6
111 Catalisadores Quirais de Boro 6
112 Catalisadores Quirais de Zinco 8
113 Catalisadores Quirais de Titacircnio 10
114 Catalisadores Quirais de Chumbo 11
115 Catalisadores Quirais de Palaacutedio 14
116 Catalisadores Quirais de Cobre 16
117 Catalisadores Quirais de Lantaniacutedeos 26
118 Catalisadores Quirais de Estanho 30
119 Catalisadores Quirais de Alumiacutenio 35
12 Nioacutebio Como Aacutecido de Lewis em Cataacutelise Assimeacutetrica 36
13 Reaccedilatildeo de Henry 43
131 Cataacutelise Assimeacutetrica na Reaccedilatildeo de Henry 44
2 Objetivos 51
3 Resultados e Discussatildeo 52
31 Escolha do Ligante Quiral 52
32 Preparaccedilatildeo do Ligante Imina 52
33 Preparaccedilatildeo dos Catalisadores Quirais de Nioacutebio 54
34 Reaccedilatildeo de Henry ou Reaccedilatildeo de Nitroaldol 58
341 Escolha do Solvente e Temperatura 59
Introduccedilatildeo
xii
342 Escolha da Base 62
343 Estequiometria do Ligante em Funccedilatildeo do NbCl5 64
344 Variaccedilatildeo do Aldeiacutedo da Reaccedilatildeo de Henry 65
345 Modo de Adiccedilatildeo dos Reagentes 66
346 Aspectos Mecaniacutesticos 67
4 Conclusotildees 69
5 Parte Experimental 71
51 Preparaccedilatildeo de Reagentes e Aparelhagem 71
52 Procedimento geral para a siacutentese do ligante (6E 13E)-N1N2-
bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-ilideno)etano-12-diamina a
partir da cacircnfora 72
53 Procedimento geral para a siacutentese do catalisador diimina quiral de
nioacutebio 70
54 Procedimento geral para reaccedilatildeo de Henry 71
541 Modo Inverso 74
542 Modo Normal 75
6 Referecircncias Bibliograacuteficas 83
7 Anexos 87
Introduccedilatildeo
xiii
Iacutendice de Figuras
Figura 1 Algumas substacircncias enantiomeacutericas que apresentam caracteriacutesticas
distintas 3
Figura 2 Princiacutepio geral de um ciclo cataliacutetico 6
Figura 3 Ligantes aminoaacutelcoois estudados por Kaptein e colab 9
Figura 4 Estados de transiccedilatildeo propostos por Davis e colab 10
Figura 5 Ligantes quirais de iminas obtidos a partir de cacircnfora 12
Figura 6 Ligantes iminopiridinas 17
Figura 7 Estados de transiccedilatildeo propostos por Pedro e colab 20
Figura 8 Ligante diamina derivado da cacircnfora 21
Figura 9 Proposta de estado de transiccedilatildeo 25
Figura 10 Ligantes diiminas quirais 27
Figura 11 Estado de transiccedilatildeo da reaccedilatildeo de Baylis-Hillman proposto por Chen e
colab 30
Figura 12 Ligantes quirais de bis-oxazolina e pibox utilizados em coordenaccedilatildeo
com o nioacutebio 37
Figura 13 Proposta estrutural do catalisador quiral de nioacutebio 38
Figura 14 Complexo do ligante tridentado derivado do BINOL em coordenaccedilatildeo
com o nioacutebio 39
Figura 15 Complexo do ldquoBinolamrdquo (S)-96 47
Figura 16 Ligante de imina 52
Figura 17 Espectro de RMN-1H do ligante imina 53
Introduccedilatildeo
xiv
Figura 18 Espectro de RMN-13C do ligante imina 54
Figura 19 Espectros de RMN-1H e RMN-13C do complexo (1 mol do ligante para 1
mol do NbCl5) respectivamente 56
Figura 20 RMN-1H e RMN-13C do complexo (2 mol do ligante para 1 mol do
NbCl5) respectivamente 57
Figura 21 Provaacuteveis estruturas de coordenaccedilatildeo do nioacutebio com o ligante 58
Figura 22 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry 62
Figura 23 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry do modo de adiccedilatildeo
inversa 67
Introduccedilatildeo
xv
Iacutendice de Tabelas
Tabela 1 Anaacutelise dos 4 ligantes aminoaacutelcoois utilizados na reaccedilatildeo de aziridinaccedilatildeo
13
Tabela 2 Ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pd(OAc)4 na reaccedilatildeo com a N-
aminoftalimida 14
Tabela 3 Anaacutelise dos ligantes para a reaccedilatildeo de Henry 18
Tabela 4 Reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis catalisada pelo complexo (-)-58ndashCu(OTf)
21
Tabela 5 Estudo dos metais em coordenaccedilatildeo com ligantes quirais na reaccedilatildeo de
Baylis-Hillman 28
Tabela 6 Complexo 58-La(OTf)3 para a Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman
29
Tabela 7 Emprego dos complexos de nioacutebio para a reaccedilatildeo de Diels-Alder
37
Tabela 8 Reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina
40
Tabela 9 Anaacutelise do ligante tetradentado derivado do BINOL para a reaccedilatildeo do
peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina 41
Tabela 10 Anaacutelise do melhor epoacutexido 42
Tabela 11 Reaccedilatildeo de nitroaldol diastereosseletiva 46
Tabela 12 Condensaccedilatildeo enantiosseletiva de nitroaldol com triofluorometil cetona
98l-r 48
Introduccedilatildeo
xvi
Tabela 13 Reaccedilatildeo cataliacutetica de Nitroaldol com CH3NO2 (concentraccedilatildeo do
catalisador eacute 5 mol) 50
Tabela 14 Reaccedilatildeo de Henry variando o solvente e a temperatura 60
Tabela 15 Influecircncia da base na reaccedilatildeo de Henry 63
Tabela 16 Influecircncia do excesso do ligante imina sobre o rendimento e o excesso
enantiomeacuterico da reaccedilatildeo de Henry 64
Tabela 17 Variaccedilatildeo do aldeiacutedo na reaccedilatildeo de Henry 66
Introduccedilatildeo
xvii
Iacutendice de Esquemas
Esquema 1 Reduccedilatildeo enantiosseletiva de acetofenona 7
Esquema 2 Reduccedilatildeo da acetofenona com oxazaborolidina 7
Esquema 3 Reduccedilatildeo assimeacutetrica de cetonas com oxazaborolidinas derivadas de
aminoaacutelcoois 8
Esquema 4 Reaccedilatildeo de Reformatsky enantiosseletiva 9
Esquema 5 Reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo enantiosseletiva de aldeiacutedos 10
Esquema 6 Catalisadores quirais de aminoaacutelcoois com titacircnio aplicados agrave reaccedilatildeo
de adiccedilatildeo de Me3SiCN a aldeiacutedos 11
Esquema 7 Reaccedilatildeo de vaacuterias N-enol oxazolidinonas com N-aminoftalimida
12
Esquema 8 Emprego dos ligantes em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilprop-2-enila com malonato de dimetila
15
Esquema 9 Mecanismo de reaccedilatildeo proposto por Xiyan Lu e col 16
Esquema 10 Reaccedilatildeo de Henry catalisada por um complexo quiral de cobre
17
Esquema 11 Reaccedilatildeo de Nitroaldol utilizando o complexo 53 ndash CuOTf2
19
Esquema 12 Mecanismo da reaccedilatildeo de Henry proposto por Pedro e colab
20
Introduccedilatildeo
xviii
Esquema 13 Reaccedilatildeo aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio
23
Esquema 14 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas de cetenotioacetais de siliacutecio 24
Esquema 15 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina) 26
Esquema 16 Reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais 31
Esquema 17 Complexo de estanho bivalente coordenado com ligantes derivados
de diaminas quirais na presenccedila de um co-catalisador para reaccedilotildees aldoacutelicas
32
Esquema 18 Proposta de mecanismo de reaccedilotildees aldolicas catalisada por estanho
em coordenaccedilatildeo com diaminas quirais 33
Esquema 19 Controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio
derivados de α-alcoacutexi tioeacutesteres 34
Esquema 20 Siacutentese do produto natural Esfingofungina B utilizando
catalisadores quirais de estanho 35
Esquema 21 Reaccedilatildeo de Strecker com catalisador quiral de alumiacutenio
36
Esquema 22 Reaccedilatildeo de Diels-Alder 37
Esquema 23 Reaccedilatildeo do tipo Mannich usando complexos quirais de nioacutebio
39
Esquema 24 Mecanismo de reaccedilatildeo do complexo BINOL-La 44
Esquema 25 Proposta de mecanismo do complexo 45
Esquema 26 Projeccedilotildees de Newman do intermediaacuterio para a reaccedilatildeo de nitroaldol
diastereosseletiva 46
Introduccedilatildeo
xix
Esquema 27 Preparaccedilatildeo dos complexos utilizando dietil zinco
49
Esquema 28 Reaccedilatildeo de nitroaldol catalisada por complexos de Zn 49
Esquema 29 Siacutentese do ligante imina 53
Esquema 30 Meacutetodo geral de preparaccedilatildeo do catalisador quiral de nioacutebio 55
Esquema 31 Reaccedilatildeo de Henry 59
Esquema 32 Proposta de mecanismo para o complexo nioacutebio-diimina 68
Introduccedilatildeo
i
INTRODUCcedilAtildeO
ldquoA vida humana se compotildee de pequenas
accedilotildees que constituem grandes deveresrdquo
(Gervert)
Introduccedilatildeo
1
1 Introduccedilatildeo
A histoacuteria da quiralidade na quiacutemica orgacircnica teve inicio em 1815 com o
fiacutesico francecircs Jean Baptiste Biot que descobriu certas substacircncias que tinham a
capacidade de desviar o plano de luz polarizada denominada atividade oacuteptica
Louis Pasteur encarregou-se de desvendar esse misteacuterio separando os cristais de
um racemato de um sal de aacutecido tartaacuterico e reconhecendo que as imagens natildeo
sobreponiacuteveis desviavam a luz plano polarizada em direccedilotildees opostas1
Moleacuteculas que natildeo satildeo sobreponiacuteveis agrave sua imagem em um espelho satildeo
chamadas de quirais Nos seres vivos a maioria das moleacuteculas satildeo quirais um
exemplo eacute o aacutecido desoxirribonucleacuteico (DNA) aleacutem de enzimas hormocircnios e
anticorpos
Quiralidade eacute a condiccedilatildeo essencial para a obtenccedilatildeo de enantiocircmeros os
quais possuem propriedades quiacutemicas e fiacutesicas (ponto de fusatildeo ebuliccedilatildeo
solubilidade) semelhantes poreacutem o sentido da rotaccedilatildeo do plano de luz polarizada
eacute contraacuterio A mistura formada entre quantidade equimolares dos enantiocircmeros eacute
chamada de mistura racecircmica ou racemato23
As atividades bioloacutegicas dos enantiocircmeros podem se manifestar de formas
completamente diferentes por estes interagirem de maneira distinta com o siacutetio
receptor Um exemplo disto eacute o (R)-limoneno que possui aroma de laranja e seu
enantiocircmero (S)-limoneno que tem aroma de limatildeo Isto ocorre por que o siacutetio
receptor eacute constituiacutedo de moleacuteculas quirais que reconhecem as diferenccedilas nos
enantiocircmeros Mesmo que a aparecircncia fiacutesica entre dois enantiocircmeros seja pouco
diferente a orientaccedilatildeo espacial de um grupo afeta drasticamente a sua
propriedade quiacutemica tendo bastante influecircncia sobre os organismos vivos
1 http wwwpasteurfr acessada em dezembro de 2007 2 Morrison RT Boyd R N Organic Chemistry 1992 Prentice Hall Inc 135-138 3 Pilli R A Quiacutem Nova na Escola 2001 14 22
Introduccedilatildeo
2
Nos faacutermacos que possuem quiralidade apenas um dos enantiocircmeros eacute
responsaacutevel pela atividade de interesse O outro pode ser prejudicial e inibir a
atividade desse enantiocircmero como eacute o caso da talidomida que marcou a histoacuteria
da quiacutemica bioloacutegica pois era prescrita na forma racecircmica Neste caso o
enantiocircmero R tinha efeito contra naacuteuseas matutinas de mulheres graacutevidas
enquanto que o S tinha efeitos devastadores que causaram a maacute formaccedilatildeo de
muitos fetos Ainda se busca uma explicaccedilatildeo para este fato pois os dois
enantiocircmeros da talidomida podem ser facilmente interconvertidos dentro do
organismo3
Mais exemplos de outras substacircncias que apresentam caracteriacutesticas
distintas em funccedilatildeo direta da sua configuraccedilatildeo estatildeo mostradas na Figura 1
Introduccedilatildeo
3
(S) aroma de limatildeo (R) aroma de laranja
Limoneno
NNH
O
O O
OTalidomida NNH
O
O O
O
(R) efeito sedativo (S) teratogecircnico
H2N
CH2CONH2
HCOOH
H2N
CH2CONH2
HCOOHAsparagina
(R) sabor doce (S) sabor amargo
H
COOHCH3
H3C
CH3
CH3
COOHH
H3C
CH3Ibuprofen
(R) inativo (S) anti-inflamatoacuterio
Figura 1 Algumas substacircncias enantiomeacutericas que apresentam caracteriacutesticas distintas
A quiralidade estaacute presente nos maiores fenocircmenos da natureza e a
assimetria molecular tem tomado precioso espaccedilo na ciecircncia e na tecnologia
Ateacute por volta de 1970 os quiacutemicos orgacircnicos utilizavam teacutecnicas de
resoluccedilatildeo de racematos para a obtenccedilatildeo de compostos enantiomericamente
puros Somente apoacutes relevantes estudos iniciou-se o uso de mateacuterias-primas
quirais produzidas pela proacutepria natureza o qual impulsionou o desenvolvimento de
reagentes quirais que permitiam a obtenccedilatildeo exclusiva de um dos enantiocircmeros
Introduccedilatildeo
4
um processo que foi denominado de siacutentese assimeacutetrica4 Esta preocupaccedilatildeo em
obter um produto enantiomericamente puro tem diversas razotildees entre elas
A atividade bioloacutegica eacute restringida geralmente a um enantiocircmero
Um enantiocircmero pode exercer efeito indesejado como inibir a accedilatildeo do
outro enantiocircmero
O registro de novos faacutermacos requer a produccedilatildeo do enantiocircmero puro
no formulaacuterio
Com isto tem-se destinado atenccedilatildeo absoluta para a produccedilatildeo de novos
faacutermacos com alta pureza oacuteptica ao mesmo tempo em que a lipase tem sido
bastante utilizada em resoluccedilotildees racecircmicas devido a sua accedilatildeo
estereoespecifica567
A atual realidade da estereoquiacutemica no campo farmacecircutico de
agroquiacutemicos de flavorizantes e da perfumaria exigiu um enriquecimento nos
estudos de substacircncias enantiomericamente puras Desta forma houve uma
crescente importacircncia na aacuterea da cataacutelise assimeacutetrica que estaacute movimentando
numerosas pesquisas em reaccedilotildees enantiosseletivas levando ao desenvolvimento
de ligantes quirais eficientes
No acircmbito comercial vaacuterios dos catalisadores quirais tornaram-se de
grande interesse econocircmico por apresentarem baixo custo e fornecerem produtos
em bons rendimentos e principalmente altas seletividades8 Desse modo a
siacutentese enantiosseletiva de compostos orgacircnicos quirais continua sendo um
4 httpqnescsbqorgbronlineqnesc14v14a04pdf - Acesso ao site em junho de 2008 5 Carvalho P O Calafatti S A Contesini F J Bizaco R Quim Nova 2005 28 614 6 Muralidhar V R Chirumamilla R R Ramachandran N V Marchant R Nigam P Bioorg Med Chem 2002 10 1471 7 Liebeton K Zonta A Schimossek K Nardini M Lang D Chem Biol 2000 7 709 8 Blase H ndashU Schmidt E Eds Asymmetric Catalysis on Industrial Scale Challenges Approaches and Solutions WileyVCH Weinheim 2004
Introduccedilatildeo
5
importante campo de estudo para quiacutemicos sinteacuteticos e a utilizaccedilatildeo de complexos
metaacutelicos quirais em cataacutelise assimeacutetrica uma ferramenta bastante potente9
Com avanccedilos no acircmbito de conhecimento da quiacutemica de coordenaccedilatildeo em
particular da Quiacutemica de Organometaacutelicos pode-se propor uma estrutura exata
do complexo que catalisaraacute uma determinada reaccedilatildeo importante para se prever o
produto reacional que se alcanccedilaria Hoje em dia uma reaccedilatildeo quiacutemica ldquolimpardquo eacute
altamente desejaacutevel natildeo apenas na induacutestria quiacutemica mas tambeacutem nos
laboratoacuterios de grandes pesquisadores onde se tem atentado para este fim Pode-
se economizar energia e mateacuteria-prima pelo uso de catalisadores altamente
eficientes e seletivos o que eacute o caso dos complexos com metais de transiccedilatildeo e
ligantes orgacircnicos
Para se compreender a Cataacutelise por Metais de Transiccedilatildeo eacute necessaacuterio
conhecer todo o processo mecaniacutestico dos complexos envolvidos os reagentes
orgacircnicos satildeo primeiramente coordenados ao metal como ligantes (isto eacute satildeo
ativados) e satildeo entatildeo convertidos aos produtos atraveacutes de variados tipos de
reaccedilotildees (Figura 2)3 Torna-se entatildeo necessaacuterio analisar alguns fundamentos
como estrutura ligaccedilatildeo e reaccedilotildees de complexos metaacutelicos a fim de melhor
entender os fenocircmenos envolvidos na cataacutelise
9 Noyori R Kitamura M Modern Synthetic Methods Springer Berlin p 115
Introduccedilatildeo
6
Figura 2 Princiacutepio geral de um ciclo cataliacutetico3
11 Ligantes em Catalisadores Quirais
Recentes pesquisas tecircm demonstrado interesse no desenvolvimento de
novas moleacuteculas que sejam eficientes ligantes nos quais aacutetomos como o
nitrogecircnio e o oxigecircnio se coordenam com o centro metaacutelico para a obtenccedilatildeo dos
complexos10 Estes satildeo aplicados em reaccedilotildees orgacircnicas visando agrave obtenccedilatildeo de
algum excesso enantiomeacuterico
111 Catalisadores Quirais de Boro
Dentre os aacutecidos de Lewis quirais aplicados com grande sucesso em
siacutentese orgacircnica estatildeo os heterociacuteclicos quirais de boro como os aciloxiboranos e
as oxazaborolidinonas sendo coordenados com derivados bidentados de
aminoaacutecidos tartaratos ou sulfonatos opticamente ativos1112
10 Shin E-K Kim H J Kim Y Kim Y Park Y S Tetrahedron Lett 2006 47 1933 11 a) Palomo C Oiarbide M Garciacutea J M Chem Eur J 2002 8 37 b) Machajewski T D Wong C-H Angew Chem Int Ed 2000 39 1352 c) Arya P Qin H Tetrahedron 2000 56 917 d) Mahrwald R Chem Rev 1999 99 1095 e) Groumlger H Vogl E M Shibasaki M Chem Eur J 1998 4 1137 f) Nelson S G Tetrahedron Asymmetry 1998 9 357
Introduccedilatildeo
7
O meacutetodo utilizando-se a oxazaborolidina foi desenvolvido por Itsuno e
colaboradores13 em que utilizaram um aminoaacutelcool derivado da (S)-valina para a
reaccedilatildeo de reduccedilatildeo enantiosseletiva da acetofenona em (R)-1-feniletanol com
excesso enantiomeacuterico de 94 (Esquema 1)13
PhPh
OHH2N
BH3THF Ph
NB
OPh
H
H
C6H5COCH3
BH3THFCH3
HO H
100 94 ee
1 2 3
Esquema 1 Reduccedilatildeo enantiosseletiva de acetofenona13
Corey e colaboradores14 desenvolveram tambeacutem um outro aminoaacutelcool
derivado da prolina para a obtenccedilatildeo da oxazaborolidina que foi utilizada para
reduzir a mesma cetona utilizada por Itsuno13 (Esquema 2)14 poreacutem com
melhores resultados jaacute que obtiveram 97 ee e 100 de rendimento
BH3THF C6H5COCH3
BH3THFCH3
HO H
100 97 ee
N
Ph
OHPh
H
H
N BO
H
H
PhPh
4 5 6
Esquema 2 Reduccedilatildeo da acetofenona com oxazaborolidina14
12 a) Delux L Srebnik M Chem Rev 1993 93 763 b) Wallbaum S Martens J Tetrahedron Asymmetry 1992 3 1475 13 a) Itsuno S Ito K Hirao A Nakahama S J Chem Soc Chem Commun1983 469 b) Itsuno S Ito K Sakurai Y Hirao A Nakahama S Bull Chem Soc Jpn 1987 60 395 14 Corey E J Bakshi R K Shibata S J Am Chem Soc 1987 109 5551
Introduccedilatildeo
8
Kim e colaboradores10 utilizaram tambeacutem aminoaacutelcoois derivados do
triptofano coordenados na obtenccedilatildeo de oxazaborolidina para a reduccedilatildeo
assimeacutetrica de cetonas O grupo obteve 96 de excesso enantiomeacuterico para o
primeiro aminoaacutelcool e 90 de excesso enantiomeacuterico para o segundo
aminoaacutelcool (Esquema 3)10
7 8
Esquema 3 Reduccedilatildeo assimeacutetrica de cetonas com oxazaborolidinas derivadas de
aminoaacutelcoois10
112 Catalisadores Quirais de Zinco
Ribeiro e colaboradores15 desenvolveram novos ligantes quirais devivados
de monoterpenos (Figura 3)15 que se coordenam com o zinco e satildeo empregados
na reaccedilatildeo de Reformatsky (Esquema 4)15 Esta eacute uma claacutessica reaccedilatildeo para a
obtenccedilatildeo de β-hidroxieacutesteres produtos desejados pelo grupo em suas formas
enantiomericamente puras No entanto o que pode ser observado pelos dados
experimentais alcanccedilados eacute o rendimento variando de 35 a 92 e o excesso
15 Ribeiro C M R Morita C M Maia MP Quiacutemica Nova 2008 31 735
Introduccedilatildeo
9
enantiomeacuterico na faixa de 0 a 18 indicando baixo desempenho dos novos
ligantes quirais para a reaccedilatildeo de Reformatsky15
OH OH
OHOH
OH
OH
OH
OH
OHN
OH
N
(-)-9 (+)-10 (+)-11 (-)-12
(-)-13 (+)-14 (+)-15 (-)-16
Figura 3 Ligantes derivados de monoterpenos15
O
R
+
O
OR1Br
R = H alquila arilaR1 = alquila
ZnLigante quiral (L)
THF refluxo
CO2R1
R OH
16
Esquema 4 Reaccedilatildeo de Reformatsky enantiosseletiva15
Davis e colaboradores16 realizaram seus estudos com aminoaacutelcoois
derivados de carboidratos em coordenaccedilatildeo com o triflato de zinco aplicados
tambeacutem na reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos (Esquema 5)16 que forneceu aacutelcoois
com excelentes excessos enantiomeacutericos (22 ndash 99) No trabalho foram
analisadas diferentes condiccedilotildees de temperatura solventes concentraccedilotildees da 16 Emmerson D P G Hems W P Davis B G Org Lett 2006 8 207
Introduccedilatildeo
10
base (Et3N) e do triflato de zinco Foram realizados testes com variados tipos de
aldeiacutedos e grupos alquilas
OO
OPh
OMeHON
Zn(OTf)2 Et3NR H
OR+ R
OH
R17ee gt 99
Esquema 5 Reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo enantiosseletiva de aldeiacutedos16
A proposta de estados de transiccedilatildeo para a reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos
estaacute representada na Figura 416
OO
OPh
OMeOZn N
O
ZnO
RH
Ph
OO
OPh
OMeOZn N
OO
Zn
TfOR
Ph
H
18 19
Figura 4 Estados de transiccedilatildeo propostos por Davis e colab16
113 Catalisadores Quirais de Titacircnio
You e colaboradores17 desenvolveram eficientes catalisadores de
aminoaacutelcoois complexados ao titacircnio que foram aplicados na reaccedilatildeo de adiccedilatildeo de
Me3SiCN a aldeiacutedos (Esquema 6)17 As condiccedilotildees de temperatura a 26 degC 10
mol do ligante (RS)-25a na reaccedilatildeo com benzaldeiacutedo forneceram melhor
17 You J-S Gau H-M Choi M C K Chem Commum 2000 1963
Introduccedilatildeo
11
rendimento (100) e oacutetimo excesso enantiomeacuterico (96) No geral todos os
ligantes investigados resultaram em bons excessos enantiomeacutericos
NHTsHO
CH2PhPhPh NHHO
RH
SO2
Cl
HO ClNH2HO
CH2PhPh
(S)-20
(S)-21
(SS)-22a
NHTsHO
RR(RS)-23
NHTsHO
CH2PhPh(RS)-24 NHHO
CH2PhPh
SO2
Cl
HO Cl
(SS)-25a
NHHO
RR
SO2
Cl
HO Cl
(RS)-25a R = Ph R = PhCH2(RS)-25b R = Ph R = Ph(RS)-25c R = t-Bu R = PhCH2
(RS)-23a R = Ph R = PhCH2(RS)-23b R = t-Bu R = PhCH2
R H
O+ Me3SiCN
Ti(O-i-Pr)4Ligante
CH2Cl2Peneira molecular 4Aring
R CN
HO H
R
26
Esquema 6 Catalisadores quirais de aminoaacutelcoois com titacircnio aplicados agrave reaccedilatildeo de
adiccedilatildeo de Me3SiCN a aldeiacutedos17
114 Catalisadores Quirais de Chumbo
Chen e colaboradores18 realizaram seus estudos com vaacuterias iminas
(ligantes quirais) derivadas da cacircnfora (Figura 5)
18 Yang K-S Chen K Org Lett 2002 4 1107
Introduccedilatildeo
12
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
27 28
29 30
Figura 5 Ligantes quirais de iminas obtidos a partir de cacircnfora18
O metal usado na coordenaccedilatildeo com os ligantes foi o chumbo na forma de
tetracetato de palaacutedio Os complexos em anaacutelise foram aplicados na reaccedilatildeo de
vaacuterias N-enoil oxazolidinonas com N-aminoftalimida (Esquema 7) que forneceram
as N-ftalimidoaziridinas em 15 min com bons rendimentos e excessos
enantiomeacutericos que variaram de 67 a 95
NO
R1
O
R3
R2O Pb(OAc)4 Ligante quiral
H2NNPth CH2Cl2 0 degC
(85-99)NO
R1
O
R3
R2O
NNPth31 32
Esquema 7 Reaccedilatildeo de vaacuterias N-enoil oxazolidinonas com N-aminoftalimida18
Primeiramente cada ligante foi analisado separadamente com os solventes
diclorometano clorofoacutermio e THF a 0 degC por 5 min formando o produto com bons
rendimentos e variados excessos enantiomeacutericos (Tabela 1)
Introduccedilatildeo
13
Tabela 1 Anaacutelise dos 4 ligantes aminoaacutelcoois utilizados na reaccedilatildeo de aziridinaccedilatildeo18
NO
O
Ph
O
NO
H
O
Ph
HO
NNPth
Entrada Ligante Solventea Rend ()b ee ()c Confg
1 27 CH2Cl2 95 75 (2R 3S)
2 28 CH2Cl2 92 27 (2R 3S)
3 29 CH2Cl2 95 0 -
4 30 CH2Cl2 83 95 (2R 3S)d
5 (+)-aacutecido tartarico CH2Cl2 80 42 (2S 3R)
6 30 CHCl3 82 92 (2R 3S)
7 30 THF 85 10 (2R S)
a Estas reaccedilotildees foram conduzidas usando alcenos ativados (046 mmol) Pb(OAc)4 (072
mmol) ligante quiral (072 mmol) e N-aminoftalimida (068 mmol) no solvente indicado a
0 degC por 5 min b Rendimento isolado c Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma
coluna Chiracel Chiralpak AD d Estereoquiacutemica absoluta foi estabelecida por correlaccedilatildeo
quiacutemica
Utilizando clorofoacutermio como solvente foram feitos testes com vaacuterias N-enoil
oxazolidinonas na presenccedila do ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pb(OAc)4 na
reaccedilatildeo com a N-aminoftalimida (Tabela 2)18 Verificou-se que a reaccedilatildeo resultou
em excelentes rendimentos e altos excessos enantiomeacutericos
Introduccedilatildeo
14
Tabela 2 Ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pb(OAc)4 na reaccedilatildeo com a N-
aminoftalimida18
NO
R1
O
R3
R2O
NO
R1
O
R3
R2O
NNPth
33b-f 34b-f
Entrada Substrato t (min) Rend ()a ee ()b
1 33b R1= R2 = R3=H 5 99 80c
2 33c R1 = R2 = H R3 = Me 5 95 87d
3 33d R1 = R2 = H R3 = Pr 5 95 90
4 33e R1 = Me R2 = R3 = H 15 85 67e
5 33f R1 = R2 = H R3 = p-ClPh 10 95 83
a Rendimento apoacutes isolamento b Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna
Chiracel Chiralpak AD c Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna Chiracel
OD d Baseado em medidas oacutepticas depois de convertido para 34c ([α]D = -1022deg (c = 1
CHCl3) comparada previamente com a amostra preparada (90 ee) [α]D = -1057deg (c = 1
CHCl3) e Natildeo foi determinada a esterioquiacutemica absoluta
115 Catalisadores Quirais de Palaacutedio
Um estudo envolvendo o palaacutedio na coordenaccedilatildeo com aminas aromaacuteticas
foi o tratado por Chelucci e colaboradores19 O grupo desenvolveu novos ligantes
quirais que foram empregados em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilpropi-2-enila com dimetil malonato (nucleoacutefilo)
na presenccedila da NO-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) e acetato de potaacutessio
utilizando como solvente o diclorometano (Esquema 8)19
19 Chelucci G Baldino S Tetrahedron Asymmetry 2006 17 1529
Introduccedilatildeo
15
N N N NN
OH
N
PR2
N
SR
N
R
R1N
PPh2N
SPh
R = alquila arila heteroarila etcR1 = NR2 OR SR PR2 etc
35 3637 38
3940
41 42
C6H5 C6H5
OCOCH3[Pd(η3-C3H5)Cl]2ou Pd(OAc)2L
CH2(COOCH3)2 BSACH2Cl2 KOAc
C6H5 C6H5
CH(COOCH3)2
43 44Rend gt 90ee 22-60
Esquema 8 Emprego dos ligantes em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilprop-2-enila com malonato de dimetila19
Lu e colaboradores20 relataram o uso de iminopiridinas em coordenaccedilatildeo
com o palaacutedio na reaccedilatildeo de ciclizaccedilatildeo de (Z)-4rsquo-acetoxi-2rsquo-butanil-2-alquinolatos
cujo mecanismo estaacute proposto no Esquema 1020
20 Song J Shen Q Xu F Lu X Tetrahedron 2007 63 5148
Introduccedilatildeo
16
PbH(OAc)2NN
PbH(OAc)2
O O
R
OAc
O O
R
OAc[Pd]AcO-
coordenaccedilatildeo
I
O O
OAcR
AcO[Pd]
II
trans-acetox-paladaccedilatildeo
[Pd] = PbLnNN
O O
OAcR
AcOH
O
OAc[Pd]
O
R
AcO
OO
R
AcO
insersatildeoolefinicoprotonaccedilatildeo
β-deacetoxpaladaccedilatildeo
III
Esquema 9 Mecanismo de reaccedilatildeo proposto por Xiyan Lu e col
116 Catalisadores Quirais de Cobre
Um estudo envolvendo ligantes de iminopiridinas (Figura 6) foi realizado por
Pedro e colaboradores21 O trabalho relata um estudo metodoloacutegico com diversas
iminopiridinas que foram sintetizadas pelo grupo e aplicadas na reaccedilatildeo de Henry
21 Blay G Hernaacutendez-Olmos V Pedro J R Org Biomol Chem 2008 6 468
Introduccedilatildeo
17
N N N N
N N N
CO2H
N N N N
N
N N N N
SO3H
OHPhPh
46 47
48 49
50 51
52 53
Figura 6 Ligantes iminopiridinas21
Inicialmente o grupo realizou uma anaacutelise com todos os ligantes (L ndash
Cu(OTf)2) na reaccedilatildeo de Henry (Esquema 11) em que foram utilizados nitrometano
e fenilacetato etila aleacutem da presenccedila da base Et3N
OOR
O
L (20 mol)CuOTf2 (20 mol)
Base (20 mol)CH3NO2
OR
O
HO NO2
54 55
Esquema 10 Reaccedilatildeo de Henry catalisada por um complexo quiral de cobre21
Introduccedilatildeo
18
Em uma mesma condiccedilatildeo reacional os ligantes foram testados para
especificar aquele que melhor forneceria o produto quanto ao rendimento e o
excesso enantiomeacuterico E de acordo com os resultados obtidos pelo grupo
(Tabela 3)21 a iminopiridina 53 foi a melhor fornecendo o produto com R
Tabela 3 Anaacutelise dos ligantes para a reaccedilatildeo de Henry21
Entrada La t (h) Rend ()b ee ()b Configc
1 46 3 80 54 R
2 47 24 46 29 R
3 48 4 91 48 R
4 49 3 98 50 R
5 50d 24 97 0 -
6 51 24 29 22 S
7 52e 20 78 13 S
8 53 3 97 70 R
a Cu(OTf)2 (20 mol) L (20 mol) Et3N (20 mol) ceto eacutester (025 mmol) em CH3NO2
TA b Conversatildeo e ee determinados por HPLC usando uma coluna quiral OD-H c
Configuraccedilatildeo designada por comparaccedilatildeo da rotaccedilatildeo oacuteptica de acordo com dados da
literatura d Foram usados 40 mol de Et3N e Foram usados 30 mol de Et3N
Apoacutes a escolha do melhor ligante o grupo resolveu entatildeo analisar a
escolha da melhor base para a mesma reaccedilatildeo A base Et3N forneceu o melhor
resultado em uma concentraccedilatildeo ideal de 20 mol
Outros sais de cobre (II) foram tambeacutem estudados e todos forneceram
excelentes rendimentos mas somente o Cu(OTf)2 mostrou ser mais eficiente em
funccedilatildeo do alto excesso enantiomeacuterico (70)
A influecircncia do substituinte no grupo R da carbonila da cetona foi tambeacutem
estudada de acordo com a reaccedilatildeo do Esquema 1221 Os dados colhidos mostram
Introduccedilatildeo
19
que o grupo 4-MeO-C6H4- fornece um produto com menor excesso enantiomeacuterico
(48) e segundo os autores a explicaccedilatildeo para tal resultado estaacute na presenccedila de
eleacutetrons livres no grupo metoxila o mesmo que ocorre para o grupo 2-tienila-
(ee56) Eles explicam tambeacutem que o baixo excesso enantiomeacuterico obtido com
o grupo 35-(CF3)2-C6H3 (52) eacute provavelmente pela influecircncia dos grupos
volumosos trifluorometila
R
OOEt
O
53 (20 mol)CuOTf2 (20 mol)
Et3N (20 mol)CH3NO2
ROEt
O
HO NO2
56 57
Esquema 11 Reaccedilatildeo de Nitroaldol utilizando o complexo 53 ndash CuOTf221
Diante dos resultados obtidos com testes feitos com os sais de cobre (II) o
grupo propocircs um mecanismo da reaccedilatildeo de Henry para o seu complexo de estudo
(Esquema 13)21 Inicialmente o complexo se coordena com o α-cetoeacutester e a base
Et3N se encarrega de desprotonar a moleacutecula de nitrometano O nitrometano
desprotonado reage entatildeo com o α-cetoeacutester que se encontra ainda coordenado
com o complexo
Introduccedilatildeo
20
ROEt
O
HO NO2
CuX
X
N
N+ Et3N Cu
NEt3
X
N
NX
53-CuX(NEt3)53-CuX2
OCu
O
OR
R
N
N
RCOCO2Et
NO
OReaccedilatildeoEnantioseletiva
ROEt
O
HO NO2RCOCO2Et
Reaccedilatildeo natildeoseletiva
CH3NO2
Esquema 12 Mecanismo da reaccedilatildeo de Henry proposto por Pedro e colab21
O estado de transiccedilatildeo para obtenccedilatildeo do produto da reaccedilatildeo de Henry foi
tambeacutem proposto pelo grupo (Figura 7)21 onde satildeo apresentados dois modelos de
aproximaccedilatildeo do nitrometano com o α-cetoester coordenado ao cobre com o
ligante (complexo)
MeMe
NMeN
CuO
O OEt
RONO
Me
NN
NO
Me
O
Cu
O O
ROEt
(i) (j)
Figura 7 Estados de transiccedilatildeo propostos por Pedro e colab21
Introduccedilatildeo
21
Sisti e colaboradores22 tambeacutem utilizaram triflato de cobre como aacutecido de
Lewis para coordenar com um ligante diamina derivado da cacircnfora (Figura 8)22
NH
NH
58
Figura 8 Ligante diamina derivado da cacircnfora22
O grupo aplica seu novo complexo na reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis
obtendo excesso enantiomeacuterico de ateacute 65 (Tabela 4)22
Tabela 4 Reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis catalisada pelo complexo (-)-58ndashCu(OTf)22
OH
R
R
OHOH
R
COOMe
OHOH
R
l) R = Hm) R = COOMen) R = COOiPro) R = COMep) R = Meq) R = OBn
59
60 61
Naftol (S) Produto Rend ()c ee ()d
59la 60l 65 6
59ma 60m 90 65e
59na 60n 83 61
59oa 60ordm 81 32
22 Caselli A Giovenzana G B Palmisano G Sisti M Pilati T Tetrahedron Asymmetry 2003 14 1451
Introduccedilatildeo
22
59pa 60p 63 9
59qa 60q 48 19
59l59mb 60r 62 7
a Outra maneira de reaccedilatildeo foi realizada da seguinte forma 05 mmol 59l-q (01 M) DCE-
MeCN (21 vv) 10 mol (-)-58 10 mol [(CuOTf)2C6H6] 4 Aring peneira molecular ar 40
degC 5-48 h b 025 mmol 59l025 mmol 59m c Rendimento isolado d Excesso
enantiomeacuterico determinado por HPLC (Chiralpakreg AD) Configuraccedilatildeo absoluta R e
Promovido para 95 por trituraccedilatildeo em EtOAc
Os complexos cataliacuteticos de cobre(II)-bisoxazolinas com eixo de simetria C2
foram empregados com sucesso por Evans e colaboradores23 para a reaccedilatildeo
aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio (Esquema 14) Excelentes
seletividades enantiofaciais foram obtidas para aceptores capazes de fazer
quelaccedilatildeo com α-benziloxi aldeiacutedos e piruvatos
23 a) Evans D A Murry J A Kozlowski M C J Am Chem Soc 1996 118 5814 b) Evans D A Kozlowski M C Burgey C S MacMillan D W C J Am Chem Soc 1997 119 7893 c) Evans D A Kozlowski M C Murry J A Burgey C S Campos K R Connell B T Staples R J J Am Chem Soc 1999 121 669 d) Evans D A Burgey C S Kozlowski M C Tregay S W J Am Chem Soc 1999 121 686 e) Evans D A Tregay S W Burgey C S Paras N A Vojkovsky T J Am Chem Soc 2000 122 7936
Introduccedilatildeo
23
ButS
OSiMe3
+ H
OOBn
O
N CuN
N
O
Ph PhButS
OOBn
OH10 mol
2+
2SbF6-
CH2Cl2 -78 degC
rend 100ee 99
ButS
OSiMe3
+Me
OOMe
Me O
N
O
CuN
OMe Me
ButBut
10 mol
CH2Cl2 -72 degC ButS
OOMe
O
Me OH
Me
rend 96synanti 982ee (syn) 99
62
63
2+
2SbF6-
Esquema 13 Reaccedilatildeo aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio23
A reaccedilatildeo aldoacutelica que emprega o sistema cataliacutetico Cu(II)-bisoxazolina com
piruvatos representa um meacutetodo importante para a obtenccedilatildeo de aacutelcoois terciaacuterios
com seletividade syn Interessantemente com a troca de Cu(II) por Sn(II) no
complexo ocorre a formaccedilatildeo dos respectivos adutos anti com excelentes niacuteveis
de estereosseleccedilatildeo (antisin 991 99 ee)24
Ambos os cetenotioacetais de siliacutecio E(O)- e Z(O)-α-substituiacutedos
forneceram os adutos aldoacutelicos de configuraccedilatildeo relativa syn mas com uma
significativa reduccedilatildeo em rendimento e seletividade para o isocircmero E(O) (Esquema
15)23 O complexo cataliacutetico Cu(II)-bisoxazolina tambeacutem exibiu alta
enantiosseletividade na reaccedilatildeo aldoacutelica entre o α-benziloxialdeiacutedo e o dienil
cetenoacetal de siliacutecio e em reaccedilotildees eno com glioxalatos e piruvatos
24 Evans D A MacMillan D W C Campos K R J Am Chem Soc 1997 119 10859
Introduccedilatildeo
24
ButS
OSiMe3
+ H
O
R
O
N CuN
N
O
Ph Ph
ButS
OOBn
OH10 mol
2+
2SbF6-
2) HCl 1NTHFMe
1)
CH2Cl2 -78 degC
Me
ZE = 955ZE = 199
R = BnOCH2 rend 90 synanti 973 ee 97rend 48 synanti 8614 ee 85
O
N CuN
N
O
Ph Ph10 mol
2+
2SbF6-
2) HCl 1NTHF
1)
CH2Cl2 -78 degC
Me3SiO
O O
Me Me
+H R
O
R = BnOCH2
O O
OOBn
Me Me
OH
rend 94ee 92
64
65
Esquema 14 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas de cetenotioacetais de siliacutecio23
A origem da seletividade estaacute baseada na coordenaccedilatildeo bidentada do
aldeiacutedo com o metal atraveacutes de um quelato de cinco membros formando-se um
complexo piramidal de base quadrada entre o catalisador e o aceptor (Figura 9)23
A coordenaccedilatildeo do aldeiacutedo ocorre de modo a permitir que a interaccedilatildeo mais forte se
alinhe no plano dos ligantes do metal enquanto a interaccedilatildeo mais fraca ocupa a
orientaccedilatildeo axial Segundo este modelo a aproximaccedilatildeo do enolato ocorre pela face
Si menos impedida23
Introduccedilatildeo
25
N NO
O N PhH
H Ph
Cu ORO H
HR Face Si
2+
66
Figura 9 Proposta de estado de transiccedilatildeo23
Kobayashi e colaboradores2526 desenvolveram um sistema cataliacutetico com o
cobre em meio aquoso Para esses sistemas cataliacuteticos o uso de solventes
proacuteticos como a aacutegua eacute essencial para a obtenccedilatildeo de altos rendimentos e
seletividades Em meio aquoso ocorre a supressatildeo do processo aquiral catalisado
por Me3Si+ e a aceleraccedilatildeo da reaccedilatildeo enantiosseletiva devido a fatores tais como
ligaccedilotildees de hidrogecircnio solvataccedilatildeo especiacutefica e interaccedilotildees hidrofoacutebicas os quais
paralelamente agrave quelaccedilatildeo do metal contribuem para o aumento da seletividade
Aleacutem disso em muitos casos eacute possiacutevel recuperar natildeo apenas os aacutecidos de Lewis
quantitativamente por simples extraccedilatildeo da fase aquosa mas tambeacutem os ligantes
quirais apoacutes purificaccedilatildeo2526
As reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina) entre os eacuteteres enoacutelicos de siliacutecio e aldeiacutedos aromaacuteticos
αβ-insaturados heterociacuteclicos e alifaacuteticos foram realizadas em uma soluccedilatildeo 91
de aacutegua-etanol com niacuteveis de seletividade de bons a moderados (Esquema 16)25
Outras misturas de solventes tambeacutem foram analisadas inclusive aacutegua pura mas
apresentaram resultados inferiores25
25 Nagayama S Kobayashi S J Am Chem Soc 2000 122 11531 26 Kobayashi S Hamada T Nagayama S Manabe K Org Lett 2001 3 165
Introduccedilatildeo
26
R1
OSiMe3
+ H
O
R2 R1
O
R2
OH
Me
N
O
N
O
RR
Me Me
R = iPr Bn
Cu(OTf)2 (20 mol)
EtOHH2O (91)-15 degC rarr 0 degC 20 hR = Ph Et iPr R = Ph 4-MeOPh
4-ClPh 2-Np 2-ThPhCH=CH C6H11 rend 56-98
synanti 6238 a 8515 ee (syn) 42-85
67
Esquema 15 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina)25
Um fator importante para o controle da estereosseletividade das reaccedilotildees
cataliacuteticas assimeacutetricas em meio aquoso eacute que a coordenaccedilatildeo metal-ligante quiral
seja superior agrave metal-aacutegua e que essa quelaccedilatildeo natildeo implique numa reduccedilatildeo
significativa da acidez de Lewis do metal
117 Catalisadores Quirais de Lantanidios
Em um outro trabalho desenvolvido por Chen e colaboradores27 as diiminas
representadas na Figura 10 foram escolhidas como ligantes quirais para a
coordenaccedilatildeo com triflatos de lantaniacutedios
27 Yang K-S Lee W-D Pan J-F Chen K J Org Chem 2003 68 915
Introduccedilatildeo
27
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
68 69
7071
Figura 10 Ligantes diiminas quirais27
A reaccedilatildeo escolhida pelo grupo para anaacutelise desses novos complexos foi a
reaccedilatildeo de Baylis-Hillman no emprego do lantacircnio como metal na cordenaccedilatildeo com
o ligante (catalisador usado na reaccedilatildeo) Para demonstrar a eficiecircncia desse novo
complexo o grupo fez uma comparaccedilatildeo utilizando outros trecircs metais de
coordenaccedilatildeo Eu(OTf)3 e Yb(OTf)3 La(OTf)3 Comprovou-se pelos dados obtidos
que o triflato de lantacircnio mais precisamente coordenado com o ligante 68 foi o
que forneceu maior excesso enantiomeacuterico na reaccedilatildeo (Tabela 5)27
Introduccedilatildeo
28
Tabela 5 Estudo dos metais em coordenaccedilatildeo com ligantes quirais na reaccedilatildeo de Baylis-
Hillman27
PhCHO +O
OCH3 Ph
OH O
OCH3
A 72
Entrada Ligante Aacutecido de
Lewis Rend ()b ee ()c Configuraccedilatildeod
1 68 Eu(Otf)3 81 0 S
2 68 Yb(OTf)3 72 17 S
3 68 La(OTf)3 75 84 S
4 69 La(OTf)3 70 67 S
5 70 La(OTf)3 71 11 S
6 71 La(OTf)3 0 - -
a Benzaldeiacutedo (05 mmol) reagiu com acrilato de metila A (05 mmol) na presenccedila de
DABCO (30 mol) e o catalisador aacutecido de Lewis (3 mol) em CH3CN (26 mL) agrave
temperatura ambiente por 10h b Rendimento isolado c Determinado por anaacutelise de HPLC
usando uma coluna quiral d Determinado por comparaccedilatildeo de rotaccedilatildeo oacuteptica com o valor
da literatura
Tendo em vista o sucesso obtido com o triflato de lantacircnio os estudos
foram ampliados utilizando o complexo 68-La(OTf)3 para a reaccedilatildeo de acrilatos A-
E com vaacuterios aldeiacutedos (Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman) esperando especificar a melhor
condiccedilatildeo reacional (Tabela 6)27
Introduccedilatildeo
29
Tabela 6 Complexo 68-La(OTf)3 para a Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman27
R1CHO +
O
OR2 R1
OH O
OR2
A R2 = CH3B R2 = t-BuC R2 = PhD R2 = BnE R2 = α-Naftila
73
Entrada Acrilato R1CHO (R1=) t (h) Rend ()b Configuraccedilatildeo Ee ()c
1 A CH3 10 85 S 10
2 A CH3CH2 10 89 S 7
3 A (CH3)2CH 10 75 S 6
4 A 4-MeOC6H4 10 55 S 66
5 B Ph 10 25 S 70
6 C Ph 10 97 Sd 75
7 D CH3 10 85 S 65
8 D CH3CH2 10 85 S 65
9 D Ph 10 75 Sd 75
10 D 4-MeOC6H4 10 50 S 95
11 D 4-NO2C6H4 10 93 S 85
12 E c-C8H11 13 71 S 71e
13 E CH3CH2 13 75 S 70f
14 E Ph 13 88 Sd 81
15 E 4-MeOC6H4 13 35 S 95
16 E 4-NO2C6H4 13 82 S 93
17 E Ph(CH2)2CH2 13 78 S 81
a Estas reaccedilotildees foram realizadas agrave temperatura ambiente b Rendimento isolado c
Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna quiral d A esterioquiacutemica absoluta
foi determinada por anaacutelise de HPLC depois da conversatildeo ao produto 73A (R1 = Ph R2 =
Introduccedilatildeo
30
CH3) A estereoquiacutemica absoluta dos outros produtos foram assinaladas por analogia e
ee foi determinado pela conversatildeo ao correspondente eacutester 73A (R1 = c-C6H11 R2 = CH3)
pela anaacutelise de HPLC f ee foi determinada pela conversatildeo do correspondente eacutester
73A (R1 = CH3CH2 R2 = CH3) por anaacutelise de HPLC
Uma proposta de estado de transiccedilatildeo que explica os resultados obtidos
estaacute representada na Figura 1127
Me
Me
N N
O
O
MeMeO
OLa
O O
RHR3N
Figura 11 Estado de transiccedilatildeo da reaccedilatildeo de Baylis-Hillman proposto por Chen e colab27
118 Catalisadores Quirais de Estanho
A utilizaccedilatildeo de aacutecido de Lewis quiral de estanho (II) preparado in situ pela
coordenaccedilatildeo de derivados quirais da (S)-prolina com Sn(OTf)2 foi accedilatildeo de estudo
desenvolvido por Mukaiyama e colaboradores28
A escolha de Sn(II) foi baseada na existecircncia de cinco orbitais d vazios para
o metal o qual poderia coordenar-se aos dois aacutetomos de nitrogecircnio do ligante
quiral e tambeacutem ao aldeiacutedo criando assim um ambiente quiral favoraacutevel agrave induccedilatildeo
assimeacutetrica29
28 a) Kobayashi S Fujishita Y Mukaiyama T Chem Lett 1990 1455 b) Mukaiyama T Uchiro H Kobayashi S Chem Lett 1990 1147 c) Kobayashi S Furuya M Ohtsubo A Mukaiyama T Tetrahedron Asymmetry 1991 2 635 29 Mukaiyama T Aldrichim Acta 1996 29 59
Introduccedilatildeo
31
A utilizaccedilatildeo de aacutecido de Lewis quiral de estanho (II) propiciou algumas das
primeiras indicaccedilotildees de que o controle da estereoquiacutemica absoluta poderia ser
obtido nas reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais natildeo ligados
covalentemente ao substrato ou ao catalisador (Esquema 17)30
Esquema 16 Reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais30
Os complexos de estanho bivalente modificados com ligantes derivados de
diaminas quirais associados a um co-catalisador (tipicamente um sal de Sn(IV)
como n-Bu3SnF ou n-Bu2Sn(OAc)2) mostraram excelentes niacuteveis de controle
estereoquiacutemico relativo e absoluto em reaccedilotildees aldoacutelicas de aldeiacutedos aromaacuteticos
αβ-insaturados e alifaacuteticos com cetenotioacetais de siliacutecio derivados de acetatos e
propionatos (Esquema 18)28
30 a) Kobayashi S Mukaiyama T Chem Lett 1989 297 b) Mukaiyama T Uchiro H Kobayashi S Chem Lett 1989 1001 c) Mukaiyama T Kobayashi S Sano T Tetrahedron 1990 46 4653 d) Kobayashi S Uchiro H Fijishita Y Shiina I Mukaiyama T J Am Chem Soc 1991 113 4247
Introduccedilatildeo
32
NNH
Me
EtS
OSiMe3
H
O
R EtS
O OSiMe3
RSn(OTf)2 (nBu)3SnF
EtCN -78 degCMe
+Me
R = Ph 4-MeOPh(E)-CH3CH=CH C6H11(E)-nBuCH=CH C7H15
20 mol
rend 71-80synanti 8911 a 1000ee (syn) 90 a gt 98
Esquema 17 Complexo de estanho bivalente coordenado com ligantes derivados de
diaminas quirais na presenccedila de um co-catalisador para reaccedilotildees aldoacutelicas28
A geometria da ligaccedilatildeo dupla do cetenotioacetal apresenta forte influecircncia
tanto na reatividade quanto na seletividade da reaccedilatildeo Por exemplo o enolato
E(O) reage com o benzaldeiacutedo produzindo o aduto aldoacutelico com seletividade syn
em alto rendimento (77 synanti = 937 90 ee) enquanto o correspondente
Z(O) reage mais lentamente produzindo o aduto em baixo rendimento e
seletividade (30 sinanti=5941 30 ee)
A presenccedila de um co-catalisador nestas reaccedilotildees eacute fundamental para a
obtenccedilatildeo de altos niacuteveis de seletividade O co-catalisador demonstra uma
afinidade por siliacutecio e presumivelmente serve para mediar a interaccedilatildeo entre o
cetenotioacetal e o promotor quiral permitindo a transferecircncia da quiralidade
Aleacutem disso a formaccedilatildeo indesejada de produtos da reaccedilatildeo promovida por
TMSOTf que ocasiona um decreacutescimo na estereosseletividade pode tambeacutem ser
minimizada pela adiccedilatildeo lenta dos reagentes agrave soluccedilatildeo do catalisador e pelo uso
de solventes polares como propionitrila31
A seletividade nas reaccedilotildees aldoacutelicas que empregam o promotor Sn(II)-
diamina quiral deve-se agrave orientaccedilatildeo do substituinte 1-naftil no nitrogecircnio (1-Nf) em
uma conformaccedilatildeo do complexo tipo biciclo[330]octano a qual bloqueia a 31 Kobayashi S Uchiro H Shiina I Mukaiyama T Tetrahedron 1993 49 1761
Introduccedilatildeo
33
aproximaccedilatildeo do enolato pela face Re do aldeiacutedo (Esquema 19)33 A adiccedilatildeo ocorre
atraveacutes de um estado de transiccedilatildeo aciacuteclico de forma a minimizar a interaccedilatildeo
gauche entre o substituinte β do cetenotioacetal e o grupo R do aldeiacutedo interaccedilatildeo
esta que resulta no aduto aldoacutelico syn A configuraccedilatildeo absoluta do produto de
reaccedilatildeo pode ser controlada pela escolha apropriada da diamina quiral32
NH
1-NfMe Sn
H
TfO OTf
R
O
HN N
SnMe
H
RH
O
H
Me SEt
OSiMe3(S)(S)
(E)Face Si
2+
(II)
2 TfO-
(Z)
R
O HMe
H
Sn
OSiMe3
SEt
L2+
2 TfO-
- LSn(OTf)2
EtS
O
Me
OSiMe3
R(S)
(R)
Esquema 18 Proposta de mecanismo de reaccedilotildees aldolicas catalisada por estanho em
coordenaccedilatildeo com diaminas quirais33
O sistema cataliacutetico triflato de Sn(II)-diamina quiral foi aplicado com sucesso
no controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio derivados de α-
alcoacutexi tioeacutesteres pelo uso do grupo protetor adequado permitindo a obtenccedilatildeo de
syn- e anti-12-dioacuteis com alta estereosseleccedilatildeo (Esquema 20)33 O substituinte α-
benziloxi do cetenotioacetal que permite a coordenaccedilatildeo do Sn(II) ao oxigecircnio
leva ao produto anti ao passo que o substituinte α-sililoxi forma o produto syn
32 Mukaiyama T Kobayashi S Uchiro H Shiina I Chem Lett 1990 129 33 a) Mukaiyama T Uchiro H Shiina I Kobayashi S Chem Lett 1990 1019 b) Mukaiyama T Shiina I Kobayashi S Chem Lett 1990 1902 c) Kobayashi S Horibe M Chem Eur J 1997 3 1472
Introduccedilatildeo
34
EtS
OSiMe3
OTBSH
O
R
NN
Pr
Sn(OTf)2(nBu)3Sn(OAc)2
EtCN -78 degC
20 mol
(S)
EtS
O
OTBSR
OSiMe3(S)
(R)(Z)+
Seletividade Syn
rend 46-86synanti 8812 a 937
ee (syn) 82-94
EtS
OSiMe3
OBnH
O
R
NN
Pr
Sn(OTf)2(nBu)3Sn(OAc)2
EtCN -78 degC
20 mol
(S)
EtS
O
OBnR
OSiMe3(R)
(R)(Z)+
rend 72-88synanti 919 a991ee (syn) 95-98
R = Ph(E)-CH3CH=CH
(E)-PhCH=CH C2H6
Seletividade Anti
Esquema 19 Controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio derivados de
α-alcoacutexi tioeacutesteres33
Nos uacuteltimos anos foram publicados vaacuterios trabalhos que utilizam a reaccedilatildeo
aldoacutelica cataliacutetica assimeacutetrica mediada por Sn(II) na siacutentese de produtos naturais
complexos entre eles o Taxol34 a Rapamicina35 a Cefalosporina D36 as
Esfingofunginas B e F (Esquema 21)37 a Febrifugina e a Isofebrifugina38
34 Mukaiyama T Shiina I Uchiro H Kobayashi S Bull Chem Soc Jpn 1994 67 1708 35 White J D Deerberg J Chem Commun 1997 1919 36 Shiina I Fukuda Y Ishii T Fujisawa H Mukaiyama T Chem Lett 1998 831 37 a) Kobayashi S Furuta T Hayashi T Nishijima M Hanada K J AmChem Soc 1998 120 908 b) Kobayashi S Furuta T Tetrahedron 1998 54 10275 38 Kobayashi S Ueno M Suzuki R Ishitani H Tetrahedron Lett 1999 40 2175
Introduccedilatildeo
35
NNH
Me
Sn(OTf)2 SnOEtCN -78 degC
20 mol
+
87 94 ee
HC6H13
O SEt
OSiMe3 C6H13
OH
SEt
O
1)
2) HCl 1NTHF(41)
NNH
Me
Sn(OTf)2 SnOEtCN -78 degC
20 mol
87 91 eesynanti = 973
SEt
OSiMe3
1)
2) HCl 1NTHF(41)
BnOH
O
RR = SiMe3
+ OBn
OH
OPh
O
R
C6H13
OH
OH
OH
OH
NH2
OH
O
( )5
Esfingofungina B
Esquema 20 Siacutentese do produto natural Esfingofungina B utilizando catalisadores
quirais de estanho37
119 Catalisadores Quirais de Alumiacutenio
Reaccedilotildees de Strecker envolvendo a adiccedilatildeo de HCN a iminas tambeacutem
podem ser catalisadas por aacutecidos de Lewis Jacobsen e colaboradores44
estudaram esta reaccedilatildeo na presenccedila de 5 mol de salen quiral de alumiacutenio
(Esquema 22)39 Neste caso excessos enantiomeacutericos da ordem de 91-95 foram
obtidos para aldiminas aromaacuteticas e 37-57 para aldiminas alifaacuteticas
39 Jacobsen E N Pfaltz A Yamamoto H Comprehensive Asymmetric Catalysis Springer Heidelberg 1999
Introduccedilatildeo
36
R1 H
N+ HCN
But
But
O
N N
O
But
ButAlCl
(5 mol)
(CF3CO)2OF3C N
O
CNR1R1 = Ph p-MeO-Ph 2-naftilat-Butila o-C6H11
Esquema 21 Reaccedilatildeo de Strecker com catalisador quiral de alumiacutenio39
12 Nioacutebio Como Aacutecido de Lewis em Cataacutelise Assimeacutetrica
O desenvolvimento de novos ligantes quirais eacute muito importante para a
siacutentese de compostos enantiomericamente puros no entanto a escolha do aacutecido
de Lewis ou metal de coordenaccedilatildeo a esse ligante revela tambeacutem seu grande
valor para cataacutelise assimeacutetrica Catalisadores quirais de nioacutebio foram pouco
estudados pelos quiacutemicos orgacircnicos poreacutem nos poucos exemplos encontrados
demonstraram ser eficientes quanto ao excesso enantiomeacuterico e ao rendimento
das reaccedilotildees
Um estudo que trata do pentacloreto de nioacutebio como aacutecido de Lewis foi
realizado por Howarth e Gillespie40 os quais empregaram a bis-oxazolina e o
pibox (Figura 12)40 como ligantes quirais na coordenaccedilatildeo com o metal (Nb)
40 Howarth J Gillespie K Molecules 2000 5 993
Introduccedilatildeo
37
But
But
OH
N N
HO
But
But
H H
NN
OON
R2 R4R1 R3
74 R1 R4 = H R2 R3 = iPr75 R1 R4 = H R2 R3 = iBu76 R1 R4 = fenil R2 R3 = H
77 R1 R4 = H R2 R3 = benzil
78 = S S Ligante Jacobssen79 = R R Ligante Jacobssen
Figura 12 Ligantes quirais de bis-oxazolina e pibox utilizados em coordenaccedilatildeo com o
nioacutebio40
A reaccedilatildeo utilizada pelos pesquisadores na investigaccedilatildeo do potencial de
induccedilatildeo assimeacutetrica foi a reaccedilatildeo de Diels-Alder (Esquema 23)40
R1
O
R2
+CHOR1
R2
R1
CHO
R2
R1 = H R2 = MeCrotonaldeiacutedo
R1 = Me R2 = HMetacroleiacutena
+
Esquema 22 Reaccedilatildeo de Diels-Alder40
De acordo com a Tabela 740 podemos observar que os melhores
resultados obtidos foram os alcanccedilados pelos ligantes 78 e 79 com rendimentos
que variaram de 28-67 e excessos enantiomeacutericos de 19-42
Tabela 7 Emprego dos complexos de nioacutebio para a reaccedilatildeo de Diels-Alder40
Ligante Dienofilo Rend ()
A B Raio EndoExo A B
ee () A B
74 M 12 36 793 1585 lt3 10 (S)
C 7 18 928 8515 lt3 lt3
75 M 40 87 1090 892 lt3 10 (S)
Introduccedilatildeo
38
C 27 39 8515 8713 lt3 lt3
76 M 68 70 1189 991 11 (R) 23 (R)
C 25 71 8911 8812 lt3 lt3
77 M 99a 56 892 1090 lt3 lt3
C 22 35 8812 8713 lt3 lt3
78 M 67a 86 991 793 40 (R) 40 (R)
C 39 58 8911 7624 25 (R) 19 (R)
79 M 49 74 1090 694 38 (S) 42 (S)
C 28 61 8515 7921 27 (S) 25 (S)
M = Metacroleiacutena C = Crotonaldeiacutedo A = ausencia de NH4PF6 B = presenccedila de NH4PF6 a Reaccedilatildeo procedida por 48 h em vez de 24 h nr = natildeo houve reaccedilatildeo
Os autores isolaram e caracterizaram o complexo com nioacutebio na intenccedilatildeo
da identificaccedilatildeo estrutural do novo catalisador quiral (Figura 13)40
But
But
O
N N
O
But
But
H H
NbO
80
Figura 13 Proposta estrutural do catalisador quiral de nioacutebio40
O desenvolvimento de um novo complexo na utilizaccedilatildeo do pentametoacutexido
de nioacutebio como aacutecido de Lewis foi tambeacutem alvo de estudo de Kobayashi e
colaboradores41 O complexo preparado envolve a coordenaccedilatildeo de dois metais de
nioacutebio com duas moleacuteculas do ligante tridentado derivado do BINOL (Figura 14)41
Sua estrutura foi confirmada por raio X e espectroscopia de RMN
41 Arai K Lucarini S Salter M M Ohta K Yamashita Y Kobayashi S J Am Chem Soc 2007 129 8103
Introduccedilatildeo
39
OHOH
OH
iPrOO
Nb
LMeO
MeOOMeO
NbO
OO
MeO LPri
iPr
81 82 L =N
N Me
Figura 14 Complexo do ligante tridentado derivado do BINOL em coordenaccedilatildeo com o
nioacutebio41
A eficiecircncia do complexo foi testada para a reaccedilatildeo do tipo Mannich
(Esquema 24)41 fornecendo o produto em bons rendimentos e excesso
enantiomeacutericos
Ar H
N
HO
R2
R2
XR3
OSiMe3NH
OH
Ar XR3
O
R2R2
+Nb(OMe)5 81
NMIPeneira molecular 3Aring
Rend 18 - 67ee 2 - 48
Esquema 23 Reaccedilatildeo do tipo Mannich usando complexos quirais de nioacutebio41
Vaacuterios oacutexidos de nioacutebio em coordenaccedilatildeo com o ligante 81 foram
analisados para a reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina Outros
fatores testados foram os ligantes auxiliares e os aditivos (Tabela 8)41 De acordo
com os dados pode-se notar que a presenccedila de um ligante auxiliar foi importante
para aumentar o rendimento e o excesso enantiomeacuterico
Introduccedilatildeo
40
Tabela 8 Reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina41
O
H
H
+ PhNH2
Nb(OR)5 (10 mol)81 (11 mol) Ligante
Auxiliar (11 mol)
Aditivo (12 mol)CH2Cl2 0 degC 18 h
OH
NHPh
83 84
Entrada Fonte de Nb Ligante auxiliar aditivo Rend ()a ee ()b
1c Nb(OMe)5 - NMId 18 2
2e Nb(OMe)5 (R)-BINOL NMId 21 4
3e Nb(OMe)5 (S)-BINOL NMId 29 33
4e Nb(OMe)5 (S)-BINOL 26-lutidina 30 27
5e Nb(OMe)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 34 48
6 Nb(OMe)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 38
7 Nb(OEt)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 48 34
8 Nb(OnPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 41
9 Nb(OiPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 55 48
10 Nb(OtBu)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 47
11 Nb(OiPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 67 33
12 Nb(OiPr)5 2-fenilfenol 26-lutidina 60 41
13 Nb(OiPr)5 3-fenilfenol 26-lutidina 44 31
14 Nb(OiPr)5 4-fenilfenol 26-lutidina 49 40
15 Nb(OiPr)5 fenol 26-lutidina 63 38
16 Nb(OiPr)5 4-fluorofenol 26-lutidina 58 33
17 Nb(OiPr)5 4-tbutilfenol 26-lutidina 62 48
18 Nb(OiPr)5 2-naftol 26-lutidina 56 32 a Rendimento isolado b Determinado por cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo HPLC c
12 mol 81 d N-Metilimidazol e Em CH2Cl2Tolueno (11)
Introduccedilatildeo
41
O grupo desenvolveu um novo ligante tetradentado derivado tambeacutem do
BINOL o qual foi colocado em coordenaccedilatildeo com o nioacutebio e aplicado para a
mesma reaccedilatildeo anterior (Tabela 9)41
Tabela 9 Anaacutelise do ligante tetradentado derivado do BINOL para a reaccedilatildeo do peroacutexido
de meso-ciclohexano com a anilina41
OHOH
OH
OH
R2
R2
R1
R1
OHOH
OH
OMe
iPr
iPr
85s R1 = H R2 = H85t R1 = H R2 = Me85u R1 = H R2 = iPr85v R1 = H R2 = tBu85x R1 = H R2 = Ph85z R1 = Me R2 = iPr85w R1 = I R2 = iPr85s-w 86
O
H
H
+ PhNH2
Nb(OR)5 (10 mol)Ligante 85 (11 mol)
Tolueno-CH2Cl2 (32)Peneira molecular 4Aring
0 degC 18 h
OH
NHPh
83 ent-8487a
(1R2R)-2-(fenilamino)ciclohexanol
Entrada Fonte de Nb Ligante R1 R2 Rend () ee ()
1a Nb(OMe)5 85s H H 64 -35
2 Nb(OMe)5 85t H Me 76 25
3 Nb(OMe)5 85u H iPr quant 70
4 Nb(OMe)5 85v H tBu 63 32
5a Nb(OMe)5 85x H Ph 96 -18
6 Nb(OMe)5 85z Me iPr 93 58
7 Nb(OMe)5 85w I iPr 89 52
8 Nb(OMe)5 86 H iPr 83 37
9b Nb(OPr)5 85u H iPr 85 11
10c Nb(OPr)5 85u H iPr 64 66
Introduccedilatildeo
42
11 Nb(OPr)5 85u H iPr 90 68 a (1S2S) composto formado b Reaccedilatildeo na presenccedila de CH2Cl2 c Reaccedilatildeo na presenccedila de Tolueno-
CH2Cl2 (11)
Verificando que o ligante 85c foi o que forneceu melhores resultados
iniciou-se uma investigaccedilatildeo de diferentes epoacutexidos e condiccedilotildees de temperatura
(Tabela 10)41
Tabela 10 Anaacutelise do melhor epoacutexido41
O
RR+ PhNH2
Nb(OMe)5 (10 mol)Ligante 85c (11 mol)
Tolueno-CH2Cl2 = 32Peneira molecular 4Aring016 M temp tempo
R
NHPh
OH
R
12 equiv 10 equiv88a-k 83 89a 90aa-90ka ent-84
Entrada Epoacutexido ProdutoTemp
(degC) Tempo
(h) Rend ()a
ee ()
1 O
Me Me 88a 90aa -15 18 quant 95b
2 O
Et Et 88b 90ba -15 18 2c 38
3 O
Pr Pr 88c 90ca -15 18 9c 84
4 O
Bu Bu 88d 90da -15 18 26 31
5 O
Ph Ph 88e 90ea -15 18 21 52
6 O
88f 90fa -30 72 54 91
7 O
88g 90ga -30 48 69 89
8 88g 90ga -15 72 quant 86
Introduccedilatildeo
43
9 O
83 ent-84 0 18 quant 70
10 83 ent-84 -15 18 80 79
11 O
88h 90ha 0 18 92 83
12 88h 90ha -15 18 59 86
13 BocN O
88i 90ia -15 18 78 89
14 CbzN O
88j 90ja -30 42 81 87
15 O O
88k 90ka -15 24 77 82
a Rendimento puro b Carga cataliacutetica 1 mol 82 de rendimento 92 de ee 05 mol 90 de
rendimento 90 de ee 025 mol 86 de rendimento 88 de ee c Rendimento determinado
por NMR-1H com o padratildeo interno do naftaleno
O grupo fez vaacuterios outros testes para a mesma reaccedilatildeo e todas deram
excelentes excessos enantiomeacutericos (gt80)41
Os dados mostrados nas pesquisas anteriores confirmam que o uso do
nioacutebio como aacutecido de Lewis eacute muito eficiente e que muito tem a contribuir para o
desenvolvimento de novos catalisadores quirais
13 Reaccedilatildeo de Henry
A Reaccedilatildeo de Henry ou nitroaldol eacute uma reaccedilatildeo importante na formaccedilatildeo da
ligaccedilatildeo C-C entre um nitroalcano e um composto carboniacutelico (aldeiacutedo ou cetona)42
A reduccedilatildeo do grupo nitro formado na reaccedilatildeo de Henry a um grupo amino fornece
um aminoaacutelcool que eacute um intermediaacuterio importante na siacutentese de moleacuteculas com
elevada importacircncia farmacoloacutegica43
42 a) Henry L C R Acad Sci Ser C 1895 1265 b) Henry L Bull Soc Chim Fr 1895 13 999 43 a) Seebach D Colvin E W Leher F Weller T Chimia 1979 33 118 (b) Rosini G In Comprehensive Organic Synthesis Trost B M Ed Pergamon Oxford 1991 Vol 2 p 321
Introduccedilatildeo
44
131 Cataacutelise Assimeacutetrica na Reaccedilatildeo de Henry
Os primeiros estudos que abordaram a cataacutelise assimeacutetrica na reaccedilatildeo de
Henry teveram iniacutecio em 1992 por Shibasaki e colab44 que basearam seus
estudos inicialmente a partir de um ciclo cataliacutetico onde o ligante orgacircnico se
ligaria ao metal na obtenccedilatildeo de um complexo quiral ou catalisador molecular
para uma posterior coordenaccedilatildeo dos reagentes havendo entatildeo a reaccedilatildeo e a
formaccedilatildeo do produto desejado Ainda hoje se utiliza este meacutetodo nos trabalhos de
cataacutelise assimeacutetrica
Os estudos foram realizados com o complexo BINOL ndash La3(O-t-Bu)9 e
verificaram que os alcoacutexidos aleacutem de atuarem como ligantes do catalisador
tambeacutem demonstraram ser bastante eficientes como base na reaccedilatildeo devido ao
seu alto potencial de ionizaccedilatildeo e eletronegatividade Foi observado que o
complexo BINOL-La na reaccedilatildeo de nitroaldol forneceu o produto em 90 de
excesso enantiomeacuterico (Esquema 25)44
La3(O-t-Bu)9
+
OHOH
La-alcoacutexidoOpticamente Ativo
O
La
LaN
O
RCHO
O
La
La
R
NO2
MeNO2
OH
RNO2
91
Esquema 24 Mecanismo de reaccedilatildeo do complexo BINOL-La44
44 Sasai H Takeyuki S Arai T Shibasaki M J Am Chem Soc 1992 114 4418
Introduccedilatildeo
45
O ciclo cataliacutetico proposto (Esquema 26)45 envolve inicialmente o
complexo La-alcoacutexido 92 coordenado ao liacutetio que atua como uma base de
Broumlnsted na desprotonaccedilatildeo do nitroalcano formando o complexo 93 Este entatildeo
reage com o aldeiacutedo formando o complexo 94 no qual o carbono ligado ao
nitrogecircnio agindo como um nucleofilo reage com o aldeiacutedo para a formaccedilatildeo do
complexo 95 Em seguida o complexo eacute regenerado voltando ao estado inicial do
ciclo
RNO2
OH
LaO
O OO
O O
Li
Li
Li
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
CH3NO2
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
O
R
RCHO
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
OR
92
93
94
95
Esquema 25 Proposta de mecanismo do complexo45
O grupo de Shibasaki analisou tambeacutem o efeito seletivo syn e anti na
reaccedilatildeo de nitroaldol por meio de projeccedilotildees de Newman (Esquema 27)46 O
impedimento esteacutereo encontrado na configuraccedilatildeo anti explica o favorecimento da
seletividade syn do produto de nitroaldol (Tabela 11)47
45 Shibasaki M Yoshikawa N Chem Rev 2002 102 2187 46 Shibasaki M Kanai M Matsunaga S Aldrichim Acta 2006 39 31 47 Takaoka E Yoshikawa N Yamada Y Sasai H Shibasaki M Heterocycles 1997 46 157
Introduccedilatildeo
46
H
Me O
RH
LaO
LiO
NMe
H O
RH
LaO
LiO
N
Syn Anti
H
Me
OR
OLi
ON
H
La Me
H
OR
OLi
ON
H
La
Syn Anti
Esquema 26 Projeccedilotildees de Newman do intermediaacuterio para a reaccedilatildeo de nitroaldol
diastereosseletiva46
Tabela 11 Reaccedilatildeo de nitroaldol diastereosseletiva47
RCHO + Nitro alcano33 mol de 91
La3(O-t-Bu)9
THFR
ROH
NO2
+ RR
OH
NO2
Syn Anti
R Nitro alcano Rend () synanti ee do syn
PhCH2CH2 CH3CH2NO2 70 8911 96
PhCH2CH2 CH3(CH2)2NO2 85 937 98
PhCH2CH2 OH(CH2)2NO2 97 928 98
CH3(CH2)4 OH(CH2)2NO2 95 928 98
Introduccedilatildeo
47
Tur e Saaacute48 utilizaram praticamente o mesmo mecanismo cataliacutetico de
Shibasaki poreacutem ao inveacutes de um aldeiacutedo o grupo realizou seus estudos de reaccedilatildeo
de nitroaldol com trifluorometil cetona pois o aparecimento de metodologias que
produzam carbonos α-trifluorometil tetrassubstituiacutedos tem atraiacutedo o interesse de
diversos grupos de pesquisa principalmente devido a drogas como Efavirenz
(anti-HIV)49 O complexo em anaacutelise foi um sal monometaacutelico quiral [(ΔSSS)-
Binolam]3La(OTf)3 (Figura 15) que constitui uma combinaccedilatildeo de 3 equivalentes
do 33rsquo-bis-dietilaminometil-22rsquo-dihidroacutexi-11rsquo-dinaftaleno (ldquobinolanrdquo)50 com 1 equiv
de lantaniacutedeo-triflato51
OHOH
CH2NEt2
CH2NEt2
Binolam (S)-96
OON NH H
OO
N
N
H
H
OO
N
N
H
H Ln
+3
bull3[TfO-]
[(ΔSSS)-Binolam]3bullLn(OTf)3 97Ln
Figura 15 Complexo do ldquoBinolamrdquo (S)-9648
Foi provado que o grupo ndashCF3 aumenta o caraacuteter eletrofiacutelico da cetona
influenciando a enantiosseletividade Com isto eles realizaram seus estudos em 48 Tur F Saaacute J M Organic Letters 2007 9 5079 49 Pierce M E Parsons R L Jr Radesca L A Lo Y S Silverman S Moore JRIslam Q Choudhury A Fortunak JM D Nguyen D Luo C Morgan S J Davis WP Confalone PM Chen C ndashY Tillyer R D Frey L Tan L Xu F ZhaoD Thompson A S Corley E G J Org Chem 1998 63 8536 50 (a) Baeza A Naacutejera C Sansano J M Saaacute JM Chem Eur J 2005 11 3849 (b) Baeza A Casas J Naacutejera C Sansano J M Saaacute J M Org Lett 2002 4 2589 51 Aspinall H C Chem Rev 2002 102 1807
Introduccedilatildeo
48
diversas cetonas variando somente o grupo R como demonstra a Tabela 12 Os
melhores resultados foram obtidos partindo dos compostos 98n 98p e 98q
Tabela 12 Condensaccedilatildeo enantiosseletiva de nitroaldol com triofluorometil cetona 98l-r48
R CF3
O+ CH3NO2
(ΔSSS)-97La (25 mol)Proton spongereg (25 mol)
CH2CN-40 degC96 h RNO2
F3C OH
98l-r 99l-r
Entrada R (cetona 98) Produto 99 Rend ()a ee ()b
1 Et (98l) 99i 55 85 (S)
2 Bn (98m) 99m 93 92 (S)
3 Ph (98n) 99n 78 96 (S)
4 3-CF3-C6H4 (98o) 99o 55 97 (S)
5 4-F-C6H4 (98p) 99p 68 97 (S)
6 4-t-Bu-C6H4 (98q) 99q 50 98 (S)
7 PhCequivC (98r) 99r 82 80 (S) a Rendimento isolado apoacutes coluna cromatograacutefica b Determinado por HPLC quiral
(Colunas Daicel Chiralpak AS-H ou Chiralcel OJ-H) A configuraccedilatildeo absoluta de 99n foi
estabelecida como (S) pela conversatildeo em 100c e anaacutelise de raio-X Por conseguinte a
configuraccedilatildeo absoluta dos demais nitroaldois 99 foi tentativamente designada como (S) c
Reaccedilatildeo realizada a ndash30 degC 7 dias
Gao e Martell52 foram mais criteriosos no trabalho de estudo de novos
ligantes quirais macrociacuteclicos de N4S2 e N6S3 Este grupo realizou primeiramente
um estudo analiacutetico dos melhores iacuteons para se coordenarem com esses ligantes
Foram testados os iacuteons Cu2+ Co2+ Zn2+ Ni2+ Ag+ e Ca2+ e o que forneceu melhor
resultado foi o Zn2+ Com isto iniciaram-se estudos com os novos complexos de
zinco na reaccedilatildeo de Henry
52 Gao J Martell A E Org Biomol Chem 2003 1 2801
Introduccedilatildeo
49
Para a preparaccedilatildeo do complexo foram testados 1 equivalente do ligante
para 1 2 ou 3 equivalentes de dietil zinco (Esquema 28)52
NH
NH
SHN
SHN
L101
HNNH
S S
NH HN
NH HNS N N
SS
NN
NN
S
Zn
ZnZn
Et EtEt
Et
Et
Et
3 equiv Zn(Et)2
10 M hexano
L102 L102[Zn(II)(Et2)]3
Esquema 27 Preparaccedilatildeo dos complexos utilizando dietil zinco52
O catalisador entatildeo preparado foi colocado direto no sistema reacional
contendo benzaldeiacutedo e nitrometano (reaccedilatildeo de nitroaldol ndash Esquema 29) dando
especial atenccedilatildeo para o estudo das quantidades estequiomeacutetricas dos ligantes
com o dietil zinco conforme eacute demonstrado na Tabela 13 Pode-se observar que 1
equivalente do ligante para 3 equivalentes do dietil zinco forneceu melhor
rendimento e excesso enantiomeacuterico
CHO
+
CH3NO2
5 mol do catalisador
THF -20 degC 48 h
NO2
OH
Esquema 28 Reaccedilatildeo de nitroaldol catalisada por complexos de Zn
Introduccedilatildeo
50
Tabela 13 Reaccedilatildeo cataliacutetica de Nitroaldol com CH3NO2 (concentraccedilatildeo do catalisador eacute 5
mol)52
Entrada Catalisador Solvente Rend ()a ee ()b
1 1 R 2 R-DACH + Zn(II) THF 19 21
2 L101 + Zn(II) THF 45 39
3 L102 + Zn(II) THF 54 51
4 L102 + 2Zn(II) THF 63 57
5 L102 + 3Zn(II) THF 68 75 a Todas as reaccedilotildees foram realizadas na escala de mmol 20 mmol do
aldeiacutedo na presenccedila de 100 mg de peneira molecular 4Aring b O excesso
enantiomeacuterico foi determinado por HPLC quiral (Coluna Chiralcel OD)
OBJETIVOS
ldquoAs ideacuteias satildeo um capital que soacute daacute juros
nas matildeos do talentordquo
(Rivarol)
Objetivo
51
2 Objetivos
Verificando a presenccedila de poucos trabalhos publicados com
catalisadores quirais de nioacutebio e a ampla disponibilidade deste em territoacuterio
nacional nosso objetivo eacute a siacutentese de novos catalisadores quirais de nioacutebio
A meta do trabalho inclui a investigaccedilatildeo da viabilidade aplicaccedilatildeo
sinteacutetica implicaccedilotildees mecaniacutesticas e limitaccedilotildees do uso destes complexos como
catalisadores na reaccedilatildeo de Henry
RESULTADOS E DISCUSSAtildeO
ldquoPensar eacute o trabalho mais pesado que
haacute Talvez seja essa a razatildeo para tatildeo
poucos se dedicarem a issordquo
(Henry Ford)
Resultados e Discussatildeo
52
3 Resultados e Discussatildeo
A seguir seratildeo apresentados e discutidos os resultados obtidos durante
a realizaccedilatildeo do presente trabalho Inicialmente seraacute discutida a siacutentese do
ligante imina quiral e em seguida discutir-se-aacute a aplicaccedilatildeo do mesmo em
coordenaccedilatildeo com o nioacutebio na reaccedilatildeo de Henry (nitroaldol)
31 Escolha do Ligante Quiral
Iminas satildeo compostos facilmente preparados por reaccedilatildeo de uma amina
primaacuteria com aldeiacutedos ou cetonas geralmente sob cataacutelise aacutecida Assim como
nos aminoaacutelcoois e outros ligantes as iminas possuem tambeacutem uma
importante caracteriacutestica estrutural que favorece a coordenaccedilatildeo com o nioacutebio e
outros metais atraveacutes do aacutetomo de nitrogecircnio Diante dessas caracteriacutesticas
favoraacuteveis para o desenvolvimento de novos ligantes quirais em cataacutelise
assimeacutetrica focalizamos na ideacuteia de obtenccedilatildeo da diimina da Figura 16 Sua
preparaccedilatildeo estaacute descrita no Esquema 29 e natildeo haacute relato de seu uso como
ligante quiral em reaccedilotildees orgacircnicas
N N
Figura 16 Ligante diimina
32 Preparaccedilatildeo do Ligante Diimina
O processo de preparaccedilatildeo do ligante inicia-se partindo da cacircnfora na
reaccedilatildeo com etilenodiamina tendo o BF3EtO2 como aacutecido de Lewis em uma
uacutenica etapa de reaccedilatildeo (Esquema 29)26 Assim o ligante diimina foi obtido em
86 de rendimento
Resultados e Discussatildeo
53
N NO
H2N NH2
BF3Et2OTolueno
Refluxo (Dean-Stark) 86
Esquema 29 Siacutentese do ligante imina
O produto foi obtido na forma de um oacuteleo incolor o qual foi purificado
atraveacutes de cromatografia em coluna de gel de siacutelica eluiacutedo com hexano e
acetato de etila (82) obtendo-se um soacutelido branco O produto foi identificado
por RMN-1H atraveacutes do aparecimento dos picos na faixa de 335 a 355 ppm
(multipleto) e 238 ppm (dubleto) como mostra a Figura 17
Figura 17 Espectro de RMN-1H (CDCl3 300 MHz) do ligante diimina
O ligante diimina foi tambeacutem identificado por RMN-13C (Figura 18) onde
observou-se o aparecimento do pico proacuteximo a 180 ppm indicando a presenccedila
Resultados e Discussatildeo
54
de C=N da funccedilatildeo imina A mateacuteria-prima (cacircnfora) apresenta a regiatildeo do pico
de C=O em 220 ppm o que comprova a formaccedilatildeo do produto desejado
Figura 18 Espectro de RMN-13C (CDCl3 75 MHz) do ligante diimina
33 Preparaccedilatildeo dos Catalisadores Quirais de Nioacutebio
Em muitos trabalhos que envolvem cataacutelise assimeacutetrica haacute uma grande
preocupaccedilatildeo quanto agrave caracterizaccedilatildeo dos complexos de coordenaccedilatildeo pois
aleacutem de poder comprovar a formaccedilatildeo e obtenccedilatildeo do complexo pode-se
tambeacutem obter sua estrutura O interesse na sua estrutura eacute fundamentado em
uma provaacutevel explicaccedilatildeo para as interaccedilotildees intramoleculares ou estado de
transiccedilatildeo das reaccedilotildees em cataacutelise e consequentemente na descriccedilatildeo do
mecanismo de reaccedilatildeo
O meacutetodo utilizado na preparaccedilatildeo dos catalisadores eacute bastante simples
e consiste na complexaccedilatildeo do ligante com o nioacutebio (Esquema 30) onde foram
estudados nas proporccedilotildees de 11 e 21 respectivamente
Resultados e Discussatildeo
55
N N
NbCl5Solvente
TA N N
NbCl ClCl
Esquema 30 Meacutetodo geral de preparaccedilatildeo do catalisador quiral de nioacutebio
Esses catalisadores foram cuidadosamente preparados em tolueno e um
sistema munido de argocircnio livres de qualquer interaccedilatildeo com a aacutegua ou
oxigecircnio do ar que decomporiam o NbCl5 tornando-o inativo ou seja improacuteprio
para o uso podendo impossibilitar a formaccedilatildeo do complexo Apoacutes alguns
minutos de reaccedilatildeo os complexos formados foram isolados por simples
evaporaccedilatildeo do solvente da reaccedilatildeo
Para caracterizaccedilatildeo dos novos complexos foram realizadas anaacutelises de
RMN-1H e RMN-13C nos complexos formados a partir da proporccedilatildeo de 11 e 21
do ligante e do NbCl5 respectivamente Conforme demonstrado na Figura 19
em comparaccedilatildeo com as Figuras 17 e 18 pode-se observar o deslocamento
dos picos tanto no espectro de 1H como no espectro de 13C confirmando que
houve a formaccedilatildeo do complexo No espectro de RMN-13C em especial pode-se
verificar com melhor nitidez o deslocamento do carbono C=N onde antes da
complexaccedilatildeo o mesmo apresentou pico na regiatildeo proacutexima de 180 ppm e
complexado ao nioacutebio o pico deslocou-se para a regiatildeo proacutexima a 210 ppm
Resultados e Discussatildeo
56
Figura 19 Espectros de RMN-1H (CD3OD 300 MHz) e RMN-13C (CD3OD 75 MHz)
do complexo (1 equiv para 1 equiv do NbCl5) respectivamente
Resultados e Discussatildeo
57
Figura 20 Espectros de RMN-1H (CD3OD 300 MHz) e RMN-13C (CD3OD 75 MHz)
do complexo (2 equiv do ligante para 1 equiv do NbCl5) respectivamente
Na Figura 20 observou-se tambeacutem com sucesso a formaccedilatildeo do
complexo na proporccedilatildeo de 2 equiv do ligante para 1 equiv do NbCl5 Assim
Resultados e Discussatildeo
58
como anteriormente houve o deslocamento dos picos tanto em RMN-1H como
em RMN-13C este uacuteltimo com pico do C=N deslocado tambeacutem
aproximadamente para 210 ppm
Mediante os estudos das estruturas de alguns complexos propostas na
literatura4041 foram idealizadas algumas provaacuteveis foacutermulas estruturais para o
complexo com nioacutebio (Figura 21) As estruturas 103 e 105 representam a
coordenaccedilatildeo do ligante imina com o nioacutebio na proporccedilatildeo de 11 Jaacute a estrutura
104 demonstra a complexaccedilatildeo do ligante imina com o nioacutebio na proporccedilatildeo de
21 respectivamente
N N
NbCl Cl Cl
N
N
Nb
N
N Cl
N
N
NbCl
ClNb
N
N
Cl
Cl
103104 105
2Cl-
2Cl-2Cl- 2Cl- 2Cl-
Figura 21 Provaacuteveis estruturas de coordenaccedilatildeo do nioacutebio com o ligante
Para confirmaccedilatildeo das foacutermulas estruturais da Figura 21 seria
interessante realizar algumas anaacutelises tais como anaacutelise elementar massa de
alta resoluccedilatildeo e raios X O soacutelido obtido a partir da simples evaporaccedilatildeo do
solvente da reaccedilatildeo apresentou caracteriacutesticas amorfas que incapacitaram a
realizaccedilatildeo de raios X Poreacutem haacute possibilidade de se tentar a recristalizaccedilatildeo
procurando-se obter formas cristalinas do composto Este eacute um fato a ser
estudado para desvendar as foacutermulas estruturais
34 Reaccedilatildeo de Henry ou Reaccedilatildeo de Nitroaldol Em alguns dos recentes trabalhos envolvendo cataacutelise assimeacutetrica
pode-se verificar o interesse de grande parte dos pesquisadores pela reaccedilatildeo
Resultados e Discussatildeo
59
de Henry Nos estudos dos publicados esta reaccedilatildeo demonstrou ser um meacutetodo
bastante eficiente apresentando excessos enantiomeacutericos que variam de 80
a 100 aleacutem de fornecer excelentes rendimentos Portanto resolveu-se
aplicar o complexo do ligante diimina coordenado ao nioacutebio na reaccedilatildeo de
nitroaldol (Esquema 31)
H
O OHNO2
CH3NO2 +
ComplexoSolvente
Et3NTemp
Esquema 31 Reaccedilatildeo de Henry
No estabelecimento das condiccedilotildees reacionais para as reaccedilotildees de
nitroaldol promovidas pelo ligante diimina coordenado com NbCl5 foram
considerados os seguintes fatores solvente temperatura base modo de
adiccedilatildeo dos reagentes e estequiometria dos reagentes Cada um foi testado e
analisado criteriosamente com a intenccedilatildeo de se verificar aquela condiccedilatildeo
favoraacutevel para um bom rendimento e principalmente bom excesso
enantiomeacuterico o que eacute o objetivo principal do trabalho
341 Escolha do Solvente e Temperatura O solvente adequado a ser utilizado nas reaccedilotildees de Henry promovidas
pelo complexo foi determinado efetuando-se a reaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com
nitrometano na presenccedila da base Et3N usando-se alternativamente os
solventes acetonitrila diclorometano clorofoacutermio acetato de etila metanol
etanol THF e tolueno Juntamente com os solventes a temperatura foi tambeacutem
variada A Tabela 14 mostra os resultados obtidos para cada solvente nas
seguintes condiccedilotildees de temperatura TA -50 degC rarr -20 degC
Resultados e Discussatildeo
60
Tabela 14 Reaccedilatildeo de Henry variando o solvente e a temperatura
H
O OHNO2
CH3NO2 +N N
8 NbCl5 SolventeEt3N Temp
8
Entrada Solvente T (degC) t (h) Rend ()b ee ()e
1 MeOH TA 24 60 48
2 MeOH -20a 22 85 57
3 EtOH TA 24 81 53
4 EtOH -20a 23 72 5
5 THF TA 21 95 59
6 THF -20a 24 68 -c
7 Tolueno TA 20 97 22
8 Tolueno -20a 24 83 -c
9 PEG TA 114 63 26
10 PEG -20a 24 70 -c
11 AcOEt TA 96 20 -d
12 CHCl3 TA 72 17 -d
13 CH2Cl2 TA 96 10 -d
a Temperatura inicial de ndash50 degC que foi aumentada para ndash20 degC b
Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em
coluna c Natildeo foi possiacutevel identificar o excesso enantiomeacuterico d
Excesso enantiomeacuterico natildeo calculado por ter apresentado rendimento
muito baixo e Os excessos enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC
Shimadzu modelo SPD-20A com detector UVVIS e coluna quiral
Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
De acordo com a Tabela 14 a utilizaccedilatildeo do tolueno como solvente da
reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente (entrada 7) forneceu melhor rendimento
(97) poreacutem um baixo excesso enantiomeacuterico (22) Com os solventes EtOH
e THF foram obtidos bons resultados sendo favorecida a reaccedilatildeo agrave
temperatura ambiente em ambos os casos (entradas 3 e 5 respectivamente) A
Resultados e Discussatildeo
61
utilizaccedilatildeo de MeOH como solvente forneceu melhores resultados agrave temperatura
de ndash20 degC (entrada 2) As reaccedilotildees realizadas em PEG AcOEt CHCl3 e CH2Cl2
natildeo apresentaram resultados satisfatoacuterios (entradas 9 ndash 13) Assim as
condiccedilotildees experimentais mais promissoras envolvem o uso do solvente THF
na reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente que apresentou 95 de rendimento e 59
de excesso enantiomeacuterico do nitroaldol (entrada 5)
O bom resultado obtido tendo-se o THF como solvente deve estar
relacionado com a alta solubilidade do pentacloreto de nioacutebio e do ligante
diimina neste solvente contribuindo para a formaccedilatildeo do complexo e
consequentemente para a obtenccedilatildeo do produto da reaccedilatildeo de Henry
Com os resultados do melhor solvente reacional estabeleceu-se que
THF agrave temperatura ambiente seria a melhor condiccedilatildeo a ser mantida para os
demais testes envolvendo as reaccedilotildees de nitroadol
Os excessos enantiomeacutericos foram identificados por meio de caacutelculos
realizados atraveacutes de anaacutelises do produto da reaccedilatildeo por HPLC como mostra a
Figura 22 De acordo com os dados da literatura o cromatograma pode ser
tambeacutem um fator de identificaccedilatildeo quanto agrave configuraccedilatildeo R e S da moleacutecula
Assim com base nesses dados o produto com configuraccedilatildeo R tem menor
tempo de retenccedilatildeo que com a configuraccedilatildeo S Portanto o produto majoritaacuterio
da reaccedilatildeo de nitroaldol apresenta a configuraccedilatildeo R
O cromatograma apresentado na Figura 22 representa a anaacutelise do
produto da reaccedilatildeo de Henry de acordo com as seguintes condiccedilotildees THF como
solvente Et3N como base temperatura ambiente 1 equivalente do ligante
diimina e 1 equivalente do NbCl5
Resultados e Discussatildeo
62
Figura 22 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry
342 Escolha da Base Em seguida agrave definiccedilatildeo do solvente e da temperatura que seriam
empregados nas reaccedilotildees subsequentes investigou-se a influecircncia da base
sobre o rendimento e o excesso enantiomeacuterico da reaccedilatildeo Realizaram-se dois
meios para o teste envolvendo uma reaccedilatildeo na ausecircncia de base e uma outra
reaccedilatildeo na presenccedila de uma das bases em teste Et3N (Tabela 14 ndash paacuteg 60) e
DIPEA (Tabela 15)
OHNO2
(R)
OHNO2
(S)
Resultados e Discussatildeo
63
Tabela 15 Influecircncia da base na reaccedilatildeo de Henry
H
O OHNO2
CH3NO2 +N N
8 NbCl5 SolventeBase TA
8
Entrada Solvente Basea T (degC) t (h) Rend ()c ee ()e
1 THF - TA 30 0 -
2 THF DIPEA TA 44 98 22
3 Tolueno DIPEA TA 20 80 51
4 Tolueno DIPEA -20b 200 62 -d
5 MeOH DIPEA TA 20 44 62
6 MeOH DIPEA -20b 24 25 6
7 EtOH DIPEA TA 20 43 -d
8 EtOH DIPEA -20b 192 8 47 a Foi utilizado 01 mL de base b Temperatura inicial de ndash50 degC que foi aumentando
para ndash20 degC c Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em
coluna d Natildeo foi possiacutevel identificar o excesso enantiomeacuterico e Os excessos
enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A com
detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
A princiacutepio jaacute na entrada 1 pode-se observar que a presenccedila de uma
base na reaccedilatildeo eacute essencial tendo em vista que na sua ausecircncia apoacutes 30
horas de agitaccedilatildeo agrave temperatura ambiente natildeo houve a formaccedilatildeo do produto
Ainda na Tabela 15 nota-se um maior rendimento (98) na utilizaccedilatildeo do
THF como solvente agrave temperatura ambiente e presenccedila da DIPEA como base
da reaccedilatildeo (entrada 2) mas o excesso enantiomeacuterico apresentado foi baixo
(22) O uso da base DIPEA em MeOH como solvente na reaccedilatildeo agrave
temperatura ambiente forneceu o melhor excesso enantiomeacuterico (ee 62 -
entrada 5) de todos os outros testes jaacute estudados no entanto o rendimento da
reaccedilatildeo foi baixo tornando inviaacutevel o uso da condiccedilatildeo
Resultados e Discussatildeo
64
O melhor resultado no uso de DIPEA como base foi alcanccedilado em
tolueno agrave temperatura ambiente (entrada 3) inferior agrave melhor condiccedilatildeo obtida
com Et3N (THF TA)
Sendo assim confirmou-se a melhor condiccedilatildeo para se prosseguir no
estudo metodoloacutegico de aplicabilidade do catalisador quiral de nioacutebio ou seja
foram estabelecidos trecircs componentes da reaccedilatildeo de nitroaldol uso de Et3N
como base THF como solvente e temperatura ambiente
343 Estequiometria do Ligante em Funccedilatildeo do NbCl5
Com trecircs paracircmetros de reaccedilatildeo estabelecidos (solvente temperatura e
base) investigou-se a variaccedilatildeo dos rendimentos e excessos enantiomeacutericos
em funccedilatildeo da quantidade do ligante diimina A Tabela 16 abaixo mostra os
resultados obtidos para temperatura ambiente e a base Et3N
Tabela 16 Influecircncia do excesso do ligante diimina sobre o rendimento e o excesso
enantiomeacuterico da reaccedilatildeo de Henry
H
O OHNO2
CH3NO2 +
N N
8 NbCl5 THFEt3N TA
Entrada mmol do ligante
mmol do NbCl5
Rend ()b ee ()d
1 015 015 95 59
2 030 015 68a -c
a Rendimento apoacutes 72 h de reaccedilatildeo b Rendimento calculado apoacutes
isolado o produto por cromatografia em coluna c Em fase de
anaacutelise por HPLC d Os excessos enantiomeacutericos foram obtidos em
um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A com detector UVVIS e
coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
Resultados e Discussatildeo
65
Analisando-se os dados da Tabela 16 o melhor resultado obtido quanto
ao rendimento foi na utilizaccedilatildeo da proporccedilatildeo de 1 equiv do NbCl5 para 1 equiv
do ligante (Rend 95 ee 59 ndash entrada 1) Sendo portanto estabelecida a
condiccedilatildeo de 11 do NbCl5 e ligante
344 Variaccedilatildeo do Aldeiacutedo na Reaccedilatildeo de Henry O estudo com vaacuterios aldeiacutedos foi tambeacutem realizado com o intuito de
determinar o escopo da metodologia na condiccedilatildeo de melhor excesso
enantiomeacuterico Portanto foram utilizados o solvente a temperatura e a base
que demonstraram melhores resultados nos testes anteriores Os resultados
dos testes com os aldeiacutedos podem ser observados na Tabela 17 O aldeiacutedo
que apresentou o melhor rendimento foi o piperonal (entrada 6) No entanto
nota-se que grupos doadores de eleacutetrons tornam o aldeiacutedo menos reativo o
que explica o baixo rendimento obtido na utilizaccedilatildeo dos aldeiacutedos p-
metoxibenzaldeiacutedo m-metoxibenzaldeiacutedo e 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (entradas
2 3 e 4) No caso dos grupos retiradores de eleacutetrons que ativam o aldeiacutedo
houve um aumento nos rendimentos observados quando foram usados os
aldeiacutedos m-nitrobenzaldeiacutedo p-nitrobenzaldeiacutedo 2-clorobenzaldeiacutedo e 4-
clorobenzaldeiacutedo (entradas 11 12 13 e 14) Outro dado importante foram os
bons resultados obtidos com os aldeiacutedos alifaacuteticos isobutiraldeiacutedo e
propionaldeiacutedo (entradas 8 e 10) Dos casos investigados os uacutenicos que
apresentaram algum excesso enantiomeacuterico foram o m-metoxibenzaldeiacutedo
(entrada 3) e o 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (entrada 4) Surpreendentemente
neste uacuteltimo caso o isocircmero majoritaacuterio foi o S
Resultados e Discussatildeo
66
Tabela 17 Variaccedilatildeo do aldeiacutedo na reaccedilatildeo de Henry
R H
O
R
OHNO2CH3NO2 +
N N
8 NbCl5 THFEt3N TA
8
106a-n 107a-n
Entrada Aldeiacutedo t (h) Rend ()a ee ()b
1 Benzaldeiacutedo (106a) 21 95 59 (R)
2 p-metoxibenzaldeiacutedo (106b) 48 63 0
3 m-metoxibenzaldeiacutedo (106c) 48 42 52 (R)
4 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (106d) 48 52 81 (S)
5 p-dimetilaminobenzaldeiacutedo (106e) 30 0 -
6 Piperonal (106f) 70 98 -c
7 Furfural (106g) 24 84 -c
8 Cinamaldeiacutedo (106h) 21 90 -c
9 Isobutiraldeiacutedo (106i) 61 84 4 (S)
10 Propionaldeiacutedo (106j) 61 54 -c
11 m-nitrobenzaldeiacutedo (106k) 21 83 -c
12 p-nitrobenzaldeiacutedo (106l) 24 90 0
13 2-clorobenzaldeiacutedo (106m) 77 80 -d
14 4-clorobenzaldeiacutedo (106n) 77 86 6 (R) a Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em coluna b Os
excessos enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A
com detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H c Em fase
de anaacutelise por HPLC d Natildeo foi possiacutevel de ser determinado o excesso
enantiomeacuterico
345 Modo de Adiccedilatildeo dos Reagentes O modo de adiccedilatildeo dos reagentes tambeacutem eacute bastante importante e
teoricamente pode contribuir para o fator de rendimento e enantiosseletividade
do produto Definiram-se dois modos de adiccedilatildeo que foram denominados de
modo de adiccedilatildeo normal e modo de adiccedilatildeo inversa A primeira trata-se da
Resultados e Discussatildeo
67
reaccedilatildeo em que o reagente nitrometano eacute gotejado sobre uma suspensatildeo ou
soluccedilatildeo do complexo ocorrendo a posterior adiccedilatildeo do benzaldeiacutedo e em
seguida da amina Enquanto em relaccedilatildeo agrave adiccedilatildeo inversa o reagente
benzaldeiacutedo foi gotejado sobre a soluccedilatildeo do complexo e logo em seguida
houve a adiccedilatildeo do nitrometano e da amina nesta ordem Em ambos os modos
o solvente utilizado foi o THF
Tanto no modo de adiccedilatildeo normal como no modo de adiccedilatildeo inversa
ocorreu a formaccedilatildeo do produto No primeiro caso foi obtido o produto com 95
de rendimento e 59 de excesso enantiomeacuterico em 21 horas de reaccedilatildeo como
jaacute mencionado anteriormente Jaacute no modo de adiccedilatildeo inversa foi possiacutevel obter
o produto com 91 de rendimento e 73 de excesso enantiomeacuterico (Figura
23) Portanto o modo de adiccedilatildeo inversa apresentou rendimento similar ao
obtido na adiccedilatildeo normal e um aumento significativo no ee devendo ser mais
cuidadosamente investigado
Figura 23 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry do modo de adiccedilatildeo
inversa
Resultados e Discussatildeo
68
346 Aspectos Mecaniacutestico Baseando-se nos estudos realizados por Shibasaki45 46 o qual propotildee
um mecanismo para a reaccedilatildeo de Henry a partir de um ciclo cataliacutetico foi
idealizado um processo de mecanismo para se tentar obter uma maior e
melhor explicaccedilatildeo nas interaccedilotildees do complexo em estudo na reaccedilatildeo de
nitroaldol Assim como pode-se verificar no Esquema 32 o ligante orgacircnico
coordena-se ao metal formando um complexo quiral Em seguida o complexo
ativa o nitroalcano para desprotonaccedilatildeo pela base Et3N originando o complexo
106 Este reage com o aldeiacutedo para formar o complexo 107 no qual o carbono
presente atua como um nucleoacutefilo na reaccedilatildeo formando o complexo 108 Por
ultimo o complexo 106 eacute regenerado e o produto final 109 eacute obtido
N N
+
NbCl5
Complexo Quiral
NO
ONb
N
N
R
O
R H
O
CH3NO2
NO
ONb
N
N
RO
NO
ONb
N
N
R
OHNO2
106
107
108
109Et3N
Esquema 32 Proposta de mecanismo para o complexo nioacutebio-diimina
CONCLUSAtildeO E PERSPECTIVAS
ldquoO deacutebil acovardado indeciso e servil
natildeo conhece nem pode conhecer o
generoso impulso que guia aquele que
confia em si mesmo e cujo prazer natildeo
eacute de ter conseguido a vitoacuteria se natildeo
de sentir capaz de conquistaacute-lardquo
(William Shakespeare)
Conclusotildees e Perspectivas
69
4 Conclusotildees e Perspectivas
Os processos cataliacuteticos experimentam em geral um enorme avanccedilo
nos uacuteltimos anos em relaccedilatildeo agrave eficiecircncia agrave seletividade e em alguma
extensatildeo agrave sua previsibilidade embora ainda ocorram limitaccedilotildees com respeito
a seu escopo e preparaccedilatildeo As provaacuteveis estruturas e mecanismos de reaccedilatildeo
inter e intra-molecular envolvendo os complexos satildeo bastante discutidas e
questionadas
O controle da estereoquiacutemica nas reaccedilotildees de nitroaldol continua sendo
um dos principais desafios a serem superados jaacute que os niacuteveis de
enantiosseletividade conseguidos satildeo relativamente variaacuteveis embora possam
ser altos em muitos casos
As reaccedilotildees natildeo apresentam em sua maioria sensibilidade agraves
caracteriacutesticas proacute-estereogecircnicas dos substratos natildeo havendo portanto uma
dependecircncia entre a configuraccedilatildeo dos nucleoacutefilos e a diastereosseletividade
dos produtos
No presente trabalho o complexo de nioacutebio preparado mostrou ser um
catalisador bastante favoraacutevel nas reaccedilotildees de nitroaldol Sua formaccedilatildeo
comprovada por espectros de 1H e 13C demonstrou o sucesso alcanccedilado
atraveacutes do modo de preparaccedilatildeo No entanto outros meios de caracterizaccedilatildeo
ainda satildeo indispensaacuteveis para uma melhor comprovaccedilatildeo de sua estrutura
Apesar do progresso atingido pela cataacutelise assimeacutetrica na reaccedilatildeo de
nitroaldol haacute no entanto muito espaccedilo para o desenvolvimento de novos
catalisadores Os resultados obtidos nos estudos com complexo de nioacutebio
apontam a utilizaccedilatildeo do THF como solvente Et3N como base e temperatura
ambiente (Tabela 14 entrada 7) com melhores condiccedilotildees reacionais Em
termos de rendimento o modo de adiccedilatildeo normal e a utilizaccedilatildeo do piperonal
como aldeiacutedo favorece um bom andamento da reaccedilatildeo embora seja necessaacuterio
para a comprovaccedilatildeo desta estimativa o resultado quanto ao excesso
Conclusotildees e Perspectivas
70
enantiomeacuterico Assim o mesmo se aplica para o uso de 1 equiv do ligante
diimino com 1 equiv de nioacutebio
Entende-se que os estudos com o nioacutebio ainda satildeo pouco explorados e
a proposta de nossas pesquisas com este metal seja um grande incentivo para
o desenvolvimento de novos estudos Em vista dos sucessos alcanccedilados no
emprego deste complexo na reaccedilatildeo de Henry percebe-se que o meio de
pesquisa eacute de grande contribuiccedilatildeo para novas investigaccedilotildees quanto agrave condiccedilatildeo
reacional podendo ser encontrados bons rendimento e melhores excessos
enatiomeacutericos na reaccedilatildeo
PARTE EXPERIMENTAL
ldquoA distacircncia que vocecirc consegue
percorrer na vida depende da sua
ternura para com os jovens
compaixatildeo pelos idosos
solidariedade para como esforccedilados e
toleracircncia para com os fracos e fortes
porque chegaraacute o dia em que vocecirc
teraacute sido todos elesrdquo
(George Washington Carver)
Parte Experimental
71
5 Parte Experimental
51 Preparaccedilatildeo de Reagentes e Aparelhagem
As vidrarias utilizadas em todas as reaccedilotildees foram previamente secas em
estufa agrave 105 degC e os solventes foram purificados eou secos seguindo-se as
normas descritas no livro Purification of Laboratory Chemicals (Perrim D D
Armarego W L F Pergamon Press Oxford 1988) e destilados
imediatamente antes do uso
Os reagentes comercialmente disponiacuteveis utilizados natildeo sofreram
purificaccedilatildeo preacutevia Todas as reaccedilotildees foram realizadas em condiccedilotildees expliacutecitas
no texto
O THF foi refluxado sob soacutedio metaacutelico utilizando como indicador a
benzofenona e destilado imediatamente antes do uso Diclorometano e
acetonitrila foram secos sob hidreto de caacutelcio e destilados para uso Tolueno foi
destilado sob soacutedio metaacutelico e metanol etanol e terc-butanol foram secos com
oxido de caacutelcio e destilados
As placas de cromatografia em camada delgada (CCD) foram obtidas de
fontes comerciais siacutelica gel 60 F254 em folha de alumiacutenio Merck Utilizou-se
como meacutetodo de revelaccedilatildeo cuba de iodo e luz ultravioleta
Os pontos de fusatildeo foram medidos em um aparelho Leica DM LS2 sem
correccedilatildeo
Para os produtos purificados utilizando cromatografia em coluna o
material usado foi uma coluna de vidro gel de siacutelica 60 (70-230 mesh) e como
eluente um solvente ou mistura de solventes adequados
Os espectros de RMN foram adquiridos a 25 degC em espectrocircmetros
Varian Mercury 300 a 3002 MHz ou 755 MHz para se obter RMN-1H e RMN-
Parte Experimental
72
13C respectivamente Os espectros de infravermelho foram obtidos em
aparelho BOMEM MB-100
Nos espectros de RMN1-H e 13C os deslocamentos quiacutemicos (δ) estatildeo
expressos em ppm tendo-se como referecircncia interna TMS e CDCl3 ou CD3OD
respectivamente indicando-se o nuacutemero de hidrogecircnios multiplicidade (s
singleto m multipleto d dubleto t tripleto q quarteto qt quinteto dd duplo
dubleto ddd duplo-duplo-dubleto) e as constantes de acoplamento (J) em
Hertz respectivamente
Os cromatogramas foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-
20A com detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
As condiccedilotildees utilizadas estatildeo descritas para cada amostra em particular nas
sessotildees seguintes
Os aldeiacutedos utilizados nas diversas etapas deste trabalho alguns foram
usados em suas formas obtidas comercialmente e outros purificados por meio
de destilaccedilatildeo e imediatamente usados
52 Procedimento geral para a siacutentese do ligante (6E 13E)-N1N2-bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-ilideno)etano-12-diamina a partir da cacircnfora
Em um balatildeo de 250 mL munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foram
adicionados 200 mmol (304 g) de cacircnfora dissolvendo-a em 45 mL de
tolueno Logo em seguida foram adicionados 120 mmol (08 mL) de
etilenodiamina destilada e 095 mmol (01 mL) de BF3Et2O destilado Deixou-se
o sistema sob refluxo em Dean-Stark por 13 horas A mistura foi diluiacuteda em 25
mL de acetato de etila tratando-se com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 e
depois seca com Na2SO4 Filtrou-se a soluccedilatildeo e o solvente foi removido no
rotaevaporador
Parte Experimental
73
O
H2N NH2
BF3E2O
ToluenoRefluxo (Dean-Stark)
N N
Rendimento 85
Ponto de Fusatildeo 62 ndash 65 degC
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando
mistura de hexanoacetato de etila 8020 como eluente dando um soacutelido
branco que em seguida foi caracterizado por RMN1-H e RMN13-C
Dados Espectroscoacutepicos
(6E 13E)-N1N2-bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-
ilideno)etano-12-diamina
(E 11) RMN -1H (300 MHz CD3OD) δ 35 - 34 (m 4H) 24 (d J = 170
Hz 2H) 19 - 17 (m 6H) 16 (tt J = 117 e 35 Hz 2H) 14 - 10 (m 4H) 09
(d J = 72 Hz 12H) 07 (d J = 19 Hz 6H)
(E 12) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 1830 537 536 471 441
361 324 277 199 192 117
53 Procedimento geral para a siacutentese do catalisador diimina quiral de nioacutebio
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
adicionado 015 mmol (412 mg) de pentacloreto de nioacutebio diluindo-o em 1 mL
de solvente Em um frasco de penicilina preparou-se uma soluccedilatildeo diluindo-se
015 mmol (500 mg) do ligante imino em 1 mL de solvente adicionando-o ao
balatildeo contendo o NbCl5 Deixou-se o sistema sob agitaccedilatildeo agrave temperatura
ambiente por 40 minutos Logo em seguida o solvente foi evaporado e o
complexo isolado para caracterizaccedilatildeo por RMN1-H
Parte Experimental
74
N N
NbCl5Solvente
TAN N
NbCl
ClCl
Dados Espectroscoacutepicos
Complexo 1 equiv do ligante diimina + 1 equiv de NbCl5
(E 21) RMN-1H (300 MHz CD3OD) δ 21 (s 4H) 21 (t J = 45 1H)
18 (d J = 183 1H) 14 - 13 (m 3H) 10 - 09 (m 7H) 08 (s 2H)
(E 22) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 2082 589 507 459 438
378 316 255 189 176 96
Complexo 2 equiv do ligante + 1 equiv de NbCl5
(E 31) RMN-1H (300 MHz CD3OD) δ 23 (s 4H) 21 (t J = 45 1H)
18 (d J = 182 1H) 15 - 13 (m 3H) 11 - 08 (m 7H) 08 (s 2H)
(E 32) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 2081 590 507 459 439
379 317 255 190 177 97
54 Procedimento Geral para a Reaccedilatildeo de Henry
541 Modo Inverso
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
preparado o complexo 11 Nb5Clligante diimina (descrito no item 43) Logo
foram adicionados 188 mmol (019 mL) de aldeiacutedo 188 mmol (102 mL) de
nitrometano e por uacuteltimo 01 mL de trietilamina nesta ordem de adiccedilatildeo
Deixou-se o sistema sob agitaccedilatildeo por algumas horas Entatildeo a reaccedilatildeo foi
Parte Experimental
75
tratada com 3x5 mL de NaHCO3 saturado e extraiacuteda com 10 mL de acetato de
etila Em seguida o composto orgacircnico extraiacutedo foi seco com Na2SO4 Filtrou-
se a soluccedilatildeo e o solvente foi removido no rotaevaporador O produto bruto foi
purificado por cromatografia de coluna seguida da posterior caracterizaccedilatildeo por
RMN1-H e RMN13-C
542 Modo Normal
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
preparado o complexo 11 Nb5Clligante diimina (descrito no item 43) Logo
foram adicionados 188 mmol (102 mL) de nitrometano 188 mmol (019 mL)
de aldeiacutedo e por uacuteltimo 01 mL de trietilamina nesta ordem de adiccedilatildeo Deixou-
se o sistema sob agitaccedilatildeo por algumas horas Entatildeo a reaccedilatildeo foi tratada com
3x5 mL de NaHCO3 saturado e extraiacuteda com 10 mL de acetato de etila Em
seguida o composto orgacircnico extraiacutedo foi seco com Na2SO4 Filtrou-se a
soluccedilatildeo e o solvente foi removido no rotaevaporador O produto bruto foi
purificado por cromatografia de coluna seguida da posterior caracterizaccedilatildeo por
RMN1-H e RMN13-C 107a - (R)-2-nitro-1-feniletanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral OD-H
utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente
com fluxo de 08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos
de retenccedilatildeo tr = 123 min e tr = 148 min
Rendimento 97
Excesso Enantiomeacuterico 59
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
NO2
OH
Parte Experimental
76
MeO
OHNO2
(E 41) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 (s 5H) 54 (dd J = 95 e 33
Hz 1H) 46 (ddd J = 131 95 e 12 Hz 1H) 45 (ddd J = 131 33 e 12 Hz
1H) 20 (s 1H)
(E 42) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1385 1296 1294 1292
1292 1262 815 712
(E 43) IV (ATR cm-1) 3445 2984 2922 1732 1555 1376 1248
107b - (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral OD-H
utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente
com fluxo de 08 mLmin e detecccedilatildeo em 220 nm Tempos
de retenccedilatildeo tr = 187 min e tr = 245 min
Rendimento 63
Excesso Enantiomeacuterico 51
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 61) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 - 66 (m 4H) 54 (dd J = 95 e
31 Hz 1H) 46 (dd J = 131 e 96 Hz 1H) 44 (dd J = 131 e 32 Hz 1H) 38
(s 3H) 13 (s 1H)
(E 62) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1604 1308 1288 1276 815
709 556 414 299
(E 63) IV (ATR cm-1) 3418 2923 2859 1462
Parte Experimental
77
NO2
OHMeO
107c - (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 196 min e tr =
261 min
Rendimento 42
Excesso Enantiomeacuterico 76
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 51) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (t J = 81 Hz 1H) 70 - 68 (m
3H) 54 (dd J = 94 e 32 Hz 1H) 46 (dd J = 131 e 95 Hz 1H) 45 (dd J =
131 e 33 Hz 1H) 38 (s 3H) 14 (d J = 61 Hz 1H)
(E 52) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1600 1397 1301 1180
1144 1114 812 709 553
(E 53) IV (ATR cm-1) 3422 2927 2855 1555 1462 1035
107d - (S)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 205 min e tr =
244 min
Parte Experimental
78
Rendimento 52
Excesso Enantiomeacuterico 91
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 71) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (s 1H) 71 (s 1H) 70 (s 1H)
65 (tdd J = 107 83 e 24 Hz 1H) 48 (d J = 71 Hz 2H) 39 (s 3H) 38 (s
3H) 16 (s 1H)
(E 72) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1615 1584 1308 1281
1145 1050 803 678 556 390
(E 73) IV (ATR cm-1) 3418 2931 2863 1615 1551 1458 1028
107f - 1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol
Rendimento 98
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 81) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 69 - 67 (m 4H) 54 (dd J = 94 e
32 Hz 1H) 46 (dd J = 133 e 94 Hz 1H) 45 (dd J = 133 e 32 Hz 2H) 27
(s 1H)
(E 82) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1320 1198 1080 1075
1064 1018 1017 814 710
MeOOH
NO2
OMe
O
O
OHNO2
Parte Experimental
79
107g - 1-(3-furanil)-2-nitroetanol
Rendimento 84
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 91) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 (dd J = 32 e 49 Hz 1H) 73
(s 1H) 62 (d J = 13 Hz 1H) 55 (dd J = 94 e 32 Hz 1H) 48 (dd J = 73 e
25 Hz 1H) 45 (ddd J = 165 133 e 63 Hz 1H) 13 (s 1H)
(E 92) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1438 1081 781 742 650
360
107h - 1-nitro-4-fenil-32-butenol
Rendimento 90
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 121) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (dddd J = 113 81 42 e 17
Hz 5H) 68 (dd J = 159 e 13 Hz 1H) 62 (dd J = 159 e 63 Hz 1H) 51 (dd
J = 120 e 55 Hz 1H) 46 - 45 (m 2H) 27 (s 1H)
(E 122) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1359 1337 1290 1288
1270 1254 802 699
O
HO NO2
OHNO2
Parte Experimental
80
107i - (S)-3-metil-12-nitrobutanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 982 como eluente com fluxo de
06 mLmin e detecccedilatildeo em 215 nm Tempo de retenccedilatildeo tr = 351 min e tr =
397 min
Rendimento 84
Excesso Enantiomeacuterico 52
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 101) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 45 (dd J = 131 e 32 Hz 1H)
44 (dd J = 131 e 87 Hz 1H) 41 (ddd J = 88 57 e 31 Hz 1H) 26 (s 1H)
18 (dq J = 127 e 68 Hz 1H) 10 (d J = 42 Hz 3H) 09 (d J = 42 Hz 3H)
(E 102) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 799 740 325 192 181
107j - 12-nitrobutanol
Rendimento 54
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 111) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 44 (dd J = 131 e 33 Hz 1H)
44 (dd J = 131 e 81 Hz 1H) 16 - 15 (m 2H) 10 (t J = 74 Hz 5H)
OHNO2
OHNO2
Parte Experimental
81
OHNO2
O2N
107k - 2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol
Rendimento 83
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 131) RMN-1H (300 MHz CDCl3) 82 (ddd J = 82 23 e 11 Hz 2H)
76 (t J = 80 Hz 2H) 56 (dd J = 80 e 43 Hz 1H) 47 - 45 (m 2H) 33 (s
1H)
(E 132) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1488 1404 1323 1304
1240 1214 809 701
107l - (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 255 min e tr =
288 min
Rendimento 90
Excesso Enantiomeacuterico 51
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 141) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 82 (d J = 88 Hz 2H) 76 (d J =
85 Hz 2H) 56 (dd J = 75 e 47 Hz 1H) 46 - 45 (m 2H) 34 (s 1H)
O2NOH
NO2
Parte Experimental
82
(E 142) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1486 1460 1276 1248
814 706
(E 143) IV (ATR cm-1) 3518 3114 2923 1606 1555 1349 1084
857
107m - (S)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 9010 como eluente com fluxo de
10 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 91 min e tr =
115 min
Rendimento 80
Excesso Enantiomeacuterico 71
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 151) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 77 - 75 (m 1H) 74 - 72 (m
3H) 58 (d J = 95 Hz 1H) 47 (dd J = 134 e 25 Hz 1H) 44 (dd J = 134 e
96 Hz 1H) 34 (s 1H)
(E 153) IV (ATR cm-1) 3439 2923 2883 1555 1463 1373
107n - (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 215 nm Tempos de retenccedilatildeo tr= 129 min e tr=
163 min
OHNO2
Cl
Parte Experimental
83
OHNO2
Cl
Rendimento 86
Excesso Enantiomeacuterico 53
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 161) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 - 73 (m 4H) 54 (dd J = 92
e 34 Hz 1H) 46 (dd J = 133 e 92 Hz 1H) 45 (dd J = 133 e 34 Hz 1H)
32 (s 1H)
(E 163) IV (ATR cm-1) 3427 2923 2851 1551 1378 1084 831 738
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
ldquoO segredo para permanecer jovem eacute
viver honestamente comer devagar e
mentir sobre a idaderdquo
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ANEXOS
ldquoNas ideacuteias natildeo se datildeo tiros combatem-
se com raciociacuteniordquo
(William James)
Anexos
88
7 Anexos
060 7080 91 01 11 2131 4151 6171 8192 02 12 22 3242 5262 7282 93 03 13 2333 4353 637
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
278
619
231
106
326
100
209
071
072
088
090
112
113
115
116
119
120
122
126
127
130
131
155
156
157
159
160
161
164
174
176
177
178
180
181
182
185
187
189
190
236
242
340
343
344
345
346
347
350
Espectro 11 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do ligante diimina
N N
Anexos
89
Espectro 12 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do ligante diimina
N N
Anexos
90
05060708091011121314151617181920212223242526272829303132333435363738394041
f1 (ppm)
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
817
349
0
132
4
309
408
158
8
081
088
090
098
135
138
140
179
185
205
207
208
214
Espectro 21 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do complexo 11
N N+1 1 NbCl5
Anexos
91
-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
f1 (ppm)
-2000
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000
18000
20000
22000
24000
26000
28000
236
242
263
284
218
277
272
241
188
139
100
958
175
518
87
254
6
315
7
378
2
437
7
507
2
589
3
208
23
Espectro 22 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do complexo 11
N N+1 1 NbCl5
Anexos
92
0506070809101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
017
100
051
009
006
012
080
081
089
094
098
135
135
138
140
141
179
185
205
207
208
227
Espectro 31 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do complexo 21
N N+2 1 NbCl5
Anexos
93
-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
f1 (ppm)
-1000
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
190
204
200
232
131
232
252
250
106
109
100
973
176
618
96
255
1
316
5
379
0
438
0
507
1
589
6
208
13
Espectro 32 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do complexo 21
N N+2 1 NbCl5
Anexos
94
05101520253035404550556065707580f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
219
100
556
443
443
444
444
447
448
448
449
452
453
456
456
457
457
460
460
538
539
541
542
736
Espectro 41 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
95
6065707580859095100105110115120125130135140145150
f1 (ppm)
-5000
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
50000
55000
60000
65000
70000
75000
80000
321
358
575
145
3
100
712
2
814
8
126
19
129
1612
923
129
4212
964
138
45
Espectro 42 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
96
Espectro 43 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
97
101 5202530354045505560657075f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
141
701
124
135
100
989
125
379
443
444
447
448
455
458
459
462
536
537
539
540
686
689
692
726
728
731
731
Espectro 51 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
Anexos
98
30405060708090100110120130140150160170
f1 (ppm)
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
100
141
677
314
308
652
626
203
221
299
2
413
5
555
5
708
7
815
1
127
5612
880
130
67
160
14
Espectro 52 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
MeO
OHNO2
Anexos
99
Espectro 53 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
MeO
OHNO2
Anexos
100
1015202530354045505560657075
f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
1500
1600
1700
1800
105
348
105
106
100
350
123
113
115
378
443
444
447
448
452
455
456
459
535
536
538
539
683
684
686
687
691
692
693
725
728
730
Espectro 61 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
101
Espectro 62 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
102
Espectro 63 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
103
15202530354045505560657075
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
106
212
8
836
730
208
100
159
378
381
385
481
484
642
642
644
645
646
647
649
650
652
653
702
705
726
Espectro 71 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
104
35404550556065707580859095100105110115120125130135140145150155160165
f1 (ppm)
-200
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
2200
2400
2600
2800
3000
3200
3400
247
779
125
123
284
102
124
256
100
160
390
4
555
6
678
1
802
9
104
99
114
52
128
12
130
78
158
42
161
48
Espectro 72 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
105
Espectro 73 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
106
2530354045505560657075
f1 (ppm)
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
100
215
217
196
486
754
274
444
445
448
449
454
457
458
461
536
537
539
540
598
677
680
682
684
685
685
687
689
689
690
690
Espectro 81 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol ndash 107f
O
O
OHNO2
Anexos
107
Espectro 82 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol ndash 107f
O
O
OHNO2
Anexos
108
Espectro 91 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do 1-(3-furanil)-2-nitroetanol ndash 107g
O
HO NO2
Anexos
109
Espectro 92 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do 1-(3-furanil)-2-nitroetanol ndash 107g
O
HO NO2
Anexos
110
2 42628303234363 84 04 24 44 64 85 05 25 45 65 86062646668707 27 47 67 88 0
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
140
150
160
100
350
181
161
170
190
8
266
451
452
453
503
505
507
509
611
613
616
618
676
677
682
682
728
729
730
730
731
732
732
732
734
734
736
737
738
Espectro 101 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-nitro-4-fenil-32-butenol ndash 107h
OHNO2
Anexos
111
65707580859095100105110115120125130135140145
f1 (ppm)
-2000
-1000
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
13000
14000
15000
16000
17000
18000
19000
20000
21000
22000
23000
24000
112
114
100
448
829
119
113
698
8
802
1
125
41
127
01
128
7512
901
133
70
135
85
Espectro 102 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-nitro-4-fenil-32-butenol ndash 107h
OHNO2
Anexos
112
05101520253035404550
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
112
0
248
111
132
185
152
096
098
099
100
103
174
176
178
178
180
181
183
185
255
407
408
409
410
411
412
413
436
439
440
443
444
445
449
450
Espectro 111 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-3-metil-12-nitrobutanol ndash 107i
OHNO2
Anexos
113
06081 01 21 4161 82 02 2242 62 83 0323 43 63 8404 24 44 648f1 (ppm)
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
320
340
360
159
097
048
041
099
102
104
434
436
438
441
442
443
446
447
Espectro 121 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-12-nitrobutanol ndash 107j
OHNO2
Anexos
114
2830323436384 042444648505254565860626466687072747678808284868890
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
207
691
319
463
375
431
312
328
455
456
460
460
461
463
465
467
559
560
562
563
758
761
764
776
776
778
820
821
821
821
823
823
824
824
831
832
833
Espectro 131 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol ndash 107k
O2NOH
NO2
Anexos
115
6065707580859095100105110115120125130135140145150155f1 (ppm)
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
464
499
470
550
498
524
143
100
700
5
808
9
121
36
124
04
130
35
132
25
140
44
148
75
Espectro 132 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol ndash 107k
O2NOH
NO2
Anexos
116
28303234363840424446485052545658606264666870727476788082848688
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
183
5
378
4
203
3
100
444
1
469
7
343
457
459
460
558
560
561
562
726
760
763
822
823
824
825
Espectro 141 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
117
Espectro 142 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
118
Espectro 143 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
119
3032343638404244464850525456586062646668707274767880
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
218
239
228
100
222
879
260
343
439
443
444
447
462
463
466
487
489
580
583
725
726
726
726
727
728
728
729
729
730
731
732
732
733
735
762
762
762
762
762
763
764
765
765
765
Espectro 151 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
120
Espectro 153 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
121
283032343638404244464850525456586062646668707274767880
f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
158
236
249
205
102
7
321
444
445
449
450
452
455
457
460
540
541
543
544
731
731
732
733
734
735
735
736
737
738
738
Espectro 161 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
OHNO2
Cl
Anexos
122
Espectro 163 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
OHNO2
Cl
Anexos
123
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 48
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
124
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente EtOH
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 53
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
125
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 59
2-nitro-1-feniletanol ndash 106a
OH
NO2
Anexos
126
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base Et3N
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 57
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
127
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente Tolueno
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 22
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
128
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente PEG
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 26
2-nitro-1-feniletanol
OHNO2
Anexos
129
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente Tolueno
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 51
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
130
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 62
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
131
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 22
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
132
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base DIPEA
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 6
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
133
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente EtOH
Base DIPEA
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 47
(R)-2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
134
MeO
OHNO2
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 0
(R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
Anexos
135
NO2
OHMeO
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 52
(R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
Anexos
136
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 81
(S)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
137
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 4
(S)-3-metil-12-nitrobutanol ndash 107i
OHNO2
Anexos
138
OHNO2
O2N
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 0
(R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
Anexos
139
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico Natildeo foi possiacutevel de ser determinado o excesso
enantiomeacuterico
(S)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
140
OHNO2
Cl
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 6
(R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
Anexos
141
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Modo de adiccedilatildeo inversa
Excesso enantiomeacuterico 73
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Introduccedilatildeo
ii
Universidade de Brasiacutelia Instituto de Quiacutemica
Programa de Poacutes-Graduaccedilatildeo
Investigaccedilatildeo do uso de um complexo quiral nioacutebio-diimina na reaccedilatildeo de Henry enantiosseletiva
Joice Ferreira do Prado
Dissertaccedilatildeo apresentada ao Instituto de Quiacutemica da Universidade de Brasiacutelia como requisito parcial para a obtenccedilatildeo do tiacutetulo de mestre
Orientador Prof Dr Carlos Kleber Zago de Andrade
Aacuterea de Concentraccedilatildeo Quiacutemica Orgacircnica
Brasiacutelia 30 de marccedilo de 2009
Introduccedilatildeo
iii
Aos meus pais Maria das Graccedilas e Joatildeo Rodolfo
Introduccedilatildeo
iv
Agradecimentos
A Deus pela luz em meu caminho e em minhas escolhas e principalmente
por me permitir chegar ateacute aqui
Ao Prof Dr Carlos Kleber Zago de Andrade pela confianccedila paciecircncia
orientaccedilatildeo amizade e entusiasmo compartilhado Pelo exemplo como orientador
pesquisador e professor Foi um privileacutegio conviver e desfrutar de seus
conhecimentos e competecircncia
Ao Prof Dr Antonio Luiz Braga e seu aluno Ricardo da UFMS pela
contribuiccedilatildeo no desenvolvimento deste trabalho e por ter cedido tempo as anaacutelises
de cromatograma Muito obrigado
Aos meus pais e irmatildeo que sempre acreditaram em mim e me deram total
apoio sendo a base e o sustento para o meu crescimento Pelas condiccedilotildees que
me foi dada para ter conseguido chegar ao final deste trabalho Pelo carinho e
compreensatildeo Obrigada por tudo
A minha mais nova famiacutelia Dona Camila Cristiane Ganda Rosilene
Rosineide Isabela Rogeacuterio e sua esposa e todos outros membros desta famiacutelia
que me acolheram tambeacutem como parte deste aqui em Brasiacutelia Nunca esquecerei
dos cuidados e carinhos que sempre tiveram por mim Aprende muito com todos
eles e levo isso por toda a minha vida
Ao meu pai e orientador espiritual Padre Joseacute Emerson pela acolhida
excepcional aqui em Brasiacutelia Por tantas vezes ter se doado de coraccedilatildeo em prol da
minha vida e de toda a minha famiacutelia Por ter estado sempre ao meu lado todo o
momento que precisei Por ter me mostrado o que eacute o verdadeiro amor Pelo
exemplo de vida Tudo isso foi muito importante para mim
Introduccedilatildeo
v
A minha famiacutelia pelo carinho compreensatildeo e confianccedila depositada em
mim Pelo grande apoio e ajuda
Aos meus amigos Alexandre Deangelis Mariana Pollyana Andiare e seu
marido Junior por terem sido grandes companheiros Por terem me ajudado nos
momentos que sempre precisei Por terem sido verdadeiros amigos
Aos professores e teacutecnicos do RMN e IV do Instituto de Quiacutemica da UnB
Prof Dra Inecircs Prof Dra Valeria e Seu Wilson pelas muitas anaacutelises que lhes
custaram tempos
Aos colegas de laboratoacuterio do LaQMOS Adolfo Angeacutelica Denio Eufranio
Felipe Ligia Otilie Patriacutecia Rafael Ricardo (Coiso) Thiago e Wender Pelas
muitas ajudas e contribuiccedilatildeo em conhecimentos Pelos momentos de
descontraccedilatildeo
Ao meu sempre Prof Guilherme pela orientaccedilatildeo paciecircncia e amizade Por
ter me ensinado a gostar de Quiacutemica Orgacircnica Por ter sido para mim um exemplo
de um bom profissional Por ter acreditado e confiado em mim
Aos colegas do laboratoacuterio vizinho Afracircnio Jocilene Jonas Lucas Paola
pela amizade e companheirismo
Aos colegas Dino Luciana Tarcisio e Wagner pela amizade
companheirismo e contribuiccedilatildeo nos conhecimentos Por vaacuterios momentos alegres
vividos
As colegas Valeria e Daniela pela amizade companheirismo e contribuiccedilatildeo
nos conhecimentos
Introduccedilatildeo
vi
Aos novos amigos conquistados durante o BMOS Anderson e Vanda Por
terem me ajudado com seus conhecimentos
Aos professores da UEG pelos ensinamentos e contribuiccedilatildeo na minha
formaccedilatildeo
Aos professores do IQ da UnB que me ensinaram e ajudaram por toda o
mestrado Ao Instituto de Quiacutemica da UnB e Secretaria de Poacutes-Graduaccedilatildeo por
serem sempre tatildeo prestativos e atenciosos
Agrave professora Inecircs Rafael Ligia Denio e Otilie pelos espectros de RMN Ao
Denio pelas anaacutelises de cromatograma em Santa Maria
A CBMM pela contribuiccedilatildeo do pentacloreto de nioacutebio reagente principal e
essencial para o desenvolvimento do trabalho
A CAPES CNPq Finatec e IQUnB pelo apoio financeiro para a realizaccedilatildeo
deste trabalho
Introduccedilatildeo
vii
Resumo
Catalisadores quirais satildeo de relevante interesse para a maioria dos
quiacutemicos orgacircnicos uma vez que possibilitam a obtenccedilatildeo de compostos quirais
enantiomericamente puros algo de enorme impacto em grandes induacutestrias de
faacutermacos agroquiacutemicos fragracircncias sabonificantes etc Ateacute mesmo na produccedilatildeo
de coqueteacuteis para o tratamento de portadores de HIV estaacute sendo utilizada tal
metodologia A primeira parte deste trabalho dirigiu-se agrave concepccedilatildeo de estruturas
e ao estabelecimento de sequumlecircncias sinteacuteticas simples adequadas agrave obtenccedilatildeo de
novos ligantes quirais partindo de precursores de baixo custo O metal de
coordenaccedilatildeo com esses novos ligantes foi o nioacutebio na forma de pentacloreto de
nioacutebio (NbCl5) bastante eficiente como um aacutecido de Lewis Este complexo por sua
vez foi caracterizado a fim de se tentar obter sua forma estrutural e
consequumlentemente propor um processo mecaniacutestico para a reaccedilatildeo de Henry Os
catalisadores quirais de nioacutebio desenvolvidos foram ensaiados na reaccedilatildeo de
Henry na qual verificou-se que a melhor condiccedilatildeo foi o uso do THF como
solvente Et3N como base com reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente e no modo de
adiccedilatildeo inversa dos reagentes Desta forma os produtos foram obtidos em altos
rendimentos e excessos enantiomeacutericos que variaram de 0 a 81
Introduccedilatildeo
viii
Abstract Chiral catalysts are of great relevance for the majority of organic chemists
since they allow the formation of enantiomerically pure chiral compounds
something of huge impact in big industries such as pharmaceutical agrochemicals
fragrances saponificantes et This methodology is being used even in the
production of cocktails for the treatment of Aids The first part of this study
addressed the design of structures and the establishment of simple synthetic
sequences appropriate to obtain new chiral ligands from precursors of low cost
The metal of coordination with these new ligands was niobium as niobium
pentachloride (NbCl5) very effective as an Lewis-acid This complex in turn was
characterized in order to seek their structural form and therefore propose a
mechanistic process for the reaction of Henry The chiral catalysts have been
developed for niobium tested in the reaction of Henry in which it was found that the
best condition was the use of THF as solvent Et3N as base with reaction at room
temperature and in inverse order of addition of reagents Thus the products were
obtained in high yields and enantiomeric excesses ranging from 0 to 81
Introduccedilatildeo
ix
Abreviaturas
degC Graus Celsius
δ Deslocamento Quiacutemico em ppm
[α]D Rotaccedilatildeo oacutetica especiacutefica
ee Excesso enantiomeacuterico
h Horas
min Minutos
Bn Benzila
CCD Cromatografia em camada delgada
CG Cromatografia gasosa
CC Cromatografia em coluna
TMS Tetrametil-silano
DIPEA Diisopropiletilenamina
DNA Aacutecido desoxirribonucleacuteico
BINOL 11rsquo- Bi-2-naftol
BSA NO-bis(trimetilsilil)acetamida
TMS Trimetilsilano
NMI N-Metilimidazol
HIV Viacuterus da Imunodeficiecircncia Humana
ECD Cromatografia gasosa acoplada agrave detecccedilatildeo de captura de
eleacutetrons
IV Espectroscopia de infravermelho
J Constante de acoplamento em Hertz
Introduccedilatildeo
x
Me Metila
Ph Fenila
Et Etila
i-Bu iso-Butila
t-Bu tert-Butila
THF Tetrahidrofurano
PEG Poli-(etilenoglicol)
ppm Partes por milhatildeo
RMN-13C Ressonacircncia magneacutetica nuclear de carbono 13
RMN-1H Ressonacircncia magneacutetica nuclear de hidrogecircnio
TA Temperatura ambiente
Introduccedilatildeo
xi
Iacutendice
1 Introduccedilatildeo 1
11 Ligantes em Catalisadores Quirais 6
111 Catalisadores Quirais de Boro 6
112 Catalisadores Quirais de Zinco 8
113 Catalisadores Quirais de Titacircnio 10
114 Catalisadores Quirais de Chumbo 11
115 Catalisadores Quirais de Palaacutedio 14
116 Catalisadores Quirais de Cobre 16
117 Catalisadores Quirais de Lantaniacutedeos 26
118 Catalisadores Quirais de Estanho 30
119 Catalisadores Quirais de Alumiacutenio 35
12 Nioacutebio Como Aacutecido de Lewis em Cataacutelise Assimeacutetrica 36
13 Reaccedilatildeo de Henry 43
131 Cataacutelise Assimeacutetrica na Reaccedilatildeo de Henry 44
2 Objetivos 51
3 Resultados e Discussatildeo 52
31 Escolha do Ligante Quiral 52
32 Preparaccedilatildeo do Ligante Imina 52
33 Preparaccedilatildeo dos Catalisadores Quirais de Nioacutebio 54
34 Reaccedilatildeo de Henry ou Reaccedilatildeo de Nitroaldol 58
341 Escolha do Solvente e Temperatura 59
Introduccedilatildeo
xii
342 Escolha da Base 62
343 Estequiometria do Ligante em Funccedilatildeo do NbCl5 64
344 Variaccedilatildeo do Aldeiacutedo da Reaccedilatildeo de Henry 65
345 Modo de Adiccedilatildeo dos Reagentes 66
346 Aspectos Mecaniacutesticos 67
4 Conclusotildees 69
5 Parte Experimental 71
51 Preparaccedilatildeo de Reagentes e Aparelhagem 71
52 Procedimento geral para a siacutentese do ligante (6E 13E)-N1N2-
bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-ilideno)etano-12-diamina a
partir da cacircnfora 72
53 Procedimento geral para a siacutentese do catalisador diimina quiral de
nioacutebio 70
54 Procedimento geral para reaccedilatildeo de Henry 71
541 Modo Inverso 74
542 Modo Normal 75
6 Referecircncias Bibliograacuteficas 83
7 Anexos 87
Introduccedilatildeo
xiii
Iacutendice de Figuras
Figura 1 Algumas substacircncias enantiomeacutericas que apresentam caracteriacutesticas
distintas 3
Figura 2 Princiacutepio geral de um ciclo cataliacutetico 6
Figura 3 Ligantes aminoaacutelcoois estudados por Kaptein e colab 9
Figura 4 Estados de transiccedilatildeo propostos por Davis e colab 10
Figura 5 Ligantes quirais de iminas obtidos a partir de cacircnfora 12
Figura 6 Ligantes iminopiridinas 17
Figura 7 Estados de transiccedilatildeo propostos por Pedro e colab 20
Figura 8 Ligante diamina derivado da cacircnfora 21
Figura 9 Proposta de estado de transiccedilatildeo 25
Figura 10 Ligantes diiminas quirais 27
Figura 11 Estado de transiccedilatildeo da reaccedilatildeo de Baylis-Hillman proposto por Chen e
colab 30
Figura 12 Ligantes quirais de bis-oxazolina e pibox utilizados em coordenaccedilatildeo
com o nioacutebio 37
Figura 13 Proposta estrutural do catalisador quiral de nioacutebio 38
Figura 14 Complexo do ligante tridentado derivado do BINOL em coordenaccedilatildeo
com o nioacutebio 39
Figura 15 Complexo do ldquoBinolamrdquo (S)-96 47
Figura 16 Ligante de imina 52
Figura 17 Espectro de RMN-1H do ligante imina 53
Introduccedilatildeo
xiv
Figura 18 Espectro de RMN-13C do ligante imina 54
Figura 19 Espectros de RMN-1H e RMN-13C do complexo (1 mol do ligante para 1
mol do NbCl5) respectivamente 56
Figura 20 RMN-1H e RMN-13C do complexo (2 mol do ligante para 1 mol do
NbCl5) respectivamente 57
Figura 21 Provaacuteveis estruturas de coordenaccedilatildeo do nioacutebio com o ligante 58
Figura 22 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry 62
Figura 23 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry do modo de adiccedilatildeo
inversa 67
Introduccedilatildeo
xv
Iacutendice de Tabelas
Tabela 1 Anaacutelise dos 4 ligantes aminoaacutelcoois utilizados na reaccedilatildeo de aziridinaccedilatildeo
13
Tabela 2 Ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pd(OAc)4 na reaccedilatildeo com a N-
aminoftalimida 14
Tabela 3 Anaacutelise dos ligantes para a reaccedilatildeo de Henry 18
Tabela 4 Reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis catalisada pelo complexo (-)-58ndashCu(OTf)
21
Tabela 5 Estudo dos metais em coordenaccedilatildeo com ligantes quirais na reaccedilatildeo de
Baylis-Hillman 28
Tabela 6 Complexo 58-La(OTf)3 para a Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman
29
Tabela 7 Emprego dos complexos de nioacutebio para a reaccedilatildeo de Diels-Alder
37
Tabela 8 Reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina
40
Tabela 9 Anaacutelise do ligante tetradentado derivado do BINOL para a reaccedilatildeo do
peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina 41
Tabela 10 Anaacutelise do melhor epoacutexido 42
Tabela 11 Reaccedilatildeo de nitroaldol diastereosseletiva 46
Tabela 12 Condensaccedilatildeo enantiosseletiva de nitroaldol com triofluorometil cetona
98l-r 48
Introduccedilatildeo
xvi
Tabela 13 Reaccedilatildeo cataliacutetica de Nitroaldol com CH3NO2 (concentraccedilatildeo do
catalisador eacute 5 mol) 50
Tabela 14 Reaccedilatildeo de Henry variando o solvente e a temperatura 60
Tabela 15 Influecircncia da base na reaccedilatildeo de Henry 63
Tabela 16 Influecircncia do excesso do ligante imina sobre o rendimento e o excesso
enantiomeacuterico da reaccedilatildeo de Henry 64
Tabela 17 Variaccedilatildeo do aldeiacutedo na reaccedilatildeo de Henry 66
Introduccedilatildeo
xvii
Iacutendice de Esquemas
Esquema 1 Reduccedilatildeo enantiosseletiva de acetofenona 7
Esquema 2 Reduccedilatildeo da acetofenona com oxazaborolidina 7
Esquema 3 Reduccedilatildeo assimeacutetrica de cetonas com oxazaborolidinas derivadas de
aminoaacutelcoois 8
Esquema 4 Reaccedilatildeo de Reformatsky enantiosseletiva 9
Esquema 5 Reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo enantiosseletiva de aldeiacutedos 10
Esquema 6 Catalisadores quirais de aminoaacutelcoois com titacircnio aplicados agrave reaccedilatildeo
de adiccedilatildeo de Me3SiCN a aldeiacutedos 11
Esquema 7 Reaccedilatildeo de vaacuterias N-enol oxazolidinonas com N-aminoftalimida
12
Esquema 8 Emprego dos ligantes em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilprop-2-enila com malonato de dimetila
15
Esquema 9 Mecanismo de reaccedilatildeo proposto por Xiyan Lu e col 16
Esquema 10 Reaccedilatildeo de Henry catalisada por um complexo quiral de cobre
17
Esquema 11 Reaccedilatildeo de Nitroaldol utilizando o complexo 53 ndash CuOTf2
19
Esquema 12 Mecanismo da reaccedilatildeo de Henry proposto por Pedro e colab
20
Introduccedilatildeo
xviii
Esquema 13 Reaccedilatildeo aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio
23
Esquema 14 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas de cetenotioacetais de siliacutecio 24
Esquema 15 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina) 26
Esquema 16 Reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais 31
Esquema 17 Complexo de estanho bivalente coordenado com ligantes derivados
de diaminas quirais na presenccedila de um co-catalisador para reaccedilotildees aldoacutelicas
32
Esquema 18 Proposta de mecanismo de reaccedilotildees aldolicas catalisada por estanho
em coordenaccedilatildeo com diaminas quirais 33
Esquema 19 Controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio
derivados de α-alcoacutexi tioeacutesteres 34
Esquema 20 Siacutentese do produto natural Esfingofungina B utilizando
catalisadores quirais de estanho 35
Esquema 21 Reaccedilatildeo de Strecker com catalisador quiral de alumiacutenio
36
Esquema 22 Reaccedilatildeo de Diels-Alder 37
Esquema 23 Reaccedilatildeo do tipo Mannich usando complexos quirais de nioacutebio
39
Esquema 24 Mecanismo de reaccedilatildeo do complexo BINOL-La 44
Esquema 25 Proposta de mecanismo do complexo 45
Esquema 26 Projeccedilotildees de Newman do intermediaacuterio para a reaccedilatildeo de nitroaldol
diastereosseletiva 46
Introduccedilatildeo
xix
Esquema 27 Preparaccedilatildeo dos complexos utilizando dietil zinco
49
Esquema 28 Reaccedilatildeo de nitroaldol catalisada por complexos de Zn 49
Esquema 29 Siacutentese do ligante imina 53
Esquema 30 Meacutetodo geral de preparaccedilatildeo do catalisador quiral de nioacutebio 55
Esquema 31 Reaccedilatildeo de Henry 59
Esquema 32 Proposta de mecanismo para o complexo nioacutebio-diimina 68
Introduccedilatildeo
i
INTRODUCcedilAtildeO
ldquoA vida humana se compotildee de pequenas
accedilotildees que constituem grandes deveresrdquo
(Gervert)
Introduccedilatildeo
1
1 Introduccedilatildeo
A histoacuteria da quiralidade na quiacutemica orgacircnica teve inicio em 1815 com o
fiacutesico francecircs Jean Baptiste Biot que descobriu certas substacircncias que tinham a
capacidade de desviar o plano de luz polarizada denominada atividade oacuteptica
Louis Pasteur encarregou-se de desvendar esse misteacuterio separando os cristais de
um racemato de um sal de aacutecido tartaacuterico e reconhecendo que as imagens natildeo
sobreponiacuteveis desviavam a luz plano polarizada em direccedilotildees opostas1
Moleacuteculas que natildeo satildeo sobreponiacuteveis agrave sua imagem em um espelho satildeo
chamadas de quirais Nos seres vivos a maioria das moleacuteculas satildeo quirais um
exemplo eacute o aacutecido desoxirribonucleacuteico (DNA) aleacutem de enzimas hormocircnios e
anticorpos
Quiralidade eacute a condiccedilatildeo essencial para a obtenccedilatildeo de enantiocircmeros os
quais possuem propriedades quiacutemicas e fiacutesicas (ponto de fusatildeo ebuliccedilatildeo
solubilidade) semelhantes poreacutem o sentido da rotaccedilatildeo do plano de luz polarizada
eacute contraacuterio A mistura formada entre quantidade equimolares dos enantiocircmeros eacute
chamada de mistura racecircmica ou racemato23
As atividades bioloacutegicas dos enantiocircmeros podem se manifestar de formas
completamente diferentes por estes interagirem de maneira distinta com o siacutetio
receptor Um exemplo disto eacute o (R)-limoneno que possui aroma de laranja e seu
enantiocircmero (S)-limoneno que tem aroma de limatildeo Isto ocorre por que o siacutetio
receptor eacute constituiacutedo de moleacuteculas quirais que reconhecem as diferenccedilas nos
enantiocircmeros Mesmo que a aparecircncia fiacutesica entre dois enantiocircmeros seja pouco
diferente a orientaccedilatildeo espacial de um grupo afeta drasticamente a sua
propriedade quiacutemica tendo bastante influecircncia sobre os organismos vivos
1 http wwwpasteurfr acessada em dezembro de 2007 2 Morrison RT Boyd R N Organic Chemistry 1992 Prentice Hall Inc 135-138 3 Pilli R A Quiacutem Nova na Escola 2001 14 22
Introduccedilatildeo
2
Nos faacutermacos que possuem quiralidade apenas um dos enantiocircmeros eacute
responsaacutevel pela atividade de interesse O outro pode ser prejudicial e inibir a
atividade desse enantiocircmero como eacute o caso da talidomida que marcou a histoacuteria
da quiacutemica bioloacutegica pois era prescrita na forma racecircmica Neste caso o
enantiocircmero R tinha efeito contra naacuteuseas matutinas de mulheres graacutevidas
enquanto que o S tinha efeitos devastadores que causaram a maacute formaccedilatildeo de
muitos fetos Ainda se busca uma explicaccedilatildeo para este fato pois os dois
enantiocircmeros da talidomida podem ser facilmente interconvertidos dentro do
organismo3
Mais exemplos de outras substacircncias que apresentam caracteriacutesticas
distintas em funccedilatildeo direta da sua configuraccedilatildeo estatildeo mostradas na Figura 1
Introduccedilatildeo
3
(S) aroma de limatildeo (R) aroma de laranja
Limoneno
NNH
O
O O
OTalidomida NNH
O
O O
O
(R) efeito sedativo (S) teratogecircnico
H2N
CH2CONH2
HCOOH
H2N
CH2CONH2
HCOOHAsparagina
(R) sabor doce (S) sabor amargo
H
COOHCH3
H3C
CH3
CH3
COOHH
H3C
CH3Ibuprofen
(R) inativo (S) anti-inflamatoacuterio
Figura 1 Algumas substacircncias enantiomeacutericas que apresentam caracteriacutesticas distintas
A quiralidade estaacute presente nos maiores fenocircmenos da natureza e a
assimetria molecular tem tomado precioso espaccedilo na ciecircncia e na tecnologia
Ateacute por volta de 1970 os quiacutemicos orgacircnicos utilizavam teacutecnicas de
resoluccedilatildeo de racematos para a obtenccedilatildeo de compostos enantiomericamente
puros Somente apoacutes relevantes estudos iniciou-se o uso de mateacuterias-primas
quirais produzidas pela proacutepria natureza o qual impulsionou o desenvolvimento de
reagentes quirais que permitiam a obtenccedilatildeo exclusiva de um dos enantiocircmeros
Introduccedilatildeo
4
um processo que foi denominado de siacutentese assimeacutetrica4 Esta preocupaccedilatildeo em
obter um produto enantiomericamente puro tem diversas razotildees entre elas
A atividade bioloacutegica eacute restringida geralmente a um enantiocircmero
Um enantiocircmero pode exercer efeito indesejado como inibir a accedilatildeo do
outro enantiocircmero
O registro de novos faacutermacos requer a produccedilatildeo do enantiocircmero puro
no formulaacuterio
Com isto tem-se destinado atenccedilatildeo absoluta para a produccedilatildeo de novos
faacutermacos com alta pureza oacuteptica ao mesmo tempo em que a lipase tem sido
bastante utilizada em resoluccedilotildees racecircmicas devido a sua accedilatildeo
estereoespecifica567
A atual realidade da estereoquiacutemica no campo farmacecircutico de
agroquiacutemicos de flavorizantes e da perfumaria exigiu um enriquecimento nos
estudos de substacircncias enantiomericamente puras Desta forma houve uma
crescente importacircncia na aacuterea da cataacutelise assimeacutetrica que estaacute movimentando
numerosas pesquisas em reaccedilotildees enantiosseletivas levando ao desenvolvimento
de ligantes quirais eficientes
No acircmbito comercial vaacuterios dos catalisadores quirais tornaram-se de
grande interesse econocircmico por apresentarem baixo custo e fornecerem produtos
em bons rendimentos e principalmente altas seletividades8 Desse modo a
siacutentese enantiosseletiva de compostos orgacircnicos quirais continua sendo um
4 httpqnescsbqorgbronlineqnesc14v14a04pdf - Acesso ao site em junho de 2008 5 Carvalho P O Calafatti S A Contesini F J Bizaco R Quim Nova 2005 28 614 6 Muralidhar V R Chirumamilla R R Ramachandran N V Marchant R Nigam P Bioorg Med Chem 2002 10 1471 7 Liebeton K Zonta A Schimossek K Nardini M Lang D Chem Biol 2000 7 709 8 Blase H ndashU Schmidt E Eds Asymmetric Catalysis on Industrial Scale Challenges Approaches and Solutions WileyVCH Weinheim 2004
Introduccedilatildeo
5
importante campo de estudo para quiacutemicos sinteacuteticos e a utilizaccedilatildeo de complexos
metaacutelicos quirais em cataacutelise assimeacutetrica uma ferramenta bastante potente9
Com avanccedilos no acircmbito de conhecimento da quiacutemica de coordenaccedilatildeo em
particular da Quiacutemica de Organometaacutelicos pode-se propor uma estrutura exata
do complexo que catalisaraacute uma determinada reaccedilatildeo importante para se prever o
produto reacional que se alcanccedilaria Hoje em dia uma reaccedilatildeo quiacutemica ldquolimpardquo eacute
altamente desejaacutevel natildeo apenas na induacutestria quiacutemica mas tambeacutem nos
laboratoacuterios de grandes pesquisadores onde se tem atentado para este fim Pode-
se economizar energia e mateacuteria-prima pelo uso de catalisadores altamente
eficientes e seletivos o que eacute o caso dos complexos com metais de transiccedilatildeo e
ligantes orgacircnicos
Para se compreender a Cataacutelise por Metais de Transiccedilatildeo eacute necessaacuterio
conhecer todo o processo mecaniacutestico dos complexos envolvidos os reagentes
orgacircnicos satildeo primeiramente coordenados ao metal como ligantes (isto eacute satildeo
ativados) e satildeo entatildeo convertidos aos produtos atraveacutes de variados tipos de
reaccedilotildees (Figura 2)3 Torna-se entatildeo necessaacuterio analisar alguns fundamentos
como estrutura ligaccedilatildeo e reaccedilotildees de complexos metaacutelicos a fim de melhor
entender os fenocircmenos envolvidos na cataacutelise
9 Noyori R Kitamura M Modern Synthetic Methods Springer Berlin p 115
Introduccedilatildeo
6
Figura 2 Princiacutepio geral de um ciclo cataliacutetico3
11 Ligantes em Catalisadores Quirais
Recentes pesquisas tecircm demonstrado interesse no desenvolvimento de
novas moleacuteculas que sejam eficientes ligantes nos quais aacutetomos como o
nitrogecircnio e o oxigecircnio se coordenam com o centro metaacutelico para a obtenccedilatildeo dos
complexos10 Estes satildeo aplicados em reaccedilotildees orgacircnicas visando agrave obtenccedilatildeo de
algum excesso enantiomeacuterico
111 Catalisadores Quirais de Boro
Dentre os aacutecidos de Lewis quirais aplicados com grande sucesso em
siacutentese orgacircnica estatildeo os heterociacuteclicos quirais de boro como os aciloxiboranos e
as oxazaborolidinonas sendo coordenados com derivados bidentados de
aminoaacutecidos tartaratos ou sulfonatos opticamente ativos1112
10 Shin E-K Kim H J Kim Y Kim Y Park Y S Tetrahedron Lett 2006 47 1933 11 a) Palomo C Oiarbide M Garciacutea J M Chem Eur J 2002 8 37 b) Machajewski T D Wong C-H Angew Chem Int Ed 2000 39 1352 c) Arya P Qin H Tetrahedron 2000 56 917 d) Mahrwald R Chem Rev 1999 99 1095 e) Groumlger H Vogl E M Shibasaki M Chem Eur J 1998 4 1137 f) Nelson S G Tetrahedron Asymmetry 1998 9 357
Introduccedilatildeo
7
O meacutetodo utilizando-se a oxazaborolidina foi desenvolvido por Itsuno e
colaboradores13 em que utilizaram um aminoaacutelcool derivado da (S)-valina para a
reaccedilatildeo de reduccedilatildeo enantiosseletiva da acetofenona em (R)-1-feniletanol com
excesso enantiomeacuterico de 94 (Esquema 1)13
PhPh
OHH2N
BH3THF Ph
NB
OPh
H
H
C6H5COCH3
BH3THFCH3
HO H
100 94 ee
1 2 3
Esquema 1 Reduccedilatildeo enantiosseletiva de acetofenona13
Corey e colaboradores14 desenvolveram tambeacutem um outro aminoaacutelcool
derivado da prolina para a obtenccedilatildeo da oxazaborolidina que foi utilizada para
reduzir a mesma cetona utilizada por Itsuno13 (Esquema 2)14 poreacutem com
melhores resultados jaacute que obtiveram 97 ee e 100 de rendimento
BH3THF C6H5COCH3
BH3THFCH3
HO H
100 97 ee
N
Ph
OHPh
H
H
N BO
H
H
PhPh
4 5 6
Esquema 2 Reduccedilatildeo da acetofenona com oxazaborolidina14
12 a) Delux L Srebnik M Chem Rev 1993 93 763 b) Wallbaum S Martens J Tetrahedron Asymmetry 1992 3 1475 13 a) Itsuno S Ito K Hirao A Nakahama S J Chem Soc Chem Commun1983 469 b) Itsuno S Ito K Sakurai Y Hirao A Nakahama S Bull Chem Soc Jpn 1987 60 395 14 Corey E J Bakshi R K Shibata S J Am Chem Soc 1987 109 5551
Introduccedilatildeo
8
Kim e colaboradores10 utilizaram tambeacutem aminoaacutelcoois derivados do
triptofano coordenados na obtenccedilatildeo de oxazaborolidina para a reduccedilatildeo
assimeacutetrica de cetonas O grupo obteve 96 de excesso enantiomeacuterico para o
primeiro aminoaacutelcool e 90 de excesso enantiomeacuterico para o segundo
aminoaacutelcool (Esquema 3)10
7 8
Esquema 3 Reduccedilatildeo assimeacutetrica de cetonas com oxazaborolidinas derivadas de
aminoaacutelcoois10
112 Catalisadores Quirais de Zinco
Ribeiro e colaboradores15 desenvolveram novos ligantes quirais devivados
de monoterpenos (Figura 3)15 que se coordenam com o zinco e satildeo empregados
na reaccedilatildeo de Reformatsky (Esquema 4)15 Esta eacute uma claacutessica reaccedilatildeo para a
obtenccedilatildeo de β-hidroxieacutesteres produtos desejados pelo grupo em suas formas
enantiomericamente puras No entanto o que pode ser observado pelos dados
experimentais alcanccedilados eacute o rendimento variando de 35 a 92 e o excesso
15 Ribeiro C M R Morita C M Maia MP Quiacutemica Nova 2008 31 735
Introduccedilatildeo
9
enantiomeacuterico na faixa de 0 a 18 indicando baixo desempenho dos novos
ligantes quirais para a reaccedilatildeo de Reformatsky15
OH OH
OHOH
OH
OH
OH
OH
OHN
OH
N
(-)-9 (+)-10 (+)-11 (-)-12
(-)-13 (+)-14 (+)-15 (-)-16
Figura 3 Ligantes derivados de monoterpenos15
O
R
+
O
OR1Br
R = H alquila arilaR1 = alquila
ZnLigante quiral (L)
THF refluxo
CO2R1
R OH
16
Esquema 4 Reaccedilatildeo de Reformatsky enantiosseletiva15
Davis e colaboradores16 realizaram seus estudos com aminoaacutelcoois
derivados de carboidratos em coordenaccedilatildeo com o triflato de zinco aplicados
tambeacutem na reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos (Esquema 5)16 que forneceu aacutelcoois
com excelentes excessos enantiomeacutericos (22 ndash 99) No trabalho foram
analisadas diferentes condiccedilotildees de temperatura solventes concentraccedilotildees da 16 Emmerson D P G Hems W P Davis B G Org Lett 2006 8 207
Introduccedilatildeo
10
base (Et3N) e do triflato de zinco Foram realizados testes com variados tipos de
aldeiacutedos e grupos alquilas
OO
OPh
OMeHON
Zn(OTf)2 Et3NR H
OR+ R
OH
R17ee gt 99
Esquema 5 Reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo enantiosseletiva de aldeiacutedos16
A proposta de estados de transiccedilatildeo para a reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos
estaacute representada na Figura 416
OO
OPh
OMeOZn N
O
ZnO
RH
Ph
OO
OPh
OMeOZn N
OO
Zn
TfOR
Ph
H
18 19
Figura 4 Estados de transiccedilatildeo propostos por Davis e colab16
113 Catalisadores Quirais de Titacircnio
You e colaboradores17 desenvolveram eficientes catalisadores de
aminoaacutelcoois complexados ao titacircnio que foram aplicados na reaccedilatildeo de adiccedilatildeo de
Me3SiCN a aldeiacutedos (Esquema 6)17 As condiccedilotildees de temperatura a 26 degC 10
mol do ligante (RS)-25a na reaccedilatildeo com benzaldeiacutedo forneceram melhor
17 You J-S Gau H-M Choi M C K Chem Commum 2000 1963
Introduccedilatildeo
11
rendimento (100) e oacutetimo excesso enantiomeacuterico (96) No geral todos os
ligantes investigados resultaram em bons excessos enantiomeacutericos
NHTsHO
CH2PhPhPh NHHO
RH
SO2
Cl
HO ClNH2HO
CH2PhPh
(S)-20
(S)-21
(SS)-22a
NHTsHO
RR(RS)-23
NHTsHO
CH2PhPh(RS)-24 NHHO
CH2PhPh
SO2
Cl
HO Cl
(SS)-25a
NHHO
RR
SO2
Cl
HO Cl
(RS)-25a R = Ph R = PhCH2(RS)-25b R = Ph R = Ph(RS)-25c R = t-Bu R = PhCH2
(RS)-23a R = Ph R = PhCH2(RS)-23b R = t-Bu R = PhCH2
R H
O+ Me3SiCN
Ti(O-i-Pr)4Ligante
CH2Cl2Peneira molecular 4Aring
R CN
HO H
R
26
Esquema 6 Catalisadores quirais de aminoaacutelcoois com titacircnio aplicados agrave reaccedilatildeo de
adiccedilatildeo de Me3SiCN a aldeiacutedos17
114 Catalisadores Quirais de Chumbo
Chen e colaboradores18 realizaram seus estudos com vaacuterias iminas
(ligantes quirais) derivadas da cacircnfora (Figura 5)
18 Yang K-S Chen K Org Lett 2002 4 1107
Introduccedilatildeo
12
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
27 28
29 30
Figura 5 Ligantes quirais de iminas obtidos a partir de cacircnfora18
O metal usado na coordenaccedilatildeo com os ligantes foi o chumbo na forma de
tetracetato de palaacutedio Os complexos em anaacutelise foram aplicados na reaccedilatildeo de
vaacuterias N-enoil oxazolidinonas com N-aminoftalimida (Esquema 7) que forneceram
as N-ftalimidoaziridinas em 15 min com bons rendimentos e excessos
enantiomeacutericos que variaram de 67 a 95
NO
R1
O
R3
R2O Pb(OAc)4 Ligante quiral
H2NNPth CH2Cl2 0 degC
(85-99)NO
R1
O
R3
R2O
NNPth31 32
Esquema 7 Reaccedilatildeo de vaacuterias N-enoil oxazolidinonas com N-aminoftalimida18
Primeiramente cada ligante foi analisado separadamente com os solventes
diclorometano clorofoacutermio e THF a 0 degC por 5 min formando o produto com bons
rendimentos e variados excessos enantiomeacutericos (Tabela 1)
Introduccedilatildeo
13
Tabela 1 Anaacutelise dos 4 ligantes aminoaacutelcoois utilizados na reaccedilatildeo de aziridinaccedilatildeo18
NO
O
Ph
O
NO
H
O
Ph
HO
NNPth
Entrada Ligante Solventea Rend ()b ee ()c Confg
1 27 CH2Cl2 95 75 (2R 3S)
2 28 CH2Cl2 92 27 (2R 3S)
3 29 CH2Cl2 95 0 -
4 30 CH2Cl2 83 95 (2R 3S)d
5 (+)-aacutecido tartarico CH2Cl2 80 42 (2S 3R)
6 30 CHCl3 82 92 (2R 3S)
7 30 THF 85 10 (2R S)
a Estas reaccedilotildees foram conduzidas usando alcenos ativados (046 mmol) Pb(OAc)4 (072
mmol) ligante quiral (072 mmol) e N-aminoftalimida (068 mmol) no solvente indicado a
0 degC por 5 min b Rendimento isolado c Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma
coluna Chiracel Chiralpak AD d Estereoquiacutemica absoluta foi estabelecida por correlaccedilatildeo
quiacutemica
Utilizando clorofoacutermio como solvente foram feitos testes com vaacuterias N-enoil
oxazolidinonas na presenccedila do ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pb(OAc)4 na
reaccedilatildeo com a N-aminoftalimida (Tabela 2)18 Verificou-se que a reaccedilatildeo resultou
em excelentes rendimentos e altos excessos enantiomeacutericos
Introduccedilatildeo
14
Tabela 2 Ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pb(OAc)4 na reaccedilatildeo com a N-
aminoftalimida18
NO
R1
O
R3
R2O
NO
R1
O
R3
R2O
NNPth
33b-f 34b-f
Entrada Substrato t (min) Rend ()a ee ()b
1 33b R1= R2 = R3=H 5 99 80c
2 33c R1 = R2 = H R3 = Me 5 95 87d
3 33d R1 = R2 = H R3 = Pr 5 95 90
4 33e R1 = Me R2 = R3 = H 15 85 67e
5 33f R1 = R2 = H R3 = p-ClPh 10 95 83
a Rendimento apoacutes isolamento b Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna
Chiracel Chiralpak AD c Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna Chiracel
OD d Baseado em medidas oacutepticas depois de convertido para 34c ([α]D = -1022deg (c = 1
CHCl3) comparada previamente com a amostra preparada (90 ee) [α]D = -1057deg (c = 1
CHCl3) e Natildeo foi determinada a esterioquiacutemica absoluta
115 Catalisadores Quirais de Palaacutedio
Um estudo envolvendo o palaacutedio na coordenaccedilatildeo com aminas aromaacuteticas
foi o tratado por Chelucci e colaboradores19 O grupo desenvolveu novos ligantes
quirais que foram empregados em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilpropi-2-enila com dimetil malonato (nucleoacutefilo)
na presenccedila da NO-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) e acetato de potaacutessio
utilizando como solvente o diclorometano (Esquema 8)19
19 Chelucci G Baldino S Tetrahedron Asymmetry 2006 17 1529
Introduccedilatildeo
15
N N N NN
OH
N
PR2
N
SR
N
R
R1N
PPh2N
SPh
R = alquila arila heteroarila etcR1 = NR2 OR SR PR2 etc
35 3637 38
3940
41 42
C6H5 C6H5
OCOCH3[Pd(η3-C3H5)Cl]2ou Pd(OAc)2L
CH2(COOCH3)2 BSACH2Cl2 KOAc
C6H5 C6H5
CH(COOCH3)2
43 44Rend gt 90ee 22-60
Esquema 8 Emprego dos ligantes em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilprop-2-enila com malonato de dimetila19
Lu e colaboradores20 relataram o uso de iminopiridinas em coordenaccedilatildeo
com o palaacutedio na reaccedilatildeo de ciclizaccedilatildeo de (Z)-4rsquo-acetoxi-2rsquo-butanil-2-alquinolatos
cujo mecanismo estaacute proposto no Esquema 1020
20 Song J Shen Q Xu F Lu X Tetrahedron 2007 63 5148
Introduccedilatildeo
16
PbH(OAc)2NN
PbH(OAc)2
O O
R
OAc
O O
R
OAc[Pd]AcO-
coordenaccedilatildeo
I
O O
OAcR
AcO[Pd]
II
trans-acetox-paladaccedilatildeo
[Pd] = PbLnNN
O O
OAcR
AcOH
O
OAc[Pd]
O
R
AcO
OO
R
AcO
insersatildeoolefinicoprotonaccedilatildeo
β-deacetoxpaladaccedilatildeo
III
Esquema 9 Mecanismo de reaccedilatildeo proposto por Xiyan Lu e col
116 Catalisadores Quirais de Cobre
Um estudo envolvendo ligantes de iminopiridinas (Figura 6) foi realizado por
Pedro e colaboradores21 O trabalho relata um estudo metodoloacutegico com diversas
iminopiridinas que foram sintetizadas pelo grupo e aplicadas na reaccedilatildeo de Henry
21 Blay G Hernaacutendez-Olmos V Pedro J R Org Biomol Chem 2008 6 468
Introduccedilatildeo
17
N N N N
N N N
CO2H
N N N N
N
N N N N
SO3H
OHPhPh
46 47
48 49
50 51
52 53
Figura 6 Ligantes iminopiridinas21
Inicialmente o grupo realizou uma anaacutelise com todos os ligantes (L ndash
Cu(OTf)2) na reaccedilatildeo de Henry (Esquema 11) em que foram utilizados nitrometano
e fenilacetato etila aleacutem da presenccedila da base Et3N
OOR
O
L (20 mol)CuOTf2 (20 mol)
Base (20 mol)CH3NO2
OR
O
HO NO2
54 55
Esquema 10 Reaccedilatildeo de Henry catalisada por um complexo quiral de cobre21
Introduccedilatildeo
18
Em uma mesma condiccedilatildeo reacional os ligantes foram testados para
especificar aquele que melhor forneceria o produto quanto ao rendimento e o
excesso enantiomeacuterico E de acordo com os resultados obtidos pelo grupo
(Tabela 3)21 a iminopiridina 53 foi a melhor fornecendo o produto com R
Tabela 3 Anaacutelise dos ligantes para a reaccedilatildeo de Henry21
Entrada La t (h) Rend ()b ee ()b Configc
1 46 3 80 54 R
2 47 24 46 29 R
3 48 4 91 48 R
4 49 3 98 50 R
5 50d 24 97 0 -
6 51 24 29 22 S
7 52e 20 78 13 S
8 53 3 97 70 R
a Cu(OTf)2 (20 mol) L (20 mol) Et3N (20 mol) ceto eacutester (025 mmol) em CH3NO2
TA b Conversatildeo e ee determinados por HPLC usando uma coluna quiral OD-H c
Configuraccedilatildeo designada por comparaccedilatildeo da rotaccedilatildeo oacuteptica de acordo com dados da
literatura d Foram usados 40 mol de Et3N e Foram usados 30 mol de Et3N
Apoacutes a escolha do melhor ligante o grupo resolveu entatildeo analisar a
escolha da melhor base para a mesma reaccedilatildeo A base Et3N forneceu o melhor
resultado em uma concentraccedilatildeo ideal de 20 mol
Outros sais de cobre (II) foram tambeacutem estudados e todos forneceram
excelentes rendimentos mas somente o Cu(OTf)2 mostrou ser mais eficiente em
funccedilatildeo do alto excesso enantiomeacuterico (70)
A influecircncia do substituinte no grupo R da carbonila da cetona foi tambeacutem
estudada de acordo com a reaccedilatildeo do Esquema 1221 Os dados colhidos mostram
Introduccedilatildeo
19
que o grupo 4-MeO-C6H4- fornece um produto com menor excesso enantiomeacuterico
(48) e segundo os autores a explicaccedilatildeo para tal resultado estaacute na presenccedila de
eleacutetrons livres no grupo metoxila o mesmo que ocorre para o grupo 2-tienila-
(ee56) Eles explicam tambeacutem que o baixo excesso enantiomeacuterico obtido com
o grupo 35-(CF3)2-C6H3 (52) eacute provavelmente pela influecircncia dos grupos
volumosos trifluorometila
R
OOEt
O
53 (20 mol)CuOTf2 (20 mol)
Et3N (20 mol)CH3NO2
ROEt
O
HO NO2
56 57
Esquema 11 Reaccedilatildeo de Nitroaldol utilizando o complexo 53 ndash CuOTf221
Diante dos resultados obtidos com testes feitos com os sais de cobre (II) o
grupo propocircs um mecanismo da reaccedilatildeo de Henry para o seu complexo de estudo
(Esquema 13)21 Inicialmente o complexo se coordena com o α-cetoeacutester e a base
Et3N se encarrega de desprotonar a moleacutecula de nitrometano O nitrometano
desprotonado reage entatildeo com o α-cetoeacutester que se encontra ainda coordenado
com o complexo
Introduccedilatildeo
20
ROEt
O
HO NO2
CuX
X
N
N+ Et3N Cu
NEt3
X
N
NX
53-CuX(NEt3)53-CuX2
OCu
O
OR
R
N
N
RCOCO2Et
NO
OReaccedilatildeoEnantioseletiva
ROEt
O
HO NO2RCOCO2Et
Reaccedilatildeo natildeoseletiva
CH3NO2
Esquema 12 Mecanismo da reaccedilatildeo de Henry proposto por Pedro e colab21
O estado de transiccedilatildeo para obtenccedilatildeo do produto da reaccedilatildeo de Henry foi
tambeacutem proposto pelo grupo (Figura 7)21 onde satildeo apresentados dois modelos de
aproximaccedilatildeo do nitrometano com o α-cetoester coordenado ao cobre com o
ligante (complexo)
MeMe
NMeN
CuO
O OEt
RONO
Me
NN
NO
Me
O
Cu
O O
ROEt
(i) (j)
Figura 7 Estados de transiccedilatildeo propostos por Pedro e colab21
Introduccedilatildeo
21
Sisti e colaboradores22 tambeacutem utilizaram triflato de cobre como aacutecido de
Lewis para coordenar com um ligante diamina derivado da cacircnfora (Figura 8)22
NH
NH
58
Figura 8 Ligante diamina derivado da cacircnfora22
O grupo aplica seu novo complexo na reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis
obtendo excesso enantiomeacuterico de ateacute 65 (Tabela 4)22
Tabela 4 Reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis catalisada pelo complexo (-)-58ndashCu(OTf)22
OH
R
R
OHOH
R
COOMe
OHOH
R
l) R = Hm) R = COOMen) R = COOiPro) R = COMep) R = Meq) R = OBn
59
60 61
Naftol (S) Produto Rend ()c ee ()d
59la 60l 65 6
59ma 60m 90 65e
59na 60n 83 61
59oa 60ordm 81 32
22 Caselli A Giovenzana G B Palmisano G Sisti M Pilati T Tetrahedron Asymmetry 2003 14 1451
Introduccedilatildeo
22
59pa 60p 63 9
59qa 60q 48 19
59l59mb 60r 62 7
a Outra maneira de reaccedilatildeo foi realizada da seguinte forma 05 mmol 59l-q (01 M) DCE-
MeCN (21 vv) 10 mol (-)-58 10 mol [(CuOTf)2C6H6] 4 Aring peneira molecular ar 40
degC 5-48 h b 025 mmol 59l025 mmol 59m c Rendimento isolado d Excesso
enantiomeacuterico determinado por HPLC (Chiralpakreg AD) Configuraccedilatildeo absoluta R e
Promovido para 95 por trituraccedilatildeo em EtOAc
Os complexos cataliacuteticos de cobre(II)-bisoxazolinas com eixo de simetria C2
foram empregados com sucesso por Evans e colaboradores23 para a reaccedilatildeo
aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio (Esquema 14) Excelentes
seletividades enantiofaciais foram obtidas para aceptores capazes de fazer
quelaccedilatildeo com α-benziloxi aldeiacutedos e piruvatos
23 a) Evans D A Murry J A Kozlowski M C J Am Chem Soc 1996 118 5814 b) Evans D A Kozlowski M C Burgey C S MacMillan D W C J Am Chem Soc 1997 119 7893 c) Evans D A Kozlowski M C Murry J A Burgey C S Campos K R Connell B T Staples R J J Am Chem Soc 1999 121 669 d) Evans D A Burgey C S Kozlowski M C Tregay S W J Am Chem Soc 1999 121 686 e) Evans D A Tregay S W Burgey C S Paras N A Vojkovsky T J Am Chem Soc 2000 122 7936
Introduccedilatildeo
23
ButS
OSiMe3
+ H
OOBn
O
N CuN
N
O
Ph PhButS
OOBn
OH10 mol
2+
2SbF6-
CH2Cl2 -78 degC
rend 100ee 99
ButS
OSiMe3
+Me
OOMe
Me O
N
O
CuN
OMe Me
ButBut
10 mol
CH2Cl2 -72 degC ButS
OOMe
O
Me OH
Me
rend 96synanti 982ee (syn) 99
62
63
2+
2SbF6-
Esquema 13 Reaccedilatildeo aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio23
A reaccedilatildeo aldoacutelica que emprega o sistema cataliacutetico Cu(II)-bisoxazolina com
piruvatos representa um meacutetodo importante para a obtenccedilatildeo de aacutelcoois terciaacuterios
com seletividade syn Interessantemente com a troca de Cu(II) por Sn(II) no
complexo ocorre a formaccedilatildeo dos respectivos adutos anti com excelentes niacuteveis
de estereosseleccedilatildeo (antisin 991 99 ee)24
Ambos os cetenotioacetais de siliacutecio E(O)- e Z(O)-α-substituiacutedos
forneceram os adutos aldoacutelicos de configuraccedilatildeo relativa syn mas com uma
significativa reduccedilatildeo em rendimento e seletividade para o isocircmero E(O) (Esquema
15)23 O complexo cataliacutetico Cu(II)-bisoxazolina tambeacutem exibiu alta
enantiosseletividade na reaccedilatildeo aldoacutelica entre o α-benziloxialdeiacutedo e o dienil
cetenoacetal de siliacutecio e em reaccedilotildees eno com glioxalatos e piruvatos
24 Evans D A MacMillan D W C Campos K R J Am Chem Soc 1997 119 10859
Introduccedilatildeo
24
ButS
OSiMe3
+ H
O
R
O
N CuN
N
O
Ph Ph
ButS
OOBn
OH10 mol
2+
2SbF6-
2) HCl 1NTHFMe
1)
CH2Cl2 -78 degC
Me
ZE = 955ZE = 199
R = BnOCH2 rend 90 synanti 973 ee 97rend 48 synanti 8614 ee 85
O
N CuN
N
O
Ph Ph10 mol
2+
2SbF6-
2) HCl 1NTHF
1)
CH2Cl2 -78 degC
Me3SiO
O O
Me Me
+H R
O
R = BnOCH2
O O
OOBn
Me Me
OH
rend 94ee 92
64
65
Esquema 14 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas de cetenotioacetais de siliacutecio23
A origem da seletividade estaacute baseada na coordenaccedilatildeo bidentada do
aldeiacutedo com o metal atraveacutes de um quelato de cinco membros formando-se um
complexo piramidal de base quadrada entre o catalisador e o aceptor (Figura 9)23
A coordenaccedilatildeo do aldeiacutedo ocorre de modo a permitir que a interaccedilatildeo mais forte se
alinhe no plano dos ligantes do metal enquanto a interaccedilatildeo mais fraca ocupa a
orientaccedilatildeo axial Segundo este modelo a aproximaccedilatildeo do enolato ocorre pela face
Si menos impedida23
Introduccedilatildeo
25
N NO
O N PhH
H Ph
Cu ORO H
HR Face Si
2+
66
Figura 9 Proposta de estado de transiccedilatildeo23
Kobayashi e colaboradores2526 desenvolveram um sistema cataliacutetico com o
cobre em meio aquoso Para esses sistemas cataliacuteticos o uso de solventes
proacuteticos como a aacutegua eacute essencial para a obtenccedilatildeo de altos rendimentos e
seletividades Em meio aquoso ocorre a supressatildeo do processo aquiral catalisado
por Me3Si+ e a aceleraccedilatildeo da reaccedilatildeo enantiosseletiva devido a fatores tais como
ligaccedilotildees de hidrogecircnio solvataccedilatildeo especiacutefica e interaccedilotildees hidrofoacutebicas os quais
paralelamente agrave quelaccedilatildeo do metal contribuem para o aumento da seletividade
Aleacutem disso em muitos casos eacute possiacutevel recuperar natildeo apenas os aacutecidos de Lewis
quantitativamente por simples extraccedilatildeo da fase aquosa mas tambeacutem os ligantes
quirais apoacutes purificaccedilatildeo2526
As reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina) entre os eacuteteres enoacutelicos de siliacutecio e aldeiacutedos aromaacuteticos
αβ-insaturados heterociacuteclicos e alifaacuteticos foram realizadas em uma soluccedilatildeo 91
de aacutegua-etanol com niacuteveis de seletividade de bons a moderados (Esquema 16)25
Outras misturas de solventes tambeacutem foram analisadas inclusive aacutegua pura mas
apresentaram resultados inferiores25
25 Nagayama S Kobayashi S J Am Chem Soc 2000 122 11531 26 Kobayashi S Hamada T Nagayama S Manabe K Org Lett 2001 3 165
Introduccedilatildeo
26
R1
OSiMe3
+ H
O
R2 R1
O
R2
OH
Me
N
O
N
O
RR
Me Me
R = iPr Bn
Cu(OTf)2 (20 mol)
EtOHH2O (91)-15 degC rarr 0 degC 20 hR = Ph Et iPr R = Ph 4-MeOPh
4-ClPh 2-Np 2-ThPhCH=CH C6H11 rend 56-98
synanti 6238 a 8515 ee (syn) 42-85
67
Esquema 15 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina)25
Um fator importante para o controle da estereosseletividade das reaccedilotildees
cataliacuteticas assimeacutetricas em meio aquoso eacute que a coordenaccedilatildeo metal-ligante quiral
seja superior agrave metal-aacutegua e que essa quelaccedilatildeo natildeo implique numa reduccedilatildeo
significativa da acidez de Lewis do metal
117 Catalisadores Quirais de Lantanidios
Em um outro trabalho desenvolvido por Chen e colaboradores27 as diiminas
representadas na Figura 10 foram escolhidas como ligantes quirais para a
coordenaccedilatildeo com triflatos de lantaniacutedios
27 Yang K-S Lee W-D Pan J-F Chen K J Org Chem 2003 68 915
Introduccedilatildeo
27
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
68 69
7071
Figura 10 Ligantes diiminas quirais27
A reaccedilatildeo escolhida pelo grupo para anaacutelise desses novos complexos foi a
reaccedilatildeo de Baylis-Hillman no emprego do lantacircnio como metal na cordenaccedilatildeo com
o ligante (catalisador usado na reaccedilatildeo) Para demonstrar a eficiecircncia desse novo
complexo o grupo fez uma comparaccedilatildeo utilizando outros trecircs metais de
coordenaccedilatildeo Eu(OTf)3 e Yb(OTf)3 La(OTf)3 Comprovou-se pelos dados obtidos
que o triflato de lantacircnio mais precisamente coordenado com o ligante 68 foi o
que forneceu maior excesso enantiomeacuterico na reaccedilatildeo (Tabela 5)27
Introduccedilatildeo
28
Tabela 5 Estudo dos metais em coordenaccedilatildeo com ligantes quirais na reaccedilatildeo de Baylis-
Hillman27
PhCHO +O
OCH3 Ph
OH O
OCH3
A 72
Entrada Ligante Aacutecido de
Lewis Rend ()b ee ()c Configuraccedilatildeod
1 68 Eu(Otf)3 81 0 S
2 68 Yb(OTf)3 72 17 S
3 68 La(OTf)3 75 84 S
4 69 La(OTf)3 70 67 S
5 70 La(OTf)3 71 11 S
6 71 La(OTf)3 0 - -
a Benzaldeiacutedo (05 mmol) reagiu com acrilato de metila A (05 mmol) na presenccedila de
DABCO (30 mol) e o catalisador aacutecido de Lewis (3 mol) em CH3CN (26 mL) agrave
temperatura ambiente por 10h b Rendimento isolado c Determinado por anaacutelise de HPLC
usando uma coluna quiral d Determinado por comparaccedilatildeo de rotaccedilatildeo oacuteptica com o valor
da literatura
Tendo em vista o sucesso obtido com o triflato de lantacircnio os estudos
foram ampliados utilizando o complexo 68-La(OTf)3 para a reaccedilatildeo de acrilatos A-
E com vaacuterios aldeiacutedos (Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman) esperando especificar a melhor
condiccedilatildeo reacional (Tabela 6)27
Introduccedilatildeo
29
Tabela 6 Complexo 68-La(OTf)3 para a Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman27
R1CHO +
O
OR2 R1
OH O
OR2
A R2 = CH3B R2 = t-BuC R2 = PhD R2 = BnE R2 = α-Naftila
73
Entrada Acrilato R1CHO (R1=) t (h) Rend ()b Configuraccedilatildeo Ee ()c
1 A CH3 10 85 S 10
2 A CH3CH2 10 89 S 7
3 A (CH3)2CH 10 75 S 6
4 A 4-MeOC6H4 10 55 S 66
5 B Ph 10 25 S 70
6 C Ph 10 97 Sd 75
7 D CH3 10 85 S 65
8 D CH3CH2 10 85 S 65
9 D Ph 10 75 Sd 75
10 D 4-MeOC6H4 10 50 S 95
11 D 4-NO2C6H4 10 93 S 85
12 E c-C8H11 13 71 S 71e
13 E CH3CH2 13 75 S 70f
14 E Ph 13 88 Sd 81
15 E 4-MeOC6H4 13 35 S 95
16 E 4-NO2C6H4 13 82 S 93
17 E Ph(CH2)2CH2 13 78 S 81
a Estas reaccedilotildees foram realizadas agrave temperatura ambiente b Rendimento isolado c
Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna quiral d A esterioquiacutemica absoluta
foi determinada por anaacutelise de HPLC depois da conversatildeo ao produto 73A (R1 = Ph R2 =
Introduccedilatildeo
30
CH3) A estereoquiacutemica absoluta dos outros produtos foram assinaladas por analogia e
ee foi determinado pela conversatildeo ao correspondente eacutester 73A (R1 = c-C6H11 R2 = CH3)
pela anaacutelise de HPLC f ee foi determinada pela conversatildeo do correspondente eacutester
73A (R1 = CH3CH2 R2 = CH3) por anaacutelise de HPLC
Uma proposta de estado de transiccedilatildeo que explica os resultados obtidos
estaacute representada na Figura 1127
Me
Me
N N
O
O
MeMeO
OLa
O O
RHR3N
Figura 11 Estado de transiccedilatildeo da reaccedilatildeo de Baylis-Hillman proposto por Chen e colab27
118 Catalisadores Quirais de Estanho
A utilizaccedilatildeo de aacutecido de Lewis quiral de estanho (II) preparado in situ pela
coordenaccedilatildeo de derivados quirais da (S)-prolina com Sn(OTf)2 foi accedilatildeo de estudo
desenvolvido por Mukaiyama e colaboradores28
A escolha de Sn(II) foi baseada na existecircncia de cinco orbitais d vazios para
o metal o qual poderia coordenar-se aos dois aacutetomos de nitrogecircnio do ligante
quiral e tambeacutem ao aldeiacutedo criando assim um ambiente quiral favoraacutevel agrave induccedilatildeo
assimeacutetrica29
28 a) Kobayashi S Fujishita Y Mukaiyama T Chem Lett 1990 1455 b) Mukaiyama T Uchiro H Kobayashi S Chem Lett 1990 1147 c) Kobayashi S Furuya M Ohtsubo A Mukaiyama T Tetrahedron Asymmetry 1991 2 635 29 Mukaiyama T Aldrichim Acta 1996 29 59
Introduccedilatildeo
31
A utilizaccedilatildeo de aacutecido de Lewis quiral de estanho (II) propiciou algumas das
primeiras indicaccedilotildees de que o controle da estereoquiacutemica absoluta poderia ser
obtido nas reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais natildeo ligados
covalentemente ao substrato ou ao catalisador (Esquema 17)30
Esquema 16 Reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais30
Os complexos de estanho bivalente modificados com ligantes derivados de
diaminas quirais associados a um co-catalisador (tipicamente um sal de Sn(IV)
como n-Bu3SnF ou n-Bu2Sn(OAc)2) mostraram excelentes niacuteveis de controle
estereoquiacutemico relativo e absoluto em reaccedilotildees aldoacutelicas de aldeiacutedos aromaacuteticos
αβ-insaturados e alifaacuteticos com cetenotioacetais de siliacutecio derivados de acetatos e
propionatos (Esquema 18)28
30 a) Kobayashi S Mukaiyama T Chem Lett 1989 297 b) Mukaiyama T Uchiro H Kobayashi S Chem Lett 1989 1001 c) Mukaiyama T Kobayashi S Sano T Tetrahedron 1990 46 4653 d) Kobayashi S Uchiro H Fijishita Y Shiina I Mukaiyama T J Am Chem Soc 1991 113 4247
Introduccedilatildeo
32
NNH
Me
EtS
OSiMe3
H
O
R EtS
O OSiMe3
RSn(OTf)2 (nBu)3SnF
EtCN -78 degCMe
+Me
R = Ph 4-MeOPh(E)-CH3CH=CH C6H11(E)-nBuCH=CH C7H15
20 mol
rend 71-80synanti 8911 a 1000ee (syn) 90 a gt 98
Esquema 17 Complexo de estanho bivalente coordenado com ligantes derivados de
diaminas quirais na presenccedila de um co-catalisador para reaccedilotildees aldoacutelicas28
A geometria da ligaccedilatildeo dupla do cetenotioacetal apresenta forte influecircncia
tanto na reatividade quanto na seletividade da reaccedilatildeo Por exemplo o enolato
E(O) reage com o benzaldeiacutedo produzindo o aduto aldoacutelico com seletividade syn
em alto rendimento (77 synanti = 937 90 ee) enquanto o correspondente
Z(O) reage mais lentamente produzindo o aduto em baixo rendimento e
seletividade (30 sinanti=5941 30 ee)
A presenccedila de um co-catalisador nestas reaccedilotildees eacute fundamental para a
obtenccedilatildeo de altos niacuteveis de seletividade O co-catalisador demonstra uma
afinidade por siliacutecio e presumivelmente serve para mediar a interaccedilatildeo entre o
cetenotioacetal e o promotor quiral permitindo a transferecircncia da quiralidade
Aleacutem disso a formaccedilatildeo indesejada de produtos da reaccedilatildeo promovida por
TMSOTf que ocasiona um decreacutescimo na estereosseletividade pode tambeacutem ser
minimizada pela adiccedilatildeo lenta dos reagentes agrave soluccedilatildeo do catalisador e pelo uso
de solventes polares como propionitrila31
A seletividade nas reaccedilotildees aldoacutelicas que empregam o promotor Sn(II)-
diamina quiral deve-se agrave orientaccedilatildeo do substituinte 1-naftil no nitrogecircnio (1-Nf) em
uma conformaccedilatildeo do complexo tipo biciclo[330]octano a qual bloqueia a 31 Kobayashi S Uchiro H Shiina I Mukaiyama T Tetrahedron 1993 49 1761
Introduccedilatildeo
33
aproximaccedilatildeo do enolato pela face Re do aldeiacutedo (Esquema 19)33 A adiccedilatildeo ocorre
atraveacutes de um estado de transiccedilatildeo aciacuteclico de forma a minimizar a interaccedilatildeo
gauche entre o substituinte β do cetenotioacetal e o grupo R do aldeiacutedo interaccedilatildeo
esta que resulta no aduto aldoacutelico syn A configuraccedilatildeo absoluta do produto de
reaccedilatildeo pode ser controlada pela escolha apropriada da diamina quiral32
NH
1-NfMe Sn
H
TfO OTf
R
O
HN N
SnMe
H
RH
O
H
Me SEt
OSiMe3(S)(S)
(E)Face Si
2+
(II)
2 TfO-
(Z)
R
O HMe
H
Sn
OSiMe3
SEt
L2+
2 TfO-
- LSn(OTf)2
EtS
O
Me
OSiMe3
R(S)
(R)
Esquema 18 Proposta de mecanismo de reaccedilotildees aldolicas catalisada por estanho em
coordenaccedilatildeo com diaminas quirais33
O sistema cataliacutetico triflato de Sn(II)-diamina quiral foi aplicado com sucesso
no controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio derivados de α-
alcoacutexi tioeacutesteres pelo uso do grupo protetor adequado permitindo a obtenccedilatildeo de
syn- e anti-12-dioacuteis com alta estereosseleccedilatildeo (Esquema 20)33 O substituinte α-
benziloxi do cetenotioacetal que permite a coordenaccedilatildeo do Sn(II) ao oxigecircnio
leva ao produto anti ao passo que o substituinte α-sililoxi forma o produto syn
32 Mukaiyama T Kobayashi S Uchiro H Shiina I Chem Lett 1990 129 33 a) Mukaiyama T Uchiro H Shiina I Kobayashi S Chem Lett 1990 1019 b) Mukaiyama T Shiina I Kobayashi S Chem Lett 1990 1902 c) Kobayashi S Horibe M Chem Eur J 1997 3 1472
Introduccedilatildeo
34
EtS
OSiMe3
OTBSH
O
R
NN
Pr
Sn(OTf)2(nBu)3Sn(OAc)2
EtCN -78 degC
20 mol
(S)
EtS
O
OTBSR
OSiMe3(S)
(R)(Z)+
Seletividade Syn
rend 46-86synanti 8812 a 937
ee (syn) 82-94
EtS
OSiMe3
OBnH
O
R
NN
Pr
Sn(OTf)2(nBu)3Sn(OAc)2
EtCN -78 degC
20 mol
(S)
EtS
O
OBnR
OSiMe3(R)
(R)(Z)+
rend 72-88synanti 919 a991ee (syn) 95-98
R = Ph(E)-CH3CH=CH
(E)-PhCH=CH C2H6
Seletividade Anti
Esquema 19 Controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio derivados de
α-alcoacutexi tioeacutesteres33
Nos uacuteltimos anos foram publicados vaacuterios trabalhos que utilizam a reaccedilatildeo
aldoacutelica cataliacutetica assimeacutetrica mediada por Sn(II) na siacutentese de produtos naturais
complexos entre eles o Taxol34 a Rapamicina35 a Cefalosporina D36 as
Esfingofunginas B e F (Esquema 21)37 a Febrifugina e a Isofebrifugina38
34 Mukaiyama T Shiina I Uchiro H Kobayashi S Bull Chem Soc Jpn 1994 67 1708 35 White J D Deerberg J Chem Commun 1997 1919 36 Shiina I Fukuda Y Ishii T Fujisawa H Mukaiyama T Chem Lett 1998 831 37 a) Kobayashi S Furuta T Hayashi T Nishijima M Hanada K J AmChem Soc 1998 120 908 b) Kobayashi S Furuta T Tetrahedron 1998 54 10275 38 Kobayashi S Ueno M Suzuki R Ishitani H Tetrahedron Lett 1999 40 2175
Introduccedilatildeo
35
NNH
Me
Sn(OTf)2 SnOEtCN -78 degC
20 mol
+
87 94 ee
HC6H13
O SEt
OSiMe3 C6H13
OH
SEt
O
1)
2) HCl 1NTHF(41)
NNH
Me
Sn(OTf)2 SnOEtCN -78 degC
20 mol
87 91 eesynanti = 973
SEt
OSiMe3
1)
2) HCl 1NTHF(41)
BnOH
O
RR = SiMe3
+ OBn
OH
OPh
O
R
C6H13
OH
OH
OH
OH
NH2
OH
O
( )5
Esfingofungina B
Esquema 20 Siacutentese do produto natural Esfingofungina B utilizando catalisadores
quirais de estanho37
119 Catalisadores Quirais de Alumiacutenio
Reaccedilotildees de Strecker envolvendo a adiccedilatildeo de HCN a iminas tambeacutem
podem ser catalisadas por aacutecidos de Lewis Jacobsen e colaboradores44
estudaram esta reaccedilatildeo na presenccedila de 5 mol de salen quiral de alumiacutenio
(Esquema 22)39 Neste caso excessos enantiomeacutericos da ordem de 91-95 foram
obtidos para aldiminas aromaacuteticas e 37-57 para aldiminas alifaacuteticas
39 Jacobsen E N Pfaltz A Yamamoto H Comprehensive Asymmetric Catalysis Springer Heidelberg 1999
Introduccedilatildeo
36
R1 H
N+ HCN
But
But
O
N N
O
But
ButAlCl
(5 mol)
(CF3CO)2OF3C N
O
CNR1R1 = Ph p-MeO-Ph 2-naftilat-Butila o-C6H11
Esquema 21 Reaccedilatildeo de Strecker com catalisador quiral de alumiacutenio39
12 Nioacutebio Como Aacutecido de Lewis em Cataacutelise Assimeacutetrica
O desenvolvimento de novos ligantes quirais eacute muito importante para a
siacutentese de compostos enantiomericamente puros no entanto a escolha do aacutecido
de Lewis ou metal de coordenaccedilatildeo a esse ligante revela tambeacutem seu grande
valor para cataacutelise assimeacutetrica Catalisadores quirais de nioacutebio foram pouco
estudados pelos quiacutemicos orgacircnicos poreacutem nos poucos exemplos encontrados
demonstraram ser eficientes quanto ao excesso enantiomeacuterico e ao rendimento
das reaccedilotildees
Um estudo que trata do pentacloreto de nioacutebio como aacutecido de Lewis foi
realizado por Howarth e Gillespie40 os quais empregaram a bis-oxazolina e o
pibox (Figura 12)40 como ligantes quirais na coordenaccedilatildeo com o metal (Nb)
40 Howarth J Gillespie K Molecules 2000 5 993
Introduccedilatildeo
37
But
But
OH
N N
HO
But
But
H H
NN
OON
R2 R4R1 R3
74 R1 R4 = H R2 R3 = iPr75 R1 R4 = H R2 R3 = iBu76 R1 R4 = fenil R2 R3 = H
77 R1 R4 = H R2 R3 = benzil
78 = S S Ligante Jacobssen79 = R R Ligante Jacobssen
Figura 12 Ligantes quirais de bis-oxazolina e pibox utilizados em coordenaccedilatildeo com o
nioacutebio40
A reaccedilatildeo utilizada pelos pesquisadores na investigaccedilatildeo do potencial de
induccedilatildeo assimeacutetrica foi a reaccedilatildeo de Diels-Alder (Esquema 23)40
R1
O
R2
+CHOR1
R2
R1
CHO
R2
R1 = H R2 = MeCrotonaldeiacutedo
R1 = Me R2 = HMetacroleiacutena
+
Esquema 22 Reaccedilatildeo de Diels-Alder40
De acordo com a Tabela 740 podemos observar que os melhores
resultados obtidos foram os alcanccedilados pelos ligantes 78 e 79 com rendimentos
que variaram de 28-67 e excessos enantiomeacutericos de 19-42
Tabela 7 Emprego dos complexos de nioacutebio para a reaccedilatildeo de Diels-Alder40
Ligante Dienofilo Rend ()
A B Raio EndoExo A B
ee () A B
74 M 12 36 793 1585 lt3 10 (S)
C 7 18 928 8515 lt3 lt3
75 M 40 87 1090 892 lt3 10 (S)
Introduccedilatildeo
38
C 27 39 8515 8713 lt3 lt3
76 M 68 70 1189 991 11 (R) 23 (R)
C 25 71 8911 8812 lt3 lt3
77 M 99a 56 892 1090 lt3 lt3
C 22 35 8812 8713 lt3 lt3
78 M 67a 86 991 793 40 (R) 40 (R)
C 39 58 8911 7624 25 (R) 19 (R)
79 M 49 74 1090 694 38 (S) 42 (S)
C 28 61 8515 7921 27 (S) 25 (S)
M = Metacroleiacutena C = Crotonaldeiacutedo A = ausencia de NH4PF6 B = presenccedila de NH4PF6 a Reaccedilatildeo procedida por 48 h em vez de 24 h nr = natildeo houve reaccedilatildeo
Os autores isolaram e caracterizaram o complexo com nioacutebio na intenccedilatildeo
da identificaccedilatildeo estrutural do novo catalisador quiral (Figura 13)40
But
But
O
N N
O
But
But
H H
NbO
80
Figura 13 Proposta estrutural do catalisador quiral de nioacutebio40
O desenvolvimento de um novo complexo na utilizaccedilatildeo do pentametoacutexido
de nioacutebio como aacutecido de Lewis foi tambeacutem alvo de estudo de Kobayashi e
colaboradores41 O complexo preparado envolve a coordenaccedilatildeo de dois metais de
nioacutebio com duas moleacuteculas do ligante tridentado derivado do BINOL (Figura 14)41
Sua estrutura foi confirmada por raio X e espectroscopia de RMN
41 Arai K Lucarini S Salter M M Ohta K Yamashita Y Kobayashi S J Am Chem Soc 2007 129 8103
Introduccedilatildeo
39
OHOH
OH
iPrOO
Nb
LMeO
MeOOMeO
NbO
OO
MeO LPri
iPr
81 82 L =N
N Me
Figura 14 Complexo do ligante tridentado derivado do BINOL em coordenaccedilatildeo com o
nioacutebio41
A eficiecircncia do complexo foi testada para a reaccedilatildeo do tipo Mannich
(Esquema 24)41 fornecendo o produto em bons rendimentos e excesso
enantiomeacutericos
Ar H
N
HO
R2
R2
XR3
OSiMe3NH
OH
Ar XR3
O
R2R2
+Nb(OMe)5 81
NMIPeneira molecular 3Aring
Rend 18 - 67ee 2 - 48
Esquema 23 Reaccedilatildeo do tipo Mannich usando complexos quirais de nioacutebio41
Vaacuterios oacutexidos de nioacutebio em coordenaccedilatildeo com o ligante 81 foram
analisados para a reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina Outros
fatores testados foram os ligantes auxiliares e os aditivos (Tabela 8)41 De acordo
com os dados pode-se notar que a presenccedila de um ligante auxiliar foi importante
para aumentar o rendimento e o excesso enantiomeacuterico
Introduccedilatildeo
40
Tabela 8 Reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina41
O
H
H
+ PhNH2
Nb(OR)5 (10 mol)81 (11 mol) Ligante
Auxiliar (11 mol)
Aditivo (12 mol)CH2Cl2 0 degC 18 h
OH
NHPh
83 84
Entrada Fonte de Nb Ligante auxiliar aditivo Rend ()a ee ()b
1c Nb(OMe)5 - NMId 18 2
2e Nb(OMe)5 (R)-BINOL NMId 21 4
3e Nb(OMe)5 (S)-BINOL NMId 29 33
4e Nb(OMe)5 (S)-BINOL 26-lutidina 30 27
5e Nb(OMe)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 34 48
6 Nb(OMe)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 38
7 Nb(OEt)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 48 34
8 Nb(OnPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 41
9 Nb(OiPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 55 48
10 Nb(OtBu)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 47
11 Nb(OiPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 67 33
12 Nb(OiPr)5 2-fenilfenol 26-lutidina 60 41
13 Nb(OiPr)5 3-fenilfenol 26-lutidina 44 31
14 Nb(OiPr)5 4-fenilfenol 26-lutidina 49 40
15 Nb(OiPr)5 fenol 26-lutidina 63 38
16 Nb(OiPr)5 4-fluorofenol 26-lutidina 58 33
17 Nb(OiPr)5 4-tbutilfenol 26-lutidina 62 48
18 Nb(OiPr)5 2-naftol 26-lutidina 56 32 a Rendimento isolado b Determinado por cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo HPLC c
12 mol 81 d N-Metilimidazol e Em CH2Cl2Tolueno (11)
Introduccedilatildeo
41
O grupo desenvolveu um novo ligante tetradentado derivado tambeacutem do
BINOL o qual foi colocado em coordenaccedilatildeo com o nioacutebio e aplicado para a
mesma reaccedilatildeo anterior (Tabela 9)41
Tabela 9 Anaacutelise do ligante tetradentado derivado do BINOL para a reaccedilatildeo do peroacutexido
de meso-ciclohexano com a anilina41
OHOH
OH
OH
R2
R2
R1
R1
OHOH
OH
OMe
iPr
iPr
85s R1 = H R2 = H85t R1 = H R2 = Me85u R1 = H R2 = iPr85v R1 = H R2 = tBu85x R1 = H R2 = Ph85z R1 = Me R2 = iPr85w R1 = I R2 = iPr85s-w 86
O
H
H
+ PhNH2
Nb(OR)5 (10 mol)Ligante 85 (11 mol)
Tolueno-CH2Cl2 (32)Peneira molecular 4Aring
0 degC 18 h
OH
NHPh
83 ent-8487a
(1R2R)-2-(fenilamino)ciclohexanol
Entrada Fonte de Nb Ligante R1 R2 Rend () ee ()
1a Nb(OMe)5 85s H H 64 -35
2 Nb(OMe)5 85t H Me 76 25
3 Nb(OMe)5 85u H iPr quant 70
4 Nb(OMe)5 85v H tBu 63 32
5a Nb(OMe)5 85x H Ph 96 -18
6 Nb(OMe)5 85z Me iPr 93 58
7 Nb(OMe)5 85w I iPr 89 52
8 Nb(OMe)5 86 H iPr 83 37
9b Nb(OPr)5 85u H iPr 85 11
10c Nb(OPr)5 85u H iPr 64 66
Introduccedilatildeo
42
11 Nb(OPr)5 85u H iPr 90 68 a (1S2S) composto formado b Reaccedilatildeo na presenccedila de CH2Cl2 c Reaccedilatildeo na presenccedila de Tolueno-
CH2Cl2 (11)
Verificando que o ligante 85c foi o que forneceu melhores resultados
iniciou-se uma investigaccedilatildeo de diferentes epoacutexidos e condiccedilotildees de temperatura
(Tabela 10)41
Tabela 10 Anaacutelise do melhor epoacutexido41
O
RR+ PhNH2
Nb(OMe)5 (10 mol)Ligante 85c (11 mol)
Tolueno-CH2Cl2 = 32Peneira molecular 4Aring016 M temp tempo
R
NHPh
OH
R
12 equiv 10 equiv88a-k 83 89a 90aa-90ka ent-84
Entrada Epoacutexido ProdutoTemp
(degC) Tempo
(h) Rend ()a
ee ()
1 O
Me Me 88a 90aa -15 18 quant 95b
2 O
Et Et 88b 90ba -15 18 2c 38
3 O
Pr Pr 88c 90ca -15 18 9c 84
4 O
Bu Bu 88d 90da -15 18 26 31
5 O
Ph Ph 88e 90ea -15 18 21 52
6 O
88f 90fa -30 72 54 91
7 O
88g 90ga -30 48 69 89
8 88g 90ga -15 72 quant 86
Introduccedilatildeo
43
9 O
83 ent-84 0 18 quant 70
10 83 ent-84 -15 18 80 79
11 O
88h 90ha 0 18 92 83
12 88h 90ha -15 18 59 86
13 BocN O
88i 90ia -15 18 78 89
14 CbzN O
88j 90ja -30 42 81 87
15 O O
88k 90ka -15 24 77 82
a Rendimento puro b Carga cataliacutetica 1 mol 82 de rendimento 92 de ee 05 mol 90 de
rendimento 90 de ee 025 mol 86 de rendimento 88 de ee c Rendimento determinado
por NMR-1H com o padratildeo interno do naftaleno
O grupo fez vaacuterios outros testes para a mesma reaccedilatildeo e todas deram
excelentes excessos enantiomeacutericos (gt80)41
Os dados mostrados nas pesquisas anteriores confirmam que o uso do
nioacutebio como aacutecido de Lewis eacute muito eficiente e que muito tem a contribuir para o
desenvolvimento de novos catalisadores quirais
13 Reaccedilatildeo de Henry
A Reaccedilatildeo de Henry ou nitroaldol eacute uma reaccedilatildeo importante na formaccedilatildeo da
ligaccedilatildeo C-C entre um nitroalcano e um composto carboniacutelico (aldeiacutedo ou cetona)42
A reduccedilatildeo do grupo nitro formado na reaccedilatildeo de Henry a um grupo amino fornece
um aminoaacutelcool que eacute um intermediaacuterio importante na siacutentese de moleacuteculas com
elevada importacircncia farmacoloacutegica43
42 a) Henry L C R Acad Sci Ser C 1895 1265 b) Henry L Bull Soc Chim Fr 1895 13 999 43 a) Seebach D Colvin E W Leher F Weller T Chimia 1979 33 118 (b) Rosini G In Comprehensive Organic Synthesis Trost B M Ed Pergamon Oxford 1991 Vol 2 p 321
Introduccedilatildeo
44
131 Cataacutelise Assimeacutetrica na Reaccedilatildeo de Henry
Os primeiros estudos que abordaram a cataacutelise assimeacutetrica na reaccedilatildeo de
Henry teveram iniacutecio em 1992 por Shibasaki e colab44 que basearam seus
estudos inicialmente a partir de um ciclo cataliacutetico onde o ligante orgacircnico se
ligaria ao metal na obtenccedilatildeo de um complexo quiral ou catalisador molecular
para uma posterior coordenaccedilatildeo dos reagentes havendo entatildeo a reaccedilatildeo e a
formaccedilatildeo do produto desejado Ainda hoje se utiliza este meacutetodo nos trabalhos de
cataacutelise assimeacutetrica
Os estudos foram realizados com o complexo BINOL ndash La3(O-t-Bu)9 e
verificaram que os alcoacutexidos aleacutem de atuarem como ligantes do catalisador
tambeacutem demonstraram ser bastante eficientes como base na reaccedilatildeo devido ao
seu alto potencial de ionizaccedilatildeo e eletronegatividade Foi observado que o
complexo BINOL-La na reaccedilatildeo de nitroaldol forneceu o produto em 90 de
excesso enantiomeacuterico (Esquema 25)44
La3(O-t-Bu)9
+
OHOH
La-alcoacutexidoOpticamente Ativo
O
La
LaN
O
RCHO
O
La
La
R
NO2
MeNO2
OH
RNO2
91
Esquema 24 Mecanismo de reaccedilatildeo do complexo BINOL-La44
44 Sasai H Takeyuki S Arai T Shibasaki M J Am Chem Soc 1992 114 4418
Introduccedilatildeo
45
O ciclo cataliacutetico proposto (Esquema 26)45 envolve inicialmente o
complexo La-alcoacutexido 92 coordenado ao liacutetio que atua como uma base de
Broumlnsted na desprotonaccedilatildeo do nitroalcano formando o complexo 93 Este entatildeo
reage com o aldeiacutedo formando o complexo 94 no qual o carbono ligado ao
nitrogecircnio agindo como um nucleofilo reage com o aldeiacutedo para a formaccedilatildeo do
complexo 95 Em seguida o complexo eacute regenerado voltando ao estado inicial do
ciclo
RNO2
OH
LaO
O OO
O O
Li
Li
Li
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
CH3NO2
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
O
R
RCHO
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
OR
92
93
94
95
Esquema 25 Proposta de mecanismo do complexo45
O grupo de Shibasaki analisou tambeacutem o efeito seletivo syn e anti na
reaccedilatildeo de nitroaldol por meio de projeccedilotildees de Newman (Esquema 27)46 O
impedimento esteacutereo encontrado na configuraccedilatildeo anti explica o favorecimento da
seletividade syn do produto de nitroaldol (Tabela 11)47
45 Shibasaki M Yoshikawa N Chem Rev 2002 102 2187 46 Shibasaki M Kanai M Matsunaga S Aldrichim Acta 2006 39 31 47 Takaoka E Yoshikawa N Yamada Y Sasai H Shibasaki M Heterocycles 1997 46 157
Introduccedilatildeo
46
H
Me O
RH
LaO
LiO
NMe
H O
RH
LaO
LiO
N
Syn Anti
H
Me
OR
OLi
ON
H
La Me
H
OR
OLi
ON
H
La
Syn Anti
Esquema 26 Projeccedilotildees de Newman do intermediaacuterio para a reaccedilatildeo de nitroaldol
diastereosseletiva46
Tabela 11 Reaccedilatildeo de nitroaldol diastereosseletiva47
RCHO + Nitro alcano33 mol de 91
La3(O-t-Bu)9
THFR
ROH
NO2
+ RR
OH
NO2
Syn Anti
R Nitro alcano Rend () synanti ee do syn
PhCH2CH2 CH3CH2NO2 70 8911 96
PhCH2CH2 CH3(CH2)2NO2 85 937 98
PhCH2CH2 OH(CH2)2NO2 97 928 98
CH3(CH2)4 OH(CH2)2NO2 95 928 98
Introduccedilatildeo
47
Tur e Saaacute48 utilizaram praticamente o mesmo mecanismo cataliacutetico de
Shibasaki poreacutem ao inveacutes de um aldeiacutedo o grupo realizou seus estudos de reaccedilatildeo
de nitroaldol com trifluorometil cetona pois o aparecimento de metodologias que
produzam carbonos α-trifluorometil tetrassubstituiacutedos tem atraiacutedo o interesse de
diversos grupos de pesquisa principalmente devido a drogas como Efavirenz
(anti-HIV)49 O complexo em anaacutelise foi um sal monometaacutelico quiral [(ΔSSS)-
Binolam]3La(OTf)3 (Figura 15) que constitui uma combinaccedilatildeo de 3 equivalentes
do 33rsquo-bis-dietilaminometil-22rsquo-dihidroacutexi-11rsquo-dinaftaleno (ldquobinolanrdquo)50 com 1 equiv
de lantaniacutedeo-triflato51
OHOH
CH2NEt2
CH2NEt2
Binolam (S)-96
OON NH H
OO
N
N
H
H
OO
N
N
H
H Ln
+3
bull3[TfO-]
[(ΔSSS)-Binolam]3bullLn(OTf)3 97Ln
Figura 15 Complexo do ldquoBinolamrdquo (S)-9648
Foi provado que o grupo ndashCF3 aumenta o caraacuteter eletrofiacutelico da cetona
influenciando a enantiosseletividade Com isto eles realizaram seus estudos em 48 Tur F Saaacute J M Organic Letters 2007 9 5079 49 Pierce M E Parsons R L Jr Radesca L A Lo Y S Silverman S Moore JRIslam Q Choudhury A Fortunak JM D Nguyen D Luo C Morgan S J Davis WP Confalone PM Chen C ndashY Tillyer R D Frey L Tan L Xu F ZhaoD Thompson A S Corley E G J Org Chem 1998 63 8536 50 (a) Baeza A Naacutejera C Sansano J M Saaacute JM Chem Eur J 2005 11 3849 (b) Baeza A Casas J Naacutejera C Sansano J M Saaacute J M Org Lett 2002 4 2589 51 Aspinall H C Chem Rev 2002 102 1807
Introduccedilatildeo
48
diversas cetonas variando somente o grupo R como demonstra a Tabela 12 Os
melhores resultados foram obtidos partindo dos compostos 98n 98p e 98q
Tabela 12 Condensaccedilatildeo enantiosseletiva de nitroaldol com triofluorometil cetona 98l-r48
R CF3
O+ CH3NO2
(ΔSSS)-97La (25 mol)Proton spongereg (25 mol)
CH2CN-40 degC96 h RNO2
F3C OH
98l-r 99l-r
Entrada R (cetona 98) Produto 99 Rend ()a ee ()b
1 Et (98l) 99i 55 85 (S)
2 Bn (98m) 99m 93 92 (S)
3 Ph (98n) 99n 78 96 (S)
4 3-CF3-C6H4 (98o) 99o 55 97 (S)
5 4-F-C6H4 (98p) 99p 68 97 (S)
6 4-t-Bu-C6H4 (98q) 99q 50 98 (S)
7 PhCequivC (98r) 99r 82 80 (S) a Rendimento isolado apoacutes coluna cromatograacutefica b Determinado por HPLC quiral
(Colunas Daicel Chiralpak AS-H ou Chiralcel OJ-H) A configuraccedilatildeo absoluta de 99n foi
estabelecida como (S) pela conversatildeo em 100c e anaacutelise de raio-X Por conseguinte a
configuraccedilatildeo absoluta dos demais nitroaldois 99 foi tentativamente designada como (S) c
Reaccedilatildeo realizada a ndash30 degC 7 dias
Gao e Martell52 foram mais criteriosos no trabalho de estudo de novos
ligantes quirais macrociacuteclicos de N4S2 e N6S3 Este grupo realizou primeiramente
um estudo analiacutetico dos melhores iacuteons para se coordenarem com esses ligantes
Foram testados os iacuteons Cu2+ Co2+ Zn2+ Ni2+ Ag+ e Ca2+ e o que forneceu melhor
resultado foi o Zn2+ Com isto iniciaram-se estudos com os novos complexos de
zinco na reaccedilatildeo de Henry
52 Gao J Martell A E Org Biomol Chem 2003 1 2801
Introduccedilatildeo
49
Para a preparaccedilatildeo do complexo foram testados 1 equivalente do ligante
para 1 2 ou 3 equivalentes de dietil zinco (Esquema 28)52
NH
NH
SHN
SHN
L101
HNNH
S S
NH HN
NH HNS N N
SS
NN
NN
S
Zn
ZnZn
Et EtEt
Et
Et
Et
3 equiv Zn(Et)2
10 M hexano
L102 L102[Zn(II)(Et2)]3
Esquema 27 Preparaccedilatildeo dos complexos utilizando dietil zinco52
O catalisador entatildeo preparado foi colocado direto no sistema reacional
contendo benzaldeiacutedo e nitrometano (reaccedilatildeo de nitroaldol ndash Esquema 29) dando
especial atenccedilatildeo para o estudo das quantidades estequiomeacutetricas dos ligantes
com o dietil zinco conforme eacute demonstrado na Tabela 13 Pode-se observar que 1
equivalente do ligante para 3 equivalentes do dietil zinco forneceu melhor
rendimento e excesso enantiomeacuterico
CHO
+
CH3NO2
5 mol do catalisador
THF -20 degC 48 h
NO2
OH
Esquema 28 Reaccedilatildeo de nitroaldol catalisada por complexos de Zn
Introduccedilatildeo
50
Tabela 13 Reaccedilatildeo cataliacutetica de Nitroaldol com CH3NO2 (concentraccedilatildeo do catalisador eacute 5
mol)52
Entrada Catalisador Solvente Rend ()a ee ()b
1 1 R 2 R-DACH + Zn(II) THF 19 21
2 L101 + Zn(II) THF 45 39
3 L102 + Zn(II) THF 54 51
4 L102 + 2Zn(II) THF 63 57
5 L102 + 3Zn(II) THF 68 75 a Todas as reaccedilotildees foram realizadas na escala de mmol 20 mmol do
aldeiacutedo na presenccedila de 100 mg de peneira molecular 4Aring b O excesso
enantiomeacuterico foi determinado por HPLC quiral (Coluna Chiralcel OD)
OBJETIVOS
ldquoAs ideacuteias satildeo um capital que soacute daacute juros
nas matildeos do talentordquo
(Rivarol)
Objetivo
51
2 Objetivos
Verificando a presenccedila de poucos trabalhos publicados com
catalisadores quirais de nioacutebio e a ampla disponibilidade deste em territoacuterio
nacional nosso objetivo eacute a siacutentese de novos catalisadores quirais de nioacutebio
A meta do trabalho inclui a investigaccedilatildeo da viabilidade aplicaccedilatildeo
sinteacutetica implicaccedilotildees mecaniacutesticas e limitaccedilotildees do uso destes complexos como
catalisadores na reaccedilatildeo de Henry
RESULTADOS E DISCUSSAtildeO
ldquoPensar eacute o trabalho mais pesado que
haacute Talvez seja essa a razatildeo para tatildeo
poucos se dedicarem a issordquo
(Henry Ford)
Resultados e Discussatildeo
52
3 Resultados e Discussatildeo
A seguir seratildeo apresentados e discutidos os resultados obtidos durante
a realizaccedilatildeo do presente trabalho Inicialmente seraacute discutida a siacutentese do
ligante imina quiral e em seguida discutir-se-aacute a aplicaccedilatildeo do mesmo em
coordenaccedilatildeo com o nioacutebio na reaccedilatildeo de Henry (nitroaldol)
31 Escolha do Ligante Quiral
Iminas satildeo compostos facilmente preparados por reaccedilatildeo de uma amina
primaacuteria com aldeiacutedos ou cetonas geralmente sob cataacutelise aacutecida Assim como
nos aminoaacutelcoois e outros ligantes as iminas possuem tambeacutem uma
importante caracteriacutestica estrutural que favorece a coordenaccedilatildeo com o nioacutebio e
outros metais atraveacutes do aacutetomo de nitrogecircnio Diante dessas caracteriacutesticas
favoraacuteveis para o desenvolvimento de novos ligantes quirais em cataacutelise
assimeacutetrica focalizamos na ideacuteia de obtenccedilatildeo da diimina da Figura 16 Sua
preparaccedilatildeo estaacute descrita no Esquema 29 e natildeo haacute relato de seu uso como
ligante quiral em reaccedilotildees orgacircnicas
N N
Figura 16 Ligante diimina
32 Preparaccedilatildeo do Ligante Diimina
O processo de preparaccedilatildeo do ligante inicia-se partindo da cacircnfora na
reaccedilatildeo com etilenodiamina tendo o BF3EtO2 como aacutecido de Lewis em uma
uacutenica etapa de reaccedilatildeo (Esquema 29)26 Assim o ligante diimina foi obtido em
86 de rendimento
Resultados e Discussatildeo
53
N NO
H2N NH2
BF3Et2OTolueno
Refluxo (Dean-Stark) 86
Esquema 29 Siacutentese do ligante imina
O produto foi obtido na forma de um oacuteleo incolor o qual foi purificado
atraveacutes de cromatografia em coluna de gel de siacutelica eluiacutedo com hexano e
acetato de etila (82) obtendo-se um soacutelido branco O produto foi identificado
por RMN-1H atraveacutes do aparecimento dos picos na faixa de 335 a 355 ppm
(multipleto) e 238 ppm (dubleto) como mostra a Figura 17
Figura 17 Espectro de RMN-1H (CDCl3 300 MHz) do ligante diimina
O ligante diimina foi tambeacutem identificado por RMN-13C (Figura 18) onde
observou-se o aparecimento do pico proacuteximo a 180 ppm indicando a presenccedila
Resultados e Discussatildeo
54
de C=N da funccedilatildeo imina A mateacuteria-prima (cacircnfora) apresenta a regiatildeo do pico
de C=O em 220 ppm o que comprova a formaccedilatildeo do produto desejado
Figura 18 Espectro de RMN-13C (CDCl3 75 MHz) do ligante diimina
33 Preparaccedilatildeo dos Catalisadores Quirais de Nioacutebio
Em muitos trabalhos que envolvem cataacutelise assimeacutetrica haacute uma grande
preocupaccedilatildeo quanto agrave caracterizaccedilatildeo dos complexos de coordenaccedilatildeo pois
aleacutem de poder comprovar a formaccedilatildeo e obtenccedilatildeo do complexo pode-se
tambeacutem obter sua estrutura O interesse na sua estrutura eacute fundamentado em
uma provaacutevel explicaccedilatildeo para as interaccedilotildees intramoleculares ou estado de
transiccedilatildeo das reaccedilotildees em cataacutelise e consequentemente na descriccedilatildeo do
mecanismo de reaccedilatildeo
O meacutetodo utilizado na preparaccedilatildeo dos catalisadores eacute bastante simples
e consiste na complexaccedilatildeo do ligante com o nioacutebio (Esquema 30) onde foram
estudados nas proporccedilotildees de 11 e 21 respectivamente
Resultados e Discussatildeo
55
N N
NbCl5Solvente
TA N N
NbCl ClCl
Esquema 30 Meacutetodo geral de preparaccedilatildeo do catalisador quiral de nioacutebio
Esses catalisadores foram cuidadosamente preparados em tolueno e um
sistema munido de argocircnio livres de qualquer interaccedilatildeo com a aacutegua ou
oxigecircnio do ar que decomporiam o NbCl5 tornando-o inativo ou seja improacuteprio
para o uso podendo impossibilitar a formaccedilatildeo do complexo Apoacutes alguns
minutos de reaccedilatildeo os complexos formados foram isolados por simples
evaporaccedilatildeo do solvente da reaccedilatildeo
Para caracterizaccedilatildeo dos novos complexos foram realizadas anaacutelises de
RMN-1H e RMN-13C nos complexos formados a partir da proporccedilatildeo de 11 e 21
do ligante e do NbCl5 respectivamente Conforme demonstrado na Figura 19
em comparaccedilatildeo com as Figuras 17 e 18 pode-se observar o deslocamento
dos picos tanto no espectro de 1H como no espectro de 13C confirmando que
houve a formaccedilatildeo do complexo No espectro de RMN-13C em especial pode-se
verificar com melhor nitidez o deslocamento do carbono C=N onde antes da
complexaccedilatildeo o mesmo apresentou pico na regiatildeo proacutexima de 180 ppm e
complexado ao nioacutebio o pico deslocou-se para a regiatildeo proacutexima a 210 ppm
Resultados e Discussatildeo
56
Figura 19 Espectros de RMN-1H (CD3OD 300 MHz) e RMN-13C (CD3OD 75 MHz)
do complexo (1 equiv para 1 equiv do NbCl5) respectivamente
Resultados e Discussatildeo
57
Figura 20 Espectros de RMN-1H (CD3OD 300 MHz) e RMN-13C (CD3OD 75 MHz)
do complexo (2 equiv do ligante para 1 equiv do NbCl5) respectivamente
Na Figura 20 observou-se tambeacutem com sucesso a formaccedilatildeo do
complexo na proporccedilatildeo de 2 equiv do ligante para 1 equiv do NbCl5 Assim
Resultados e Discussatildeo
58
como anteriormente houve o deslocamento dos picos tanto em RMN-1H como
em RMN-13C este uacuteltimo com pico do C=N deslocado tambeacutem
aproximadamente para 210 ppm
Mediante os estudos das estruturas de alguns complexos propostas na
literatura4041 foram idealizadas algumas provaacuteveis foacutermulas estruturais para o
complexo com nioacutebio (Figura 21) As estruturas 103 e 105 representam a
coordenaccedilatildeo do ligante imina com o nioacutebio na proporccedilatildeo de 11 Jaacute a estrutura
104 demonstra a complexaccedilatildeo do ligante imina com o nioacutebio na proporccedilatildeo de
21 respectivamente
N N
NbCl Cl Cl
N
N
Nb
N
N Cl
N
N
NbCl
ClNb
N
N
Cl
Cl
103104 105
2Cl-
2Cl-2Cl- 2Cl- 2Cl-
Figura 21 Provaacuteveis estruturas de coordenaccedilatildeo do nioacutebio com o ligante
Para confirmaccedilatildeo das foacutermulas estruturais da Figura 21 seria
interessante realizar algumas anaacutelises tais como anaacutelise elementar massa de
alta resoluccedilatildeo e raios X O soacutelido obtido a partir da simples evaporaccedilatildeo do
solvente da reaccedilatildeo apresentou caracteriacutesticas amorfas que incapacitaram a
realizaccedilatildeo de raios X Poreacutem haacute possibilidade de se tentar a recristalizaccedilatildeo
procurando-se obter formas cristalinas do composto Este eacute um fato a ser
estudado para desvendar as foacutermulas estruturais
34 Reaccedilatildeo de Henry ou Reaccedilatildeo de Nitroaldol Em alguns dos recentes trabalhos envolvendo cataacutelise assimeacutetrica
pode-se verificar o interesse de grande parte dos pesquisadores pela reaccedilatildeo
Resultados e Discussatildeo
59
de Henry Nos estudos dos publicados esta reaccedilatildeo demonstrou ser um meacutetodo
bastante eficiente apresentando excessos enantiomeacutericos que variam de 80
a 100 aleacutem de fornecer excelentes rendimentos Portanto resolveu-se
aplicar o complexo do ligante diimina coordenado ao nioacutebio na reaccedilatildeo de
nitroaldol (Esquema 31)
H
O OHNO2
CH3NO2 +
ComplexoSolvente
Et3NTemp
Esquema 31 Reaccedilatildeo de Henry
No estabelecimento das condiccedilotildees reacionais para as reaccedilotildees de
nitroaldol promovidas pelo ligante diimina coordenado com NbCl5 foram
considerados os seguintes fatores solvente temperatura base modo de
adiccedilatildeo dos reagentes e estequiometria dos reagentes Cada um foi testado e
analisado criteriosamente com a intenccedilatildeo de se verificar aquela condiccedilatildeo
favoraacutevel para um bom rendimento e principalmente bom excesso
enantiomeacuterico o que eacute o objetivo principal do trabalho
341 Escolha do Solvente e Temperatura O solvente adequado a ser utilizado nas reaccedilotildees de Henry promovidas
pelo complexo foi determinado efetuando-se a reaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com
nitrometano na presenccedila da base Et3N usando-se alternativamente os
solventes acetonitrila diclorometano clorofoacutermio acetato de etila metanol
etanol THF e tolueno Juntamente com os solventes a temperatura foi tambeacutem
variada A Tabela 14 mostra os resultados obtidos para cada solvente nas
seguintes condiccedilotildees de temperatura TA -50 degC rarr -20 degC
Resultados e Discussatildeo
60
Tabela 14 Reaccedilatildeo de Henry variando o solvente e a temperatura
H
O OHNO2
CH3NO2 +N N
8 NbCl5 SolventeEt3N Temp
8
Entrada Solvente T (degC) t (h) Rend ()b ee ()e
1 MeOH TA 24 60 48
2 MeOH -20a 22 85 57
3 EtOH TA 24 81 53
4 EtOH -20a 23 72 5
5 THF TA 21 95 59
6 THF -20a 24 68 -c
7 Tolueno TA 20 97 22
8 Tolueno -20a 24 83 -c
9 PEG TA 114 63 26
10 PEG -20a 24 70 -c
11 AcOEt TA 96 20 -d
12 CHCl3 TA 72 17 -d
13 CH2Cl2 TA 96 10 -d
a Temperatura inicial de ndash50 degC que foi aumentada para ndash20 degC b
Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em
coluna c Natildeo foi possiacutevel identificar o excesso enantiomeacuterico d
Excesso enantiomeacuterico natildeo calculado por ter apresentado rendimento
muito baixo e Os excessos enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC
Shimadzu modelo SPD-20A com detector UVVIS e coluna quiral
Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
De acordo com a Tabela 14 a utilizaccedilatildeo do tolueno como solvente da
reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente (entrada 7) forneceu melhor rendimento
(97) poreacutem um baixo excesso enantiomeacuterico (22) Com os solventes EtOH
e THF foram obtidos bons resultados sendo favorecida a reaccedilatildeo agrave
temperatura ambiente em ambos os casos (entradas 3 e 5 respectivamente) A
Resultados e Discussatildeo
61
utilizaccedilatildeo de MeOH como solvente forneceu melhores resultados agrave temperatura
de ndash20 degC (entrada 2) As reaccedilotildees realizadas em PEG AcOEt CHCl3 e CH2Cl2
natildeo apresentaram resultados satisfatoacuterios (entradas 9 ndash 13) Assim as
condiccedilotildees experimentais mais promissoras envolvem o uso do solvente THF
na reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente que apresentou 95 de rendimento e 59
de excesso enantiomeacuterico do nitroaldol (entrada 5)
O bom resultado obtido tendo-se o THF como solvente deve estar
relacionado com a alta solubilidade do pentacloreto de nioacutebio e do ligante
diimina neste solvente contribuindo para a formaccedilatildeo do complexo e
consequentemente para a obtenccedilatildeo do produto da reaccedilatildeo de Henry
Com os resultados do melhor solvente reacional estabeleceu-se que
THF agrave temperatura ambiente seria a melhor condiccedilatildeo a ser mantida para os
demais testes envolvendo as reaccedilotildees de nitroadol
Os excessos enantiomeacutericos foram identificados por meio de caacutelculos
realizados atraveacutes de anaacutelises do produto da reaccedilatildeo por HPLC como mostra a
Figura 22 De acordo com os dados da literatura o cromatograma pode ser
tambeacutem um fator de identificaccedilatildeo quanto agrave configuraccedilatildeo R e S da moleacutecula
Assim com base nesses dados o produto com configuraccedilatildeo R tem menor
tempo de retenccedilatildeo que com a configuraccedilatildeo S Portanto o produto majoritaacuterio
da reaccedilatildeo de nitroaldol apresenta a configuraccedilatildeo R
O cromatograma apresentado na Figura 22 representa a anaacutelise do
produto da reaccedilatildeo de Henry de acordo com as seguintes condiccedilotildees THF como
solvente Et3N como base temperatura ambiente 1 equivalente do ligante
diimina e 1 equivalente do NbCl5
Resultados e Discussatildeo
62
Figura 22 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry
342 Escolha da Base Em seguida agrave definiccedilatildeo do solvente e da temperatura que seriam
empregados nas reaccedilotildees subsequentes investigou-se a influecircncia da base
sobre o rendimento e o excesso enantiomeacuterico da reaccedilatildeo Realizaram-se dois
meios para o teste envolvendo uma reaccedilatildeo na ausecircncia de base e uma outra
reaccedilatildeo na presenccedila de uma das bases em teste Et3N (Tabela 14 ndash paacuteg 60) e
DIPEA (Tabela 15)
OHNO2
(R)
OHNO2
(S)
Resultados e Discussatildeo
63
Tabela 15 Influecircncia da base na reaccedilatildeo de Henry
H
O OHNO2
CH3NO2 +N N
8 NbCl5 SolventeBase TA
8
Entrada Solvente Basea T (degC) t (h) Rend ()c ee ()e
1 THF - TA 30 0 -
2 THF DIPEA TA 44 98 22
3 Tolueno DIPEA TA 20 80 51
4 Tolueno DIPEA -20b 200 62 -d
5 MeOH DIPEA TA 20 44 62
6 MeOH DIPEA -20b 24 25 6
7 EtOH DIPEA TA 20 43 -d
8 EtOH DIPEA -20b 192 8 47 a Foi utilizado 01 mL de base b Temperatura inicial de ndash50 degC que foi aumentando
para ndash20 degC c Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em
coluna d Natildeo foi possiacutevel identificar o excesso enantiomeacuterico e Os excessos
enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A com
detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
A princiacutepio jaacute na entrada 1 pode-se observar que a presenccedila de uma
base na reaccedilatildeo eacute essencial tendo em vista que na sua ausecircncia apoacutes 30
horas de agitaccedilatildeo agrave temperatura ambiente natildeo houve a formaccedilatildeo do produto
Ainda na Tabela 15 nota-se um maior rendimento (98) na utilizaccedilatildeo do
THF como solvente agrave temperatura ambiente e presenccedila da DIPEA como base
da reaccedilatildeo (entrada 2) mas o excesso enantiomeacuterico apresentado foi baixo
(22) O uso da base DIPEA em MeOH como solvente na reaccedilatildeo agrave
temperatura ambiente forneceu o melhor excesso enantiomeacuterico (ee 62 -
entrada 5) de todos os outros testes jaacute estudados no entanto o rendimento da
reaccedilatildeo foi baixo tornando inviaacutevel o uso da condiccedilatildeo
Resultados e Discussatildeo
64
O melhor resultado no uso de DIPEA como base foi alcanccedilado em
tolueno agrave temperatura ambiente (entrada 3) inferior agrave melhor condiccedilatildeo obtida
com Et3N (THF TA)
Sendo assim confirmou-se a melhor condiccedilatildeo para se prosseguir no
estudo metodoloacutegico de aplicabilidade do catalisador quiral de nioacutebio ou seja
foram estabelecidos trecircs componentes da reaccedilatildeo de nitroaldol uso de Et3N
como base THF como solvente e temperatura ambiente
343 Estequiometria do Ligante em Funccedilatildeo do NbCl5
Com trecircs paracircmetros de reaccedilatildeo estabelecidos (solvente temperatura e
base) investigou-se a variaccedilatildeo dos rendimentos e excessos enantiomeacutericos
em funccedilatildeo da quantidade do ligante diimina A Tabela 16 abaixo mostra os
resultados obtidos para temperatura ambiente e a base Et3N
Tabela 16 Influecircncia do excesso do ligante diimina sobre o rendimento e o excesso
enantiomeacuterico da reaccedilatildeo de Henry
H
O OHNO2
CH3NO2 +
N N
8 NbCl5 THFEt3N TA
Entrada mmol do ligante
mmol do NbCl5
Rend ()b ee ()d
1 015 015 95 59
2 030 015 68a -c
a Rendimento apoacutes 72 h de reaccedilatildeo b Rendimento calculado apoacutes
isolado o produto por cromatografia em coluna c Em fase de
anaacutelise por HPLC d Os excessos enantiomeacutericos foram obtidos em
um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A com detector UVVIS e
coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
Resultados e Discussatildeo
65
Analisando-se os dados da Tabela 16 o melhor resultado obtido quanto
ao rendimento foi na utilizaccedilatildeo da proporccedilatildeo de 1 equiv do NbCl5 para 1 equiv
do ligante (Rend 95 ee 59 ndash entrada 1) Sendo portanto estabelecida a
condiccedilatildeo de 11 do NbCl5 e ligante
344 Variaccedilatildeo do Aldeiacutedo na Reaccedilatildeo de Henry O estudo com vaacuterios aldeiacutedos foi tambeacutem realizado com o intuito de
determinar o escopo da metodologia na condiccedilatildeo de melhor excesso
enantiomeacuterico Portanto foram utilizados o solvente a temperatura e a base
que demonstraram melhores resultados nos testes anteriores Os resultados
dos testes com os aldeiacutedos podem ser observados na Tabela 17 O aldeiacutedo
que apresentou o melhor rendimento foi o piperonal (entrada 6) No entanto
nota-se que grupos doadores de eleacutetrons tornam o aldeiacutedo menos reativo o
que explica o baixo rendimento obtido na utilizaccedilatildeo dos aldeiacutedos p-
metoxibenzaldeiacutedo m-metoxibenzaldeiacutedo e 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (entradas
2 3 e 4) No caso dos grupos retiradores de eleacutetrons que ativam o aldeiacutedo
houve um aumento nos rendimentos observados quando foram usados os
aldeiacutedos m-nitrobenzaldeiacutedo p-nitrobenzaldeiacutedo 2-clorobenzaldeiacutedo e 4-
clorobenzaldeiacutedo (entradas 11 12 13 e 14) Outro dado importante foram os
bons resultados obtidos com os aldeiacutedos alifaacuteticos isobutiraldeiacutedo e
propionaldeiacutedo (entradas 8 e 10) Dos casos investigados os uacutenicos que
apresentaram algum excesso enantiomeacuterico foram o m-metoxibenzaldeiacutedo
(entrada 3) e o 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (entrada 4) Surpreendentemente
neste uacuteltimo caso o isocircmero majoritaacuterio foi o S
Resultados e Discussatildeo
66
Tabela 17 Variaccedilatildeo do aldeiacutedo na reaccedilatildeo de Henry
R H
O
R
OHNO2CH3NO2 +
N N
8 NbCl5 THFEt3N TA
8
106a-n 107a-n
Entrada Aldeiacutedo t (h) Rend ()a ee ()b
1 Benzaldeiacutedo (106a) 21 95 59 (R)
2 p-metoxibenzaldeiacutedo (106b) 48 63 0
3 m-metoxibenzaldeiacutedo (106c) 48 42 52 (R)
4 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (106d) 48 52 81 (S)
5 p-dimetilaminobenzaldeiacutedo (106e) 30 0 -
6 Piperonal (106f) 70 98 -c
7 Furfural (106g) 24 84 -c
8 Cinamaldeiacutedo (106h) 21 90 -c
9 Isobutiraldeiacutedo (106i) 61 84 4 (S)
10 Propionaldeiacutedo (106j) 61 54 -c
11 m-nitrobenzaldeiacutedo (106k) 21 83 -c
12 p-nitrobenzaldeiacutedo (106l) 24 90 0
13 2-clorobenzaldeiacutedo (106m) 77 80 -d
14 4-clorobenzaldeiacutedo (106n) 77 86 6 (R) a Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em coluna b Os
excessos enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A
com detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H c Em fase
de anaacutelise por HPLC d Natildeo foi possiacutevel de ser determinado o excesso
enantiomeacuterico
345 Modo de Adiccedilatildeo dos Reagentes O modo de adiccedilatildeo dos reagentes tambeacutem eacute bastante importante e
teoricamente pode contribuir para o fator de rendimento e enantiosseletividade
do produto Definiram-se dois modos de adiccedilatildeo que foram denominados de
modo de adiccedilatildeo normal e modo de adiccedilatildeo inversa A primeira trata-se da
Resultados e Discussatildeo
67
reaccedilatildeo em que o reagente nitrometano eacute gotejado sobre uma suspensatildeo ou
soluccedilatildeo do complexo ocorrendo a posterior adiccedilatildeo do benzaldeiacutedo e em
seguida da amina Enquanto em relaccedilatildeo agrave adiccedilatildeo inversa o reagente
benzaldeiacutedo foi gotejado sobre a soluccedilatildeo do complexo e logo em seguida
houve a adiccedilatildeo do nitrometano e da amina nesta ordem Em ambos os modos
o solvente utilizado foi o THF
Tanto no modo de adiccedilatildeo normal como no modo de adiccedilatildeo inversa
ocorreu a formaccedilatildeo do produto No primeiro caso foi obtido o produto com 95
de rendimento e 59 de excesso enantiomeacuterico em 21 horas de reaccedilatildeo como
jaacute mencionado anteriormente Jaacute no modo de adiccedilatildeo inversa foi possiacutevel obter
o produto com 91 de rendimento e 73 de excesso enantiomeacuterico (Figura
23) Portanto o modo de adiccedilatildeo inversa apresentou rendimento similar ao
obtido na adiccedilatildeo normal e um aumento significativo no ee devendo ser mais
cuidadosamente investigado
Figura 23 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry do modo de adiccedilatildeo
inversa
Resultados e Discussatildeo
68
346 Aspectos Mecaniacutestico Baseando-se nos estudos realizados por Shibasaki45 46 o qual propotildee
um mecanismo para a reaccedilatildeo de Henry a partir de um ciclo cataliacutetico foi
idealizado um processo de mecanismo para se tentar obter uma maior e
melhor explicaccedilatildeo nas interaccedilotildees do complexo em estudo na reaccedilatildeo de
nitroaldol Assim como pode-se verificar no Esquema 32 o ligante orgacircnico
coordena-se ao metal formando um complexo quiral Em seguida o complexo
ativa o nitroalcano para desprotonaccedilatildeo pela base Et3N originando o complexo
106 Este reage com o aldeiacutedo para formar o complexo 107 no qual o carbono
presente atua como um nucleoacutefilo na reaccedilatildeo formando o complexo 108 Por
ultimo o complexo 106 eacute regenerado e o produto final 109 eacute obtido
N N
+
NbCl5
Complexo Quiral
NO
ONb
N
N
R
O
R H
O
CH3NO2
NO
ONb
N
N
RO
NO
ONb
N
N
R
OHNO2
106
107
108
109Et3N
Esquema 32 Proposta de mecanismo para o complexo nioacutebio-diimina
CONCLUSAtildeO E PERSPECTIVAS
ldquoO deacutebil acovardado indeciso e servil
natildeo conhece nem pode conhecer o
generoso impulso que guia aquele que
confia em si mesmo e cujo prazer natildeo
eacute de ter conseguido a vitoacuteria se natildeo
de sentir capaz de conquistaacute-lardquo
(William Shakespeare)
Conclusotildees e Perspectivas
69
4 Conclusotildees e Perspectivas
Os processos cataliacuteticos experimentam em geral um enorme avanccedilo
nos uacuteltimos anos em relaccedilatildeo agrave eficiecircncia agrave seletividade e em alguma
extensatildeo agrave sua previsibilidade embora ainda ocorram limitaccedilotildees com respeito
a seu escopo e preparaccedilatildeo As provaacuteveis estruturas e mecanismos de reaccedilatildeo
inter e intra-molecular envolvendo os complexos satildeo bastante discutidas e
questionadas
O controle da estereoquiacutemica nas reaccedilotildees de nitroaldol continua sendo
um dos principais desafios a serem superados jaacute que os niacuteveis de
enantiosseletividade conseguidos satildeo relativamente variaacuteveis embora possam
ser altos em muitos casos
As reaccedilotildees natildeo apresentam em sua maioria sensibilidade agraves
caracteriacutesticas proacute-estereogecircnicas dos substratos natildeo havendo portanto uma
dependecircncia entre a configuraccedilatildeo dos nucleoacutefilos e a diastereosseletividade
dos produtos
No presente trabalho o complexo de nioacutebio preparado mostrou ser um
catalisador bastante favoraacutevel nas reaccedilotildees de nitroaldol Sua formaccedilatildeo
comprovada por espectros de 1H e 13C demonstrou o sucesso alcanccedilado
atraveacutes do modo de preparaccedilatildeo No entanto outros meios de caracterizaccedilatildeo
ainda satildeo indispensaacuteveis para uma melhor comprovaccedilatildeo de sua estrutura
Apesar do progresso atingido pela cataacutelise assimeacutetrica na reaccedilatildeo de
nitroaldol haacute no entanto muito espaccedilo para o desenvolvimento de novos
catalisadores Os resultados obtidos nos estudos com complexo de nioacutebio
apontam a utilizaccedilatildeo do THF como solvente Et3N como base e temperatura
ambiente (Tabela 14 entrada 7) com melhores condiccedilotildees reacionais Em
termos de rendimento o modo de adiccedilatildeo normal e a utilizaccedilatildeo do piperonal
como aldeiacutedo favorece um bom andamento da reaccedilatildeo embora seja necessaacuterio
para a comprovaccedilatildeo desta estimativa o resultado quanto ao excesso
Conclusotildees e Perspectivas
70
enantiomeacuterico Assim o mesmo se aplica para o uso de 1 equiv do ligante
diimino com 1 equiv de nioacutebio
Entende-se que os estudos com o nioacutebio ainda satildeo pouco explorados e
a proposta de nossas pesquisas com este metal seja um grande incentivo para
o desenvolvimento de novos estudos Em vista dos sucessos alcanccedilados no
emprego deste complexo na reaccedilatildeo de Henry percebe-se que o meio de
pesquisa eacute de grande contribuiccedilatildeo para novas investigaccedilotildees quanto agrave condiccedilatildeo
reacional podendo ser encontrados bons rendimento e melhores excessos
enatiomeacutericos na reaccedilatildeo
PARTE EXPERIMENTAL
ldquoA distacircncia que vocecirc consegue
percorrer na vida depende da sua
ternura para com os jovens
compaixatildeo pelos idosos
solidariedade para como esforccedilados e
toleracircncia para com os fracos e fortes
porque chegaraacute o dia em que vocecirc
teraacute sido todos elesrdquo
(George Washington Carver)
Parte Experimental
71
5 Parte Experimental
51 Preparaccedilatildeo de Reagentes e Aparelhagem
As vidrarias utilizadas em todas as reaccedilotildees foram previamente secas em
estufa agrave 105 degC e os solventes foram purificados eou secos seguindo-se as
normas descritas no livro Purification of Laboratory Chemicals (Perrim D D
Armarego W L F Pergamon Press Oxford 1988) e destilados
imediatamente antes do uso
Os reagentes comercialmente disponiacuteveis utilizados natildeo sofreram
purificaccedilatildeo preacutevia Todas as reaccedilotildees foram realizadas em condiccedilotildees expliacutecitas
no texto
O THF foi refluxado sob soacutedio metaacutelico utilizando como indicador a
benzofenona e destilado imediatamente antes do uso Diclorometano e
acetonitrila foram secos sob hidreto de caacutelcio e destilados para uso Tolueno foi
destilado sob soacutedio metaacutelico e metanol etanol e terc-butanol foram secos com
oxido de caacutelcio e destilados
As placas de cromatografia em camada delgada (CCD) foram obtidas de
fontes comerciais siacutelica gel 60 F254 em folha de alumiacutenio Merck Utilizou-se
como meacutetodo de revelaccedilatildeo cuba de iodo e luz ultravioleta
Os pontos de fusatildeo foram medidos em um aparelho Leica DM LS2 sem
correccedilatildeo
Para os produtos purificados utilizando cromatografia em coluna o
material usado foi uma coluna de vidro gel de siacutelica 60 (70-230 mesh) e como
eluente um solvente ou mistura de solventes adequados
Os espectros de RMN foram adquiridos a 25 degC em espectrocircmetros
Varian Mercury 300 a 3002 MHz ou 755 MHz para se obter RMN-1H e RMN-
Parte Experimental
72
13C respectivamente Os espectros de infravermelho foram obtidos em
aparelho BOMEM MB-100
Nos espectros de RMN1-H e 13C os deslocamentos quiacutemicos (δ) estatildeo
expressos em ppm tendo-se como referecircncia interna TMS e CDCl3 ou CD3OD
respectivamente indicando-se o nuacutemero de hidrogecircnios multiplicidade (s
singleto m multipleto d dubleto t tripleto q quarteto qt quinteto dd duplo
dubleto ddd duplo-duplo-dubleto) e as constantes de acoplamento (J) em
Hertz respectivamente
Os cromatogramas foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-
20A com detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
As condiccedilotildees utilizadas estatildeo descritas para cada amostra em particular nas
sessotildees seguintes
Os aldeiacutedos utilizados nas diversas etapas deste trabalho alguns foram
usados em suas formas obtidas comercialmente e outros purificados por meio
de destilaccedilatildeo e imediatamente usados
52 Procedimento geral para a siacutentese do ligante (6E 13E)-N1N2-bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-ilideno)etano-12-diamina a partir da cacircnfora
Em um balatildeo de 250 mL munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foram
adicionados 200 mmol (304 g) de cacircnfora dissolvendo-a em 45 mL de
tolueno Logo em seguida foram adicionados 120 mmol (08 mL) de
etilenodiamina destilada e 095 mmol (01 mL) de BF3Et2O destilado Deixou-se
o sistema sob refluxo em Dean-Stark por 13 horas A mistura foi diluiacuteda em 25
mL de acetato de etila tratando-se com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 e
depois seca com Na2SO4 Filtrou-se a soluccedilatildeo e o solvente foi removido no
rotaevaporador
Parte Experimental
73
O
H2N NH2
BF3E2O
ToluenoRefluxo (Dean-Stark)
N N
Rendimento 85
Ponto de Fusatildeo 62 ndash 65 degC
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando
mistura de hexanoacetato de etila 8020 como eluente dando um soacutelido
branco que em seguida foi caracterizado por RMN1-H e RMN13-C
Dados Espectroscoacutepicos
(6E 13E)-N1N2-bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-
ilideno)etano-12-diamina
(E 11) RMN -1H (300 MHz CD3OD) δ 35 - 34 (m 4H) 24 (d J = 170
Hz 2H) 19 - 17 (m 6H) 16 (tt J = 117 e 35 Hz 2H) 14 - 10 (m 4H) 09
(d J = 72 Hz 12H) 07 (d J = 19 Hz 6H)
(E 12) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 1830 537 536 471 441
361 324 277 199 192 117
53 Procedimento geral para a siacutentese do catalisador diimina quiral de nioacutebio
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
adicionado 015 mmol (412 mg) de pentacloreto de nioacutebio diluindo-o em 1 mL
de solvente Em um frasco de penicilina preparou-se uma soluccedilatildeo diluindo-se
015 mmol (500 mg) do ligante imino em 1 mL de solvente adicionando-o ao
balatildeo contendo o NbCl5 Deixou-se o sistema sob agitaccedilatildeo agrave temperatura
ambiente por 40 minutos Logo em seguida o solvente foi evaporado e o
complexo isolado para caracterizaccedilatildeo por RMN1-H
Parte Experimental
74
N N
NbCl5Solvente
TAN N
NbCl
ClCl
Dados Espectroscoacutepicos
Complexo 1 equiv do ligante diimina + 1 equiv de NbCl5
(E 21) RMN-1H (300 MHz CD3OD) δ 21 (s 4H) 21 (t J = 45 1H)
18 (d J = 183 1H) 14 - 13 (m 3H) 10 - 09 (m 7H) 08 (s 2H)
(E 22) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 2082 589 507 459 438
378 316 255 189 176 96
Complexo 2 equiv do ligante + 1 equiv de NbCl5
(E 31) RMN-1H (300 MHz CD3OD) δ 23 (s 4H) 21 (t J = 45 1H)
18 (d J = 182 1H) 15 - 13 (m 3H) 11 - 08 (m 7H) 08 (s 2H)
(E 32) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 2081 590 507 459 439
379 317 255 190 177 97
54 Procedimento Geral para a Reaccedilatildeo de Henry
541 Modo Inverso
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
preparado o complexo 11 Nb5Clligante diimina (descrito no item 43) Logo
foram adicionados 188 mmol (019 mL) de aldeiacutedo 188 mmol (102 mL) de
nitrometano e por uacuteltimo 01 mL de trietilamina nesta ordem de adiccedilatildeo
Deixou-se o sistema sob agitaccedilatildeo por algumas horas Entatildeo a reaccedilatildeo foi
Parte Experimental
75
tratada com 3x5 mL de NaHCO3 saturado e extraiacuteda com 10 mL de acetato de
etila Em seguida o composto orgacircnico extraiacutedo foi seco com Na2SO4 Filtrou-
se a soluccedilatildeo e o solvente foi removido no rotaevaporador O produto bruto foi
purificado por cromatografia de coluna seguida da posterior caracterizaccedilatildeo por
RMN1-H e RMN13-C
542 Modo Normal
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
preparado o complexo 11 Nb5Clligante diimina (descrito no item 43) Logo
foram adicionados 188 mmol (102 mL) de nitrometano 188 mmol (019 mL)
de aldeiacutedo e por uacuteltimo 01 mL de trietilamina nesta ordem de adiccedilatildeo Deixou-
se o sistema sob agitaccedilatildeo por algumas horas Entatildeo a reaccedilatildeo foi tratada com
3x5 mL de NaHCO3 saturado e extraiacuteda com 10 mL de acetato de etila Em
seguida o composto orgacircnico extraiacutedo foi seco com Na2SO4 Filtrou-se a
soluccedilatildeo e o solvente foi removido no rotaevaporador O produto bruto foi
purificado por cromatografia de coluna seguida da posterior caracterizaccedilatildeo por
RMN1-H e RMN13-C 107a - (R)-2-nitro-1-feniletanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral OD-H
utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente
com fluxo de 08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos
de retenccedilatildeo tr = 123 min e tr = 148 min
Rendimento 97
Excesso Enantiomeacuterico 59
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
NO2
OH
Parte Experimental
76
MeO
OHNO2
(E 41) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 (s 5H) 54 (dd J = 95 e 33
Hz 1H) 46 (ddd J = 131 95 e 12 Hz 1H) 45 (ddd J = 131 33 e 12 Hz
1H) 20 (s 1H)
(E 42) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1385 1296 1294 1292
1292 1262 815 712
(E 43) IV (ATR cm-1) 3445 2984 2922 1732 1555 1376 1248
107b - (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral OD-H
utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente
com fluxo de 08 mLmin e detecccedilatildeo em 220 nm Tempos
de retenccedilatildeo tr = 187 min e tr = 245 min
Rendimento 63
Excesso Enantiomeacuterico 51
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 61) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 - 66 (m 4H) 54 (dd J = 95 e
31 Hz 1H) 46 (dd J = 131 e 96 Hz 1H) 44 (dd J = 131 e 32 Hz 1H) 38
(s 3H) 13 (s 1H)
(E 62) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1604 1308 1288 1276 815
709 556 414 299
(E 63) IV (ATR cm-1) 3418 2923 2859 1462
Parte Experimental
77
NO2
OHMeO
107c - (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 196 min e tr =
261 min
Rendimento 42
Excesso Enantiomeacuterico 76
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 51) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (t J = 81 Hz 1H) 70 - 68 (m
3H) 54 (dd J = 94 e 32 Hz 1H) 46 (dd J = 131 e 95 Hz 1H) 45 (dd J =
131 e 33 Hz 1H) 38 (s 3H) 14 (d J = 61 Hz 1H)
(E 52) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1600 1397 1301 1180
1144 1114 812 709 553
(E 53) IV (ATR cm-1) 3422 2927 2855 1555 1462 1035
107d - (S)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 205 min e tr =
244 min
Parte Experimental
78
Rendimento 52
Excesso Enantiomeacuterico 91
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 71) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (s 1H) 71 (s 1H) 70 (s 1H)
65 (tdd J = 107 83 e 24 Hz 1H) 48 (d J = 71 Hz 2H) 39 (s 3H) 38 (s
3H) 16 (s 1H)
(E 72) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1615 1584 1308 1281
1145 1050 803 678 556 390
(E 73) IV (ATR cm-1) 3418 2931 2863 1615 1551 1458 1028
107f - 1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol
Rendimento 98
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 81) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 69 - 67 (m 4H) 54 (dd J = 94 e
32 Hz 1H) 46 (dd J = 133 e 94 Hz 1H) 45 (dd J = 133 e 32 Hz 2H) 27
(s 1H)
(E 82) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1320 1198 1080 1075
1064 1018 1017 814 710
MeOOH
NO2
OMe
O
O
OHNO2
Parte Experimental
79
107g - 1-(3-furanil)-2-nitroetanol
Rendimento 84
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 91) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 (dd J = 32 e 49 Hz 1H) 73
(s 1H) 62 (d J = 13 Hz 1H) 55 (dd J = 94 e 32 Hz 1H) 48 (dd J = 73 e
25 Hz 1H) 45 (ddd J = 165 133 e 63 Hz 1H) 13 (s 1H)
(E 92) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1438 1081 781 742 650
360
107h - 1-nitro-4-fenil-32-butenol
Rendimento 90
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 121) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (dddd J = 113 81 42 e 17
Hz 5H) 68 (dd J = 159 e 13 Hz 1H) 62 (dd J = 159 e 63 Hz 1H) 51 (dd
J = 120 e 55 Hz 1H) 46 - 45 (m 2H) 27 (s 1H)
(E 122) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1359 1337 1290 1288
1270 1254 802 699
O
HO NO2
OHNO2
Parte Experimental
80
107i - (S)-3-metil-12-nitrobutanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 982 como eluente com fluxo de
06 mLmin e detecccedilatildeo em 215 nm Tempo de retenccedilatildeo tr = 351 min e tr =
397 min
Rendimento 84
Excesso Enantiomeacuterico 52
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 101) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 45 (dd J = 131 e 32 Hz 1H)
44 (dd J = 131 e 87 Hz 1H) 41 (ddd J = 88 57 e 31 Hz 1H) 26 (s 1H)
18 (dq J = 127 e 68 Hz 1H) 10 (d J = 42 Hz 3H) 09 (d J = 42 Hz 3H)
(E 102) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 799 740 325 192 181
107j - 12-nitrobutanol
Rendimento 54
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 111) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 44 (dd J = 131 e 33 Hz 1H)
44 (dd J = 131 e 81 Hz 1H) 16 - 15 (m 2H) 10 (t J = 74 Hz 5H)
OHNO2
OHNO2
Parte Experimental
81
OHNO2
O2N
107k - 2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol
Rendimento 83
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 131) RMN-1H (300 MHz CDCl3) 82 (ddd J = 82 23 e 11 Hz 2H)
76 (t J = 80 Hz 2H) 56 (dd J = 80 e 43 Hz 1H) 47 - 45 (m 2H) 33 (s
1H)
(E 132) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1488 1404 1323 1304
1240 1214 809 701
107l - (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 255 min e tr =
288 min
Rendimento 90
Excesso Enantiomeacuterico 51
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 141) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 82 (d J = 88 Hz 2H) 76 (d J =
85 Hz 2H) 56 (dd J = 75 e 47 Hz 1H) 46 - 45 (m 2H) 34 (s 1H)
O2NOH
NO2
Parte Experimental
82
(E 142) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1486 1460 1276 1248
814 706
(E 143) IV (ATR cm-1) 3518 3114 2923 1606 1555 1349 1084
857
107m - (S)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 9010 como eluente com fluxo de
10 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 91 min e tr =
115 min
Rendimento 80
Excesso Enantiomeacuterico 71
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 151) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 77 - 75 (m 1H) 74 - 72 (m
3H) 58 (d J = 95 Hz 1H) 47 (dd J = 134 e 25 Hz 1H) 44 (dd J = 134 e
96 Hz 1H) 34 (s 1H)
(E 153) IV (ATR cm-1) 3439 2923 2883 1555 1463 1373
107n - (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 215 nm Tempos de retenccedilatildeo tr= 129 min e tr=
163 min
OHNO2
Cl
Parte Experimental
83
OHNO2
Cl
Rendimento 86
Excesso Enantiomeacuterico 53
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 161) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 - 73 (m 4H) 54 (dd J = 92
e 34 Hz 1H) 46 (dd J = 133 e 92 Hz 1H) 45 (dd J = 133 e 34 Hz 1H)
32 (s 1H)
(E 163) IV (ATR cm-1) 3427 2923 2851 1551 1378 1084 831 738
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
ldquoO segredo para permanecer jovem eacute
viver honestamente comer devagar e
mentir sobre a idaderdquo
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ANEXOS
ldquoNas ideacuteias natildeo se datildeo tiros combatem-
se com raciociacuteniordquo
(William James)
Anexos
88
7 Anexos
060 7080 91 01 11 2131 4151 6171 8192 02 12 22 3242 5262 7282 93 03 13 2333 4353 637
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
278
619
231
106
326
100
209
071
072
088
090
112
113
115
116
119
120
122
126
127
130
131
155
156
157
159
160
161
164
174
176
177
178
180
181
182
185
187
189
190
236
242
340
343
344
345
346
347
350
Espectro 11 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do ligante diimina
N N
Anexos
89
Espectro 12 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do ligante diimina
N N
Anexos
90
05060708091011121314151617181920212223242526272829303132333435363738394041
f1 (ppm)
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
817
349
0
132
4
309
408
158
8
081
088
090
098
135
138
140
179
185
205
207
208
214
Espectro 21 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do complexo 11
N N+1 1 NbCl5
Anexos
91
-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
f1 (ppm)
-2000
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000
18000
20000
22000
24000
26000
28000
236
242
263
284
218
277
272
241
188
139
100
958
175
518
87
254
6
315
7
378
2
437
7
507
2
589
3
208
23
Espectro 22 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do complexo 11
N N+1 1 NbCl5
Anexos
92
0506070809101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
017
100
051
009
006
012
080
081
089
094
098
135
135
138
140
141
179
185
205
207
208
227
Espectro 31 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do complexo 21
N N+2 1 NbCl5
Anexos
93
-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
f1 (ppm)
-1000
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
190
204
200
232
131
232
252
250
106
109
100
973
176
618
96
255
1
316
5
379
0
438
0
507
1
589
6
208
13
Espectro 32 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do complexo 21
N N+2 1 NbCl5
Anexos
94
05101520253035404550556065707580f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
219
100
556
443
443
444
444
447
448
448
449
452
453
456
456
457
457
460
460
538
539
541
542
736
Espectro 41 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
95
6065707580859095100105110115120125130135140145150
f1 (ppm)
-5000
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
50000
55000
60000
65000
70000
75000
80000
321
358
575
145
3
100
712
2
814
8
126
19
129
1612
923
129
4212
964
138
45
Espectro 42 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
96
Espectro 43 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
97
101 5202530354045505560657075f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
141
701
124
135
100
989
125
379
443
444
447
448
455
458
459
462
536
537
539
540
686
689
692
726
728
731
731
Espectro 51 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
Anexos
98
30405060708090100110120130140150160170
f1 (ppm)
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
100
141
677
314
308
652
626
203
221
299
2
413
5
555
5
708
7
815
1
127
5612
880
130
67
160
14
Espectro 52 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
MeO
OHNO2
Anexos
99
Espectro 53 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
MeO
OHNO2
Anexos
100
1015202530354045505560657075
f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
1500
1600
1700
1800
105
348
105
106
100
350
123
113
115
378
443
444
447
448
452
455
456
459
535
536
538
539
683
684
686
687
691
692
693
725
728
730
Espectro 61 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
101
Espectro 62 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
102
Espectro 63 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
103
15202530354045505560657075
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
106
212
8
836
730
208
100
159
378
381
385
481
484
642
642
644
645
646
647
649
650
652
653
702
705
726
Espectro 71 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
104
35404550556065707580859095100105110115120125130135140145150155160165
f1 (ppm)
-200
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
2200
2400
2600
2800
3000
3200
3400
247
779
125
123
284
102
124
256
100
160
390
4
555
6
678
1
802
9
104
99
114
52
128
12
130
78
158
42
161
48
Espectro 72 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
105
Espectro 73 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
106
2530354045505560657075
f1 (ppm)
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
100
215
217
196
486
754
274
444
445
448
449
454
457
458
461
536
537
539
540
598
677
680
682
684
685
685
687
689
689
690
690
Espectro 81 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol ndash 107f
O
O
OHNO2
Anexos
107
Espectro 82 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol ndash 107f
O
O
OHNO2
Anexos
108
Espectro 91 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do 1-(3-furanil)-2-nitroetanol ndash 107g
O
HO NO2
Anexos
109
Espectro 92 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do 1-(3-furanil)-2-nitroetanol ndash 107g
O
HO NO2
Anexos
110
2 42628303234363 84 04 24 44 64 85 05 25 45 65 86062646668707 27 47 67 88 0
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
140
150
160
100
350
181
161
170
190
8
266
451
452
453
503
505
507
509
611
613
616
618
676
677
682
682
728
729
730
730
731
732
732
732
734
734
736
737
738
Espectro 101 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-nitro-4-fenil-32-butenol ndash 107h
OHNO2
Anexos
111
65707580859095100105110115120125130135140145
f1 (ppm)
-2000
-1000
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
13000
14000
15000
16000
17000
18000
19000
20000
21000
22000
23000
24000
112
114
100
448
829
119
113
698
8
802
1
125
41
127
01
128
7512
901
133
70
135
85
Espectro 102 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-nitro-4-fenil-32-butenol ndash 107h
OHNO2
Anexos
112
05101520253035404550
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
112
0
248
111
132
185
152
096
098
099
100
103
174
176
178
178
180
181
183
185
255
407
408
409
410
411
412
413
436
439
440
443
444
445
449
450
Espectro 111 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-3-metil-12-nitrobutanol ndash 107i
OHNO2
Anexos
113
06081 01 21 4161 82 02 2242 62 83 0323 43 63 8404 24 44 648f1 (ppm)
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
320
340
360
159
097
048
041
099
102
104
434
436
438
441
442
443
446
447
Espectro 121 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-12-nitrobutanol ndash 107j
OHNO2
Anexos
114
2830323436384 042444648505254565860626466687072747678808284868890
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
207
691
319
463
375
431
312
328
455
456
460
460
461
463
465
467
559
560
562
563
758
761
764
776
776
778
820
821
821
821
823
823
824
824
831
832
833
Espectro 131 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol ndash 107k
O2NOH
NO2
Anexos
115
6065707580859095100105110115120125130135140145150155f1 (ppm)
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
464
499
470
550
498
524
143
100
700
5
808
9
121
36
124
04
130
35
132
25
140
44
148
75
Espectro 132 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol ndash 107k
O2NOH
NO2
Anexos
116
28303234363840424446485052545658606264666870727476788082848688
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
183
5
378
4
203
3
100
444
1
469
7
343
457
459
460
558
560
561
562
726
760
763
822
823
824
825
Espectro 141 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
117
Espectro 142 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
118
Espectro 143 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
119
3032343638404244464850525456586062646668707274767880
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
218
239
228
100
222
879
260
343
439
443
444
447
462
463
466
487
489
580
583
725
726
726
726
727
728
728
729
729
730
731
732
732
733
735
762
762
762
762
762
763
764
765
765
765
Espectro 151 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
120
Espectro 153 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
121
283032343638404244464850525456586062646668707274767880
f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
158
236
249
205
102
7
321
444
445
449
450
452
455
457
460
540
541
543
544
731
731
732
733
734
735
735
736
737
738
738
Espectro 161 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
OHNO2
Cl
Anexos
122
Espectro 163 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
OHNO2
Cl
Anexos
123
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 48
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
124
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente EtOH
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 53
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
125
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 59
2-nitro-1-feniletanol ndash 106a
OH
NO2
Anexos
126
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base Et3N
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 57
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
127
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente Tolueno
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 22
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
128
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente PEG
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 26
2-nitro-1-feniletanol
OHNO2
Anexos
129
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente Tolueno
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 51
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
130
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 62
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
131
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 22
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
132
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base DIPEA
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 6
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
133
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente EtOH
Base DIPEA
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 47
(R)-2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
134
MeO
OHNO2
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 0
(R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
Anexos
135
NO2
OHMeO
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 52
(R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
Anexos
136
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 81
(S)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
137
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 4
(S)-3-metil-12-nitrobutanol ndash 107i
OHNO2
Anexos
138
OHNO2
O2N
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 0
(R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
Anexos
139
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico Natildeo foi possiacutevel de ser determinado o excesso
enantiomeacuterico
(S)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
140
OHNO2
Cl
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 6
(R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
Anexos
141
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Modo de adiccedilatildeo inversa
Excesso enantiomeacuterico 73
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Introduccedilatildeo
iii
Aos meus pais Maria das Graccedilas e Joatildeo Rodolfo
Introduccedilatildeo
iv
Agradecimentos
A Deus pela luz em meu caminho e em minhas escolhas e principalmente
por me permitir chegar ateacute aqui
Ao Prof Dr Carlos Kleber Zago de Andrade pela confianccedila paciecircncia
orientaccedilatildeo amizade e entusiasmo compartilhado Pelo exemplo como orientador
pesquisador e professor Foi um privileacutegio conviver e desfrutar de seus
conhecimentos e competecircncia
Ao Prof Dr Antonio Luiz Braga e seu aluno Ricardo da UFMS pela
contribuiccedilatildeo no desenvolvimento deste trabalho e por ter cedido tempo as anaacutelises
de cromatograma Muito obrigado
Aos meus pais e irmatildeo que sempre acreditaram em mim e me deram total
apoio sendo a base e o sustento para o meu crescimento Pelas condiccedilotildees que
me foi dada para ter conseguido chegar ao final deste trabalho Pelo carinho e
compreensatildeo Obrigada por tudo
A minha mais nova famiacutelia Dona Camila Cristiane Ganda Rosilene
Rosineide Isabela Rogeacuterio e sua esposa e todos outros membros desta famiacutelia
que me acolheram tambeacutem como parte deste aqui em Brasiacutelia Nunca esquecerei
dos cuidados e carinhos que sempre tiveram por mim Aprende muito com todos
eles e levo isso por toda a minha vida
Ao meu pai e orientador espiritual Padre Joseacute Emerson pela acolhida
excepcional aqui em Brasiacutelia Por tantas vezes ter se doado de coraccedilatildeo em prol da
minha vida e de toda a minha famiacutelia Por ter estado sempre ao meu lado todo o
momento que precisei Por ter me mostrado o que eacute o verdadeiro amor Pelo
exemplo de vida Tudo isso foi muito importante para mim
Introduccedilatildeo
v
A minha famiacutelia pelo carinho compreensatildeo e confianccedila depositada em
mim Pelo grande apoio e ajuda
Aos meus amigos Alexandre Deangelis Mariana Pollyana Andiare e seu
marido Junior por terem sido grandes companheiros Por terem me ajudado nos
momentos que sempre precisei Por terem sido verdadeiros amigos
Aos professores e teacutecnicos do RMN e IV do Instituto de Quiacutemica da UnB
Prof Dra Inecircs Prof Dra Valeria e Seu Wilson pelas muitas anaacutelises que lhes
custaram tempos
Aos colegas de laboratoacuterio do LaQMOS Adolfo Angeacutelica Denio Eufranio
Felipe Ligia Otilie Patriacutecia Rafael Ricardo (Coiso) Thiago e Wender Pelas
muitas ajudas e contribuiccedilatildeo em conhecimentos Pelos momentos de
descontraccedilatildeo
Ao meu sempre Prof Guilherme pela orientaccedilatildeo paciecircncia e amizade Por
ter me ensinado a gostar de Quiacutemica Orgacircnica Por ter sido para mim um exemplo
de um bom profissional Por ter acreditado e confiado em mim
Aos colegas do laboratoacuterio vizinho Afracircnio Jocilene Jonas Lucas Paola
pela amizade e companheirismo
Aos colegas Dino Luciana Tarcisio e Wagner pela amizade
companheirismo e contribuiccedilatildeo nos conhecimentos Por vaacuterios momentos alegres
vividos
As colegas Valeria e Daniela pela amizade companheirismo e contribuiccedilatildeo
nos conhecimentos
Introduccedilatildeo
vi
Aos novos amigos conquistados durante o BMOS Anderson e Vanda Por
terem me ajudado com seus conhecimentos
Aos professores da UEG pelos ensinamentos e contribuiccedilatildeo na minha
formaccedilatildeo
Aos professores do IQ da UnB que me ensinaram e ajudaram por toda o
mestrado Ao Instituto de Quiacutemica da UnB e Secretaria de Poacutes-Graduaccedilatildeo por
serem sempre tatildeo prestativos e atenciosos
Agrave professora Inecircs Rafael Ligia Denio e Otilie pelos espectros de RMN Ao
Denio pelas anaacutelises de cromatograma em Santa Maria
A CBMM pela contribuiccedilatildeo do pentacloreto de nioacutebio reagente principal e
essencial para o desenvolvimento do trabalho
A CAPES CNPq Finatec e IQUnB pelo apoio financeiro para a realizaccedilatildeo
deste trabalho
Introduccedilatildeo
vii
Resumo
Catalisadores quirais satildeo de relevante interesse para a maioria dos
quiacutemicos orgacircnicos uma vez que possibilitam a obtenccedilatildeo de compostos quirais
enantiomericamente puros algo de enorme impacto em grandes induacutestrias de
faacutermacos agroquiacutemicos fragracircncias sabonificantes etc Ateacute mesmo na produccedilatildeo
de coqueteacuteis para o tratamento de portadores de HIV estaacute sendo utilizada tal
metodologia A primeira parte deste trabalho dirigiu-se agrave concepccedilatildeo de estruturas
e ao estabelecimento de sequumlecircncias sinteacuteticas simples adequadas agrave obtenccedilatildeo de
novos ligantes quirais partindo de precursores de baixo custo O metal de
coordenaccedilatildeo com esses novos ligantes foi o nioacutebio na forma de pentacloreto de
nioacutebio (NbCl5) bastante eficiente como um aacutecido de Lewis Este complexo por sua
vez foi caracterizado a fim de se tentar obter sua forma estrutural e
consequumlentemente propor um processo mecaniacutestico para a reaccedilatildeo de Henry Os
catalisadores quirais de nioacutebio desenvolvidos foram ensaiados na reaccedilatildeo de
Henry na qual verificou-se que a melhor condiccedilatildeo foi o uso do THF como
solvente Et3N como base com reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente e no modo de
adiccedilatildeo inversa dos reagentes Desta forma os produtos foram obtidos em altos
rendimentos e excessos enantiomeacutericos que variaram de 0 a 81
Introduccedilatildeo
viii
Abstract Chiral catalysts are of great relevance for the majority of organic chemists
since they allow the formation of enantiomerically pure chiral compounds
something of huge impact in big industries such as pharmaceutical agrochemicals
fragrances saponificantes et This methodology is being used even in the
production of cocktails for the treatment of Aids The first part of this study
addressed the design of structures and the establishment of simple synthetic
sequences appropriate to obtain new chiral ligands from precursors of low cost
The metal of coordination with these new ligands was niobium as niobium
pentachloride (NbCl5) very effective as an Lewis-acid This complex in turn was
characterized in order to seek their structural form and therefore propose a
mechanistic process for the reaction of Henry The chiral catalysts have been
developed for niobium tested in the reaction of Henry in which it was found that the
best condition was the use of THF as solvent Et3N as base with reaction at room
temperature and in inverse order of addition of reagents Thus the products were
obtained in high yields and enantiomeric excesses ranging from 0 to 81
Introduccedilatildeo
ix
Abreviaturas
degC Graus Celsius
δ Deslocamento Quiacutemico em ppm
[α]D Rotaccedilatildeo oacutetica especiacutefica
ee Excesso enantiomeacuterico
h Horas
min Minutos
Bn Benzila
CCD Cromatografia em camada delgada
CG Cromatografia gasosa
CC Cromatografia em coluna
TMS Tetrametil-silano
DIPEA Diisopropiletilenamina
DNA Aacutecido desoxirribonucleacuteico
BINOL 11rsquo- Bi-2-naftol
BSA NO-bis(trimetilsilil)acetamida
TMS Trimetilsilano
NMI N-Metilimidazol
HIV Viacuterus da Imunodeficiecircncia Humana
ECD Cromatografia gasosa acoplada agrave detecccedilatildeo de captura de
eleacutetrons
IV Espectroscopia de infravermelho
J Constante de acoplamento em Hertz
Introduccedilatildeo
x
Me Metila
Ph Fenila
Et Etila
i-Bu iso-Butila
t-Bu tert-Butila
THF Tetrahidrofurano
PEG Poli-(etilenoglicol)
ppm Partes por milhatildeo
RMN-13C Ressonacircncia magneacutetica nuclear de carbono 13
RMN-1H Ressonacircncia magneacutetica nuclear de hidrogecircnio
TA Temperatura ambiente
Introduccedilatildeo
xi
Iacutendice
1 Introduccedilatildeo 1
11 Ligantes em Catalisadores Quirais 6
111 Catalisadores Quirais de Boro 6
112 Catalisadores Quirais de Zinco 8
113 Catalisadores Quirais de Titacircnio 10
114 Catalisadores Quirais de Chumbo 11
115 Catalisadores Quirais de Palaacutedio 14
116 Catalisadores Quirais de Cobre 16
117 Catalisadores Quirais de Lantaniacutedeos 26
118 Catalisadores Quirais de Estanho 30
119 Catalisadores Quirais de Alumiacutenio 35
12 Nioacutebio Como Aacutecido de Lewis em Cataacutelise Assimeacutetrica 36
13 Reaccedilatildeo de Henry 43
131 Cataacutelise Assimeacutetrica na Reaccedilatildeo de Henry 44
2 Objetivos 51
3 Resultados e Discussatildeo 52
31 Escolha do Ligante Quiral 52
32 Preparaccedilatildeo do Ligante Imina 52
33 Preparaccedilatildeo dos Catalisadores Quirais de Nioacutebio 54
34 Reaccedilatildeo de Henry ou Reaccedilatildeo de Nitroaldol 58
341 Escolha do Solvente e Temperatura 59
Introduccedilatildeo
xii
342 Escolha da Base 62
343 Estequiometria do Ligante em Funccedilatildeo do NbCl5 64
344 Variaccedilatildeo do Aldeiacutedo da Reaccedilatildeo de Henry 65
345 Modo de Adiccedilatildeo dos Reagentes 66
346 Aspectos Mecaniacutesticos 67
4 Conclusotildees 69
5 Parte Experimental 71
51 Preparaccedilatildeo de Reagentes e Aparelhagem 71
52 Procedimento geral para a siacutentese do ligante (6E 13E)-N1N2-
bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-ilideno)etano-12-diamina a
partir da cacircnfora 72
53 Procedimento geral para a siacutentese do catalisador diimina quiral de
nioacutebio 70
54 Procedimento geral para reaccedilatildeo de Henry 71
541 Modo Inverso 74
542 Modo Normal 75
6 Referecircncias Bibliograacuteficas 83
7 Anexos 87
Introduccedilatildeo
xiii
Iacutendice de Figuras
Figura 1 Algumas substacircncias enantiomeacutericas que apresentam caracteriacutesticas
distintas 3
Figura 2 Princiacutepio geral de um ciclo cataliacutetico 6
Figura 3 Ligantes aminoaacutelcoois estudados por Kaptein e colab 9
Figura 4 Estados de transiccedilatildeo propostos por Davis e colab 10
Figura 5 Ligantes quirais de iminas obtidos a partir de cacircnfora 12
Figura 6 Ligantes iminopiridinas 17
Figura 7 Estados de transiccedilatildeo propostos por Pedro e colab 20
Figura 8 Ligante diamina derivado da cacircnfora 21
Figura 9 Proposta de estado de transiccedilatildeo 25
Figura 10 Ligantes diiminas quirais 27
Figura 11 Estado de transiccedilatildeo da reaccedilatildeo de Baylis-Hillman proposto por Chen e
colab 30
Figura 12 Ligantes quirais de bis-oxazolina e pibox utilizados em coordenaccedilatildeo
com o nioacutebio 37
Figura 13 Proposta estrutural do catalisador quiral de nioacutebio 38
Figura 14 Complexo do ligante tridentado derivado do BINOL em coordenaccedilatildeo
com o nioacutebio 39
Figura 15 Complexo do ldquoBinolamrdquo (S)-96 47
Figura 16 Ligante de imina 52
Figura 17 Espectro de RMN-1H do ligante imina 53
Introduccedilatildeo
xiv
Figura 18 Espectro de RMN-13C do ligante imina 54
Figura 19 Espectros de RMN-1H e RMN-13C do complexo (1 mol do ligante para 1
mol do NbCl5) respectivamente 56
Figura 20 RMN-1H e RMN-13C do complexo (2 mol do ligante para 1 mol do
NbCl5) respectivamente 57
Figura 21 Provaacuteveis estruturas de coordenaccedilatildeo do nioacutebio com o ligante 58
Figura 22 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry 62
Figura 23 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry do modo de adiccedilatildeo
inversa 67
Introduccedilatildeo
xv
Iacutendice de Tabelas
Tabela 1 Anaacutelise dos 4 ligantes aminoaacutelcoois utilizados na reaccedilatildeo de aziridinaccedilatildeo
13
Tabela 2 Ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pd(OAc)4 na reaccedilatildeo com a N-
aminoftalimida 14
Tabela 3 Anaacutelise dos ligantes para a reaccedilatildeo de Henry 18
Tabela 4 Reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis catalisada pelo complexo (-)-58ndashCu(OTf)
21
Tabela 5 Estudo dos metais em coordenaccedilatildeo com ligantes quirais na reaccedilatildeo de
Baylis-Hillman 28
Tabela 6 Complexo 58-La(OTf)3 para a Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman
29
Tabela 7 Emprego dos complexos de nioacutebio para a reaccedilatildeo de Diels-Alder
37
Tabela 8 Reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina
40
Tabela 9 Anaacutelise do ligante tetradentado derivado do BINOL para a reaccedilatildeo do
peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina 41
Tabela 10 Anaacutelise do melhor epoacutexido 42
Tabela 11 Reaccedilatildeo de nitroaldol diastereosseletiva 46
Tabela 12 Condensaccedilatildeo enantiosseletiva de nitroaldol com triofluorometil cetona
98l-r 48
Introduccedilatildeo
xvi
Tabela 13 Reaccedilatildeo cataliacutetica de Nitroaldol com CH3NO2 (concentraccedilatildeo do
catalisador eacute 5 mol) 50
Tabela 14 Reaccedilatildeo de Henry variando o solvente e a temperatura 60
Tabela 15 Influecircncia da base na reaccedilatildeo de Henry 63
Tabela 16 Influecircncia do excesso do ligante imina sobre o rendimento e o excesso
enantiomeacuterico da reaccedilatildeo de Henry 64
Tabela 17 Variaccedilatildeo do aldeiacutedo na reaccedilatildeo de Henry 66
Introduccedilatildeo
xvii
Iacutendice de Esquemas
Esquema 1 Reduccedilatildeo enantiosseletiva de acetofenona 7
Esquema 2 Reduccedilatildeo da acetofenona com oxazaborolidina 7
Esquema 3 Reduccedilatildeo assimeacutetrica de cetonas com oxazaborolidinas derivadas de
aminoaacutelcoois 8
Esquema 4 Reaccedilatildeo de Reformatsky enantiosseletiva 9
Esquema 5 Reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo enantiosseletiva de aldeiacutedos 10
Esquema 6 Catalisadores quirais de aminoaacutelcoois com titacircnio aplicados agrave reaccedilatildeo
de adiccedilatildeo de Me3SiCN a aldeiacutedos 11
Esquema 7 Reaccedilatildeo de vaacuterias N-enol oxazolidinonas com N-aminoftalimida
12
Esquema 8 Emprego dos ligantes em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilprop-2-enila com malonato de dimetila
15
Esquema 9 Mecanismo de reaccedilatildeo proposto por Xiyan Lu e col 16
Esquema 10 Reaccedilatildeo de Henry catalisada por um complexo quiral de cobre
17
Esquema 11 Reaccedilatildeo de Nitroaldol utilizando o complexo 53 ndash CuOTf2
19
Esquema 12 Mecanismo da reaccedilatildeo de Henry proposto por Pedro e colab
20
Introduccedilatildeo
xviii
Esquema 13 Reaccedilatildeo aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio
23
Esquema 14 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas de cetenotioacetais de siliacutecio 24
Esquema 15 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina) 26
Esquema 16 Reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais 31
Esquema 17 Complexo de estanho bivalente coordenado com ligantes derivados
de diaminas quirais na presenccedila de um co-catalisador para reaccedilotildees aldoacutelicas
32
Esquema 18 Proposta de mecanismo de reaccedilotildees aldolicas catalisada por estanho
em coordenaccedilatildeo com diaminas quirais 33
Esquema 19 Controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio
derivados de α-alcoacutexi tioeacutesteres 34
Esquema 20 Siacutentese do produto natural Esfingofungina B utilizando
catalisadores quirais de estanho 35
Esquema 21 Reaccedilatildeo de Strecker com catalisador quiral de alumiacutenio
36
Esquema 22 Reaccedilatildeo de Diels-Alder 37
Esquema 23 Reaccedilatildeo do tipo Mannich usando complexos quirais de nioacutebio
39
Esquema 24 Mecanismo de reaccedilatildeo do complexo BINOL-La 44
Esquema 25 Proposta de mecanismo do complexo 45
Esquema 26 Projeccedilotildees de Newman do intermediaacuterio para a reaccedilatildeo de nitroaldol
diastereosseletiva 46
Introduccedilatildeo
xix
Esquema 27 Preparaccedilatildeo dos complexos utilizando dietil zinco
49
Esquema 28 Reaccedilatildeo de nitroaldol catalisada por complexos de Zn 49
Esquema 29 Siacutentese do ligante imina 53
Esquema 30 Meacutetodo geral de preparaccedilatildeo do catalisador quiral de nioacutebio 55
Esquema 31 Reaccedilatildeo de Henry 59
Esquema 32 Proposta de mecanismo para o complexo nioacutebio-diimina 68
Introduccedilatildeo
i
INTRODUCcedilAtildeO
ldquoA vida humana se compotildee de pequenas
accedilotildees que constituem grandes deveresrdquo
(Gervert)
Introduccedilatildeo
1
1 Introduccedilatildeo
A histoacuteria da quiralidade na quiacutemica orgacircnica teve inicio em 1815 com o
fiacutesico francecircs Jean Baptiste Biot que descobriu certas substacircncias que tinham a
capacidade de desviar o plano de luz polarizada denominada atividade oacuteptica
Louis Pasteur encarregou-se de desvendar esse misteacuterio separando os cristais de
um racemato de um sal de aacutecido tartaacuterico e reconhecendo que as imagens natildeo
sobreponiacuteveis desviavam a luz plano polarizada em direccedilotildees opostas1
Moleacuteculas que natildeo satildeo sobreponiacuteveis agrave sua imagem em um espelho satildeo
chamadas de quirais Nos seres vivos a maioria das moleacuteculas satildeo quirais um
exemplo eacute o aacutecido desoxirribonucleacuteico (DNA) aleacutem de enzimas hormocircnios e
anticorpos
Quiralidade eacute a condiccedilatildeo essencial para a obtenccedilatildeo de enantiocircmeros os
quais possuem propriedades quiacutemicas e fiacutesicas (ponto de fusatildeo ebuliccedilatildeo
solubilidade) semelhantes poreacutem o sentido da rotaccedilatildeo do plano de luz polarizada
eacute contraacuterio A mistura formada entre quantidade equimolares dos enantiocircmeros eacute
chamada de mistura racecircmica ou racemato23
As atividades bioloacutegicas dos enantiocircmeros podem se manifestar de formas
completamente diferentes por estes interagirem de maneira distinta com o siacutetio
receptor Um exemplo disto eacute o (R)-limoneno que possui aroma de laranja e seu
enantiocircmero (S)-limoneno que tem aroma de limatildeo Isto ocorre por que o siacutetio
receptor eacute constituiacutedo de moleacuteculas quirais que reconhecem as diferenccedilas nos
enantiocircmeros Mesmo que a aparecircncia fiacutesica entre dois enantiocircmeros seja pouco
diferente a orientaccedilatildeo espacial de um grupo afeta drasticamente a sua
propriedade quiacutemica tendo bastante influecircncia sobre os organismos vivos
1 http wwwpasteurfr acessada em dezembro de 2007 2 Morrison RT Boyd R N Organic Chemistry 1992 Prentice Hall Inc 135-138 3 Pilli R A Quiacutem Nova na Escola 2001 14 22
Introduccedilatildeo
2
Nos faacutermacos que possuem quiralidade apenas um dos enantiocircmeros eacute
responsaacutevel pela atividade de interesse O outro pode ser prejudicial e inibir a
atividade desse enantiocircmero como eacute o caso da talidomida que marcou a histoacuteria
da quiacutemica bioloacutegica pois era prescrita na forma racecircmica Neste caso o
enantiocircmero R tinha efeito contra naacuteuseas matutinas de mulheres graacutevidas
enquanto que o S tinha efeitos devastadores que causaram a maacute formaccedilatildeo de
muitos fetos Ainda se busca uma explicaccedilatildeo para este fato pois os dois
enantiocircmeros da talidomida podem ser facilmente interconvertidos dentro do
organismo3
Mais exemplos de outras substacircncias que apresentam caracteriacutesticas
distintas em funccedilatildeo direta da sua configuraccedilatildeo estatildeo mostradas na Figura 1
Introduccedilatildeo
3
(S) aroma de limatildeo (R) aroma de laranja
Limoneno
NNH
O
O O
OTalidomida NNH
O
O O
O
(R) efeito sedativo (S) teratogecircnico
H2N
CH2CONH2
HCOOH
H2N
CH2CONH2
HCOOHAsparagina
(R) sabor doce (S) sabor amargo
H
COOHCH3
H3C
CH3
CH3
COOHH
H3C
CH3Ibuprofen
(R) inativo (S) anti-inflamatoacuterio
Figura 1 Algumas substacircncias enantiomeacutericas que apresentam caracteriacutesticas distintas
A quiralidade estaacute presente nos maiores fenocircmenos da natureza e a
assimetria molecular tem tomado precioso espaccedilo na ciecircncia e na tecnologia
Ateacute por volta de 1970 os quiacutemicos orgacircnicos utilizavam teacutecnicas de
resoluccedilatildeo de racematos para a obtenccedilatildeo de compostos enantiomericamente
puros Somente apoacutes relevantes estudos iniciou-se o uso de mateacuterias-primas
quirais produzidas pela proacutepria natureza o qual impulsionou o desenvolvimento de
reagentes quirais que permitiam a obtenccedilatildeo exclusiva de um dos enantiocircmeros
Introduccedilatildeo
4
um processo que foi denominado de siacutentese assimeacutetrica4 Esta preocupaccedilatildeo em
obter um produto enantiomericamente puro tem diversas razotildees entre elas
A atividade bioloacutegica eacute restringida geralmente a um enantiocircmero
Um enantiocircmero pode exercer efeito indesejado como inibir a accedilatildeo do
outro enantiocircmero
O registro de novos faacutermacos requer a produccedilatildeo do enantiocircmero puro
no formulaacuterio
Com isto tem-se destinado atenccedilatildeo absoluta para a produccedilatildeo de novos
faacutermacos com alta pureza oacuteptica ao mesmo tempo em que a lipase tem sido
bastante utilizada em resoluccedilotildees racecircmicas devido a sua accedilatildeo
estereoespecifica567
A atual realidade da estereoquiacutemica no campo farmacecircutico de
agroquiacutemicos de flavorizantes e da perfumaria exigiu um enriquecimento nos
estudos de substacircncias enantiomericamente puras Desta forma houve uma
crescente importacircncia na aacuterea da cataacutelise assimeacutetrica que estaacute movimentando
numerosas pesquisas em reaccedilotildees enantiosseletivas levando ao desenvolvimento
de ligantes quirais eficientes
No acircmbito comercial vaacuterios dos catalisadores quirais tornaram-se de
grande interesse econocircmico por apresentarem baixo custo e fornecerem produtos
em bons rendimentos e principalmente altas seletividades8 Desse modo a
siacutentese enantiosseletiva de compostos orgacircnicos quirais continua sendo um
4 httpqnescsbqorgbronlineqnesc14v14a04pdf - Acesso ao site em junho de 2008 5 Carvalho P O Calafatti S A Contesini F J Bizaco R Quim Nova 2005 28 614 6 Muralidhar V R Chirumamilla R R Ramachandran N V Marchant R Nigam P Bioorg Med Chem 2002 10 1471 7 Liebeton K Zonta A Schimossek K Nardini M Lang D Chem Biol 2000 7 709 8 Blase H ndashU Schmidt E Eds Asymmetric Catalysis on Industrial Scale Challenges Approaches and Solutions WileyVCH Weinheim 2004
Introduccedilatildeo
5
importante campo de estudo para quiacutemicos sinteacuteticos e a utilizaccedilatildeo de complexos
metaacutelicos quirais em cataacutelise assimeacutetrica uma ferramenta bastante potente9
Com avanccedilos no acircmbito de conhecimento da quiacutemica de coordenaccedilatildeo em
particular da Quiacutemica de Organometaacutelicos pode-se propor uma estrutura exata
do complexo que catalisaraacute uma determinada reaccedilatildeo importante para se prever o
produto reacional que se alcanccedilaria Hoje em dia uma reaccedilatildeo quiacutemica ldquolimpardquo eacute
altamente desejaacutevel natildeo apenas na induacutestria quiacutemica mas tambeacutem nos
laboratoacuterios de grandes pesquisadores onde se tem atentado para este fim Pode-
se economizar energia e mateacuteria-prima pelo uso de catalisadores altamente
eficientes e seletivos o que eacute o caso dos complexos com metais de transiccedilatildeo e
ligantes orgacircnicos
Para se compreender a Cataacutelise por Metais de Transiccedilatildeo eacute necessaacuterio
conhecer todo o processo mecaniacutestico dos complexos envolvidos os reagentes
orgacircnicos satildeo primeiramente coordenados ao metal como ligantes (isto eacute satildeo
ativados) e satildeo entatildeo convertidos aos produtos atraveacutes de variados tipos de
reaccedilotildees (Figura 2)3 Torna-se entatildeo necessaacuterio analisar alguns fundamentos
como estrutura ligaccedilatildeo e reaccedilotildees de complexos metaacutelicos a fim de melhor
entender os fenocircmenos envolvidos na cataacutelise
9 Noyori R Kitamura M Modern Synthetic Methods Springer Berlin p 115
Introduccedilatildeo
6
Figura 2 Princiacutepio geral de um ciclo cataliacutetico3
11 Ligantes em Catalisadores Quirais
Recentes pesquisas tecircm demonstrado interesse no desenvolvimento de
novas moleacuteculas que sejam eficientes ligantes nos quais aacutetomos como o
nitrogecircnio e o oxigecircnio se coordenam com o centro metaacutelico para a obtenccedilatildeo dos
complexos10 Estes satildeo aplicados em reaccedilotildees orgacircnicas visando agrave obtenccedilatildeo de
algum excesso enantiomeacuterico
111 Catalisadores Quirais de Boro
Dentre os aacutecidos de Lewis quirais aplicados com grande sucesso em
siacutentese orgacircnica estatildeo os heterociacuteclicos quirais de boro como os aciloxiboranos e
as oxazaborolidinonas sendo coordenados com derivados bidentados de
aminoaacutecidos tartaratos ou sulfonatos opticamente ativos1112
10 Shin E-K Kim H J Kim Y Kim Y Park Y S Tetrahedron Lett 2006 47 1933 11 a) Palomo C Oiarbide M Garciacutea J M Chem Eur J 2002 8 37 b) Machajewski T D Wong C-H Angew Chem Int Ed 2000 39 1352 c) Arya P Qin H Tetrahedron 2000 56 917 d) Mahrwald R Chem Rev 1999 99 1095 e) Groumlger H Vogl E M Shibasaki M Chem Eur J 1998 4 1137 f) Nelson S G Tetrahedron Asymmetry 1998 9 357
Introduccedilatildeo
7
O meacutetodo utilizando-se a oxazaborolidina foi desenvolvido por Itsuno e
colaboradores13 em que utilizaram um aminoaacutelcool derivado da (S)-valina para a
reaccedilatildeo de reduccedilatildeo enantiosseletiva da acetofenona em (R)-1-feniletanol com
excesso enantiomeacuterico de 94 (Esquema 1)13
PhPh
OHH2N
BH3THF Ph
NB
OPh
H
H
C6H5COCH3
BH3THFCH3
HO H
100 94 ee
1 2 3
Esquema 1 Reduccedilatildeo enantiosseletiva de acetofenona13
Corey e colaboradores14 desenvolveram tambeacutem um outro aminoaacutelcool
derivado da prolina para a obtenccedilatildeo da oxazaborolidina que foi utilizada para
reduzir a mesma cetona utilizada por Itsuno13 (Esquema 2)14 poreacutem com
melhores resultados jaacute que obtiveram 97 ee e 100 de rendimento
BH3THF C6H5COCH3
BH3THFCH3
HO H
100 97 ee
N
Ph
OHPh
H
H
N BO
H
H
PhPh
4 5 6
Esquema 2 Reduccedilatildeo da acetofenona com oxazaborolidina14
12 a) Delux L Srebnik M Chem Rev 1993 93 763 b) Wallbaum S Martens J Tetrahedron Asymmetry 1992 3 1475 13 a) Itsuno S Ito K Hirao A Nakahama S J Chem Soc Chem Commun1983 469 b) Itsuno S Ito K Sakurai Y Hirao A Nakahama S Bull Chem Soc Jpn 1987 60 395 14 Corey E J Bakshi R K Shibata S J Am Chem Soc 1987 109 5551
Introduccedilatildeo
8
Kim e colaboradores10 utilizaram tambeacutem aminoaacutelcoois derivados do
triptofano coordenados na obtenccedilatildeo de oxazaborolidina para a reduccedilatildeo
assimeacutetrica de cetonas O grupo obteve 96 de excesso enantiomeacuterico para o
primeiro aminoaacutelcool e 90 de excesso enantiomeacuterico para o segundo
aminoaacutelcool (Esquema 3)10
7 8
Esquema 3 Reduccedilatildeo assimeacutetrica de cetonas com oxazaborolidinas derivadas de
aminoaacutelcoois10
112 Catalisadores Quirais de Zinco
Ribeiro e colaboradores15 desenvolveram novos ligantes quirais devivados
de monoterpenos (Figura 3)15 que se coordenam com o zinco e satildeo empregados
na reaccedilatildeo de Reformatsky (Esquema 4)15 Esta eacute uma claacutessica reaccedilatildeo para a
obtenccedilatildeo de β-hidroxieacutesteres produtos desejados pelo grupo em suas formas
enantiomericamente puras No entanto o que pode ser observado pelos dados
experimentais alcanccedilados eacute o rendimento variando de 35 a 92 e o excesso
15 Ribeiro C M R Morita C M Maia MP Quiacutemica Nova 2008 31 735
Introduccedilatildeo
9
enantiomeacuterico na faixa de 0 a 18 indicando baixo desempenho dos novos
ligantes quirais para a reaccedilatildeo de Reformatsky15
OH OH
OHOH
OH
OH
OH
OH
OHN
OH
N
(-)-9 (+)-10 (+)-11 (-)-12
(-)-13 (+)-14 (+)-15 (-)-16
Figura 3 Ligantes derivados de monoterpenos15
O
R
+
O
OR1Br
R = H alquila arilaR1 = alquila
ZnLigante quiral (L)
THF refluxo
CO2R1
R OH
16
Esquema 4 Reaccedilatildeo de Reformatsky enantiosseletiva15
Davis e colaboradores16 realizaram seus estudos com aminoaacutelcoois
derivados de carboidratos em coordenaccedilatildeo com o triflato de zinco aplicados
tambeacutem na reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos (Esquema 5)16 que forneceu aacutelcoois
com excelentes excessos enantiomeacutericos (22 ndash 99) No trabalho foram
analisadas diferentes condiccedilotildees de temperatura solventes concentraccedilotildees da 16 Emmerson D P G Hems W P Davis B G Org Lett 2006 8 207
Introduccedilatildeo
10
base (Et3N) e do triflato de zinco Foram realizados testes com variados tipos de
aldeiacutedos e grupos alquilas
OO
OPh
OMeHON
Zn(OTf)2 Et3NR H
OR+ R
OH
R17ee gt 99
Esquema 5 Reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo enantiosseletiva de aldeiacutedos16
A proposta de estados de transiccedilatildeo para a reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos
estaacute representada na Figura 416
OO
OPh
OMeOZn N
O
ZnO
RH
Ph
OO
OPh
OMeOZn N
OO
Zn
TfOR
Ph
H
18 19
Figura 4 Estados de transiccedilatildeo propostos por Davis e colab16
113 Catalisadores Quirais de Titacircnio
You e colaboradores17 desenvolveram eficientes catalisadores de
aminoaacutelcoois complexados ao titacircnio que foram aplicados na reaccedilatildeo de adiccedilatildeo de
Me3SiCN a aldeiacutedos (Esquema 6)17 As condiccedilotildees de temperatura a 26 degC 10
mol do ligante (RS)-25a na reaccedilatildeo com benzaldeiacutedo forneceram melhor
17 You J-S Gau H-M Choi M C K Chem Commum 2000 1963
Introduccedilatildeo
11
rendimento (100) e oacutetimo excesso enantiomeacuterico (96) No geral todos os
ligantes investigados resultaram em bons excessos enantiomeacutericos
NHTsHO
CH2PhPhPh NHHO
RH
SO2
Cl
HO ClNH2HO
CH2PhPh
(S)-20
(S)-21
(SS)-22a
NHTsHO
RR(RS)-23
NHTsHO
CH2PhPh(RS)-24 NHHO
CH2PhPh
SO2
Cl
HO Cl
(SS)-25a
NHHO
RR
SO2
Cl
HO Cl
(RS)-25a R = Ph R = PhCH2(RS)-25b R = Ph R = Ph(RS)-25c R = t-Bu R = PhCH2
(RS)-23a R = Ph R = PhCH2(RS)-23b R = t-Bu R = PhCH2
R H
O+ Me3SiCN
Ti(O-i-Pr)4Ligante
CH2Cl2Peneira molecular 4Aring
R CN
HO H
R
26
Esquema 6 Catalisadores quirais de aminoaacutelcoois com titacircnio aplicados agrave reaccedilatildeo de
adiccedilatildeo de Me3SiCN a aldeiacutedos17
114 Catalisadores Quirais de Chumbo
Chen e colaboradores18 realizaram seus estudos com vaacuterias iminas
(ligantes quirais) derivadas da cacircnfora (Figura 5)
18 Yang K-S Chen K Org Lett 2002 4 1107
Introduccedilatildeo
12
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
27 28
29 30
Figura 5 Ligantes quirais de iminas obtidos a partir de cacircnfora18
O metal usado na coordenaccedilatildeo com os ligantes foi o chumbo na forma de
tetracetato de palaacutedio Os complexos em anaacutelise foram aplicados na reaccedilatildeo de
vaacuterias N-enoil oxazolidinonas com N-aminoftalimida (Esquema 7) que forneceram
as N-ftalimidoaziridinas em 15 min com bons rendimentos e excessos
enantiomeacutericos que variaram de 67 a 95
NO
R1
O
R3
R2O Pb(OAc)4 Ligante quiral
H2NNPth CH2Cl2 0 degC
(85-99)NO
R1
O
R3
R2O
NNPth31 32
Esquema 7 Reaccedilatildeo de vaacuterias N-enoil oxazolidinonas com N-aminoftalimida18
Primeiramente cada ligante foi analisado separadamente com os solventes
diclorometano clorofoacutermio e THF a 0 degC por 5 min formando o produto com bons
rendimentos e variados excessos enantiomeacutericos (Tabela 1)
Introduccedilatildeo
13
Tabela 1 Anaacutelise dos 4 ligantes aminoaacutelcoois utilizados na reaccedilatildeo de aziridinaccedilatildeo18
NO
O
Ph
O
NO
H
O
Ph
HO
NNPth
Entrada Ligante Solventea Rend ()b ee ()c Confg
1 27 CH2Cl2 95 75 (2R 3S)
2 28 CH2Cl2 92 27 (2R 3S)
3 29 CH2Cl2 95 0 -
4 30 CH2Cl2 83 95 (2R 3S)d
5 (+)-aacutecido tartarico CH2Cl2 80 42 (2S 3R)
6 30 CHCl3 82 92 (2R 3S)
7 30 THF 85 10 (2R S)
a Estas reaccedilotildees foram conduzidas usando alcenos ativados (046 mmol) Pb(OAc)4 (072
mmol) ligante quiral (072 mmol) e N-aminoftalimida (068 mmol) no solvente indicado a
0 degC por 5 min b Rendimento isolado c Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma
coluna Chiracel Chiralpak AD d Estereoquiacutemica absoluta foi estabelecida por correlaccedilatildeo
quiacutemica
Utilizando clorofoacutermio como solvente foram feitos testes com vaacuterias N-enoil
oxazolidinonas na presenccedila do ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pb(OAc)4 na
reaccedilatildeo com a N-aminoftalimida (Tabela 2)18 Verificou-se que a reaccedilatildeo resultou
em excelentes rendimentos e altos excessos enantiomeacutericos
Introduccedilatildeo
14
Tabela 2 Ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pb(OAc)4 na reaccedilatildeo com a N-
aminoftalimida18
NO
R1
O
R3
R2O
NO
R1
O
R3
R2O
NNPth
33b-f 34b-f
Entrada Substrato t (min) Rend ()a ee ()b
1 33b R1= R2 = R3=H 5 99 80c
2 33c R1 = R2 = H R3 = Me 5 95 87d
3 33d R1 = R2 = H R3 = Pr 5 95 90
4 33e R1 = Me R2 = R3 = H 15 85 67e
5 33f R1 = R2 = H R3 = p-ClPh 10 95 83
a Rendimento apoacutes isolamento b Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna
Chiracel Chiralpak AD c Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna Chiracel
OD d Baseado em medidas oacutepticas depois de convertido para 34c ([α]D = -1022deg (c = 1
CHCl3) comparada previamente com a amostra preparada (90 ee) [α]D = -1057deg (c = 1
CHCl3) e Natildeo foi determinada a esterioquiacutemica absoluta
115 Catalisadores Quirais de Palaacutedio
Um estudo envolvendo o palaacutedio na coordenaccedilatildeo com aminas aromaacuteticas
foi o tratado por Chelucci e colaboradores19 O grupo desenvolveu novos ligantes
quirais que foram empregados em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilpropi-2-enila com dimetil malonato (nucleoacutefilo)
na presenccedila da NO-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) e acetato de potaacutessio
utilizando como solvente o diclorometano (Esquema 8)19
19 Chelucci G Baldino S Tetrahedron Asymmetry 2006 17 1529
Introduccedilatildeo
15
N N N NN
OH
N
PR2
N
SR
N
R
R1N
PPh2N
SPh
R = alquila arila heteroarila etcR1 = NR2 OR SR PR2 etc
35 3637 38
3940
41 42
C6H5 C6H5
OCOCH3[Pd(η3-C3H5)Cl]2ou Pd(OAc)2L
CH2(COOCH3)2 BSACH2Cl2 KOAc
C6H5 C6H5
CH(COOCH3)2
43 44Rend gt 90ee 22-60
Esquema 8 Emprego dos ligantes em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilprop-2-enila com malonato de dimetila19
Lu e colaboradores20 relataram o uso de iminopiridinas em coordenaccedilatildeo
com o palaacutedio na reaccedilatildeo de ciclizaccedilatildeo de (Z)-4rsquo-acetoxi-2rsquo-butanil-2-alquinolatos
cujo mecanismo estaacute proposto no Esquema 1020
20 Song J Shen Q Xu F Lu X Tetrahedron 2007 63 5148
Introduccedilatildeo
16
PbH(OAc)2NN
PbH(OAc)2
O O
R
OAc
O O
R
OAc[Pd]AcO-
coordenaccedilatildeo
I
O O
OAcR
AcO[Pd]
II
trans-acetox-paladaccedilatildeo
[Pd] = PbLnNN
O O
OAcR
AcOH
O
OAc[Pd]
O
R
AcO
OO
R
AcO
insersatildeoolefinicoprotonaccedilatildeo
β-deacetoxpaladaccedilatildeo
III
Esquema 9 Mecanismo de reaccedilatildeo proposto por Xiyan Lu e col
116 Catalisadores Quirais de Cobre
Um estudo envolvendo ligantes de iminopiridinas (Figura 6) foi realizado por
Pedro e colaboradores21 O trabalho relata um estudo metodoloacutegico com diversas
iminopiridinas que foram sintetizadas pelo grupo e aplicadas na reaccedilatildeo de Henry
21 Blay G Hernaacutendez-Olmos V Pedro J R Org Biomol Chem 2008 6 468
Introduccedilatildeo
17
N N N N
N N N
CO2H
N N N N
N
N N N N
SO3H
OHPhPh
46 47
48 49
50 51
52 53
Figura 6 Ligantes iminopiridinas21
Inicialmente o grupo realizou uma anaacutelise com todos os ligantes (L ndash
Cu(OTf)2) na reaccedilatildeo de Henry (Esquema 11) em que foram utilizados nitrometano
e fenilacetato etila aleacutem da presenccedila da base Et3N
OOR
O
L (20 mol)CuOTf2 (20 mol)
Base (20 mol)CH3NO2
OR
O
HO NO2
54 55
Esquema 10 Reaccedilatildeo de Henry catalisada por um complexo quiral de cobre21
Introduccedilatildeo
18
Em uma mesma condiccedilatildeo reacional os ligantes foram testados para
especificar aquele que melhor forneceria o produto quanto ao rendimento e o
excesso enantiomeacuterico E de acordo com os resultados obtidos pelo grupo
(Tabela 3)21 a iminopiridina 53 foi a melhor fornecendo o produto com R
Tabela 3 Anaacutelise dos ligantes para a reaccedilatildeo de Henry21
Entrada La t (h) Rend ()b ee ()b Configc
1 46 3 80 54 R
2 47 24 46 29 R
3 48 4 91 48 R
4 49 3 98 50 R
5 50d 24 97 0 -
6 51 24 29 22 S
7 52e 20 78 13 S
8 53 3 97 70 R
a Cu(OTf)2 (20 mol) L (20 mol) Et3N (20 mol) ceto eacutester (025 mmol) em CH3NO2
TA b Conversatildeo e ee determinados por HPLC usando uma coluna quiral OD-H c
Configuraccedilatildeo designada por comparaccedilatildeo da rotaccedilatildeo oacuteptica de acordo com dados da
literatura d Foram usados 40 mol de Et3N e Foram usados 30 mol de Et3N
Apoacutes a escolha do melhor ligante o grupo resolveu entatildeo analisar a
escolha da melhor base para a mesma reaccedilatildeo A base Et3N forneceu o melhor
resultado em uma concentraccedilatildeo ideal de 20 mol
Outros sais de cobre (II) foram tambeacutem estudados e todos forneceram
excelentes rendimentos mas somente o Cu(OTf)2 mostrou ser mais eficiente em
funccedilatildeo do alto excesso enantiomeacuterico (70)
A influecircncia do substituinte no grupo R da carbonila da cetona foi tambeacutem
estudada de acordo com a reaccedilatildeo do Esquema 1221 Os dados colhidos mostram
Introduccedilatildeo
19
que o grupo 4-MeO-C6H4- fornece um produto com menor excesso enantiomeacuterico
(48) e segundo os autores a explicaccedilatildeo para tal resultado estaacute na presenccedila de
eleacutetrons livres no grupo metoxila o mesmo que ocorre para o grupo 2-tienila-
(ee56) Eles explicam tambeacutem que o baixo excesso enantiomeacuterico obtido com
o grupo 35-(CF3)2-C6H3 (52) eacute provavelmente pela influecircncia dos grupos
volumosos trifluorometila
R
OOEt
O
53 (20 mol)CuOTf2 (20 mol)
Et3N (20 mol)CH3NO2
ROEt
O
HO NO2
56 57
Esquema 11 Reaccedilatildeo de Nitroaldol utilizando o complexo 53 ndash CuOTf221
Diante dos resultados obtidos com testes feitos com os sais de cobre (II) o
grupo propocircs um mecanismo da reaccedilatildeo de Henry para o seu complexo de estudo
(Esquema 13)21 Inicialmente o complexo se coordena com o α-cetoeacutester e a base
Et3N se encarrega de desprotonar a moleacutecula de nitrometano O nitrometano
desprotonado reage entatildeo com o α-cetoeacutester que se encontra ainda coordenado
com o complexo
Introduccedilatildeo
20
ROEt
O
HO NO2
CuX
X
N
N+ Et3N Cu
NEt3
X
N
NX
53-CuX(NEt3)53-CuX2
OCu
O
OR
R
N
N
RCOCO2Et
NO
OReaccedilatildeoEnantioseletiva
ROEt
O
HO NO2RCOCO2Et
Reaccedilatildeo natildeoseletiva
CH3NO2
Esquema 12 Mecanismo da reaccedilatildeo de Henry proposto por Pedro e colab21
O estado de transiccedilatildeo para obtenccedilatildeo do produto da reaccedilatildeo de Henry foi
tambeacutem proposto pelo grupo (Figura 7)21 onde satildeo apresentados dois modelos de
aproximaccedilatildeo do nitrometano com o α-cetoester coordenado ao cobre com o
ligante (complexo)
MeMe
NMeN
CuO
O OEt
RONO
Me
NN
NO
Me
O
Cu
O O
ROEt
(i) (j)
Figura 7 Estados de transiccedilatildeo propostos por Pedro e colab21
Introduccedilatildeo
21
Sisti e colaboradores22 tambeacutem utilizaram triflato de cobre como aacutecido de
Lewis para coordenar com um ligante diamina derivado da cacircnfora (Figura 8)22
NH
NH
58
Figura 8 Ligante diamina derivado da cacircnfora22
O grupo aplica seu novo complexo na reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis
obtendo excesso enantiomeacuterico de ateacute 65 (Tabela 4)22
Tabela 4 Reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis catalisada pelo complexo (-)-58ndashCu(OTf)22
OH
R
R
OHOH
R
COOMe
OHOH
R
l) R = Hm) R = COOMen) R = COOiPro) R = COMep) R = Meq) R = OBn
59
60 61
Naftol (S) Produto Rend ()c ee ()d
59la 60l 65 6
59ma 60m 90 65e
59na 60n 83 61
59oa 60ordm 81 32
22 Caselli A Giovenzana G B Palmisano G Sisti M Pilati T Tetrahedron Asymmetry 2003 14 1451
Introduccedilatildeo
22
59pa 60p 63 9
59qa 60q 48 19
59l59mb 60r 62 7
a Outra maneira de reaccedilatildeo foi realizada da seguinte forma 05 mmol 59l-q (01 M) DCE-
MeCN (21 vv) 10 mol (-)-58 10 mol [(CuOTf)2C6H6] 4 Aring peneira molecular ar 40
degC 5-48 h b 025 mmol 59l025 mmol 59m c Rendimento isolado d Excesso
enantiomeacuterico determinado por HPLC (Chiralpakreg AD) Configuraccedilatildeo absoluta R e
Promovido para 95 por trituraccedilatildeo em EtOAc
Os complexos cataliacuteticos de cobre(II)-bisoxazolinas com eixo de simetria C2
foram empregados com sucesso por Evans e colaboradores23 para a reaccedilatildeo
aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio (Esquema 14) Excelentes
seletividades enantiofaciais foram obtidas para aceptores capazes de fazer
quelaccedilatildeo com α-benziloxi aldeiacutedos e piruvatos
23 a) Evans D A Murry J A Kozlowski M C J Am Chem Soc 1996 118 5814 b) Evans D A Kozlowski M C Burgey C S MacMillan D W C J Am Chem Soc 1997 119 7893 c) Evans D A Kozlowski M C Murry J A Burgey C S Campos K R Connell B T Staples R J J Am Chem Soc 1999 121 669 d) Evans D A Burgey C S Kozlowski M C Tregay S W J Am Chem Soc 1999 121 686 e) Evans D A Tregay S W Burgey C S Paras N A Vojkovsky T J Am Chem Soc 2000 122 7936
Introduccedilatildeo
23
ButS
OSiMe3
+ H
OOBn
O
N CuN
N
O
Ph PhButS
OOBn
OH10 mol
2+
2SbF6-
CH2Cl2 -78 degC
rend 100ee 99
ButS
OSiMe3
+Me
OOMe
Me O
N
O
CuN
OMe Me
ButBut
10 mol
CH2Cl2 -72 degC ButS
OOMe
O
Me OH
Me
rend 96synanti 982ee (syn) 99
62
63
2+
2SbF6-
Esquema 13 Reaccedilatildeo aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio23
A reaccedilatildeo aldoacutelica que emprega o sistema cataliacutetico Cu(II)-bisoxazolina com
piruvatos representa um meacutetodo importante para a obtenccedilatildeo de aacutelcoois terciaacuterios
com seletividade syn Interessantemente com a troca de Cu(II) por Sn(II) no
complexo ocorre a formaccedilatildeo dos respectivos adutos anti com excelentes niacuteveis
de estereosseleccedilatildeo (antisin 991 99 ee)24
Ambos os cetenotioacetais de siliacutecio E(O)- e Z(O)-α-substituiacutedos
forneceram os adutos aldoacutelicos de configuraccedilatildeo relativa syn mas com uma
significativa reduccedilatildeo em rendimento e seletividade para o isocircmero E(O) (Esquema
15)23 O complexo cataliacutetico Cu(II)-bisoxazolina tambeacutem exibiu alta
enantiosseletividade na reaccedilatildeo aldoacutelica entre o α-benziloxialdeiacutedo e o dienil
cetenoacetal de siliacutecio e em reaccedilotildees eno com glioxalatos e piruvatos
24 Evans D A MacMillan D W C Campos K R J Am Chem Soc 1997 119 10859
Introduccedilatildeo
24
ButS
OSiMe3
+ H
O
R
O
N CuN
N
O
Ph Ph
ButS
OOBn
OH10 mol
2+
2SbF6-
2) HCl 1NTHFMe
1)
CH2Cl2 -78 degC
Me
ZE = 955ZE = 199
R = BnOCH2 rend 90 synanti 973 ee 97rend 48 synanti 8614 ee 85
O
N CuN
N
O
Ph Ph10 mol
2+
2SbF6-
2) HCl 1NTHF
1)
CH2Cl2 -78 degC
Me3SiO
O O
Me Me
+H R
O
R = BnOCH2
O O
OOBn
Me Me
OH
rend 94ee 92
64
65
Esquema 14 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas de cetenotioacetais de siliacutecio23
A origem da seletividade estaacute baseada na coordenaccedilatildeo bidentada do
aldeiacutedo com o metal atraveacutes de um quelato de cinco membros formando-se um
complexo piramidal de base quadrada entre o catalisador e o aceptor (Figura 9)23
A coordenaccedilatildeo do aldeiacutedo ocorre de modo a permitir que a interaccedilatildeo mais forte se
alinhe no plano dos ligantes do metal enquanto a interaccedilatildeo mais fraca ocupa a
orientaccedilatildeo axial Segundo este modelo a aproximaccedilatildeo do enolato ocorre pela face
Si menos impedida23
Introduccedilatildeo
25
N NO
O N PhH
H Ph
Cu ORO H
HR Face Si
2+
66
Figura 9 Proposta de estado de transiccedilatildeo23
Kobayashi e colaboradores2526 desenvolveram um sistema cataliacutetico com o
cobre em meio aquoso Para esses sistemas cataliacuteticos o uso de solventes
proacuteticos como a aacutegua eacute essencial para a obtenccedilatildeo de altos rendimentos e
seletividades Em meio aquoso ocorre a supressatildeo do processo aquiral catalisado
por Me3Si+ e a aceleraccedilatildeo da reaccedilatildeo enantiosseletiva devido a fatores tais como
ligaccedilotildees de hidrogecircnio solvataccedilatildeo especiacutefica e interaccedilotildees hidrofoacutebicas os quais
paralelamente agrave quelaccedilatildeo do metal contribuem para o aumento da seletividade
Aleacutem disso em muitos casos eacute possiacutevel recuperar natildeo apenas os aacutecidos de Lewis
quantitativamente por simples extraccedilatildeo da fase aquosa mas tambeacutem os ligantes
quirais apoacutes purificaccedilatildeo2526
As reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina) entre os eacuteteres enoacutelicos de siliacutecio e aldeiacutedos aromaacuteticos
αβ-insaturados heterociacuteclicos e alifaacuteticos foram realizadas em uma soluccedilatildeo 91
de aacutegua-etanol com niacuteveis de seletividade de bons a moderados (Esquema 16)25
Outras misturas de solventes tambeacutem foram analisadas inclusive aacutegua pura mas
apresentaram resultados inferiores25
25 Nagayama S Kobayashi S J Am Chem Soc 2000 122 11531 26 Kobayashi S Hamada T Nagayama S Manabe K Org Lett 2001 3 165
Introduccedilatildeo
26
R1
OSiMe3
+ H
O
R2 R1
O
R2
OH
Me
N
O
N
O
RR
Me Me
R = iPr Bn
Cu(OTf)2 (20 mol)
EtOHH2O (91)-15 degC rarr 0 degC 20 hR = Ph Et iPr R = Ph 4-MeOPh
4-ClPh 2-Np 2-ThPhCH=CH C6H11 rend 56-98
synanti 6238 a 8515 ee (syn) 42-85
67
Esquema 15 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina)25
Um fator importante para o controle da estereosseletividade das reaccedilotildees
cataliacuteticas assimeacutetricas em meio aquoso eacute que a coordenaccedilatildeo metal-ligante quiral
seja superior agrave metal-aacutegua e que essa quelaccedilatildeo natildeo implique numa reduccedilatildeo
significativa da acidez de Lewis do metal
117 Catalisadores Quirais de Lantanidios
Em um outro trabalho desenvolvido por Chen e colaboradores27 as diiminas
representadas na Figura 10 foram escolhidas como ligantes quirais para a
coordenaccedilatildeo com triflatos de lantaniacutedios
27 Yang K-S Lee W-D Pan J-F Chen K J Org Chem 2003 68 915
Introduccedilatildeo
27
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
68 69
7071
Figura 10 Ligantes diiminas quirais27
A reaccedilatildeo escolhida pelo grupo para anaacutelise desses novos complexos foi a
reaccedilatildeo de Baylis-Hillman no emprego do lantacircnio como metal na cordenaccedilatildeo com
o ligante (catalisador usado na reaccedilatildeo) Para demonstrar a eficiecircncia desse novo
complexo o grupo fez uma comparaccedilatildeo utilizando outros trecircs metais de
coordenaccedilatildeo Eu(OTf)3 e Yb(OTf)3 La(OTf)3 Comprovou-se pelos dados obtidos
que o triflato de lantacircnio mais precisamente coordenado com o ligante 68 foi o
que forneceu maior excesso enantiomeacuterico na reaccedilatildeo (Tabela 5)27
Introduccedilatildeo
28
Tabela 5 Estudo dos metais em coordenaccedilatildeo com ligantes quirais na reaccedilatildeo de Baylis-
Hillman27
PhCHO +O
OCH3 Ph
OH O
OCH3
A 72
Entrada Ligante Aacutecido de
Lewis Rend ()b ee ()c Configuraccedilatildeod
1 68 Eu(Otf)3 81 0 S
2 68 Yb(OTf)3 72 17 S
3 68 La(OTf)3 75 84 S
4 69 La(OTf)3 70 67 S
5 70 La(OTf)3 71 11 S
6 71 La(OTf)3 0 - -
a Benzaldeiacutedo (05 mmol) reagiu com acrilato de metila A (05 mmol) na presenccedila de
DABCO (30 mol) e o catalisador aacutecido de Lewis (3 mol) em CH3CN (26 mL) agrave
temperatura ambiente por 10h b Rendimento isolado c Determinado por anaacutelise de HPLC
usando uma coluna quiral d Determinado por comparaccedilatildeo de rotaccedilatildeo oacuteptica com o valor
da literatura
Tendo em vista o sucesso obtido com o triflato de lantacircnio os estudos
foram ampliados utilizando o complexo 68-La(OTf)3 para a reaccedilatildeo de acrilatos A-
E com vaacuterios aldeiacutedos (Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman) esperando especificar a melhor
condiccedilatildeo reacional (Tabela 6)27
Introduccedilatildeo
29
Tabela 6 Complexo 68-La(OTf)3 para a Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman27
R1CHO +
O
OR2 R1
OH O
OR2
A R2 = CH3B R2 = t-BuC R2 = PhD R2 = BnE R2 = α-Naftila
73
Entrada Acrilato R1CHO (R1=) t (h) Rend ()b Configuraccedilatildeo Ee ()c
1 A CH3 10 85 S 10
2 A CH3CH2 10 89 S 7
3 A (CH3)2CH 10 75 S 6
4 A 4-MeOC6H4 10 55 S 66
5 B Ph 10 25 S 70
6 C Ph 10 97 Sd 75
7 D CH3 10 85 S 65
8 D CH3CH2 10 85 S 65
9 D Ph 10 75 Sd 75
10 D 4-MeOC6H4 10 50 S 95
11 D 4-NO2C6H4 10 93 S 85
12 E c-C8H11 13 71 S 71e
13 E CH3CH2 13 75 S 70f
14 E Ph 13 88 Sd 81
15 E 4-MeOC6H4 13 35 S 95
16 E 4-NO2C6H4 13 82 S 93
17 E Ph(CH2)2CH2 13 78 S 81
a Estas reaccedilotildees foram realizadas agrave temperatura ambiente b Rendimento isolado c
Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna quiral d A esterioquiacutemica absoluta
foi determinada por anaacutelise de HPLC depois da conversatildeo ao produto 73A (R1 = Ph R2 =
Introduccedilatildeo
30
CH3) A estereoquiacutemica absoluta dos outros produtos foram assinaladas por analogia e
ee foi determinado pela conversatildeo ao correspondente eacutester 73A (R1 = c-C6H11 R2 = CH3)
pela anaacutelise de HPLC f ee foi determinada pela conversatildeo do correspondente eacutester
73A (R1 = CH3CH2 R2 = CH3) por anaacutelise de HPLC
Uma proposta de estado de transiccedilatildeo que explica os resultados obtidos
estaacute representada na Figura 1127
Me
Me
N N
O
O
MeMeO
OLa
O O
RHR3N
Figura 11 Estado de transiccedilatildeo da reaccedilatildeo de Baylis-Hillman proposto por Chen e colab27
118 Catalisadores Quirais de Estanho
A utilizaccedilatildeo de aacutecido de Lewis quiral de estanho (II) preparado in situ pela
coordenaccedilatildeo de derivados quirais da (S)-prolina com Sn(OTf)2 foi accedilatildeo de estudo
desenvolvido por Mukaiyama e colaboradores28
A escolha de Sn(II) foi baseada na existecircncia de cinco orbitais d vazios para
o metal o qual poderia coordenar-se aos dois aacutetomos de nitrogecircnio do ligante
quiral e tambeacutem ao aldeiacutedo criando assim um ambiente quiral favoraacutevel agrave induccedilatildeo
assimeacutetrica29
28 a) Kobayashi S Fujishita Y Mukaiyama T Chem Lett 1990 1455 b) Mukaiyama T Uchiro H Kobayashi S Chem Lett 1990 1147 c) Kobayashi S Furuya M Ohtsubo A Mukaiyama T Tetrahedron Asymmetry 1991 2 635 29 Mukaiyama T Aldrichim Acta 1996 29 59
Introduccedilatildeo
31
A utilizaccedilatildeo de aacutecido de Lewis quiral de estanho (II) propiciou algumas das
primeiras indicaccedilotildees de que o controle da estereoquiacutemica absoluta poderia ser
obtido nas reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais natildeo ligados
covalentemente ao substrato ou ao catalisador (Esquema 17)30
Esquema 16 Reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais30
Os complexos de estanho bivalente modificados com ligantes derivados de
diaminas quirais associados a um co-catalisador (tipicamente um sal de Sn(IV)
como n-Bu3SnF ou n-Bu2Sn(OAc)2) mostraram excelentes niacuteveis de controle
estereoquiacutemico relativo e absoluto em reaccedilotildees aldoacutelicas de aldeiacutedos aromaacuteticos
αβ-insaturados e alifaacuteticos com cetenotioacetais de siliacutecio derivados de acetatos e
propionatos (Esquema 18)28
30 a) Kobayashi S Mukaiyama T Chem Lett 1989 297 b) Mukaiyama T Uchiro H Kobayashi S Chem Lett 1989 1001 c) Mukaiyama T Kobayashi S Sano T Tetrahedron 1990 46 4653 d) Kobayashi S Uchiro H Fijishita Y Shiina I Mukaiyama T J Am Chem Soc 1991 113 4247
Introduccedilatildeo
32
NNH
Me
EtS
OSiMe3
H
O
R EtS
O OSiMe3
RSn(OTf)2 (nBu)3SnF
EtCN -78 degCMe
+Me
R = Ph 4-MeOPh(E)-CH3CH=CH C6H11(E)-nBuCH=CH C7H15
20 mol
rend 71-80synanti 8911 a 1000ee (syn) 90 a gt 98
Esquema 17 Complexo de estanho bivalente coordenado com ligantes derivados de
diaminas quirais na presenccedila de um co-catalisador para reaccedilotildees aldoacutelicas28
A geometria da ligaccedilatildeo dupla do cetenotioacetal apresenta forte influecircncia
tanto na reatividade quanto na seletividade da reaccedilatildeo Por exemplo o enolato
E(O) reage com o benzaldeiacutedo produzindo o aduto aldoacutelico com seletividade syn
em alto rendimento (77 synanti = 937 90 ee) enquanto o correspondente
Z(O) reage mais lentamente produzindo o aduto em baixo rendimento e
seletividade (30 sinanti=5941 30 ee)
A presenccedila de um co-catalisador nestas reaccedilotildees eacute fundamental para a
obtenccedilatildeo de altos niacuteveis de seletividade O co-catalisador demonstra uma
afinidade por siliacutecio e presumivelmente serve para mediar a interaccedilatildeo entre o
cetenotioacetal e o promotor quiral permitindo a transferecircncia da quiralidade
Aleacutem disso a formaccedilatildeo indesejada de produtos da reaccedilatildeo promovida por
TMSOTf que ocasiona um decreacutescimo na estereosseletividade pode tambeacutem ser
minimizada pela adiccedilatildeo lenta dos reagentes agrave soluccedilatildeo do catalisador e pelo uso
de solventes polares como propionitrila31
A seletividade nas reaccedilotildees aldoacutelicas que empregam o promotor Sn(II)-
diamina quiral deve-se agrave orientaccedilatildeo do substituinte 1-naftil no nitrogecircnio (1-Nf) em
uma conformaccedilatildeo do complexo tipo biciclo[330]octano a qual bloqueia a 31 Kobayashi S Uchiro H Shiina I Mukaiyama T Tetrahedron 1993 49 1761
Introduccedilatildeo
33
aproximaccedilatildeo do enolato pela face Re do aldeiacutedo (Esquema 19)33 A adiccedilatildeo ocorre
atraveacutes de um estado de transiccedilatildeo aciacuteclico de forma a minimizar a interaccedilatildeo
gauche entre o substituinte β do cetenotioacetal e o grupo R do aldeiacutedo interaccedilatildeo
esta que resulta no aduto aldoacutelico syn A configuraccedilatildeo absoluta do produto de
reaccedilatildeo pode ser controlada pela escolha apropriada da diamina quiral32
NH
1-NfMe Sn
H
TfO OTf
R
O
HN N
SnMe
H
RH
O
H
Me SEt
OSiMe3(S)(S)
(E)Face Si
2+
(II)
2 TfO-
(Z)
R
O HMe
H
Sn
OSiMe3
SEt
L2+
2 TfO-
- LSn(OTf)2
EtS
O
Me
OSiMe3
R(S)
(R)
Esquema 18 Proposta de mecanismo de reaccedilotildees aldolicas catalisada por estanho em
coordenaccedilatildeo com diaminas quirais33
O sistema cataliacutetico triflato de Sn(II)-diamina quiral foi aplicado com sucesso
no controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio derivados de α-
alcoacutexi tioeacutesteres pelo uso do grupo protetor adequado permitindo a obtenccedilatildeo de
syn- e anti-12-dioacuteis com alta estereosseleccedilatildeo (Esquema 20)33 O substituinte α-
benziloxi do cetenotioacetal que permite a coordenaccedilatildeo do Sn(II) ao oxigecircnio
leva ao produto anti ao passo que o substituinte α-sililoxi forma o produto syn
32 Mukaiyama T Kobayashi S Uchiro H Shiina I Chem Lett 1990 129 33 a) Mukaiyama T Uchiro H Shiina I Kobayashi S Chem Lett 1990 1019 b) Mukaiyama T Shiina I Kobayashi S Chem Lett 1990 1902 c) Kobayashi S Horibe M Chem Eur J 1997 3 1472
Introduccedilatildeo
34
EtS
OSiMe3
OTBSH
O
R
NN
Pr
Sn(OTf)2(nBu)3Sn(OAc)2
EtCN -78 degC
20 mol
(S)
EtS
O
OTBSR
OSiMe3(S)
(R)(Z)+
Seletividade Syn
rend 46-86synanti 8812 a 937
ee (syn) 82-94
EtS
OSiMe3
OBnH
O
R
NN
Pr
Sn(OTf)2(nBu)3Sn(OAc)2
EtCN -78 degC
20 mol
(S)
EtS
O
OBnR
OSiMe3(R)
(R)(Z)+
rend 72-88synanti 919 a991ee (syn) 95-98
R = Ph(E)-CH3CH=CH
(E)-PhCH=CH C2H6
Seletividade Anti
Esquema 19 Controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio derivados de
α-alcoacutexi tioeacutesteres33
Nos uacuteltimos anos foram publicados vaacuterios trabalhos que utilizam a reaccedilatildeo
aldoacutelica cataliacutetica assimeacutetrica mediada por Sn(II) na siacutentese de produtos naturais
complexos entre eles o Taxol34 a Rapamicina35 a Cefalosporina D36 as
Esfingofunginas B e F (Esquema 21)37 a Febrifugina e a Isofebrifugina38
34 Mukaiyama T Shiina I Uchiro H Kobayashi S Bull Chem Soc Jpn 1994 67 1708 35 White J D Deerberg J Chem Commun 1997 1919 36 Shiina I Fukuda Y Ishii T Fujisawa H Mukaiyama T Chem Lett 1998 831 37 a) Kobayashi S Furuta T Hayashi T Nishijima M Hanada K J AmChem Soc 1998 120 908 b) Kobayashi S Furuta T Tetrahedron 1998 54 10275 38 Kobayashi S Ueno M Suzuki R Ishitani H Tetrahedron Lett 1999 40 2175
Introduccedilatildeo
35
NNH
Me
Sn(OTf)2 SnOEtCN -78 degC
20 mol
+
87 94 ee
HC6H13
O SEt
OSiMe3 C6H13
OH
SEt
O
1)
2) HCl 1NTHF(41)
NNH
Me
Sn(OTf)2 SnOEtCN -78 degC
20 mol
87 91 eesynanti = 973
SEt
OSiMe3
1)
2) HCl 1NTHF(41)
BnOH
O
RR = SiMe3
+ OBn
OH
OPh
O
R
C6H13
OH
OH
OH
OH
NH2
OH
O
( )5
Esfingofungina B
Esquema 20 Siacutentese do produto natural Esfingofungina B utilizando catalisadores
quirais de estanho37
119 Catalisadores Quirais de Alumiacutenio
Reaccedilotildees de Strecker envolvendo a adiccedilatildeo de HCN a iminas tambeacutem
podem ser catalisadas por aacutecidos de Lewis Jacobsen e colaboradores44
estudaram esta reaccedilatildeo na presenccedila de 5 mol de salen quiral de alumiacutenio
(Esquema 22)39 Neste caso excessos enantiomeacutericos da ordem de 91-95 foram
obtidos para aldiminas aromaacuteticas e 37-57 para aldiminas alifaacuteticas
39 Jacobsen E N Pfaltz A Yamamoto H Comprehensive Asymmetric Catalysis Springer Heidelberg 1999
Introduccedilatildeo
36
R1 H
N+ HCN
But
But
O
N N
O
But
ButAlCl
(5 mol)
(CF3CO)2OF3C N
O
CNR1R1 = Ph p-MeO-Ph 2-naftilat-Butila o-C6H11
Esquema 21 Reaccedilatildeo de Strecker com catalisador quiral de alumiacutenio39
12 Nioacutebio Como Aacutecido de Lewis em Cataacutelise Assimeacutetrica
O desenvolvimento de novos ligantes quirais eacute muito importante para a
siacutentese de compostos enantiomericamente puros no entanto a escolha do aacutecido
de Lewis ou metal de coordenaccedilatildeo a esse ligante revela tambeacutem seu grande
valor para cataacutelise assimeacutetrica Catalisadores quirais de nioacutebio foram pouco
estudados pelos quiacutemicos orgacircnicos poreacutem nos poucos exemplos encontrados
demonstraram ser eficientes quanto ao excesso enantiomeacuterico e ao rendimento
das reaccedilotildees
Um estudo que trata do pentacloreto de nioacutebio como aacutecido de Lewis foi
realizado por Howarth e Gillespie40 os quais empregaram a bis-oxazolina e o
pibox (Figura 12)40 como ligantes quirais na coordenaccedilatildeo com o metal (Nb)
40 Howarth J Gillespie K Molecules 2000 5 993
Introduccedilatildeo
37
But
But
OH
N N
HO
But
But
H H
NN
OON
R2 R4R1 R3
74 R1 R4 = H R2 R3 = iPr75 R1 R4 = H R2 R3 = iBu76 R1 R4 = fenil R2 R3 = H
77 R1 R4 = H R2 R3 = benzil
78 = S S Ligante Jacobssen79 = R R Ligante Jacobssen
Figura 12 Ligantes quirais de bis-oxazolina e pibox utilizados em coordenaccedilatildeo com o
nioacutebio40
A reaccedilatildeo utilizada pelos pesquisadores na investigaccedilatildeo do potencial de
induccedilatildeo assimeacutetrica foi a reaccedilatildeo de Diels-Alder (Esquema 23)40
R1
O
R2
+CHOR1
R2
R1
CHO
R2
R1 = H R2 = MeCrotonaldeiacutedo
R1 = Me R2 = HMetacroleiacutena
+
Esquema 22 Reaccedilatildeo de Diels-Alder40
De acordo com a Tabela 740 podemos observar que os melhores
resultados obtidos foram os alcanccedilados pelos ligantes 78 e 79 com rendimentos
que variaram de 28-67 e excessos enantiomeacutericos de 19-42
Tabela 7 Emprego dos complexos de nioacutebio para a reaccedilatildeo de Diels-Alder40
Ligante Dienofilo Rend ()
A B Raio EndoExo A B
ee () A B
74 M 12 36 793 1585 lt3 10 (S)
C 7 18 928 8515 lt3 lt3
75 M 40 87 1090 892 lt3 10 (S)
Introduccedilatildeo
38
C 27 39 8515 8713 lt3 lt3
76 M 68 70 1189 991 11 (R) 23 (R)
C 25 71 8911 8812 lt3 lt3
77 M 99a 56 892 1090 lt3 lt3
C 22 35 8812 8713 lt3 lt3
78 M 67a 86 991 793 40 (R) 40 (R)
C 39 58 8911 7624 25 (R) 19 (R)
79 M 49 74 1090 694 38 (S) 42 (S)
C 28 61 8515 7921 27 (S) 25 (S)
M = Metacroleiacutena C = Crotonaldeiacutedo A = ausencia de NH4PF6 B = presenccedila de NH4PF6 a Reaccedilatildeo procedida por 48 h em vez de 24 h nr = natildeo houve reaccedilatildeo
Os autores isolaram e caracterizaram o complexo com nioacutebio na intenccedilatildeo
da identificaccedilatildeo estrutural do novo catalisador quiral (Figura 13)40
But
But
O
N N
O
But
But
H H
NbO
80
Figura 13 Proposta estrutural do catalisador quiral de nioacutebio40
O desenvolvimento de um novo complexo na utilizaccedilatildeo do pentametoacutexido
de nioacutebio como aacutecido de Lewis foi tambeacutem alvo de estudo de Kobayashi e
colaboradores41 O complexo preparado envolve a coordenaccedilatildeo de dois metais de
nioacutebio com duas moleacuteculas do ligante tridentado derivado do BINOL (Figura 14)41
Sua estrutura foi confirmada por raio X e espectroscopia de RMN
41 Arai K Lucarini S Salter M M Ohta K Yamashita Y Kobayashi S J Am Chem Soc 2007 129 8103
Introduccedilatildeo
39
OHOH
OH
iPrOO
Nb
LMeO
MeOOMeO
NbO
OO
MeO LPri
iPr
81 82 L =N
N Me
Figura 14 Complexo do ligante tridentado derivado do BINOL em coordenaccedilatildeo com o
nioacutebio41
A eficiecircncia do complexo foi testada para a reaccedilatildeo do tipo Mannich
(Esquema 24)41 fornecendo o produto em bons rendimentos e excesso
enantiomeacutericos
Ar H
N
HO
R2
R2
XR3
OSiMe3NH
OH
Ar XR3
O
R2R2
+Nb(OMe)5 81
NMIPeneira molecular 3Aring
Rend 18 - 67ee 2 - 48
Esquema 23 Reaccedilatildeo do tipo Mannich usando complexos quirais de nioacutebio41
Vaacuterios oacutexidos de nioacutebio em coordenaccedilatildeo com o ligante 81 foram
analisados para a reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina Outros
fatores testados foram os ligantes auxiliares e os aditivos (Tabela 8)41 De acordo
com os dados pode-se notar que a presenccedila de um ligante auxiliar foi importante
para aumentar o rendimento e o excesso enantiomeacuterico
Introduccedilatildeo
40
Tabela 8 Reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina41
O
H
H
+ PhNH2
Nb(OR)5 (10 mol)81 (11 mol) Ligante
Auxiliar (11 mol)
Aditivo (12 mol)CH2Cl2 0 degC 18 h
OH
NHPh
83 84
Entrada Fonte de Nb Ligante auxiliar aditivo Rend ()a ee ()b
1c Nb(OMe)5 - NMId 18 2
2e Nb(OMe)5 (R)-BINOL NMId 21 4
3e Nb(OMe)5 (S)-BINOL NMId 29 33
4e Nb(OMe)5 (S)-BINOL 26-lutidina 30 27
5e Nb(OMe)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 34 48
6 Nb(OMe)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 38
7 Nb(OEt)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 48 34
8 Nb(OnPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 41
9 Nb(OiPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 55 48
10 Nb(OtBu)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 47
11 Nb(OiPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 67 33
12 Nb(OiPr)5 2-fenilfenol 26-lutidina 60 41
13 Nb(OiPr)5 3-fenilfenol 26-lutidina 44 31
14 Nb(OiPr)5 4-fenilfenol 26-lutidina 49 40
15 Nb(OiPr)5 fenol 26-lutidina 63 38
16 Nb(OiPr)5 4-fluorofenol 26-lutidina 58 33
17 Nb(OiPr)5 4-tbutilfenol 26-lutidina 62 48
18 Nb(OiPr)5 2-naftol 26-lutidina 56 32 a Rendimento isolado b Determinado por cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo HPLC c
12 mol 81 d N-Metilimidazol e Em CH2Cl2Tolueno (11)
Introduccedilatildeo
41
O grupo desenvolveu um novo ligante tetradentado derivado tambeacutem do
BINOL o qual foi colocado em coordenaccedilatildeo com o nioacutebio e aplicado para a
mesma reaccedilatildeo anterior (Tabela 9)41
Tabela 9 Anaacutelise do ligante tetradentado derivado do BINOL para a reaccedilatildeo do peroacutexido
de meso-ciclohexano com a anilina41
OHOH
OH
OH
R2
R2
R1
R1
OHOH
OH
OMe
iPr
iPr
85s R1 = H R2 = H85t R1 = H R2 = Me85u R1 = H R2 = iPr85v R1 = H R2 = tBu85x R1 = H R2 = Ph85z R1 = Me R2 = iPr85w R1 = I R2 = iPr85s-w 86
O
H
H
+ PhNH2
Nb(OR)5 (10 mol)Ligante 85 (11 mol)
Tolueno-CH2Cl2 (32)Peneira molecular 4Aring
0 degC 18 h
OH
NHPh
83 ent-8487a
(1R2R)-2-(fenilamino)ciclohexanol
Entrada Fonte de Nb Ligante R1 R2 Rend () ee ()
1a Nb(OMe)5 85s H H 64 -35
2 Nb(OMe)5 85t H Me 76 25
3 Nb(OMe)5 85u H iPr quant 70
4 Nb(OMe)5 85v H tBu 63 32
5a Nb(OMe)5 85x H Ph 96 -18
6 Nb(OMe)5 85z Me iPr 93 58
7 Nb(OMe)5 85w I iPr 89 52
8 Nb(OMe)5 86 H iPr 83 37
9b Nb(OPr)5 85u H iPr 85 11
10c Nb(OPr)5 85u H iPr 64 66
Introduccedilatildeo
42
11 Nb(OPr)5 85u H iPr 90 68 a (1S2S) composto formado b Reaccedilatildeo na presenccedila de CH2Cl2 c Reaccedilatildeo na presenccedila de Tolueno-
CH2Cl2 (11)
Verificando que o ligante 85c foi o que forneceu melhores resultados
iniciou-se uma investigaccedilatildeo de diferentes epoacutexidos e condiccedilotildees de temperatura
(Tabela 10)41
Tabela 10 Anaacutelise do melhor epoacutexido41
O
RR+ PhNH2
Nb(OMe)5 (10 mol)Ligante 85c (11 mol)
Tolueno-CH2Cl2 = 32Peneira molecular 4Aring016 M temp tempo
R
NHPh
OH
R
12 equiv 10 equiv88a-k 83 89a 90aa-90ka ent-84
Entrada Epoacutexido ProdutoTemp
(degC) Tempo
(h) Rend ()a
ee ()
1 O
Me Me 88a 90aa -15 18 quant 95b
2 O
Et Et 88b 90ba -15 18 2c 38
3 O
Pr Pr 88c 90ca -15 18 9c 84
4 O
Bu Bu 88d 90da -15 18 26 31
5 O
Ph Ph 88e 90ea -15 18 21 52
6 O
88f 90fa -30 72 54 91
7 O
88g 90ga -30 48 69 89
8 88g 90ga -15 72 quant 86
Introduccedilatildeo
43
9 O
83 ent-84 0 18 quant 70
10 83 ent-84 -15 18 80 79
11 O
88h 90ha 0 18 92 83
12 88h 90ha -15 18 59 86
13 BocN O
88i 90ia -15 18 78 89
14 CbzN O
88j 90ja -30 42 81 87
15 O O
88k 90ka -15 24 77 82
a Rendimento puro b Carga cataliacutetica 1 mol 82 de rendimento 92 de ee 05 mol 90 de
rendimento 90 de ee 025 mol 86 de rendimento 88 de ee c Rendimento determinado
por NMR-1H com o padratildeo interno do naftaleno
O grupo fez vaacuterios outros testes para a mesma reaccedilatildeo e todas deram
excelentes excessos enantiomeacutericos (gt80)41
Os dados mostrados nas pesquisas anteriores confirmam que o uso do
nioacutebio como aacutecido de Lewis eacute muito eficiente e que muito tem a contribuir para o
desenvolvimento de novos catalisadores quirais
13 Reaccedilatildeo de Henry
A Reaccedilatildeo de Henry ou nitroaldol eacute uma reaccedilatildeo importante na formaccedilatildeo da
ligaccedilatildeo C-C entre um nitroalcano e um composto carboniacutelico (aldeiacutedo ou cetona)42
A reduccedilatildeo do grupo nitro formado na reaccedilatildeo de Henry a um grupo amino fornece
um aminoaacutelcool que eacute um intermediaacuterio importante na siacutentese de moleacuteculas com
elevada importacircncia farmacoloacutegica43
42 a) Henry L C R Acad Sci Ser C 1895 1265 b) Henry L Bull Soc Chim Fr 1895 13 999 43 a) Seebach D Colvin E W Leher F Weller T Chimia 1979 33 118 (b) Rosini G In Comprehensive Organic Synthesis Trost B M Ed Pergamon Oxford 1991 Vol 2 p 321
Introduccedilatildeo
44
131 Cataacutelise Assimeacutetrica na Reaccedilatildeo de Henry
Os primeiros estudos que abordaram a cataacutelise assimeacutetrica na reaccedilatildeo de
Henry teveram iniacutecio em 1992 por Shibasaki e colab44 que basearam seus
estudos inicialmente a partir de um ciclo cataliacutetico onde o ligante orgacircnico se
ligaria ao metal na obtenccedilatildeo de um complexo quiral ou catalisador molecular
para uma posterior coordenaccedilatildeo dos reagentes havendo entatildeo a reaccedilatildeo e a
formaccedilatildeo do produto desejado Ainda hoje se utiliza este meacutetodo nos trabalhos de
cataacutelise assimeacutetrica
Os estudos foram realizados com o complexo BINOL ndash La3(O-t-Bu)9 e
verificaram que os alcoacutexidos aleacutem de atuarem como ligantes do catalisador
tambeacutem demonstraram ser bastante eficientes como base na reaccedilatildeo devido ao
seu alto potencial de ionizaccedilatildeo e eletronegatividade Foi observado que o
complexo BINOL-La na reaccedilatildeo de nitroaldol forneceu o produto em 90 de
excesso enantiomeacuterico (Esquema 25)44
La3(O-t-Bu)9
+
OHOH
La-alcoacutexidoOpticamente Ativo
O
La
LaN
O
RCHO
O
La
La
R
NO2
MeNO2
OH
RNO2
91
Esquema 24 Mecanismo de reaccedilatildeo do complexo BINOL-La44
44 Sasai H Takeyuki S Arai T Shibasaki M J Am Chem Soc 1992 114 4418
Introduccedilatildeo
45
O ciclo cataliacutetico proposto (Esquema 26)45 envolve inicialmente o
complexo La-alcoacutexido 92 coordenado ao liacutetio que atua como uma base de
Broumlnsted na desprotonaccedilatildeo do nitroalcano formando o complexo 93 Este entatildeo
reage com o aldeiacutedo formando o complexo 94 no qual o carbono ligado ao
nitrogecircnio agindo como um nucleofilo reage com o aldeiacutedo para a formaccedilatildeo do
complexo 95 Em seguida o complexo eacute regenerado voltando ao estado inicial do
ciclo
RNO2
OH
LaO
O OO
O O
Li
Li
Li
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
CH3NO2
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
O
R
RCHO
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
OR
92
93
94
95
Esquema 25 Proposta de mecanismo do complexo45
O grupo de Shibasaki analisou tambeacutem o efeito seletivo syn e anti na
reaccedilatildeo de nitroaldol por meio de projeccedilotildees de Newman (Esquema 27)46 O
impedimento esteacutereo encontrado na configuraccedilatildeo anti explica o favorecimento da
seletividade syn do produto de nitroaldol (Tabela 11)47
45 Shibasaki M Yoshikawa N Chem Rev 2002 102 2187 46 Shibasaki M Kanai M Matsunaga S Aldrichim Acta 2006 39 31 47 Takaoka E Yoshikawa N Yamada Y Sasai H Shibasaki M Heterocycles 1997 46 157
Introduccedilatildeo
46
H
Me O
RH
LaO
LiO
NMe
H O
RH
LaO
LiO
N
Syn Anti
H
Me
OR
OLi
ON
H
La Me
H
OR
OLi
ON
H
La
Syn Anti
Esquema 26 Projeccedilotildees de Newman do intermediaacuterio para a reaccedilatildeo de nitroaldol
diastereosseletiva46
Tabela 11 Reaccedilatildeo de nitroaldol diastereosseletiva47
RCHO + Nitro alcano33 mol de 91
La3(O-t-Bu)9
THFR
ROH
NO2
+ RR
OH
NO2
Syn Anti
R Nitro alcano Rend () synanti ee do syn
PhCH2CH2 CH3CH2NO2 70 8911 96
PhCH2CH2 CH3(CH2)2NO2 85 937 98
PhCH2CH2 OH(CH2)2NO2 97 928 98
CH3(CH2)4 OH(CH2)2NO2 95 928 98
Introduccedilatildeo
47
Tur e Saaacute48 utilizaram praticamente o mesmo mecanismo cataliacutetico de
Shibasaki poreacutem ao inveacutes de um aldeiacutedo o grupo realizou seus estudos de reaccedilatildeo
de nitroaldol com trifluorometil cetona pois o aparecimento de metodologias que
produzam carbonos α-trifluorometil tetrassubstituiacutedos tem atraiacutedo o interesse de
diversos grupos de pesquisa principalmente devido a drogas como Efavirenz
(anti-HIV)49 O complexo em anaacutelise foi um sal monometaacutelico quiral [(ΔSSS)-
Binolam]3La(OTf)3 (Figura 15) que constitui uma combinaccedilatildeo de 3 equivalentes
do 33rsquo-bis-dietilaminometil-22rsquo-dihidroacutexi-11rsquo-dinaftaleno (ldquobinolanrdquo)50 com 1 equiv
de lantaniacutedeo-triflato51
OHOH
CH2NEt2
CH2NEt2
Binolam (S)-96
OON NH H
OO
N
N
H
H
OO
N
N
H
H Ln
+3
bull3[TfO-]
[(ΔSSS)-Binolam]3bullLn(OTf)3 97Ln
Figura 15 Complexo do ldquoBinolamrdquo (S)-9648
Foi provado que o grupo ndashCF3 aumenta o caraacuteter eletrofiacutelico da cetona
influenciando a enantiosseletividade Com isto eles realizaram seus estudos em 48 Tur F Saaacute J M Organic Letters 2007 9 5079 49 Pierce M E Parsons R L Jr Radesca L A Lo Y S Silverman S Moore JRIslam Q Choudhury A Fortunak JM D Nguyen D Luo C Morgan S J Davis WP Confalone PM Chen C ndashY Tillyer R D Frey L Tan L Xu F ZhaoD Thompson A S Corley E G J Org Chem 1998 63 8536 50 (a) Baeza A Naacutejera C Sansano J M Saaacute JM Chem Eur J 2005 11 3849 (b) Baeza A Casas J Naacutejera C Sansano J M Saaacute J M Org Lett 2002 4 2589 51 Aspinall H C Chem Rev 2002 102 1807
Introduccedilatildeo
48
diversas cetonas variando somente o grupo R como demonstra a Tabela 12 Os
melhores resultados foram obtidos partindo dos compostos 98n 98p e 98q
Tabela 12 Condensaccedilatildeo enantiosseletiva de nitroaldol com triofluorometil cetona 98l-r48
R CF3
O+ CH3NO2
(ΔSSS)-97La (25 mol)Proton spongereg (25 mol)
CH2CN-40 degC96 h RNO2
F3C OH
98l-r 99l-r
Entrada R (cetona 98) Produto 99 Rend ()a ee ()b
1 Et (98l) 99i 55 85 (S)
2 Bn (98m) 99m 93 92 (S)
3 Ph (98n) 99n 78 96 (S)
4 3-CF3-C6H4 (98o) 99o 55 97 (S)
5 4-F-C6H4 (98p) 99p 68 97 (S)
6 4-t-Bu-C6H4 (98q) 99q 50 98 (S)
7 PhCequivC (98r) 99r 82 80 (S) a Rendimento isolado apoacutes coluna cromatograacutefica b Determinado por HPLC quiral
(Colunas Daicel Chiralpak AS-H ou Chiralcel OJ-H) A configuraccedilatildeo absoluta de 99n foi
estabelecida como (S) pela conversatildeo em 100c e anaacutelise de raio-X Por conseguinte a
configuraccedilatildeo absoluta dos demais nitroaldois 99 foi tentativamente designada como (S) c
Reaccedilatildeo realizada a ndash30 degC 7 dias
Gao e Martell52 foram mais criteriosos no trabalho de estudo de novos
ligantes quirais macrociacuteclicos de N4S2 e N6S3 Este grupo realizou primeiramente
um estudo analiacutetico dos melhores iacuteons para se coordenarem com esses ligantes
Foram testados os iacuteons Cu2+ Co2+ Zn2+ Ni2+ Ag+ e Ca2+ e o que forneceu melhor
resultado foi o Zn2+ Com isto iniciaram-se estudos com os novos complexos de
zinco na reaccedilatildeo de Henry
52 Gao J Martell A E Org Biomol Chem 2003 1 2801
Introduccedilatildeo
49
Para a preparaccedilatildeo do complexo foram testados 1 equivalente do ligante
para 1 2 ou 3 equivalentes de dietil zinco (Esquema 28)52
NH
NH
SHN
SHN
L101
HNNH
S S
NH HN
NH HNS N N
SS
NN
NN
S
Zn
ZnZn
Et EtEt
Et
Et
Et
3 equiv Zn(Et)2
10 M hexano
L102 L102[Zn(II)(Et2)]3
Esquema 27 Preparaccedilatildeo dos complexos utilizando dietil zinco52
O catalisador entatildeo preparado foi colocado direto no sistema reacional
contendo benzaldeiacutedo e nitrometano (reaccedilatildeo de nitroaldol ndash Esquema 29) dando
especial atenccedilatildeo para o estudo das quantidades estequiomeacutetricas dos ligantes
com o dietil zinco conforme eacute demonstrado na Tabela 13 Pode-se observar que 1
equivalente do ligante para 3 equivalentes do dietil zinco forneceu melhor
rendimento e excesso enantiomeacuterico
CHO
+
CH3NO2
5 mol do catalisador
THF -20 degC 48 h
NO2
OH
Esquema 28 Reaccedilatildeo de nitroaldol catalisada por complexos de Zn
Introduccedilatildeo
50
Tabela 13 Reaccedilatildeo cataliacutetica de Nitroaldol com CH3NO2 (concentraccedilatildeo do catalisador eacute 5
mol)52
Entrada Catalisador Solvente Rend ()a ee ()b
1 1 R 2 R-DACH + Zn(II) THF 19 21
2 L101 + Zn(II) THF 45 39
3 L102 + Zn(II) THF 54 51
4 L102 + 2Zn(II) THF 63 57
5 L102 + 3Zn(II) THF 68 75 a Todas as reaccedilotildees foram realizadas na escala de mmol 20 mmol do
aldeiacutedo na presenccedila de 100 mg de peneira molecular 4Aring b O excesso
enantiomeacuterico foi determinado por HPLC quiral (Coluna Chiralcel OD)
OBJETIVOS
ldquoAs ideacuteias satildeo um capital que soacute daacute juros
nas matildeos do talentordquo
(Rivarol)
Objetivo
51
2 Objetivos
Verificando a presenccedila de poucos trabalhos publicados com
catalisadores quirais de nioacutebio e a ampla disponibilidade deste em territoacuterio
nacional nosso objetivo eacute a siacutentese de novos catalisadores quirais de nioacutebio
A meta do trabalho inclui a investigaccedilatildeo da viabilidade aplicaccedilatildeo
sinteacutetica implicaccedilotildees mecaniacutesticas e limitaccedilotildees do uso destes complexos como
catalisadores na reaccedilatildeo de Henry
RESULTADOS E DISCUSSAtildeO
ldquoPensar eacute o trabalho mais pesado que
haacute Talvez seja essa a razatildeo para tatildeo
poucos se dedicarem a issordquo
(Henry Ford)
Resultados e Discussatildeo
52
3 Resultados e Discussatildeo
A seguir seratildeo apresentados e discutidos os resultados obtidos durante
a realizaccedilatildeo do presente trabalho Inicialmente seraacute discutida a siacutentese do
ligante imina quiral e em seguida discutir-se-aacute a aplicaccedilatildeo do mesmo em
coordenaccedilatildeo com o nioacutebio na reaccedilatildeo de Henry (nitroaldol)
31 Escolha do Ligante Quiral
Iminas satildeo compostos facilmente preparados por reaccedilatildeo de uma amina
primaacuteria com aldeiacutedos ou cetonas geralmente sob cataacutelise aacutecida Assim como
nos aminoaacutelcoois e outros ligantes as iminas possuem tambeacutem uma
importante caracteriacutestica estrutural que favorece a coordenaccedilatildeo com o nioacutebio e
outros metais atraveacutes do aacutetomo de nitrogecircnio Diante dessas caracteriacutesticas
favoraacuteveis para o desenvolvimento de novos ligantes quirais em cataacutelise
assimeacutetrica focalizamos na ideacuteia de obtenccedilatildeo da diimina da Figura 16 Sua
preparaccedilatildeo estaacute descrita no Esquema 29 e natildeo haacute relato de seu uso como
ligante quiral em reaccedilotildees orgacircnicas
N N
Figura 16 Ligante diimina
32 Preparaccedilatildeo do Ligante Diimina
O processo de preparaccedilatildeo do ligante inicia-se partindo da cacircnfora na
reaccedilatildeo com etilenodiamina tendo o BF3EtO2 como aacutecido de Lewis em uma
uacutenica etapa de reaccedilatildeo (Esquema 29)26 Assim o ligante diimina foi obtido em
86 de rendimento
Resultados e Discussatildeo
53
N NO
H2N NH2
BF3Et2OTolueno
Refluxo (Dean-Stark) 86
Esquema 29 Siacutentese do ligante imina
O produto foi obtido na forma de um oacuteleo incolor o qual foi purificado
atraveacutes de cromatografia em coluna de gel de siacutelica eluiacutedo com hexano e
acetato de etila (82) obtendo-se um soacutelido branco O produto foi identificado
por RMN-1H atraveacutes do aparecimento dos picos na faixa de 335 a 355 ppm
(multipleto) e 238 ppm (dubleto) como mostra a Figura 17
Figura 17 Espectro de RMN-1H (CDCl3 300 MHz) do ligante diimina
O ligante diimina foi tambeacutem identificado por RMN-13C (Figura 18) onde
observou-se o aparecimento do pico proacuteximo a 180 ppm indicando a presenccedila
Resultados e Discussatildeo
54
de C=N da funccedilatildeo imina A mateacuteria-prima (cacircnfora) apresenta a regiatildeo do pico
de C=O em 220 ppm o que comprova a formaccedilatildeo do produto desejado
Figura 18 Espectro de RMN-13C (CDCl3 75 MHz) do ligante diimina
33 Preparaccedilatildeo dos Catalisadores Quirais de Nioacutebio
Em muitos trabalhos que envolvem cataacutelise assimeacutetrica haacute uma grande
preocupaccedilatildeo quanto agrave caracterizaccedilatildeo dos complexos de coordenaccedilatildeo pois
aleacutem de poder comprovar a formaccedilatildeo e obtenccedilatildeo do complexo pode-se
tambeacutem obter sua estrutura O interesse na sua estrutura eacute fundamentado em
uma provaacutevel explicaccedilatildeo para as interaccedilotildees intramoleculares ou estado de
transiccedilatildeo das reaccedilotildees em cataacutelise e consequentemente na descriccedilatildeo do
mecanismo de reaccedilatildeo
O meacutetodo utilizado na preparaccedilatildeo dos catalisadores eacute bastante simples
e consiste na complexaccedilatildeo do ligante com o nioacutebio (Esquema 30) onde foram
estudados nas proporccedilotildees de 11 e 21 respectivamente
Resultados e Discussatildeo
55
N N
NbCl5Solvente
TA N N
NbCl ClCl
Esquema 30 Meacutetodo geral de preparaccedilatildeo do catalisador quiral de nioacutebio
Esses catalisadores foram cuidadosamente preparados em tolueno e um
sistema munido de argocircnio livres de qualquer interaccedilatildeo com a aacutegua ou
oxigecircnio do ar que decomporiam o NbCl5 tornando-o inativo ou seja improacuteprio
para o uso podendo impossibilitar a formaccedilatildeo do complexo Apoacutes alguns
minutos de reaccedilatildeo os complexos formados foram isolados por simples
evaporaccedilatildeo do solvente da reaccedilatildeo
Para caracterizaccedilatildeo dos novos complexos foram realizadas anaacutelises de
RMN-1H e RMN-13C nos complexos formados a partir da proporccedilatildeo de 11 e 21
do ligante e do NbCl5 respectivamente Conforme demonstrado na Figura 19
em comparaccedilatildeo com as Figuras 17 e 18 pode-se observar o deslocamento
dos picos tanto no espectro de 1H como no espectro de 13C confirmando que
houve a formaccedilatildeo do complexo No espectro de RMN-13C em especial pode-se
verificar com melhor nitidez o deslocamento do carbono C=N onde antes da
complexaccedilatildeo o mesmo apresentou pico na regiatildeo proacutexima de 180 ppm e
complexado ao nioacutebio o pico deslocou-se para a regiatildeo proacutexima a 210 ppm
Resultados e Discussatildeo
56
Figura 19 Espectros de RMN-1H (CD3OD 300 MHz) e RMN-13C (CD3OD 75 MHz)
do complexo (1 equiv para 1 equiv do NbCl5) respectivamente
Resultados e Discussatildeo
57
Figura 20 Espectros de RMN-1H (CD3OD 300 MHz) e RMN-13C (CD3OD 75 MHz)
do complexo (2 equiv do ligante para 1 equiv do NbCl5) respectivamente
Na Figura 20 observou-se tambeacutem com sucesso a formaccedilatildeo do
complexo na proporccedilatildeo de 2 equiv do ligante para 1 equiv do NbCl5 Assim
Resultados e Discussatildeo
58
como anteriormente houve o deslocamento dos picos tanto em RMN-1H como
em RMN-13C este uacuteltimo com pico do C=N deslocado tambeacutem
aproximadamente para 210 ppm
Mediante os estudos das estruturas de alguns complexos propostas na
literatura4041 foram idealizadas algumas provaacuteveis foacutermulas estruturais para o
complexo com nioacutebio (Figura 21) As estruturas 103 e 105 representam a
coordenaccedilatildeo do ligante imina com o nioacutebio na proporccedilatildeo de 11 Jaacute a estrutura
104 demonstra a complexaccedilatildeo do ligante imina com o nioacutebio na proporccedilatildeo de
21 respectivamente
N N
NbCl Cl Cl
N
N
Nb
N
N Cl
N
N
NbCl
ClNb
N
N
Cl
Cl
103104 105
2Cl-
2Cl-2Cl- 2Cl- 2Cl-
Figura 21 Provaacuteveis estruturas de coordenaccedilatildeo do nioacutebio com o ligante
Para confirmaccedilatildeo das foacutermulas estruturais da Figura 21 seria
interessante realizar algumas anaacutelises tais como anaacutelise elementar massa de
alta resoluccedilatildeo e raios X O soacutelido obtido a partir da simples evaporaccedilatildeo do
solvente da reaccedilatildeo apresentou caracteriacutesticas amorfas que incapacitaram a
realizaccedilatildeo de raios X Poreacutem haacute possibilidade de se tentar a recristalizaccedilatildeo
procurando-se obter formas cristalinas do composto Este eacute um fato a ser
estudado para desvendar as foacutermulas estruturais
34 Reaccedilatildeo de Henry ou Reaccedilatildeo de Nitroaldol Em alguns dos recentes trabalhos envolvendo cataacutelise assimeacutetrica
pode-se verificar o interesse de grande parte dos pesquisadores pela reaccedilatildeo
Resultados e Discussatildeo
59
de Henry Nos estudos dos publicados esta reaccedilatildeo demonstrou ser um meacutetodo
bastante eficiente apresentando excessos enantiomeacutericos que variam de 80
a 100 aleacutem de fornecer excelentes rendimentos Portanto resolveu-se
aplicar o complexo do ligante diimina coordenado ao nioacutebio na reaccedilatildeo de
nitroaldol (Esquema 31)
H
O OHNO2
CH3NO2 +
ComplexoSolvente
Et3NTemp
Esquema 31 Reaccedilatildeo de Henry
No estabelecimento das condiccedilotildees reacionais para as reaccedilotildees de
nitroaldol promovidas pelo ligante diimina coordenado com NbCl5 foram
considerados os seguintes fatores solvente temperatura base modo de
adiccedilatildeo dos reagentes e estequiometria dos reagentes Cada um foi testado e
analisado criteriosamente com a intenccedilatildeo de se verificar aquela condiccedilatildeo
favoraacutevel para um bom rendimento e principalmente bom excesso
enantiomeacuterico o que eacute o objetivo principal do trabalho
341 Escolha do Solvente e Temperatura O solvente adequado a ser utilizado nas reaccedilotildees de Henry promovidas
pelo complexo foi determinado efetuando-se a reaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com
nitrometano na presenccedila da base Et3N usando-se alternativamente os
solventes acetonitrila diclorometano clorofoacutermio acetato de etila metanol
etanol THF e tolueno Juntamente com os solventes a temperatura foi tambeacutem
variada A Tabela 14 mostra os resultados obtidos para cada solvente nas
seguintes condiccedilotildees de temperatura TA -50 degC rarr -20 degC
Resultados e Discussatildeo
60
Tabela 14 Reaccedilatildeo de Henry variando o solvente e a temperatura
H
O OHNO2
CH3NO2 +N N
8 NbCl5 SolventeEt3N Temp
8
Entrada Solvente T (degC) t (h) Rend ()b ee ()e
1 MeOH TA 24 60 48
2 MeOH -20a 22 85 57
3 EtOH TA 24 81 53
4 EtOH -20a 23 72 5
5 THF TA 21 95 59
6 THF -20a 24 68 -c
7 Tolueno TA 20 97 22
8 Tolueno -20a 24 83 -c
9 PEG TA 114 63 26
10 PEG -20a 24 70 -c
11 AcOEt TA 96 20 -d
12 CHCl3 TA 72 17 -d
13 CH2Cl2 TA 96 10 -d
a Temperatura inicial de ndash50 degC que foi aumentada para ndash20 degC b
Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em
coluna c Natildeo foi possiacutevel identificar o excesso enantiomeacuterico d
Excesso enantiomeacuterico natildeo calculado por ter apresentado rendimento
muito baixo e Os excessos enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC
Shimadzu modelo SPD-20A com detector UVVIS e coluna quiral
Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
De acordo com a Tabela 14 a utilizaccedilatildeo do tolueno como solvente da
reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente (entrada 7) forneceu melhor rendimento
(97) poreacutem um baixo excesso enantiomeacuterico (22) Com os solventes EtOH
e THF foram obtidos bons resultados sendo favorecida a reaccedilatildeo agrave
temperatura ambiente em ambos os casos (entradas 3 e 5 respectivamente) A
Resultados e Discussatildeo
61
utilizaccedilatildeo de MeOH como solvente forneceu melhores resultados agrave temperatura
de ndash20 degC (entrada 2) As reaccedilotildees realizadas em PEG AcOEt CHCl3 e CH2Cl2
natildeo apresentaram resultados satisfatoacuterios (entradas 9 ndash 13) Assim as
condiccedilotildees experimentais mais promissoras envolvem o uso do solvente THF
na reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente que apresentou 95 de rendimento e 59
de excesso enantiomeacuterico do nitroaldol (entrada 5)
O bom resultado obtido tendo-se o THF como solvente deve estar
relacionado com a alta solubilidade do pentacloreto de nioacutebio e do ligante
diimina neste solvente contribuindo para a formaccedilatildeo do complexo e
consequentemente para a obtenccedilatildeo do produto da reaccedilatildeo de Henry
Com os resultados do melhor solvente reacional estabeleceu-se que
THF agrave temperatura ambiente seria a melhor condiccedilatildeo a ser mantida para os
demais testes envolvendo as reaccedilotildees de nitroadol
Os excessos enantiomeacutericos foram identificados por meio de caacutelculos
realizados atraveacutes de anaacutelises do produto da reaccedilatildeo por HPLC como mostra a
Figura 22 De acordo com os dados da literatura o cromatograma pode ser
tambeacutem um fator de identificaccedilatildeo quanto agrave configuraccedilatildeo R e S da moleacutecula
Assim com base nesses dados o produto com configuraccedilatildeo R tem menor
tempo de retenccedilatildeo que com a configuraccedilatildeo S Portanto o produto majoritaacuterio
da reaccedilatildeo de nitroaldol apresenta a configuraccedilatildeo R
O cromatograma apresentado na Figura 22 representa a anaacutelise do
produto da reaccedilatildeo de Henry de acordo com as seguintes condiccedilotildees THF como
solvente Et3N como base temperatura ambiente 1 equivalente do ligante
diimina e 1 equivalente do NbCl5
Resultados e Discussatildeo
62
Figura 22 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry
342 Escolha da Base Em seguida agrave definiccedilatildeo do solvente e da temperatura que seriam
empregados nas reaccedilotildees subsequentes investigou-se a influecircncia da base
sobre o rendimento e o excesso enantiomeacuterico da reaccedilatildeo Realizaram-se dois
meios para o teste envolvendo uma reaccedilatildeo na ausecircncia de base e uma outra
reaccedilatildeo na presenccedila de uma das bases em teste Et3N (Tabela 14 ndash paacuteg 60) e
DIPEA (Tabela 15)
OHNO2
(R)
OHNO2
(S)
Resultados e Discussatildeo
63
Tabela 15 Influecircncia da base na reaccedilatildeo de Henry
H
O OHNO2
CH3NO2 +N N
8 NbCl5 SolventeBase TA
8
Entrada Solvente Basea T (degC) t (h) Rend ()c ee ()e
1 THF - TA 30 0 -
2 THF DIPEA TA 44 98 22
3 Tolueno DIPEA TA 20 80 51
4 Tolueno DIPEA -20b 200 62 -d
5 MeOH DIPEA TA 20 44 62
6 MeOH DIPEA -20b 24 25 6
7 EtOH DIPEA TA 20 43 -d
8 EtOH DIPEA -20b 192 8 47 a Foi utilizado 01 mL de base b Temperatura inicial de ndash50 degC que foi aumentando
para ndash20 degC c Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em
coluna d Natildeo foi possiacutevel identificar o excesso enantiomeacuterico e Os excessos
enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A com
detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
A princiacutepio jaacute na entrada 1 pode-se observar que a presenccedila de uma
base na reaccedilatildeo eacute essencial tendo em vista que na sua ausecircncia apoacutes 30
horas de agitaccedilatildeo agrave temperatura ambiente natildeo houve a formaccedilatildeo do produto
Ainda na Tabela 15 nota-se um maior rendimento (98) na utilizaccedilatildeo do
THF como solvente agrave temperatura ambiente e presenccedila da DIPEA como base
da reaccedilatildeo (entrada 2) mas o excesso enantiomeacuterico apresentado foi baixo
(22) O uso da base DIPEA em MeOH como solvente na reaccedilatildeo agrave
temperatura ambiente forneceu o melhor excesso enantiomeacuterico (ee 62 -
entrada 5) de todos os outros testes jaacute estudados no entanto o rendimento da
reaccedilatildeo foi baixo tornando inviaacutevel o uso da condiccedilatildeo
Resultados e Discussatildeo
64
O melhor resultado no uso de DIPEA como base foi alcanccedilado em
tolueno agrave temperatura ambiente (entrada 3) inferior agrave melhor condiccedilatildeo obtida
com Et3N (THF TA)
Sendo assim confirmou-se a melhor condiccedilatildeo para se prosseguir no
estudo metodoloacutegico de aplicabilidade do catalisador quiral de nioacutebio ou seja
foram estabelecidos trecircs componentes da reaccedilatildeo de nitroaldol uso de Et3N
como base THF como solvente e temperatura ambiente
343 Estequiometria do Ligante em Funccedilatildeo do NbCl5
Com trecircs paracircmetros de reaccedilatildeo estabelecidos (solvente temperatura e
base) investigou-se a variaccedilatildeo dos rendimentos e excessos enantiomeacutericos
em funccedilatildeo da quantidade do ligante diimina A Tabela 16 abaixo mostra os
resultados obtidos para temperatura ambiente e a base Et3N
Tabela 16 Influecircncia do excesso do ligante diimina sobre o rendimento e o excesso
enantiomeacuterico da reaccedilatildeo de Henry
H
O OHNO2
CH3NO2 +
N N
8 NbCl5 THFEt3N TA
Entrada mmol do ligante
mmol do NbCl5
Rend ()b ee ()d
1 015 015 95 59
2 030 015 68a -c
a Rendimento apoacutes 72 h de reaccedilatildeo b Rendimento calculado apoacutes
isolado o produto por cromatografia em coluna c Em fase de
anaacutelise por HPLC d Os excessos enantiomeacutericos foram obtidos em
um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A com detector UVVIS e
coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
Resultados e Discussatildeo
65
Analisando-se os dados da Tabela 16 o melhor resultado obtido quanto
ao rendimento foi na utilizaccedilatildeo da proporccedilatildeo de 1 equiv do NbCl5 para 1 equiv
do ligante (Rend 95 ee 59 ndash entrada 1) Sendo portanto estabelecida a
condiccedilatildeo de 11 do NbCl5 e ligante
344 Variaccedilatildeo do Aldeiacutedo na Reaccedilatildeo de Henry O estudo com vaacuterios aldeiacutedos foi tambeacutem realizado com o intuito de
determinar o escopo da metodologia na condiccedilatildeo de melhor excesso
enantiomeacuterico Portanto foram utilizados o solvente a temperatura e a base
que demonstraram melhores resultados nos testes anteriores Os resultados
dos testes com os aldeiacutedos podem ser observados na Tabela 17 O aldeiacutedo
que apresentou o melhor rendimento foi o piperonal (entrada 6) No entanto
nota-se que grupos doadores de eleacutetrons tornam o aldeiacutedo menos reativo o
que explica o baixo rendimento obtido na utilizaccedilatildeo dos aldeiacutedos p-
metoxibenzaldeiacutedo m-metoxibenzaldeiacutedo e 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (entradas
2 3 e 4) No caso dos grupos retiradores de eleacutetrons que ativam o aldeiacutedo
houve um aumento nos rendimentos observados quando foram usados os
aldeiacutedos m-nitrobenzaldeiacutedo p-nitrobenzaldeiacutedo 2-clorobenzaldeiacutedo e 4-
clorobenzaldeiacutedo (entradas 11 12 13 e 14) Outro dado importante foram os
bons resultados obtidos com os aldeiacutedos alifaacuteticos isobutiraldeiacutedo e
propionaldeiacutedo (entradas 8 e 10) Dos casos investigados os uacutenicos que
apresentaram algum excesso enantiomeacuterico foram o m-metoxibenzaldeiacutedo
(entrada 3) e o 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (entrada 4) Surpreendentemente
neste uacuteltimo caso o isocircmero majoritaacuterio foi o S
Resultados e Discussatildeo
66
Tabela 17 Variaccedilatildeo do aldeiacutedo na reaccedilatildeo de Henry
R H
O
R
OHNO2CH3NO2 +
N N
8 NbCl5 THFEt3N TA
8
106a-n 107a-n
Entrada Aldeiacutedo t (h) Rend ()a ee ()b
1 Benzaldeiacutedo (106a) 21 95 59 (R)
2 p-metoxibenzaldeiacutedo (106b) 48 63 0
3 m-metoxibenzaldeiacutedo (106c) 48 42 52 (R)
4 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (106d) 48 52 81 (S)
5 p-dimetilaminobenzaldeiacutedo (106e) 30 0 -
6 Piperonal (106f) 70 98 -c
7 Furfural (106g) 24 84 -c
8 Cinamaldeiacutedo (106h) 21 90 -c
9 Isobutiraldeiacutedo (106i) 61 84 4 (S)
10 Propionaldeiacutedo (106j) 61 54 -c
11 m-nitrobenzaldeiacutedo (106k) 21 83 -c
12 p-nitrobenzaldeiacutedo (106l) 24 90 0
13 2-clorobenzaldeiacutedo (106m) 77 80 -d
14 4-clorobenzaldeiacutedo (106n) 77 86 6 (R) a Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em coluna b Os
excessos enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A
com detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H c Em fase
de anaacutelise por HPLC d Natildeo foi possiacutevel de ser determinado o excesso
enantiomeacuterico
345 Modo de Adiccedilatildeo dos Reagentes O modo de adiccedilatildeo dos reagentes tambeacutem eacute bastante importante e
teoricamente pode contribuir para o fator de rendimento e enantiosseletividade
do produto Definiram-se dois modos de adiccedilatildeo que foram denominados de
modo de adiccedilatildeo normal e modo de adiccedilatildeo inversa A primeira trata-se da
Resultados e Discussatildeo
67
reaccedilatildeo em que o reagente nitrometano eacute gotejado sobre uma suspensatildeo ou
soluccedilatildeo do complexo ocorrendo a posterior adiccedilatildeo do benzaldeiacutedo e em
seguida da amina Enquanto em relaccedilatildeo agrave adiccedilatildeo inversa o reagente
benzaldeiacutedo foi gotejado sobre a soluccedilatildeo do complexo e logo em seguida
houve a adiccedilatildeo do nitrometano e da amina nesta ordem Em ambos os modos
o solvente utilizado foi o THF
Tanto no modo de adiccedilatildeo normal como no modo de adiccedilatildeo inversa
ocorreu a formaccedilatildeo do produto No primeiro caso foi obtido o produto com 95
de rendimento e 59 de excesso enantiomeacuterico em 21 horas de reaccedilatildeo como
jaacute mencionado anteriormente Jaacute no modo de adiccedilatildeo inversa foi possiacutevel obter
o produto com 91 de rendimento e 73 de excesso enantiomeacuterico (Figura
23) Portanto o modo de adiccedilatildeo inversa apresentou rendimento similar ao
obtido na adiccedilatildeo normal e um aumento significativo no ee devendo ser mais
cuidadosamente investigado
Figura 23 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry do modo de adiccedilatildeo
inversa
Resultados e Discussatildeo
68
346 Aspectos Mecaniacutestico Baseando-se nos estudos realizados por Shibasaki45 46 o qual propotildee
um mecanismo para a reaccedilatildeo de Henry a partir de um ciclo cataliacutetico foi
idealizado um processo de mecanismo para se tentar obter uma maior e
melhor explicaccedilatildeo nas interaccedilotildees do complexo em estudo na reaccedilatildeo de
nitroaldol Assim como pode-se verificar no Esquema 32 o ligante orgacircnico
coordena-se ao metal formando um complexo quiral Em seguida o complexo
ativa o nitroalcano para desprotonaccedilatildeo pela base Et3N originando o complexo
106 Este reage com o aldeiacutedo para formar o complexo 107 no qual o carbono
presente atua como um nucleoacutefilo na reaccedilatildeo formando o complexo 108 Por
ultimo o complexo 106 eacute regenerado e o produto final 109 eacute obtido
N N
+
NbCl5
Complexo Quiral
NO
ONb
N
N
R
O
R H
O
CH3NO2
NO
ONb
N
N
RO
NO
ONb
N
N
R
OHNO2
106
107
108
109Et3N
Esquema 32 Proposta de mecanismo para o complexo nioacutebio-diimina
CONCLUSAtildeO E PERSPECTIVAS
ldquoO deacutebil acovardado indeciso e servil
natildeo conhece nem pode conhecer o
generoso impulso que guia aquele que
confia em si mesmo e cujo prazer natildeo
eacute de ter conseguido a vitoacuteria se natildeo
de sentir capaz de conquistaacute-lardquo
(William Shakespeare)
Conclusotildees e Perspectivas
69
4 Conclusotildees e Perspectivas
Os processos cataliacuteticos experimentam em geral um enorme avanccedilo
nos uacuteltimos anos em relaccedilatildeo agrave eficiecircncia agrave seletividade e em alguma
extensatildeo agrave sua previsibilidade embora ainda ocorram limitaccedilotildees com respeito
a seu escopo e preparaccedilatildeo As provaacuteveis estruturas e mecanismos de reaccedilatildeo
inter e intra-molecular envolvendo os complexos satildeo bastante discutidas e
questionadas
O controle da estereoquiacutemica nas reaccedilotildees de nitroaldol continua sendo
um dos principais desafios a serem superados jaacute que os niacuteveis de
enantiosseletividade conseguidos satildeo relativamente variaacuteveis embora possam
ser altos em muitos casos
As reaccedilotildees natildeo apresentam em sua maioria sensibilidade agraves
caracteriacutesticas proacute-estereogecircnicas dos substratos natildeo havendo portanto uma
dependecircncia entre a configuraccedilatildeo dos nucleoacutefilos e a diastereosseletividade
dos produtos
No presente trabalho o complexo de nioacutebio preparado mostrou ser um
catalisador bastante favoraacutevel nas reaccedilotildees de nitroaldol Sua formaccedilatildeo
comprovada por espectros de 1H e 13C demonstrou o sucesso alcanccedilado
atraveacutes do modo de preparaccedilatildeo No entanto outros meios de caracterizaccedilatildeo
ainda satildeo indispensaacuteveis para uma melhor comprovaccedilatildeo de sua estrutura
Apesar do progresso atingido pela cataacutelise assimeacutetrica na reaccedilatildeo de
nitroaldol haacute no entanto muito espaccedilo para o desenvolvimento de novos
catalisadores Os resultados obtidos nos estudos com complexo de nioacutebio
apontam a utilizaccedilatildeo do THF como solvente Et3N como base e temperatura
ambiente (Tabela 14 entrada 7) com melhores condiccedilotildees reacionais Em
termos de rendimento o modo de adiccedilatildeo normal e a utilizaccedilatildeo do piperonal
como aldeiacutedo favorece um bom andamento da reaccedilatildeo embora seja necessaacuterio
para a comprovaccedilatildeo desta estimativa o resultado quanto ao excesso
Conclusotildees e Perspectivas
70
enantiomeacuterico Assim o mesmo se aplica para o uso de 1 equiv do ligante
diimino com 1 equiv de nioacutebio
Entende-se que os estudos com o nioacutebio ainda satildeo pouco explorados e
a proposta de nossas pesquisas com este metal seja um grande incentivo para
o desenvolvimento de novos estudos Em vista dos sucessos alcanccedilados no
emprego deste complexo na reaccedilatildeo de Henry percebe-se que o meio de
pesquisa eacute de grande contribuiccedilatildeo para novas investigaccedilotildees quanto agrave condiccedilatildeo
reacional podendo ser encontrados bons rendimento e melhores excessos
enatiomeacutericos na reaccedilatildeo
PARTE EXPERIMENTAL
ldquoA distacircncia que vocecirc consegue
percorrer na vida depende da sua
ternura para com os jovens
compaixatildeo pelos idosos
solidariedade para como esforccedilados e
toleracircncia para com os fracos e fortes
porque chegaraacute o dia em que vocecirc
teraacute sido todos elesrdquo
(George Washington Carver)
Parte Experimental
71
5 Parte Experimental
51 Preparaccedilatildeo de Reagentes e Aparelhagem
As vidrarias utilizadas em todas as reaccedilotildees foram previamente secas em
estufa agrave 105 degC e os solventes foram purificados eou secos seguindo-se as
normas descritas no livro Purification of Laboratory Chemicals (Perrim D D
Armarego W L F Pergamon Press Oxford 1988) e destilados
imediatamente antes do uso
Os reagentes comercialmente disponiacuteveis utilizados natildeo sofreram
purificaccedilatildeo preacutevia Todas as reaccedilotildees foram realizadas em condiccedilotildees expliacutecitas
no texto
O THF foi refluxado sob soacutedio metaacutelico utilizando como indicador a
benzofenona e destilado imediatamente antes do uso Diclorometano e
acetonitrila foram secos sob hidreto de caacutelcio e destilados para uso Tolueno foi
destilado sob soacutedio metaacutelico e metanol etanol e terc-butanol foram secos com
oxido de caacutelcio e destilados
As placas de cromatografia em camada delgada (CCD) foram obtidas de
fontes comerciais siacutelica gel 60 F254 em folha de alumiacutenio Merck Utilizou-se
como meacutetodo de revelaccedilatildeo cuba de iodo e luz ultravioleta
Os pontos de fusatildeo foram medidos em um aparelho Leica DM LS2 sem
correccedilatildeo
Para os produtos purificados utilizando cromatografia em coluna o
material usado foi uma coluna de vidro gel de siacutelica 60 (70-230 mesh) e como
eluente um solvente ou mistura de solventes adequados
Os espectros de RMN foram adquiridos a 25 degC em espectrocircmetros
Varian Mercury 300 a 3002 MHz ou 755 MHz para se obter RMN-1H e RMN-
Parte Experimental
72
13C respectivamente Os espectros de infravermelho foram obtidos em
aparelho BOMEM MB-100
Nos espectros de RMN1-H e 13C os deslocamentos quiacutemicos (δ) estatildeo
expressos em ppm tendo-se como referecircncia interna TMS e CDCl3 ou CD3OD
respectivamente indicando-se o nuacutemero de hidrogecircnios multiplicidade (s
singleto m multipleto d dubleto t tripleto q quarteto qt quinteto dd duplo
dubleto ddd duplo-duplo-dubleto) e as constantes de acoplamento (J) em
Hertz respectivamente
Os cromatogramas foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-
20A com detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
As condiccedilotildees utilizadas estatildeo descritas para cada amostra em particular nas
sessotildees seguintes
Os aldeiacutedos utilizados nas diversas etapas deste trabalho alguns foram
usados em suas formas obtidas comercialmente e outros purificados por meio
de destilaccedilatildeo e imediatamente usados
52 Procedimento geral para a siacutentese do ligante (6E 13E)-N1N2-bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-ilideno)etano-12-diamina a partir da cacircnfora
Em um balatildeo de 250 mL munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foram
adicionados 200 mmol (304 g) de cacircnfora dissolvendo-a em 45 mL de
tolueno Logo em seguida foram adicionados 120 mmol (08 mL) de
etilenodiamina destilada e 095 mmol (01 mL) de BF3Et2O destilado Deixou-se
o sistema sob refluxo em Dean-Stark por 13 horas A mistura foi diluiacuteda em 25
mL de acetato de etila tratando-se com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 e
depois seca com Na2SO4 Filtrou-se a soluccedilatildeo e o solvente foi removido no
rotaevaporador
Parte Experimental
73
O
H2N NH2
BF3E2O
ToluenoRefluxo (Dean-Stark)
N N
Rendimento 85
Ponto de Fusatildeo 62 ndash 65 degC
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando
mistura de hexanoacetato de etila 8020 como eluente dando um soacutelido
branco que em seguida foi caracterizado por RMN1-H e RMN13-C
Dados Espectroscoacutepicos
(6E 13E)-N1N2-bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-
ilideno)etano-12-diamina
(E 11) RMN -1H (300 MHz CD3OD) δ 35 - 34 (m 4H) 24 (d J = 170
Hz 2H) 19 - 17 (m 6H) 16 (tt J = 117 e 35 Hz 2H) 14 - 10 (m 4H) 09
(d J = 72 Hz 12H) 07 (d J = 19 Hz 6H)
(E 12) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 1830 537 536 471 441
361 324 277 199 192 117
53 Procedimento geral para a siacutentese do catalisador diimina quiral de nioacutebio
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
adicionado 015 mmol (412 mg) de pentacloreto de nioacutebio diluindo-o em 1 mL
de solvente Em um frasco de penicilina preparou-se uma soluccedilatildeo diluindo-se
015 mmol (500 mg) do ligante imino em 1 mL de solvente adicionando-o ao
balatildeo contendo o NbCl5 Deixou-se o sistema sob agitaccedilatildeo agrave temperatura
ambiente por 40 minutos Logo em seguida o solvente foi evaporado e o
complexo isolado para caracterizaccedilatildeo por RMN1-H
Parte Experimental
74
N N
NbCl5Solvente
TAN N
NbCl
ClCl
Dados Espectroscoacutepicos
Complexo 1 equiv do ligante diimina + 1 equiv de NbCl5
(E 21) RMN-1H (300 MHz CD3OD) δ 21 (s 4H) 21 (t J = 45 1H)
18 (d J = 183 1H) 14 - 13 (m 3H) 10 - 09 (m 7H) 08 (s 2H)
(E 22) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 2082 589 507 459 438
378 316 255 189 176 96
Complexo 2 equiv do ligante + 1 equiv de NbCl5
(E 31) RMN-1H (300 MHz CD3OD) δ 23 (s 4H) 21 (t J = 45 1H)
18 (d J = 182 1H) 15 - 13 (m 3H) 11 - 08 (m 7H) 08 (s 2H)
(E 32) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 2081 590 507 459 439
379 317 255 190 177 97
54 Procedimento Geral para a Reaccedilatildeo de Henry
541 Modo Inverso
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
preparado o complexo 11 Nb5Clligante diimina (descrito no item 43) Logo
foram adicionados 188 mmol (019 mL) de aldeiacutedo 188 mmol (102 mL) de
nitrometano e por uacuteltimo 01 mL de trietilamina nesta ordem de adiccedilatildeo
Deixou-se o sistema sob agitaccedilatildeo por algumas horas Entatildeo a reaccedilatildeo foi
Parte Experimental
75
tratada com 3x5 mL de NaHCO3 saturado e extraiacuteda com 10 mL de acetato de
etila Em seguida o composto orgacircnico extraiacutedo foi seco com Na2SO4 Filtrou-
se a soluccedilatildeo e o solvente foi removido no rotaevaporador O produto bruto foi
purificado por cromatografia de coluna seguida da posterior caracterizaccedilatildeo por
RMN1-H e RMN13-C
542 Modo Normal
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
preparado o complexo 11 Nb5Clligante diimina (descrito no item 43) Logo
foram adicionados 188 mmol (102 mL) de nitrometano 188 mmol (019 mL)
de aldeiacutedo e por uacuteltimo 01 mL de trietilamina nesta ordem de adiccedilatildeo Deixou-
se o sistema sob agitaccedilatildeo por algumas horas Entatildeo a reaccedilatildeo foi tratada com
3x5 mL de NaHCO3 saturado e extraiacuteda com 10 mL de acetato de etila Em
seguida o composto orgacircnico extraiacutedo foi seco com Na2SO4 Filtrou-se a
soluccedilatildeo e o solvente foi removido no rotaevaporador O produto bruto foi
purificado por cromatografia de coluna seguida da posterior caracterizaccedilatildeo por
RMN1-H e RMN13-C 107a - (R)-2-nitro-1-feniletanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral OD-H
utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente
com fluxo de 08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos
de retenccedilatildeo tr = 123 min e tr = 148 min
Rendimento 97
Excesso Enantiomeacuterico 59
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
NO2
OH
Parte Experimental
76
MeO
OHNO2
(E 41) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 (s 5H) 54 (dd J = 95 e 33
Hz 1H) 46 (ddd J = 131 95 e 12 Hz 1H) 45 (ddd J = 131 33 e 12 Hz
1H) 20 (s 1H)
(E 42) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1385 1296 1294 1292
1292 1262 815 712
(E 43) IV (ATR cm-1) 3445 2984 2922 1732 1555 1376 1248
107b - (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral OD-H
utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente
com fluxo de 08 mLmin e detecccedilatildeo em 220 nm Tempos
de retenccedilatildeo tr = 187 min e tr = 245 min
Rendimento 63
Excesso Enantiomeacuterico 51
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 61) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 - 66 (m 4H) 54 (dd J = 95 e
31 Hz 1H) 46 (dd J = 131 e 96 Hz 1H) 44 (dd J = 131 e 32 Hz 1H) 38
(s 3H) 13 (s 1H)
(E 62) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1604 1308 1288 1276 815
709 556 414 299
(E 63) IV (ATR cm-1) 3418 2923 2859 1462
Parte Experimental
77
NO2
OHMeO
107c - (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 196 min e tr =
261 min
Rendimento 42
Excesso Enantiomeacuterico 76
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 51) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (t J = 81 Hz 1H) 70 - 68 (m
3H) 54 (dd J = 94 e 32 Hz 1H) 46 (dd J = 131 e 95 Hz 1H) 45 (dd J =
131 e 33 Hz 1H) 38 (s 3H) 14 (d J = 61 Hz 1H)
(E 52) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1600 1397 1301 1180
1144 1114 812 709 553
(E 53) IV (ATR cm-1) 3422 2927 2855 1555 1462 1035
107d - (S)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 205 min e tr =
244 min
Parte Experimental
78
Rendimento 52
Excesso Enantiomeacuterico 91
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 71) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (s 1H) 71 (s 1H) 70 (s 1H)
65 (tdd J = 107 83 e 24 Hz 1H) 48 (d J = 71 Hz 2H) 39 (s 3H) 38 (s
3H) 16 (s 1H)
(E 72) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1615 1584 1308 1281
1145 1050 803 678 556 390
(E 73) IV (ATR cm-1) 3418 2931 2863 1615 1551 1458 1028
107f - 1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol
Rendimento 98
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 81) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 69 - 67 (m 4H) 54 (dd J = 94 e
32 Hz 1H) 46 (dd J = 133 e 94 Hz 1H) 45 (dd J = 133 e 32 Hz 2H) 27
(s 1H)
(E 82) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1320 1198 1080 1075
1064 1018 1017 814 710
MeOOH
NO2
OMe
O
O
OHNO2
Parte Experimental
79
107g - 1-(3-furanil)-2-nitroetanol
Rendimento 84
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 91) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 (dd J = 32 e 49 Hz 1H) 73
(s 1H) 62 (d J = 13 Hz 1H) 55 (dd J = 94 e 32 Hz 1H) 48 (dd J = 73 e
25 Hz 1H) 45 (ddd J = 165 133 e 63 Hz 1H) 13 (s 1H)
(E 92) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1438 1081 781 742 650
360
107h - 1-nitro-4-fenil-32-butenol
Rendimento 90
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 121) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (dddd J = 113 81 42 e 17
Hz 5H) 68 (dd J = 159 e 13 Hz 1H) 62 (dd J = 159 e 63 Hz 1H) 51 (dd
J = 120 e 55 Hz 1H) 46 - 45 (m 2H) 27 (s 1H)
(E 122) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1359 1337 1290 1288
1270 1254 802 699
O
HO NO2
OHNO2
Parte Experimental
80
107i - (S)-3-metil-12-nitrobutanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 982 como eluente com fluxo de
06 mLmin e detecccedilatildeo em 215 nm Tempo de retenccedilatildeo tr = 351 min e tr =
397 min
Rendimento 84
Excesso Enantiomeacuterico 52
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 101) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 45 (dd J = 131 e 32 Hz 1H)
44 (dd J = 131 e 87 Hz 1H) 41 (ddd J = 88 57 e 31 Hz 1H) 26 (s 1H)
18 (dq J = 127 e 68 Hz 1H) 10 (d J = 42 Hz 3H) 09 (d J = 42 Hz 3H)
(E 102) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 799 740 325 192 181
107j - 12-nitrobutanol
Rendimento 54
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 111) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 44 (dd J = 131 e 33 Hz 1H)
44 (dd J = 131 e 81 Hz 1H) 16 - 15 (m 2H) 10 (t J = 74 Hz 5H)
OHNO2
OHNO2
Parte Experimental
81
OHNO2
O2N
107k - 2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol
Rendimento 83
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 131) RMN-1H (300 MHz CDCl3) 82 (ddd J = 82 23 e 11 Hz 2H)
76 (t J = 80 Hz 2H) 56 (dd J = 80 e 43 Hz 1H) 47 - 45 (m 2H) 33 (s
1H)
(E 132) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1488 1404 1323 1304
1240 1214 809 701
107l - (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 255 min e tr =
288 min
Rendimento 90
Excesso Enantiomeacuterico 51
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 141) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 82 (d J = 88 Hz 2H) 76 (d J =
85 Hz 2H) 56 (dd J = 75 e 47 Hz 1H) 46 - 45 (m 2H) 34 (s 1H)
O2NOH
NO2
Parte Experimental
82
(E 142) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1486 1460 1276 1248
814 706
(E 143) IV (ATR cm-1) 3518 3114 2923 1606 1555 1349 1084
857
107m - (S)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 9010 como eluente com fluxo de
10 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 91 min e tr =
115 min
Rendimento 80
Excesso Enantiomeacuterico 71
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 151) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 77 - 75 (m 1H) 74 - 72 (m
3H) 58 (d J = 95 Hz 1H) 47 (dd J = 134 e 25 Hz 1H) 44 (dd J = 134 e
96 Hz 1H) 34 (s 1H)
(E 153) IV (ATR cm-1) 3439 2923 2883 1555 1463 1373
107n - (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 215 nm Tempos de retenccedilatildeo tr= 129 min e tr=
163 min
OHNO2
Cl
Parte Experimental
83
OHNO2
Cl
Rendimento 86
Excesso Enantiomeacuterico 53
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 161) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 - 73 (m 4H) 54 (dd J = 92
e 34 Hz 1H) 46 (dd J = 133 e 92 Hz 1H) 45 (dd J = 133 e 34 Hz 1H)
32 (s 1H)
(E 163) IV (ATR cm-1) 3427 2923 2851 1551 1378 1084 831 738
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ldquoO segredo para permanecer jovem eacute
viver honestamente comer devagar e
mentir sobre a idaderdquo
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ANEXOS
ldquoNas ideacuteias natildeo se datildeo tiros combatem-
se com raciociacuteniordquo
(William James)
Anexos
88
7 Anexos
060 7080 91 01 11 2131 4151 6171 8192 02 12 22 3242 5262 7282 93 03 13 2333 4353 637
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
278
619
231
106
326
100
209
071
072
088
090
112
113
115
116
119
120
122
126
127
130
131
155
156
157
159
160
161
164
174
176
177
178
180
181
182
185
187
189
190
236
242
340
343
344
345
346
347
350
Espectro 11 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do ligante diimina
N N
Anexos
89
Espectro 12 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do ligante diimina
N N
Anexos
90
05060708091011121314151617181920212223242526272829303132333435363738394041
f1 (ppm)
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
817
349
0
132
4
309
408
158
8
081
088
090
098
135
138
140
179
185
205
207
208
214
Espectro 21 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do complexo 11
N N+1 1 NbCl5
Anexos
91
-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
f1 (ppm)
-2000
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000
18000
20000
22000
24000
26000
28000
236
242
263
284
218
277
272
241
188
139
100
958
175
518
87
254
6
315
7
378
2
437
7
507
2
589
3
208
23
Espectro 22 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do complexo 11
N N+1 1 NbCl5
Anexos
92
0506070809101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
017
100
051
009
006
012
080
081
089
094
098
135
135
138
140
141
179
185
205
207
208
227
Espectro 31 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do complexo 21
N N+2 1 NbCl5
Anexos
93
-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
f1 (ppm)
-1000
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
190
204
200
232
131
232
252
250
106
109
100
973
176
618
96
255
1
316
5
379
0
438
0
507
1
589
6
208
13
Espectro 32 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do complexo 21
N N+2 1 NbCl5
Anexos
94
05101520253035404550556065707580f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
219
100
556
443
443
444
444
447
448
448
449
452
453
456
456
457
457
460
460
538
539
541
542
736
Espectro 41 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
95
6065707580859095100105110115120125130135140145150
f1 (ppm)
-5000
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
50000
55000
60000
65000
70000
75000
80000
321
358
575
145
3
100
712
2
814
8
126
19
129
1612
923
129
4212
964
138
45
Espectro 42 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
96
Espectro 43 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
97
101 5202530354045505560657075f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
141
701
124
135
100
989
125
379
443
444
447
448
455
458
459
462
536
537
539
540
686
689
692
726
728
731
731
Espectro 51 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
Anexos
98
30405060708090100110120130140150160170
f1 (ppm)
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
100
141
677
314
308
652
626
203
221
299
2
413
5
555
5
708
7
815
1
127
5612
880
130
67
160
14
Espectro 52 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
MeO
OHNO2
Anexos
99
Espectro 53 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
MeO
OHNO2
Anexos
100
1015202530354045505560657075
f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
1500
1600
1700
1800
105
348
105
106
100
350
123
113
115
378
443
444
447
448
452
455
456
459
535
536
538
539
683
684
686
687
691
692
693
725
728
730
Espectro 61 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
101
Espectro 62 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
102
Espectro 63 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
103
15202530354045505560657075
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
106
212
8
836
730
208
100
159
378
381
385
481
484
642
642
644
645
646
647
649
650
652
653
702
705
726
Espectro 71 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
104
35404550556065707580859095100105110115120125130135140145150155160165
f1 (ppm)
-200
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
2200
2400
2600
2800
3000
3200
3400
247
779
125
123
284
102
124
256
100
160
390
4
555
6
678
1
802
9
104
99
114
52
128
12
130
78
158
42
161
48
Espectro 72 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
105
Espectro 73 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
106
2530354045505560657075
f1 (ppm)
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
100
215
217
196
486
754
274
444
445
448
449
454
457
458
461
536
537
539
540
598
677
680
682
684
685
685
687
689
689
690
690
Espectro 81 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol ndash 107f
O
O
OHNO2
Anexos
107
Espectro 82 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol ndash 107f
O
O
OHNO2
Anexos
108
Espectro 91 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do 1-(3-furanil)-2-nitroetanol ndash 107g
O
HO NO2
Anexos
109
Espectro 92 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do 1-(3-furanil)-2-nitroetanol ndash 107g
O
HO NO2
Anexos
110
2 42628303234363 84 04 24 44 64 85 05 25 45 65 86062646668707 27 47 67 88 0
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
140
150
160
100
350
181
161
170
190
8
266
451
452
453
503
505
507
509
611
613
616
618
676
677
682
682
728
729
730
730
731
732
732
732
734
734
736
737
738
Espectro 101 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-nitro-4-fenil-32-butenol ndash 107h
OHNO2
Anexos
111
65707580859095100105110115120125130135140145
f1 (ppm)
-2000
-1000
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
13000
14000
15000
16000
17000
18000
19000
20000
21000
22000
23000
24000
112
114
100
448
829
119
113
698
8
802
1
125
41
127
01
128
7512
901
133
70
135
85
Espectro 102 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-nitro-4-fenil-32-butenol ndash 107h
OHNO2
Anexos
112
05101520253035404550
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
112
0
248
111
132
185
152
096
098
099
100
103
174
176
178
178
180
181
183
185
255
407
408
409
410
411
412
413
436
439
440
443
444
445
449
450
Espectro 111 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-3-metil-12-nitrobutanol ndash 107i
OHNO2
Anexos
113
06081 01 21 4161 82 02 2242 62 83 0323 43 63 8404 24 44 648f1 (ppm)
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
320
340
360
159
097
048
041
099
102
104
434
436
438
441
442
443
446
447
Espectro 121 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-12-nitrobutanol ndash 107j
OHNO2
Anexos
114
2830323436384 042444648505254565860626466687072747678808284868890
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
207
691
319
463
375
431
312
328
455
456
460
460
461
463
465
467
559
560
562
563
758
761
764
776
776
778
820
821
821
821
823
823
824
824
831
832
833
Espectro 131 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol ndash 107k
O2NOH
NO2
Anexos
115
6065707580859095100105110115120125130135140145150155f1 (ppm)
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
464
499
470
550
498
524
143
100
700
5
808
9
121
36
124
04
130
35
132
25
140
44
148
75
Espectro 132 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol ndash 107k
O2NOH
NO2
Anexos
116
28303234363840424446485052545658606264666870727476788082848688
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
183
5
378
4
203
3
100
444
1
469
7
343
457
459
460
558
560
561
562
726
760
763
822
823
824
825
Espectro 141 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
117
Espectro 142 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
118
Espectro 143 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
119
3032343638404244464850525456586062646668707274767880
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
218
239
228
100
222
879
260
343
439
443
444
447
462
463
466
487
489
580
583
725
726
726
726
727
728
728
729
729
730
731
732
732
733
735
762
762
762
762
762
763
764
765
765
765
Espectro 151 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
120
Espectro 153 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
121
283032343638404244464850525456586062646668707274767880
f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
158
236
249
205
102
7
321
444
445
449
450
452
455
457
460
540
541
543
544
731
731
732
733
734
735
735
736
737
738
738
Espectro 161 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
OHNO2
Cl
Anexos
122
Espectro 163 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
OHNO2
Cl
Anexos
123
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 48
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
124
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente EtOH
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 53
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
125
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 59
2-nitro-1-feniletanol ndash 106a
OH
NO2
Anexos
126
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base Et3N
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 57
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
127
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente Tolueno
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 22
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
128
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente PEG
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 26
2-nitro-1-feniletanol
OHNO2
Anexos
129
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente Tolueno
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 51
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
130
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 62
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
131
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 22
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
132
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base DIPEA
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 6
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
133
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente EtOH
Base DIPEA
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 47
(R)-2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
134
MeO
OHNO2
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 0
(R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
Anexos
135
NO2
OHMeO
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 52
(R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
Anexos
136
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 81
(S)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
137
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 4
(S)-3-metil-12-nitrobutanol ndash 107i
OHNO2
Anexos
138
OHNO2
O2N
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 0
(R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
Anexos
139
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico Natildeo foi possiacutevel de ser determinado o excesso
enantiomeacuterico
(S)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
140
OHNO2
Cl
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 6
(R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
Anexos
141
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Modo de adiccedilatildeo inversa
Excesso enantiomeacuterico 73
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Introduccedilatildeo
iv
Agradecimentos
A Deus pela luz em meu caminho e em minhas escolhas e principalmente
por me permitir chegar ateacute aqui
Ao Prof Dr Carlos Kleber Zago de Andrade pela confianccedila paciecircncia
orientaccedilatildeo amizade e entusiasmo compartilhado Pelo exemplo como orientador
pesquisador e professor Foi um privileacutegio conviver e desfrutar de seus
conhecimentos e competecircncia
Ao Prof Dr Antonio Luiz Braga e seu aluno Ricardo da UFMS pela
contribuiccedilatildeo no desenvolvimento deste trabalho e por ter cedido tempo as anaacutelises
de cromatograma Muito obrigado
Aos meus pais e irmatildeo que sempre acreditaram em mim e me deram total
apoio sendo a base e o sustento para o meu crescimento Pelas condiccedilotildees que
me foi dada para ter conseguido chegar ao final deste trabalho Pelo carinho e
compreensatildeo Obrigada por tudo
A minha mais nova famiacutelia Dona Camila Cristiane Ganda Rosilene
Rosineide Isabela Rogeacuterio e sua esposa e todos outros membros desta famiacutelia
que me acolheram tambeacutem como parte deste aqui em Brasiacutelia Nunca esquecerei
dos cuidados e carinhos que sempre tiveram por mim Aprende muito com todos
eles e levo isso por toda a minha vida
Ao meu pai e orientador espiritual Padre Joseacute Emerson pela acolhida
excepcional aqui em Brasiacutelia Por tantas vezes ter se doado de coraccedilatildeo em prol da
minha vida e de toda a minha famiacutelia Por ter estado sempre ao meu lado todo o
momento que precisei Por ter me mostrado o que eacute o verdadeiro amor Pelo
exemplo de vida Tudo isso foi muito importante para mim
Introduccedilatildeo
v
A minha famiacutelia pelo carinho compreensatildeo e confianccedila depositada em
mim Pelo grande apoio e ajuda
Aos meus amigos Alexandre Deangelis Mariana Pollyana Andiare e seu
marido Junior por terem sido grandes companheiros Por terem me ajudado nos
momentos que sempre precisei Por terem sido verdadeiros amigos
Aos professores e teacutecnicos do RMN e IV do Instituto de Quiacutemica da UnB
Prof Dra Inecircs Prof Dra Valeria e Seu Wilson pelas muitas anaacutelises que lhes
custaram tempos
Aos colegas de laboratoacuterio do LaQMOS Adolfo Angeacutelica Denio Eufranio
Felipe Ligia Otilie Patriacutecia Rafael Ricardo (Coiso) Thiago e Wender Pelas
muitas ajudas e contribuiccedilatildeo em conhecimentos Pelos momentos de
descontraccedilatildeo
Ao meu sempre Prof Guilherme pela orientaccedilatildeo paciecircncia e amizade Por
ter me ensinado a gostar de Quiacutemica Orgacircnica Por ter sido para mim um exemplo
de um bom profissional Por ter acreditado e confiado em mim
Aos colegas do laboratoacuterio vizinho Afracircnio Jocilene Jonas Lucas Paola
pela amizade e companheirismo
Aos colegas Dino Luciana Tarcisio e Wagner pela amizade
companheirismo e contribuiccedilatildeo nos conhecimentos Por vaacuterios momentos alegres
vividos
As colegas Valeria e Daniela pela amizade companheirismo e contribuiccedilatildeo
nos conhecimentos
Introduccedilatildeo
vi
Aos novos amigos conquistados durante o BMOS Anderson e Vanda Por
terem me ajudado com seus conhecimentos
Aos professores da UEG pelos ensinamentos e contribuiccedilatildeo na minha
formaccedilatildeo
Aos professores do IQ da UnB que me ensinaram e ajudaram por toda o
mestrado Ao Instituto de Quiacutemica da UnB e Secretaria de Poacutes-Graduaccedilatildeo por
serem sempre tatildeo prestativos e atenciosos
Agrave professora Inecircs Rafael Ligia Denio e Otilie pelos espectros de RMN Ao
Denio pelas anaacutelises de cromatograma em Santa Maria
A CBMM pela contribuiccedilatildeo do pentacloreto de nioacutebio reagente principal e
essencial para o desenvolvimento do trabalho
A CAPES CNPq Finatec e IQUnB pelo apoio financeiro para a realizaccedilatildeo
deste trabalho
Introduccedilatildeo
vii
Resumo
Catalisadores quirais satildeo de relevante interesse para a maioria dos
quiacutemicos orgacircnicos uma vez que possibilitam a obtenccedilatildeo de compostos quirais
enantiomericamente puros algo de enorme impacto em grandes induacutestrias de
faacutermacos agroquiacutemicos fragracircncias sabonificantes etc Ateacute mesmo na produccedilatildeo
de coqueteacuteis para o tratamento de portadores de HIV estaacute sendo utilizada tal
metodologia A primeira parte deste trabalho dirigiu-se agrave concepccedilatildeo de estruturas
e ao estabelecimento de sequumlecircncias sinteacuteticas simples adequadas agrave obtenccedilatildeo de
novos ligantes quirais partindo de precursores de baixo custo O metal de
coordenaccedilatildeo com esses novos ligantes foi o nioacutebio na forma de pentacloreto de
nioacutebio (NbCl5) bastante eficiente como um aacutecido de Lewis Este complexo por sua
vez foi caracterizado a fim de se tentar obter sua forma estrutural e
consequumlentemente propor um processo mecaniacutestico para a reaccedilatildeo de Henry Os
catalisadores quirais de nioacutebio desenvolvidos foram ensaiados na reaccedilatildeo de
Henry na qual verificou-se que a melhor condiccedilatildeo foi o uso do THF como
solvente Et3N como base com reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente e no modo de
adiccedilatildeo inversa dos reagentes Desta forma os produtos foram obtidos em altos
rendimentos e excessos enantiomeacutericos que variaram de 0 a 81
Introduccedilatildeo
viii
Abstract Chiral catalysts are of great relevance for the majority of organic chemists
since they allow the formation of enantiomerically pure chiral compounds
something of huge impact in big industries such as pharmaceutical agrochemicals
fragrances saponificantes et This methodology is being used even in the
production of cocktails for the treatment of Aids The first part of this study
addressed the design of structures and the establishment of simple synthetic
sequences appropriate to obtain new chiral ligands from precursors of low cost
The metal of coordination with these new ligands was niobium as niobium
pentachloride (NbCl5) very effective as an Lewis-acid This complex in turn was
characterized in order to seek their structural form and therefore propose a
mechanistic process for the reaction of Henry The chiral catalysts have been
developed for niobium tested in the reaction of Henry in which it was found that the
best condition was the use of THF as solvent Et3N as base with reaction at room
temperature and in inverse order of addition of reagents Thus the products were
obtained in high yields and enantiomeric excesses ranging from 0 to 81
Introduccedilatildeo
ix
Abreviaturas
degC Graus Celsius
δ Deslocamento Quiacutemico em ppm
[α]D Rotaccedilatildeo oacutetica especiacutefica
ee Excesso enantiomeacuterico
h Horas
min Minutos
Bn Benzila
CCD Cromatografia em camada delgada
CG Cromatografia gasosa
CC Cromatografia em coluna
TMS Tetrametil-silano
DIPEA Diisopropiletilenamina
DNA Aacutecido desoxirribonucleacuteico
BINOL 11rsquo- Bi-2-naftol
BSA NO-bis(trimetilsilil)acetamida
TMS Trimetilsilano
NMI N-Metilimidazol
HIV Viacuterus da Imunodeficiecircncia Humana
ECD Cromatografia gasosa acoplada agrave detecccedilatildeo de captura de
eleacutetrons
IV Espectroscopia de infravermelho
J Constante de acoplamento em Hertz
Introduccedilatildeo
x
Me Metila
Ph Fenila
Et Etila
i-Bu iso-Butila
t-Bu tert-Butila
THF Tetrahidrofurano
PEG Poli-(etilenoglicol)
ppm Partes por milhatildeo
RMN-13C Ressonacircncia magneacutetica nuclear de carbono 13
RMN-1H Ressonacircncia magneacutetica nuclear de hidrogecircnio
TA Temperatura ambiente
Introduccedilatildeo
xi
Iacutendice
1 Introduccedilatildeo 1
11 Ligantes em Catalisadores Quirais 6
111 Catalisadores Quirais de Boro 6
112 Catalisadores Quirais de Zinco 8
113 Catalisadores Quirais de Titacircnio 10
114 Catalisadores Quirais de Chumbo 11
115 Catalisadores Quirais de Palaacutedio 14
116 Catalisadores Quirais de Cobre 16
117 Catalisadores Quirais de Lantaniacutedeos 26
118 Catalisadores Quirais de Estanho 30
119 Catalisadores Quirais de Alumiacutenio 35
12 Nioacutebio Como Aacutecido de Lewis em Cataacutelise Assimeacutetrica 36
13 Reaccedilatildeo de Henry 43
131 Cataacutelise Assimeacutetrica na Reaccedilatildeo de Henry 44
2 Objetivos 51
3 Resultados e Discussatildeo 52
31 Escolha do Ligante Quiral 52
32 Preparaccedilatildeo do Ligante Imina 52
33 Preparaccedilatildeo dos Catalisadores Quirais de Nioacutebio 54
34 Reaccedilatildeo de Henry ou Reaccedilatildeo de Nitroaldol 58
341 Escolha do Solvente e Temperatura 59
Introduccedilatildeo
xii
342 Escolha da Base 62
343 Estequiometria do Ligante em Funccedilatildeo do NbCl5 64
344 Variaccedilatildeo do Aldeiacutedo da Reaccedilatildeo de Henry 65
345 Modo de Adiccedilatildeo dos Reagentes 66
346 Aspectos Mecaniacutesticos 67
4 Conclusotildees 69
5 Parte Experimental 71
51 Preparaccedilatildeo de Reagentes e Aparelhagem 71
52 Procedimento geral para a siacutentese do ligante (6E 13E)-N1N2-
bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-ilideno)etano-12-diamina a
partir da cacircnfora 72
53 Procedimento geral para a siacutentese do catalisador diimina quiral de
nioacutebio 70
54 Procedimento geral para reaccedilatildeo de Henry 71
541 Modo Inverso 74
542 Modo Normal 75
6 Referecircncias Bibliograacuteficas 83
7 Anexos 87
Introduccedilatildeo
xiii
Iacutendice de Figuras
Figura 1 Algumas substacircncias enantiomeacutericas que apresentam caracteriacutesticas
distintas 3
Figura 2 Princiacutepio geral de um ciclo cataliacutetico 6
Figura 3 Ligantes aminoaacutelcoois estudados por Kaptein e colab 9
Figura 4 Estados de transiccedilatildeo propostos por Davis e colab 10
Figura 5 Ligantes quirais de iminas obtidos a partir de cacircnfora 12
Figura 6 Ligantes iminopiridinas 17
Figura 7 Estados de transiccedilatildeo propostos por Pedro e colab 20
Figura 8 Ligante diamina derivado da cacircnfora 21
Figura 9 Proposta de estado de transiccedilatildeo 25
Figura 10 Ligantes diiminas quirais 27
Figura 11 Estado de transiccedilatildeo da reaccedilatildeo de Baylis-Hillman proposto por Chen e
colab 30
Figura 12 Ligantes quirais de bis-oxazolina e pibox utilizados em coordenaccedilatildeo
com o nioacutebio 37
Figura 13 Proposta estrutural do catalisador quiral de nioacutebio 38
Figura 14 Complexo do ligante tridentado derivado do BINOL em coordenaccedilatildeo
com o nioacutebio 39
Figura 15 Complexo do ldquoBinolamrdquo (S)-96 47
Figura 16 Ligante de imina 52
Figura 17 Espectro de RMN-1H do ligante imina 53
Introduccedilatildeo
xiv
Figura 18 Espectro de RMN-13C do ligante imina 54
Figura 19 Espectros de RMN-1H e RMN-13C do complexo (1 mol do ligante para 1
mol do NbCl5) respectivamente 56
Figura 20 RMN-1H e RMN-13C do complexo (2 mol do ligante para 1 mol do
NbCl5) respectivamente 57
Figura 21 Provaacuteveis estruturas de coordenaccedilatildeo do nioacutebio com o ligante 58
Figura 22 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry 62
Figura 23 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry do modo de adiccedilatildeo
inversa 67
Introduccedilatildeo
xv
Iacutendice de Tabelas
Tabela 1 Anaacutelise dos 4 ligantes aminoaacutelcoois utilizados na reaccedilatildeo de aziridinaccedilatildeo
13
Tabela 2 Ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pd(OAc)4 na reaccedilatildeo com a N-
aminoftalimida 14
Tabela 3 Anaacutelise dos ligantes para a reaccedilatildeo de Henry 18
Tabela 4 Reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis catalisada pelo complexo (-)-58ndashCu(OTf)
21
Tabela 5 Estudo dos metais em coordenaccedilatildeo com ligantes quirais na reaccedilatildeo de
Baylis-Hillman 28
Tabela 6 Complexo 58-La(OTf)3 para a Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman
29
Tabela 7 Emprego dos complexos de nioacutebio para a reaccedilatildeo de Diels-Alder
37
Tabela 8 Reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina
40
Tabela 9 Anaacutelise do ligante tetradentado derivado do BINOL para a reaccedilatildeo do
peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina 41
Tabela 10 Anaacutelise do melhor epoacutexido 42
Tabela 11 Reaccedilatildeo de nitroaldol diastereosseletiva 46
Tabela 12 Condensaccedilatildeo enantiosseletiva de nitroaldol com triofluorometil cetona
98l-r 48
Introduccedilatildeo
xvi
Tabela 13 Reaccedilatildeo cataliacutetica de Nitroaldol com CH3NO2 (concentraccedilatildeo do
catalisador eacute 5 mol) 50
Tabela 14 Reaccedilatildeo de Henry variando o solvente e a temperatura 60
Tabela 15 Influecircncia da base na reaccedilatildeo de Henry 63
Tabela 16 Influecircncia do excesso do ligante imina sobre o rendimento e o excesso
enantiomeacuterico da reaccedilatildeo de Henry 64
Tabela 17 Variaccedilatildeo do aldeiacutedo na reaccedilatildeo de Henry 66
Introduccedilatildeo
xvii
Iacutendice de Esquemas
Esquema 1 Reduccedilatildeo enantiosseletiva de acetofenona 7
Esquema 2 Reduccedilatildeo da acetofenona com oxazaborolidina 7
Esquema 3 Reduccedilatildeo assimeacutetrica de cetonas com oxazaborolidinas derivadas de
aminoaacutelcoois 8
Esquema 4 Reaccedilatildeo de Reformatsky enantiosseletiva 9
Esquema 5 Reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo enantiosseletiva de aldeiacutedos 10
Esquema 6 Catalisadores quirais de aminoaacutelcoois com titacircnio aplicados agrave reaccedilatildeo
de adiccedilatildeo de Me3SiCN a aldeiacutedos 11
Esquema 7 Reaccedilatildeo de vaacuterias N-enol oxazolidinonas com N-aminoftalimida
12
Esquema 8 Emprego dos ligantes em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilprop-2-enila com malonato de dimetila
15
Esquema 9 Mecanismo de reaccedilatildeo proposto por Xiyan Lu e col 16
Esquema 10 Reaccedilatildeo de Henry catalisada por um complexo quiral de cobre
17
Esquema 11 Reaccedilatildeo de Nitroaldol utilizando o complexo 53 ndash CuOTf2
19
Esquema 12 Mecanismo da reaccedilatildeo de Henry proposto por Pedro e colab
20
Introduccedilatildeo
xviii
Esquema 13 Reaccedilatildeo aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio
23
Esquema 14 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas de cetenotioacetais de siliacutecio 24
Esquema 15 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina) 26
Esquema 16 Reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais 31
Esquema 17 Complexo de estanho bivalente coordenado com ligantes derivados
de diaminas quirais na presenccedila de um co-catalisador para reaccedilotildees aldoacutelicas
32
Esquema 18 Proposta de mecanismo de reaccedilotildees aldolicas catalisada por estanho
em coordenaccedilatildeo com diaminas quirais 33
Esquema 19 Controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio
derivados de α-alcoacutexi tioeacutesteres 34
Esquema 20 Siacutentese do produto natural Esfingofungina B utilizando
catalisadores quirais de estanho 35
Esquema 21 Reaccedilatildeo de Strecker com catalisador quiral de alumiacutenio
36
Esquema 22 Reaccedilatildeo de Diels-Alder 37
Esquema 23 Reaccedilatildeo do tipo Mannich usando complexos quirais de nioacutebio
39
Esquema 24 Mecanismo de reaccedilatildeo do complexo BINOL-La 44
Esquema 25 Proposta de mecanismo do complexo 45
Esquema 26 Projeccedilotildees de Newman do intermediaacuterio para a reaccedilatildeo de nitroaldol
diastereosseletiva 46
Introduccedilatildeo
xix
Esquema 27 Preparaccedilatildeo dos complexos utilizando dietil zinco
49
Esquema 28 Reaccedilatildeo de nitroaldol catalisada por complexos de Zn 49
Esquema 29 Siacutentese do ligante imina 53
Esquema 30 Meacutetodo geral de preparaccedilatildeo do catalisador quiral de nioacutebio 55
Esquema 31 Reaccedilatildeo de Henry 59
Esquema 32 Proposta de mecanismo para o complexo nioacutebio-diimina 68
Introduccedilatildeo
i
INTRODUCcedilAtildeO
ldquoA vida humana se compotildee de pequenas
accedilotildees que constituem grandes deveresrdquo
(Gervert)
Introduccedilatildeo
1
1 Introduccedilatildeo
A histoacuteria da quiralidade na quiacutemica orgacircnica teve inicio em 1815 com o
fiacutesico francecircs Jean Baptiste Biot que descobriu certas substacircncias que tinham a
capacidade de desviar o plano de luz polarizada denominada atividade oacuteptica
Louis Pasteur encarregou-se de desvendar esse misteacuterio separando os cristais de
um racemato de um sal de aacutecido tartaacuterico e reconhecendo que as imagens natildeo
sobreponiacuteveis desviavam a luz plano polarizada em direccedilotildees opostas1
Moleacuteculas que natildeo satildeo sobreponiacuteveis agrave sua imagem em um espelho satildeo
chamadas de quirais Nos seres vivos a maioria das moleacuteculas satildeo quirais um
exemplo eacute o aacutecido desoxirribonucleacuteico (DNA) aleacutem de enzimas hormocircnios e
anticorpos
Quiralidade eacute a condiccedilatildeo essencial para a obtenccedilatildeo de enantiocircmeros os
quais possuem propriedades quiacutemicas e fiacutesicas (ponto de fusatildeo ebuliccedilatildeo
solubilidade) semelhantes poreacutem o sentido da rotaccedilatildeo do plano de luz polarizada
eacute contraacuterio A mistura formada entre quantidade equimolares dos enantiocircmeros eacute
chamada de mistura racecircmica ou racemato23
As atividades bioloacutegicas dos enantiocircmeros podem se manifestar de formas
completamente diferentes por estes interagirem de maneira distinta com o siacutetio
receptor Um exemplo disto eacute o (R)-limoneno que possui aroma de laranja e seu
enantiocircmero (S)-limoneno que tem aroma de limatildeo Isto ocorre por que o siacutetio
receptor eacute constituiacutedo de moleacuteculas quirais que reconhecem as diferenccedilas nos
enantiocircmeros Mesmo que a aparecircncia fiacutesica entre dois enantiocircmeros seja pouco
diferente a orientaccedilatildeo espacial de um grupo afeta drasticamente a sua
propriedade quiacutemica tendo bastante influecircncia sobre os organismos vivos
1 http wwwpasteurfr acessada em dezembro de 2007 2 Morrison RT Boyd R N Organic Chemistry 1992 Prentice Hall Inc 135-138 3 Pilli R A Quiacutem Nova na Escola 2001 14 22
Introduccedilatildeo
2
Nos faacutermacos que possuem quiralidade apenas um dos enantiocircmeros eacute
responsaacutevel pela atividade de interesse O outro pode ser prejudicial e inibir a
atividade desse enantiocircmero como eacute o caso da talidomida que marcou a histoacuteria
da quiacutemica bioloacutegica pois era prescrita na forma racecircmica Neste caso o
enantiocircmero R tinha efeito contra naacuteuseas matutinas de mulheres graacutevidas
enquanto que o S tinha efeitos devastadores que causaram a maacute formaccedilatildeo de
muitos fetos Ainda se busca uma explicaccedilatildeo para este fato pois os dois
enantiocircmeros da talidomida podem ser facilmente interconvertidos dentro do
organismo3
Mais exemplos de outras substacircncias que apresentam caracteriacutesticas
distintas em funccedilatildeo direta da sua configuraccedilatildeo estatildeo mostradas na Figura 1
Introduccedilatildeo
3
(S) aroma de limatildeo (R) aroma de laranja
Limoneno
NNH
O
O O
OTalidomida NNH
O
O O
O
(R) efeito sedativo (S) teratogecircnico
H2N
CH2CONH2
HCOOH
H2N
CH2CONH2
HCOOHAsparagina
(R) sabor doce (S) sabor amargo
H
COOHCH3
H3C
CH3
CH3
COOHH
H3C
CH3Ibuprofen
(R) inativo (S) anti-inflamatoacuterio
Figura 1 Algumas substacircncias enantiomeacutericas que apresentam caracteriacutesticas distintas
A quiralidade estaacute presente nos maiores fenocircmenos da natureza e a
assimetria molecular tem tomado precioso espaccedilo na ciecircncia e na tecnologia
Ateacute por volta de 1970 os quiacutemicos orgacircnicos utilizavam teacutecnicas de
resoluccedilatildeo de racematos para a obtenccedilatildeo de compostos enantiomericamente
puros Somente apoacutes relevantes estudos iniciou-se o uso de mateacuterias-primas
quirais produzidas pela proacutepria natureza o qual impulsionou o desenvolvimento de
reagentes quirais que permitiam a obtenccedilatildeo exclusiva de um dos enantiocircmeros
Introduccedilatildeo
4
um processo que foi denominado de siacutentese assimeacutetrica4 Esta preocupaccedilatildeo em
obter um produto enantiomericamente puro tem diversas razotildees entre elas
A atividade bioloacutegica eacute restringida geralmente a um enantiocircmero
Um enantiocircmero pode exercer efeito indesejado como inibir a accedilatildeo do
outro enantiocircmero
O registro de novos faacutermacos requer a produccedilatildeo do enantiocircmero puro
no formulaacuterio
Com isto tem-se destinado atenccedilatildeo absoluta para a produccedilatildeo de novos
faacutermacos com alta pureza oacuteptica ao mesmo tempo em que a lipase tem sido
bastante utilizada em resoluccedilotildees racecircmicas devido a sua accedilatildeo
estereoespecifica567
A atual realidade da estereoquiacutemica no campo farmacecircutico de
agroquiacutemicos de flavorizantes e da perfumaria exigiu um enriquecimento nos
estudos de substacircncias enantiomericamente puras Desta forma houve uma
crescente importacircncia na aacuterea da cataacutelise assimeacutetrica que estaacute movimentando
numerosas pesquisas em reaccedilotildees enantiosseletivas levando ao desenvolvimento
de ligantes quirais eficientes
No acircmbito comercial vaacuterios dos catalisadores quirais tornaram-se de
grande interesse econocircmico por apresentarem baixo custo e fornecerem produtos
em bons rendimentos e principalmente altas seletividades8 Desse modo a
siacutentese enantiosseletiva de compostos orgacircnicos quirais continua sendo um
4 httpqnescsbqorgbronlineqnesc14v14a04pdf - Acesso ao site em junho de 2008 5 Carvalho P O Calafatti S A Contesini F J Bizaco R Quim Nova 2005 28 614 6 Muralidhar V R Chirumamilla R R Ramachandran N V Marchant R Nigam P Bioorg Med Chem 2002 10 1471 7 Liebeton K Zonta A Schimossek K Nardini M Lang D Chem Biol 2000 7 709 8 Blase H ndashU Schmidt E Eds Asymmetric Catalysis on Industrial Scale Challenges Approaches and Solutions WileyVCH Weinheim 2004
Introduccedilatildeo
5
importante campo de estudo para quiacutemicos sinteacuteticos e a utilizaccedilatildeo de complexos
metaacutelicos quirais em cataacutelise assimeacutetrica uma ferramenta bastante potente9
Com avanccedilos no acircmbito de conhecimento da quiacutemica de coordenaccedilatildeo em
particular da Quiacutemica de Organometaacutelicos pode-se propor uma estrutura exata
do complexo que catalisaraacute uma determinada reaccedilatildeo importante para se prever o
produto reacional que se alcanccedilaria Hoje em dia uma reaccedilatildeo quiacutemica ldquolimpardquo eacute
altamente desejaacutevel natildeo apenas na induacutestria quiacutemica mas tambeacutem nos
laboratoacuterios de grandes pesquisadores onde se tem atentado para este fim Pode-
se economizar energia e mateacuteria-prima pelo uso de catalisadores altamente
eficientes e seletivos o que eacute o caso dos complexos com metais de transiccedilatildeo e
ligantes orgacircnicos
Para se compreender a Cataacutelise por Metais de Transiccedilatildeo eacute necessaacuterio
conhecer todo o processo mecaniacutestico dos complexos envolvidos os reagentes
orgacircnicos satildeo primeiramente coordenados ao metal como ligantes (isto eacute satildeo
ativados) e satildeo entatildeo convertidos aos produtos atraveacutes de variados tipos de
reaccedilotildees (Figura 2)3 Torna-se entatildeo necessaacuterio analisar alguns fundamentos
como estrutura ligaccedilatildeo e reaccedilotildees de complexos metaacutelicos a fim de melhor
entender os fenocircmenos envolvidos na cataacutelise
9 Noyori R Kitamura M Modern Synthetic Methods Springer Berlin p 115
Introduccedilatildeo
6
Figura 2 Princiacutepio geral de um ciclo cataliacutetico3
11 Ligantes em Catalisadores Quirais
Recentes pesquisas tecircm demonstrado interesse no desenvolvimento de
novas moleacuteculas que sejam eficientes ligantes nos quais aacutetomos como o
nitrogecircnio e o oxigecircnio se coordenam com o centro metaacutelico para a obtenccedilatildeo dos
complexos10 Estes satildeo aplicados em reaccedilotildees orgacircnicas visando agrave obtenccedilatildeo de
algum excesso enantiomeacuterico
111 Catalisadores Quirais de Boro
Dentre os aacutecidos de Lewis quirais aplicados com grande sucesso em
siacutentese orgacircnica estatildeo os heterociacuteclicos quirais de boro como os aciloxiboranos e
as oxazaborolidinonas sendo coordenados com derivados bidentados de
aminoaacutecidos tartaratos ou sulfonatos opticamente ativos1112
10 Shin E-K Kim H J Kim Y Kim Y Park Y S Tetrahedron Lett 2006 47 1933 11 a) Palomo C Oiarbide M Garciacutea J M Chem Eur J 2002 8 37 b) Machajewski T D Wong C-H Angew Chem Int Ed 2000 39 1352 c) Arya P Qin H Tetrahedron 2000 56 917 d) Mahrwald R Chem Rev 1999 99 1095 e) Groumlger H Vogl E M Shibasaki M Chem Eur J 1998 4 1137 f) Nelson S G Tetrahedron Asymmetry 1998 9 357
Introduccedilatildeo
7
O meacutetodo utilizando-se a oxazaborolidina foi desenvolvido por Itsuno e
colaboradores13 em que utilizaram um aminoaacutelcool derivado da (S)-valina para a
reaccedilatildeo de reduccedilatildeo enantiosseletiva da acetofenona em (R)-1-feniletanol com
excesso enantiomeacuterico de 94 (Esquema 1)13
PhPh
OHH2N
BH3THF Ph
NB
OPh
H
H
C6H5COCH3
BH3THFCH3
HO H
100 94 ee
1 2 3
Esquema 1 Reduccedilatildeo enantiosseletiva de acetofenona13
Corey e colaboradores14 desenvolveram tambeacutem um outro aminoaacutelcool
derivado da prolina para a obtenccedilatildeo da oxazaborolidina que foi utilizada para
reduzir a mesma cetona utilizada por Itsuno13 (Esquema 2)14 poreacutem com
melhores resultados jaacute que obtiveram 97 ee e 100 de rendimento
BH3THF C6H5COCH3
BH3THFCH3
HO H
100 97 ee
N
Ph
OHPh
H
H
N BO
H
H
PhPh
4 5 6
Esquema 2 Reduccedilatildeo da acetofenona com oxazaborolidina14
12 a) Delux L Srebnik M Chem Rev 1993 93 763 b) Wallbaum S Martens J Tetrahedron Asymmetry 1992 3 1475 13 a) Itsuno S Ito K Hirao A Nakahama S J Chem Soc Chem Commun1983 469 b) Itsuno S Ito K Sakurai Y Hirao A Nakahama S Bull Chem Soc Jpn 1987 60 395 14 Corey E J Bakshi R K Shibata S J Am Chem Soc 1987 109 5551
Introduccedilatildeo
8
Kim e colaboradores10 utilizaram tambeacutem aminoaacutelcoois derivados do
triptofano coordenados na obtenccedilatildeo de oxazaborolidina para a reduccedilatildeo
assimeacutetrica de cetonas O grupo obteve 96 de excesso enantiomeacuterico para o
primeiro aminoaacutelcool e 90 de excesso enantiomeacuterico para o segundo
aminoaacutelcool (Esquema 3)10
7 8
Esquema 3 Reduccedilatildeo assimeacutetrica de cetonas com oxazaborolidinas derivadas de
aminoaacutelcoois10
112 Catalisadores Quirais de Zinco
Ribeiro e colaboradores15 desenvolveram novos ligantes quirais devivados
de monoterpenos (Figura 3)15 que se coordenam com o zinco e satildeo empregados
na reaccedilatildeo de Reformatsky (Esquema 4)15 Esta eacute uma claacutessica reaccedilatildeo para a
obtenccedilatildeo de β-hidroxieacutesteres produtos desejados pelo grupo em suas formas
enantiomericamente puras No entanto o que pode ser observado pelos dados
experimentais alcanccedilados eacute o rendimento variando de 35 a 92 e o excesso
15 Ribeiro C M R Morita C M Maia MP Quiacutemica Nova 2008 31 735
Introduccedilatildeo
9
enantiomeacuterico na faixa de 0 a 18 indicando baixo desempenho dos novos
ligantes quirais para a reaccedilatildeo de Reformatsky15
OH OH
OHOH
OH
OH
OH
OH
OHN
OH
N
(-)-9 (+)-10 (+)-11 (-)-12
(-)-13 (+)-14 (+)-15 (-)-16
Figura 3 Ligantes derivados de monoterpenos15
O
R
+
O
OR1Br
R = H alquila arilaR1 = alquila
ZnLigante quiral (L)
THF refluxo
CO2R1
R OH
16
Esquema 4 Reaccedilatildeo de Reformatsky enantiosseletiva15
Davis e colaboradores16 realizaram seus estudos com aminoaacutelcoois
derivados de carboidratos em coordenaccedilatildeo com o triflato de zinco aplicados
tambeacutem na reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos (Esquema 5)16 que forneceu aacutelcoois
com excelentes excessos enantiomeacutericos (22 ndash 99) No trabalho foram
analisadas diferentes condiccedilotildees de temperatura solventes concentraccedilotildees da 16 Emmerson D P G Hems W P Davis B G Org Lett 2006 8 207
Introduccedilatildeo
10
base (Et3N) e do triflato de zinco Foram realizados testes com variados tipos de
aldeiacutedos e grupos alquilas
OO
OPh
OMeHON
Zn(OTf)2 Et3NR H
OR+ R
OH
R17ee gt 99
Esquema 5 Reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo enantiosseletiva de aldeiacutedos16
A proposta de estados de transiccedilatildeo para a reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos
estaacute representada na Figura 416
OO
OPh
OMeOZn N
O
ZnO
RH
Ph
OO
OPh
OMeOZn N
OO
Zn
TfOR
Ph
H
18 19
Figura 4 Estados de transiccedilatildeo propostos por Davis e colab16
113 Catalisadores Quirais de Titacircnio
You e colaboradores17 desenvolveram eficientes catalisadores de
aminoaacutelcoois complexados ao titacircnio que foram aplicados na reaccedilatildeo de adiccedilatildeo de
Me3SiCN a aldeiacutedos (Esquema 6)17 As condiccedilotildees de temperatura a 26 degC 10
mol do ligante (RS)-25a na reaccedilatildeo com benzaldeiacutedo forneceram melhor
17 You J-S Gau H-M Choi M C K Chem Commum 2000 1963
Introduccedilatildeo
11
rendimento (100) e oacutetimo excesso enantiomeacuterico (96) No geral todos os
ligantes investigados resultaram em bons excessos enantiomeacutericos
NHTsHO
CH2PhPhPh NHHO
RH
SO2
Cl
HO ClNH2HO
CH2PhPh
(S)-20
(S)-21
(SS)-22a
NHTsHO
RR(RS)-23
NHTsHO
CH2PhPh(RS)-24 NHHO
CH2PhPh
SO2
Cl
HO Cl
(SS)-25a
NHHO
RR
SO2
Cl
HO Cl
(RS)-25a R = Ph R = PhCH2(RS)-25b R = Ph R = Ph(RS)-25c R = t-Bu R = PhCH2
(RS)-23a R = Ph R = PhCH2(RS)-23b R = t-Bu R = PhCH2
R H
O+ Me3SiCN
Ti(O-i-Pr)4Ligante
CH2Cl2Peneira molecular 4Aring
R CN
HO H
R
26
Esquema 6 Catalisadores quirais de aminoaacutelcoois com titacircnio aplicados agrave reaccedilatildeo de
adiccedilatildeo de Me3SiCN a aldeiacutedos17
114 Catalisadores Quirais de Chumbo
Chen e colaboradores18 realizaram seus estudos com vaacuterias iminas
(ligantes quirais) derivadas da cacircnfora (Figura 5)
18 Yang K-S Chen K Org Lett 2002 4 1107
Introduccedilatildeo
12
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
27 28
29 30
Figura 5 Ligantes quirais de iminas obtidos a partir de cacircnfora18
O metal usado na coordenaccedilatildeo com os ligantes foi o chumbo na forma de
tetracetato de palaacutedio Os complexos em anaacutelise foram aplicados na reaccedilatildeo de
vaacuterias N-enoil oxazolidinonas com N-aminoftalimida (Esquema 7) que forneceram
as N-ftalimidoaziridinas em 15 min com bons rendimentos e excessos
enantiomeacutericos que variaram de 67 a 95
NO
R1
O
R3
R2O Pb(OAc)4 Ligante quiral
H2NNPth CH2Cl2 0 degC
(85-99)NO
R1
O
R3
R2O
NNPth31 32
Esquema 7 Reaccedilatildeo de vaacuterias N-enoil oxazolidinonas com N-aminoftalimida18
Primeiramente cada ligante foi analisado separadamente com os solventes
diclorometano clorofoacutermio e THF a 0 degC por 5 min formando o produto com bons
rendimentos e variados excessos enantiomeacutericos (Tabela 1)
Introduccedilatildeo
13
Tabela 1 Anaacutelise dos 4 ligantes aminoaacutelcoois utilizados na reaccedilatildeo de aziridinaccedilatildeo18
NO
O
Ph
O
NO
H
O
Ph
HO
NNPth
Entrada Ligante Solventea Rend ()b ee ()c Confg
1 27 CH2Cl2 95 75 (2R 3S)
2 28 CH2Cl2 92 27 (2R 3S)
3 29 CH2Cl2 95 0 -
4 30 CH2Cl2 83 95 (2R 3S)d
5 (+)-aacutecido tartarico CH2Cl2 80 42 (2S 3R)
6 30 CHCl3 82 92 (2R 3S)
7 30 THF 85 10 (2R S)
a Estas reaccedilotildees foram conduzidas usando alcenos ativados (046 mmol) Pb(OAc)4 (072
mmol) ligante quiral (072 mmol) e N-aminoftalimida (068 mmol) no solvente indicado a
0 degC por 5 min b Rendimento isolado c Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma
coluna Chiracel Chiralpak AD d Estereoquiacutemica absoluta foi estabelecida por correlaccedilatildeo
quiacutemica
Utilizando clorofoacutermio como solvente foram feitos testes com vaacuterias N-enoil
oxazolidinonas na presenccedila do ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pb(OAc)4 na
reaccedilatildeo com a N-aminoftalimida (Tabela 2)18 Verificou-se que a reaccedilatildeo resultou
em excelentes rendimentos e altos excessos enantiomeacutericos
Introduccedilatildeo
14
Tabela 2 Ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pb(OAc)4 na reaccedilatildeo com a N-
aminoftalimida18
NO
R1
O
R3
R2O
NO
R1
O
R3
R2O
NNPth
33b-f 34b-f
Entrada Substrato t (min) Rend ()a ee ()b
1 33b R1= R2 = R3=H 5 99 80c
2 33c R1 = R2 = H R3 = Me 5 95 87d
3 33d R1 = R2 = H R3 = Pr 5 95 90
4 33e R1 = Me R2 = R3 = H 15 85 67e
5 33f R1 = R2 = H R3 = p-ClPh 10 95 83
a Rendimento apoacutes isolamento b Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna
Chiracel Chiralpak AD c Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna Chiracel
OD d Baseado em medidas oacutepticas depois de convertido para 34c ([α]D = -1022deg (c = 1
CHCl3) comparada previamente com a amostra preparada (90 ee) [α]D = -1057deg (c = 1
CHCl3) e Natildeo foi determinada a esterioquiacutemica absoluta
115 Catalisadores Quirais de Palaacutedio
Um estudo envolvendo o palaacutedio na coordenaccedilatildeo com aminas aromaacuteticas
foi o tratado por Chelucci e colaboradores19 O grupo desenvolveu novos ligantes
quirais que foram empregados em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilpropi-2-enila com dimetil malonato (nucleoacutefilo)
na presenccedila da NO-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) e acetato de potaacutessio
utilizando como solvente o diclorometano (Esquema 8)19
19 Chelucci G Baldino S Tetrahedron Asymmetry 2006 17 1529
Introduccedilatildeo
15
N N N NN
OH
N
PR2
N
SR
N
R
R1N
PPh2N
SPh
R = alquila arila heteroarila etcR1 = NR2 OR SR PR2 etc
35 3637 38
3940
41 42
C6H5 C6H5
OCOCH3[Pd(η3-C3H5)Cl]2ou Pd(OAc)2L
CH2(COOCH3)2 BSACH2Cl2 KOAc
C6H5 C6H5
CH(COOCH3)2
43 44Rend gt 90ee 22-60
Esquema 8 Emprego dos ligantes em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilprop-2-enila com malonato de dimetila19
Lu e colaboradores20 relataram o uso de iminopiridinas em coordenaccedilatildeo
com o palaacutedio na reaccedilatildeo de ciclizaccedilatildeo de (Z)-4rsquo-acetoxi-2rsquo-butanil-2-alquinolatos
cujo mecanismo estaacute proposto no Esquema 1020
20 Song J Shen Q Xu F Lu X Tetrahedron 2007 63 5148
Introduccedilatildeo
16
PbH(OAc)2NN
PbH(OAc)2
O O
R
OAc
O O
R
OAc[Pd]AcO-
coordenaccedilatildeo
I
O O
OAcR
AcO[Pd]
II
trans-acetox-paladaccedilatildeo
[Pd] = PbLnNN
O O
OAcR
AcOH
O
OAc[Pd]
O
R
AcO
OO
R
AcO
insersatildeoolefinicoprotonaccedilatildeo
β-deacetoxpaladaccedilatildeo
III
Esquema 9 Mecanismo de reaccedilatildeo proposto por Xiyan Lu e col
116 Catalisadores Quirais de Cobre
Um estudo envolvendo ligantes de iminopiridinas (Figura 6) foi realizado por
Pedro e colaboradores21 O trabalho relata um estudo metodoloacutegico com diversas
iminopiridinas que foram sintetizadas pelo grupo e aplicadas na reaccedilatildeo de Henry
21 Blay G Hernaacutendez-Olmos V Pedro J R Org Biomol Chem 2008 6 468
Introduccedilatildeo
17
N N N N
N N N
CO2H
N N N N
N
N N N N
SO3H
OHPhPh
46 47
48 49
50 51
52 53
Figura 6 Ligantes iminopiridinas21
Inicialmente o grupo realizou uma anaacutelise com todos os ligantes (L ndash
Cu(OTf)2) na reaccedilatildeo de Henry (Esquema 11) em que foram utilizados nitrometano
e fenilacetato etila aleacutem da presenccedila da base Et3N
OOR
O
L (20 mol)CuOTf2 (20 mol)
Base (20 mol)CH3NO2
OR
O
HO NO2
54 55
Esquema 10 Reaccedilatildeo de Henry catalisada por um complexo quiral de cobre21
Introduccedilatildeo
18
Em uma mesma condiccedilatildeo reacional os ligantes foram testados para
especificar aquele que melhor forneceria o produto quanto ao rendimento e o
excesso enantiomeacuterico E de acordo com os resultados obtidos pelo grupo
(Tabela 3)21 a iminopiridina 53 foi a melhor fornecendo o produto com R
Tabela 3 Anaacutelise dos ligantes para a reaccedilatildeo de Henry21
Entrada La t (h) Rend ()b ee ()b Configc
1 46 3 80 54 R
2 47 24 46 29 R
3 48 4 91 48 R
4 49 3 98 50 R
5 50d 24 97 0 -
6 51 24 29 22 S
7 52e 20 78 13 S
8 53 3 97 70 R
a Cu(OTf)2 (20 mol) L (20 mol) Et3N (20 mol) ceto eacutester (025 mmol) em CH3NO2
TA b Conversatildeo e ee determinados por HPLC usando uma coluna quiral OD-H c
Configuraccedilatildeo designada por comparaccedilatildeo da rotaccedilatildeo oacuteptica de acordo com dados da
literatura d Foram usados 40 mol de Et3N e Foram usados 30 mol de Et3N
Apoacutes a escolha do melhor ligante o grupo resolveu entatildeo analisar a
escolha da melhor base para a mesma reaccedilatildeo A base Et3N forneceu o melhor
resultado em uma concentraccedilatildeo ideal de 20 mol
Outros sais de cobre (II) foram tambeacutem estudados e todos forneceram
excelentes rendimentos mas somente o Cu(OTf)2 mostrou ser mais eficiente em
funccedilatildeo do alto excesso enantiomeacuterico (70)
A influecircncia do substituinte no grupo R da carbonila da cetona foi tambeacutem
estudada de acordo com a reaccedilatildeo do Esquema 1221 Os dados colhidos mostram
Introduccedilatildeo
19
que o grupo 4-MeO-C6H4- fornece um produto com menor excesso enantiomeacuterico
(48) e segundo os autores a explicaccedilatildeo para tal resultado estaacute na presenccedila de
eleacutetrons livres no grupo metoxila o mesmo que ocorre para o grupo 2-tienila-
(ee56) Eles explicam tambeacutem que o baixo excesso enantiomeacuterico obtido com
o grupo 35-(CF3)2-C6H3 (52) eacute provavelmente pela influecircncia dos grupos
volumosos trifluorometila
R
OOEt
O
53 (20 mol)CuOTf2 (20 mol)
Et3N (20 mol)CH3NO2
ROEt
O
HO NO2
56 57
Esquema 11 Reaccedilatildeo de Nitroaldol utilizando o complexo 53 ndash CuOTf221
Diante dos resultados obtidos com testes feitos com os sais de cobre (II) o
grupo propocircs um mecanismo da reaccedilatildeo de Henry para o seu complexo de estudo
(Esquema 13)21 Inicialmente o complexo se coordena com o α-cetoeacutester e a base
Et3N se encarrega de desprotonar a moleacutecula de nitrometano O nitrometano
desprotonado reage entatildeo com o α-cetoeacutester que se encontra ainda coordenado
com o complexo
Introduccedilatildeo
20
ROEt
O
HO NO2
CuX
X
N
N+ Et3N Cu
NEt3
X
N
NX
53-CuX(NEt3)53-CuX2
OCu
O
OR
R
N
N
RCOCO2Et
NO
OReaccedilatildeoEnantioseletiva
ROEt
O
HO NO2RCOCO2Et
Reaccedilatildeo natildeoseletiva
CH3NO2
Esquema 12 Mecanismo da reaccedilatildeo de Henry proposto por Pedro e colab21
O estado de transiccedilatildeo para obtenccedilatildeo do produto da reaccedilatildeo de Henry foi
tambeacutem proposto pelo grupo (Figura 7)21 onde satildeo apresentados dois modelos de
aproximaccedilatildeo do nitrometano com o α-cetoester coordenado ao cobre com o
ligante (complexo)
MeMe
NMeN
CuO
O OEt
RONO
Me
NN
NO
Me
O
Cu
O O
ROEt
(i) (j)
Figura 7 Estados de transiccedilatildeo propostos por Pedro e colab21
Introduccedilatildeo
21
Sisti e colaboradores22 tambeacutem utilizaram triflato de cobre como aacutecido de
Lewis para coordenar com um ligante diamina derivado da cacircnfora (Figura 8)22
NH
NH
58
Figura 8 Ligante diamina derivado da cacircnfora22
O grupo aplica seu novo complexo na reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis
obtendo excesso enantiomeacuterico de ateacute 65 (Tabela 4)22
Tabela 4 Reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis catalisada pelo complexo (-)-58ndashCu(OTf)22
OH
R
R
OHOH
R
COOMe
OHOH
R
l) R = Hm) R = COOMen) R = COOiPro) R = COMep) R = Meq) R = OBn
59
60 61
Naftol (S) Produto Rend ()c ee ()d
59la 60l 65 6
59ma 60m 90 65e
59na 60n 83 61
59oa 60ordm 81 32
22 Caselli A Giovenzana G B Palmisano G Sisti M Pilati T Tetrahedron Asymmetry 2003 14 1451
Introduccedilatildeo
22
59pa 60p 63 9
59qa 60q 48 19
59l59mb 60r 62 7
a Outra maneira de reaccedilatildeo foi realizada da seguinte forma 05 mmol 59l-q (01 M) DCE-
MeCN (21 vv) 10 mol (-)-58 10 mol [(CuOTf)2C6H6] 4 Aring peneira molecular ar 40
degC 5-48 h b 025 mmol 59l025 mmol 59m c Rendimento isolado d Excesso
enantiomeacuterico determinado por HPLC (Chiralpakreg AD) Configuraccedilatildeo absoluta R e
Promovido para 95 por trituraccedilatildeo em EtOAc
Os complexos cataliacuteticos de cobre(II)-bisoxazolinas com eixo de simetria C2
foram empregados com sucesso por Evans e colaboradores23 para a reaccedilatildeo
aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio (Esquema 14) Excelentes
seletividades enantiofaciais foram obtidas para aceptores capazes de fazer
quelaccedilatildeo com α-benziloxi aldeiacutedos e piruvatos
23 a) Evans D A Murry J A Kozlowski M C J Am Chem Soc 1996 118 5814 b) Evans D A Kozlowski M C Burgey C S MacMillan D W C J Am Chem Soc 1997 119 7893 c) Evans D A Kozlowski M C Murry J A Burgey C S Campos K R Connell B T Staples R J J Am Chem Soc 1999 121 669 d) Evans D A Burgey C S Kozlowski M C Tregay S W J Am Chem Soc 1999 121 686 e) Evans D A Tregay S W Burgey C S Paras N A Vojkovsky T J Am Chem Soc 2000 122 7936
Introduccedilatildeo
23
ButS
OSiMe3
+ H
OOBn
O
N CuN
N
O
Ph PhButS
OOBn
OH10 mol
2+
2SbF6-
CH2Cl2 -78 degC
rend 100ee 99
ButS
OSiMe3
+Me
OOMe
Me O
N
O
CuN
OMe Me
ButBut
10 mol
CH2Cl2 -72 degC ButS
OOMe
O
Me OH
Me
rend 96synanti 982ee (syn) 99
62
63
2+
2SbF6-
Esquema 13 Reaccedilatildeo aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio23
A reaccedilatildeo aldoacutelica que emprega o sistema cataliacutetico Cu(II)-bisoxazolina com
piruvatos representa um meacutetodo importante para a obtenccedilatildeo de aacutelcoois terciaacuterios
com seletividade syn Interessantemente com a troca de Cu(II) por Sn(II) no
complexo ocorre a formaccedilatildeo dos respectivos adutos anti com excelentes niacuteveis
de estereosseleccedilatildeo (antisin 991 99 ee)24
Ambos os cetenotioacetais de siliacutecio E(O)- e Z(O)-α-substituiacutedos
forneceram os adutos aldoacutelicos de configuraccedilatildeo relativa syn mas com uma
significativa reduccedilatildeo em rendimento e seletividade para o isocircmero E(O) (Esquema
15)23 O complexo cataliacutetico Cu(II)-bisoxazolina tambeacutem exibiu alta
enantiosseletividade na reaccedilatildeo aldoacutelica entre o α-benziloxialdeiacutedo e o dienil
cetenoacetal de siliacutecio e em reaccedilotildees eno com glioxalatos e piruvatos
24 Evans D A MacMillan D W C Campos K R J Am Chem Soc 1997 119 10859
Introduccedilatildeo
24
ButS
OSiMe3
+ H
O
R
O
N CuN
N
O
Ph Ph
ButS
OOBn
OH10 mol
2+
2SbF6-
2) HCl 1NTHFMe
1)
CH2Cl2 -78 degC
Me
ZE = 955ZE = 199
R = BnOCH2 rend 90 synanti 973 ee 97rend 48 synanti 8614 ee 85
O
N CuN
N
O
Ph Ph10 mol
2+
2SbF6-
2) HCl 1NTHF
1)
CH2Cl2 -78 degC
Me3SiO
O O
Me Me
+H R
O
R = BnOCH2
O O
OOBn
Me Me
OH
rend 94ee 92
64
65
Esquema 14 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas de cetenotioacetais de siliacutecio23
A origem da seletividade estaacute baseada na coordenaccedilatildeo bidentada do
aldeiacutedo com o metal atraveacutes de um quelato de cinco membros formando-se um
complexo piramidal de base quadrada entre o catalisador e o aceptor (Figura 9)23
A coordenaccedilatildeo do aldeiacutedo ocorre de modo a permitir que a interaccedilatildeo mais forte se
alinhe no plano dos ligantes do metal enquanto a interaccedilatildeo mais fraca ocupa a
orientaccedilatildeo axial Segundo este modelo a aproximaccedilatildeo do enolato ocorre pela face
Si menos impedida23
Introduccedilatildeo
25
N NO
O N PhH
H Ph
Cu ORO H
HR Face Si
2+
66
Figura 9 Proposta de estado de transiccedilatildeo23
Kobayashi e colaboradores2526 desenvolveram um sistema cataliacutetico com o
cobre em meio aquoso Para esses sistemas cataliacuteticos o uso de solventes
proacuteticos como a aacutegua eacute essencial para a obtenccedilatildeo de altos rendimentos e
seletividades Em meio aquoso ocorre a supressatildeo do processo aquiral catalisado
por Me3Si+ e a aceleraccedilatildeo da reaccedilatildeo enantiosseletiva devido a fatores tais como
ligaccedilotildees de hidrogecircnio solvataccedilatildeo especiacutefica e interaccedilotildees hidrofoacutebicas os quais
paralelamente agrave quelaccedilatildeo do metal contribuem para o aumento da seletividade
Aleacutem disso em muitos casos eacute possiacutevel recuperar natildeo apenas os aacutecidos de Lewis
quantitativamente por simples extraccedilatildeo da fase aquosa mas tambeacutem os ligantes
quirais apoacutes purificaccedilatildeo2526
As reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina) entre os eacuteteres enoacutelicos de siliacutecio e aldeiacutedos aromaacuteticos
αβ-insaturados heterociacuteclicos e alifaacuteticos foram realizadas em uma soluccedilatildeo 91
de aacutegua-etanol com niacuteveis de seletividade de bons a moderados (Esquema 16)25
Outras misturas de solventes tambeacutem foram analisadas inclusive aacutegua pura mas
apresentaram resultados inferiores25
25 Nagayama S Kobayashi S J Am Chem Soc 2000 122 11531 26 Kobayashi S Hamada T Nagayama S Manabe K Org Lett 2001 3 165
Introduccedilatildeo
26
R1
OSiMe3
+ H
O
R2 R1
O
R2
OH
Me
N
O
N
O
RR
Me Me
R = iPr Bn
Cu(OTf)2 (20 mol)
EtOHH2O (91)-15 degC rarr 0 degC 20 hR = Ph Et iPr R = Ph 4-MeOPh
4-ClPh 2-Np 2-ThPhCH=CH C6H11 rend 56-98
synanti 6238 a 8515 ee (syn) 42-85
67
Esquema 15 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina)25
Um fator importante para o controle da estereosseletividade das reaccedilotildees
cataliacuteticas assimeacutetricas em meio aquoso eacute que a coordenaccedilatildeo metal-ligante quiral
seja superior agrave metal-aacutegua e que essa quelaccedilatildeo natildeo implique numa reduccedilatildeo
significativa da acidez de Lewis do metal
117 Catalisadores Quirais de Lantanidios
Em um outro trabalho desenvolvido por Chen e colaboradores27 as diiminas
representadas na Figura 10 foram escolhidas como ligantes quirais para a
coordenaccedilatildeo com triflatos de lantaniacutedios
27 Yang K-S Lee W-D Pan J-F Chen K J Org Chem 2003 68 915
Introduccedilatildeo
27
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
68 69
7071
Figura 10 Ligantes diiminas quirais27
A reaccedilatildeo escolhida pelo grupo para anaacutelise desses novos complexos foi a
reaccedilatildeo de Baylis-Hillman no emprego do lantacircnio como metal na cordenaccedilatildeo com
o ligante (catalisador usado na reaccedilatildeo) Para demonstrar a eficiecircncia desse novo
complexo o grupo fez uma comparaccedilatildeo utilizando outros trecircs metais de
coordenaccedilatildeo Eu(OTf)3 e Yb(OTf)3 La(OTf)3 Comprovou-se pelos dados obtidos
que o triflato de lantacircnio mais precisamente coordenado com o ligante 68 foi o
que forneceu maior excesso enantiomeacuterico na reaccedilatildeo (Tabela 5)27
Introduccedilatildeo
28
Tabela 5 Estudo dos metais em coordenaccedilatildeo com ligantes quirais na reaccedilatildeo de Baylis-
Hillman27
PhCHO +O
OCH3 Ph
OH O
OCH3
A 72
Entrada Ligante Aacutecido de
Lewis Rend ()b ee ()c Configuraccedilatildeod
1 68 Eu(Otf)3 81 0 S
2 68 Yb(OTf)3 72 17 S
3 68 La(OTf)3 75 84 S
4 69 La(OTf)3 70 67 S
5 70 La(OTf)3 71 11 S
6 71 La(OTf)3 0 - -
a Benzaldeiacutedo (05 mmol) reagiu com acrilato de metila A (05 mmol) na presenccedila de
DABCO (30 mol) e o catalisador aacutecido de Lewis (3 mol) em CH3CN (26 mL) agrave
temperatura ambiente por 10h b Rendimento isolado c Determinado por anaacutelise de HPLC
usando uma coluna quiral d Determinado por comparaccedilatildeo de rotaccedilatildeo oacuteptica com o valor
da literatura
Tendo em vista o sucesso obtido com o triflato de lantacircnio os estudos
foram ampliados utilizando o complexo 68-La(OTf)3 para a reaccedilatildeo de acrilatos A-
E com vaacuterios aldeiacutedos (Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman) esperando especificar a melhor
condiccedilatildeo reacional (Tabela 6)27
Introduccedilatildeo
29
Tabela 6 Complexo 68-La(OTf)3 para a Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman27
R1CHO +
O
OR2 R1
OH O
OR2
A R2 = CH3B R2 = t-BuC R2 = PhD R2 = BnE R2 = α-Naftila
73
Entrada Acrilato R1CHO (R1=) t (h) Rend ()b Configuraccedilatildeo Ee ()c
1 A CH3 10 85 S 10
2 A CH3CH2 10 89 S 7
3 A (CH3)2CH 10 75 S 6
4 A 4-MeOC6H4 10 55 S 66
5 B Ph 10 25 S 70
6 C Ph 10 97 Sd 75
7 D CH3 10 85 S 65
8 D CH3CH2 10 85 S 65
9 D Ph 10 75 Sd 75
10 D 4-MeOC6H4 10 50 S 95
11 D 4-NO2C6H4 10 93 S 85
12 E c-C8H11 13 71 S 71e
13 E CH3CH2 13 75 S 70f
14 E Ph 13 88 Sd 81
15 E 4-MeOC6H4 13 35 S 95
16 E 4-NO2C6H4 13 82 S 93
17 E Ph(CH2)2CH2 13 78 S 81
a Estas reaccedilotildees foram realizadas agrave temperatura ambiente b Rendimento isolado c
Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna quiral d A esterioquiacutemica absoluta
foi determinada por anaacutelise de HPLC depois da conversatildeo ao produto 73A (R1 = Ph R2 =
Introduccedilatildeo
30
CH3) A estereoquiacutemica absoluta dos outros produtos foram assinaladas por analogia e
ee foi determinado pela conversatildeo ao correspondente eacutester 73A (R1 = c-C6H11 R2 = CH3)
pela anaacutelise de HPLC f ee foi determinada pela conversatildeo do correspondente eacutester
73A (R1 = CH3CH2 R2 = CH3) por anaacutelise de HPLC
Uma proposta de estado de transiccedilatildeo que explica os resultados obtidos
estaacute representada na Figura 1127
Me
Me
N N
O
O
MeMeO
OLa
O O
RHR3N
Figura 11 Estado de transiccedilatildeo da reaccedilatildeo de Baylis-Hillman proposto por Chen e colab27
118 Catalisadores Quirais de Estanho
A utilizaccedilatildeo de aacutecido de Lewis quiral de estanho (II) preparado in situ pela
coordenaccedilatildeo de derivados quirais da (S)-prolina com Sn(OTf)2 foi accedilatildeo de estudo
desenvolvido por Mukaiyama e colaboradores28
A escolha de Sn(II) foi baseada na existecircncia de cinco orbitais d vazios para
o metal o qual poderia coordenar-se aos dois aacutetomos de nitrogecircnio do ligante
quiral e tambeacutem ao aldeiacutedo criando assim um ambiente quiral favoraacutevel agrave induccedilatildeo
assimeacutetrica29
28 a) Kobayashi S Fujishita Y Mukaiyama T Chem Lett 1990 1455 b) Mukaiyama T Uchiro H Kobayashi S Chem Lett 1990 1147 c) Kobayashi S Furuya M Ohtsubo A Mukaiyama T Tetrahedron Asymmetry 1991 2 635 29 Mukaiyama T Aldrichim Acta 1996 29 59
Introduccedilatildeo
31
A utilizaccedilatildeo de aacutecido de Lewis quiral de estanho (II) propiciou algumas das
primeiras indicaccedilotildees de que o controle da estereoquiacutemica absoluta poderia ser
obtido nas reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais natildeo ligados
covalentemente ao substrato ou ao catalisador (Esquema 17)30
Esquema 16 Reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais30
Os complexos de estanho bivalente modificados com ligantes derivados de
diaminas quirais associados a um co-catalisador (tipicamente um sal de Sn(IV)
como n-Bu3SnF ou n-Bu2Sn(OAc)2) mostraram excelentes niacuteveis de controle
estereoquiacutemico relativo e absoluto em reaccedilotildees aldoacutelicas de aldeiacutedos aromaacuteticos
αβ-insaturados e alifaacuteticos com cetenotioacetais de siliacutecio derivados de acetatos e
propionatos (Esquema 18)28
30 a) Kobayashi S Mukaiyama T Chem Lett 1989 297 b) Mukaiyama T Uchiro H Kobayashi S Chem Lett 1989 1001 c) Mukaiyama T Kobayashi S Sano T Tetrahedron 1990 46 4653 d) Kobayashi S Uchiro H Fijishita Y Shiina I Mukaiyama T J Am Chem Soc 1991 113 4247
Introduccedilatildeo
32
NNH
Me
EtS
OSiMe3
H
O
R EtS
O OSiMe3
RSn(OTf)2 (nBu)3SnF
EtCN -78 degCMe
+Me
R = Ph 4-MeOPh(E)-CH3CH=CH C6H11(E)-nBuCH=CH C7H15
20 mol
rend 71-80synanti 8911 a 1000ee (syn) 90 a gt 98
Esquema 17 Complexo de estanho bivalente coordenado com ligantes derivados de
diaminas quirais na presenccedila de um co-catalisador para reaccedilotildees aldoacutelicas28
A geometria da ligaccedilatildeo dupla do cetenotioacetal apresenta forte influecircncia
tanto na reatividade quanto na seletividade da reaccedilatildeo Por exemplo o enolato
E(O) reage com o benzaldeiacutedo produzindo o aduto aldoacutelico com seletividade syn
em alto rendimento (77 synanti = 937 90 ee) enquanto o correspondente
Z(O) reage mais lentamente produzindo o aduto em baixo rendimento e
seletividade (30 sinanti=5941 30 ee)
A presenccedila de um co-catalisador nestas reaccedilotildees eacute fundamental para a
obtenccedilatildeo de altos niacuteveis de seletividade O co-catalisador demonstra uma
afinidade por siliacutecio e presumivelmente serve para mediar a interaccedilatildeo entre o
cetenotioacetal e o promotor quiral permitindo a transferecircncia da quiralidade
Aleacutem disso a formaccedilatildeo indesejada de produtos da reaccedilatildeo promovida por
TMSOTf que ocasiona um decreacutescimo na estereosseletividade pode tambeacutem ser
minimizada pela adiccedilatildeo lenta dos reagentes agrave soluccedilatildeo do catalisador e pelo uso
de solventes polares como propionitrila31
A seletividade nas reaccedilotildees aldoacutelicas que empregam o promotor Sn(II)-
diamina quiral deve-se agrave orientaccedilatildeo do substituinte 1-naftil no nitrogecircnio (1-Nf) em
uma conformaccedilatildeo do complexo tipo biciclo[330]octano a qual bloqueia a 31 Kobayashi S Uchiro H Shiina I Mukaiyama T Tetrahedron 1993 49 1761
Introduccedilatildeo
33
aproximaccedilatildeo do enolato pela face Re do aldeiacutedo (Esquema 19)33 A adiccedilatildeo ocorre
atraveacutes de um estado de transiccedilatildeo aciacuteclico de forma a minimizar a interaccedilatildeo
gauche entre o substituinte β do cetenotioacetal e o grupo R do aldeiacutedo interaccedilatildeo
esta que resulta no aduto aldoacutelico syn A configuraccedilatildeo absoluta do produto de
reaccedilatildeo pode ser controlada pela escolha apropriada da diamina quiral32
NH
1-NfMe Sn
H
TfO OTf
R
O
HN N
SnMe
H
RH
O
H
Me SEt
OSiMe3(S)(S)
(E)Face Si
2+
(II)
2 TfO-
(Z)
R
O HMe
H
Sn
OSiMe3
SEt
L2+
2 TfO-
- LSn(OTf)2
EtS
O
Me
OSiMe3
R(S)
(R)
Esquema 18 Proposta de mecanismo de reaccedilotildees aldolicas catalisada por estanho em
coordenaccedilatildeo com diaminas quirais33
O sistema cataliacutetico triflato de Sn(II)-diamina quiral foi aplicado com sucesso
no controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio derivados de α-
alcoacutexi tioeacutesteres pelo uso do grupo protetor adequado permitindo a obtenccedilatildeo de
syn- e anti-12-dioacuteis com alta estereosseleccedilatildeo (Esquema 20)33 O substituinte α-
benziloxi do cetenotioacetal que permite a coordenaccedilatildeo do Sn(II) ao oxigecircnio
leva ao produto anti ao passo que o substituinte α-sililoxi forma o produto syn
32 Mukaiyama T Kobayashi S Uchiro H Shiina I Chem Lett 1990 129 33 a) Mukaiyama T Uchiro H Shiina I Kobayashi S Chem Lett 1990 1019 b) Mukaiyama T Shiina I Kobayashi S Chem Lett 1990 1902 c) Kobayashi S Horibe M Chem Eur J 1997 3 1472
Introduccedilatildeo
34
EtS
OSiMe3
OTBSH
O
R
NN
Pr
Sn(OTf)2(nBu)3Sn(OAc)2
EtCN -78 degC
20 mol
(S)
EtS
O
OTBSR
OSiMe3(S)
(R)(Z)+
Seletividade Syn
rend 46-86synanti 8812 a 937
ee (syn) 82-94
EtS
OSiMe3
OBnH
O
R
NN
Pr
Sn(OTf)2(nBu)3Sn(OAc)2
EtCN -78 degC
20 mol
(S)
EtS
O
OBnR
OSiMe3(R)
(R)(Z)+
rend 72-88synanti 919 a991ee (syn) 95-98
R = Ph(E)-CH3CH=CH
(E)-PhCH=CH C2H6
Seletividade Anti
Esquema 19 Controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio derivados de
α-alcoacutexi tioeacutesteres33
Nos uacuteltimos anos foram publicados vaacuterios trabalhos que utilizam a reaccedilatildeo
aldoacutelica cataliacutetica assimeacutetrica mediada por Sn(II) na siacutentese de produtos naturais
complexos entre eles o Taxol34 a Rapamicina35 a Cefalosporina D36 as
Esfingofunginas B e F (Esquema 21)37 a Febrifugina e a Isofebrifugina38
34 Mukaiyama T Shiina I Uchiro H Kobayashi S Bull Chem Soc Jpn 1994 67 1708 35 White J D Deerberg J Chem Commun 1997 1919 36 Shiina I Fukuda Y Ishii T Fujisawa H Mukaiyama T Chem Lett 1998 831 37 a) Kobayashi S Furuta T Hayashi T Nishijima M Hanada K J AmChem Soc 1998 120 908 b) Kobayashi S Furuta T Tetrahedron 1998 54 10275 38 Kobayashi S Ueno M Suzuki R Ishitani H Tetrahedron Lett 1999 40 2175
Introduccedilatildeo
35
NNH
Me
Sn(OTf)2 SnOEtCN -78 degC
20 mol
+
87 94 ee
HC6H13
O SEt
OSiMe3 C6H13
OH
SEt
O
1)
2) HCl 1NTHF(41)
NNH
Me
Sn(OTf)2 SnOEtCN -78 degC
20 mol
87 91 eesynanti = 973
SEt
OSiMe3
1)
2) HCl 1NTHF(41)
BnOH
O
RR = SiMe3
+ OBn
OH
OPh
O
R
C6H13
OH
OH
OH
OH
NH2
OH
O
( )5
Esfingofungina B
Esquema 20 Siacutentese do produto natural Esfingofungina B utilizando catalisadores
quirais de estanho37
119 Catalisadores Quirais de Alumiacutenio
Reaccedilotildees de Strecker envolvendo a adiccedilatildeo de HCN a iminas tambeacutem
podem ser catalisadas por aacutecidos de Lewis Jacobsen e colaboradores44
estudaram esta reaccedilatildeo na presenccedila de 5 mol de salen quiral de alumiacutenio
(Esquema 22)39 Neste caso excessos enantiomeacutericos da ordem de 91-95 foram
obtidos para aldiminas aromaacuteticas e 37-57 para aldiminas alifaacuteticas
39 Jacobsen E N Pfaltz A Yamamoto H Comprehensive Asymmetric Catalysis Springer Heidelberg 1999
Introduccedilatildeo
36
R1 H
N+ HCN
But
But
O
N N
O
But
ButAlCl
(5 mol)
(CF3CO)2OF3C N
O
CNR1R1 = Ph p-MeO-Ph 2-naftilat-Butila o-C6H11
Esquema 21 Reaccedilatildeo de Strecker com catalisador quiral de alumiacutenio39
12 Nioacutebio Como Aacutecido de Lewis em Cataacutelise Assimeacutetrica
O desenvolvimento de novos ligantes quirais eacute muito importante para a
siacutentese de compostos enantiomericamente puros no entanto a escolha do aacutecido
de Lewis ou metal de coordenaccedilatildeo a esse ligante revela tambeacutem seu grande
valor para cataacutelise assimeacutetrica Catalisadores quirais de nioacutebio foram pouco
estudados pelos quiacutemicos orgacircnicos poreacutem nos poucos exemplos encontrados
demonstraram ser eficientes quanto ao excesso enantiomeacuterico e ao rendimento
das reaccedilotildees
Um estudo que trata do pentacloreto de nioacutebio como aacutecido de Lewis foi
realizado por Howarth e Gillespie40 os quais empregaram a bis-oxazolina e o
pibox (Figura 12)40 como ligantes quirais na coordenaccedilatildeo com o metal (Nb)
40 Howarth J Gillespie K Molecules 2000 5 993
Introduccedilatildeo
37
But
But
OH
N N
HO
But
But
H H
NN
OON
R2 R4R1 R3
74 R1 R4 = H R2 R3 = iPr75 R1 R4 = H R2 R3 = iBu76 R1 R4 = fenil R2 R3 = H
77 R1 R4 = H R2 R3 = benzil
78 = S S Ligante Jacobssen79 = R R Ligante Jacobssen
Figura 12 Ligantes quirais de bis-oxazolina e pibox utilizados em coordenaccedilatildeo com o
nioacutebio40
A reaccedilatildeo utilizada pelos pesquisadores na investigaccedilatildeo do potencial de
induccedilatildeo assimeacutetrica foi a reaccedilatildeo de Diels-Alder (Esquema 23)40
R1
O
R2
+CHOR1
R2
R1
CHO
R2
R1 = H R2 = MeCrotonaldeiacutedo
R1 = Me R2 = HMetacroleiacutena
+
Esquema 22 Reaccedilatildeo de Diels-Alder40
De acordo com a Tabela 740 podemos observar que os melhores
resultados obtidos foram os alcanccedilados pelos ligantes 78 e 79 com rendimentos
que variaram de 28-67 e excessos enantiomeacutericos de 19-42
Tabela 7 Emprego dos complexos de nioacutebio para a reaccedilatildeo de Diels-Alder40
Ligante Dienofilo Rend ()
A B Raio EndoExo A B
ee () A B
74 M 12 36 793 1585 lt3 10 (S)
C 7 18 928 8515 lt3 lt3
75 M 40 87 1090 892 lt3 10 (S)
Introduccedilatildeo
38
C 27 39 8515 8713 lt3 lt3
76 M 68 70 1189 991 11 (R) 23 (R)
C 25 71 8911 8812 lt3 lt3
77 M 99a 56 892 1090 lt3 lt3
C 22 35 8812 8713 lt3 lt3
78 M 67a 86 991 793 40 (R) 40 (R)
C 39 58 8911 7624 25 (R) 19 (R)
79 M 49 74 1090 694 38 (S) 42 (S)
C 28 61 8515 7921 27 (S) 25 (S)
M = Metacroleiacutena C = Crotonaldeiacutedo A = ausencia de NH4PF6 B = presenccedila de NH4PF6 a Reaccedilatildeo procedida por 48 h em vez de 24 h nr = natildeo houve reaccedilatildeo
Os autores isolaram e caracterizaram o complexo com nioacutebio na intenccedilatildeo
da identificaccedilatildeo estrutural do novo catalisador quiral (Figura 13)40
But
But
O
N N
O
But
But
H H
NbO
80
Figura 13 Proposta estrutural do catalisador quiral de nioacutebio40
O desenvolvimento de um novo complexo na utilizaccedilatildeo do pentametoacutexido
de nioacutebio como aacutecido de Lewis foi tambeacutem alvo de estudo de Kobayashi e
colaboradores41 O complexo preparado envolve a coordenaccedilatildeo de dois metais de
nioacutebio com duas moleacuteculas do ligante tridentado derivado do BINOL (Figura 14)41
Sua estrutura foi confirmada por raio X e espectroscopia de RMN
41 Arai K Lucarini S Salter M M Ohta K Yamashita Y Kobayashi S J Am Chem Soc 2007 129 8103
Introduccedilatildeo
39
OHOH
OH
iPrOO
Nb
LMeO
MeOOMeO
NbO
OO
MeO LPri
iPr
81 82 L =N
N Me
Figura 14 Complexo do ligante tridentado derivado do BINOL em coordenaccedilatildeo com o
nioacutebio41
A eficiecircncia do complexo foi testada para a reaccedilatildeo do tipo Mannich
(Esquema 24)41 fornecendo o produto em bons rendimentos e excesso
enantiomeacutericos
Ar H
N
HO
R2
R2
XR3
OSiMe3NH
OH
Ar XR3
O
R2R2
+Nb(OMe)5 81
NMIPeneira molecular 3Aring
Rend 18 - 67ee 2 - 48
Esquema 23 Reaccedilatildeo do tipo Mannich usando complexos quirais de nioacutebio41
Vaacuterios oacutexidos de nioacutebio em coordenaccedilatildeo com o ligante 81 foram
analisados para a reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina Outros
fatores testados foram os ligantes auxiliares e os aditivos (Tabela 8)41 De acordo
com os dados pode-se notar que a presenccedila de um ligante auxiliar foi importante
para aumentar o rendimento e o excesso enantiomeacuterico
Introduccedilatildeo
40
Tabela 8 Reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina41
O
H
H
+ PhNH2
Nb(OR)5 (10 mol)81 (11 mol) Ligante
Auxiliar (11 mol)
Aditivo (12 mol)CH2Cl2 0 degC 18 h
OH
NHPh
83 84
Entrada Fonte de Nb Ligante auxiliar aditivo Rend ()a ee ()b
1c Nb(OMe)5 - NMId 18 2
2e Nb(OMe)5 (R)-BINOL NMId 21 4
3e Nb(OMe)5 (S)-BINOL NMId 29 33
4e Nb(OMe)5 (S)-BINOL 26-lutidina 30 27
5e Nb(OMe)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 34 48
6 Nb(OMe)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 38
7 Nb(OEt)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 48 34
8 Nb(OnPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 41
9 Nb(OiPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 55 48
10 Nb(OtBu)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 47
11 Nb(OiPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 67 33
12 Nb(OiPr)5 2-fenilfenol 26-lutidina 60 41
13 Nb(OiPr)5 3-fenilfenol 26-lutidina 44 31
14 Nb(OiPr)5 4-fenilfenol 26-lutidina 49 40
15 Nb(OiPr)5 fenol 26-lutidina 63 38
16 Nb(OiPr)5 4-fluorofenol 26-lutidina 58 33
17 Nb(OiPr)5 4-tbutilfenol 26-lutidina 62 48
18 Nb(OiPr)5 2-naftol 26-lutidina 56 32 a Rendimento isolado b Determinado por cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo HPLC c
12 mol 81 d N-Metilimidazol e Em CH2Cl2Tolueno (11)
Introduccedilatildeo
41
O grupo desenvolveu um novo ligante tetradentado derivado tambeacutem do
BINOL o qual foi colocado em coordenaccedilatildeo com o nioacutebio e aplicado para a
mesma reaccedilatildeo anterior (Tabela 9)41
Tabela 9 Anaacutelise do ligante tetradentado derivado do BINOL para a reaccedilatildeo do peroacutexido
de meso-ciclohexano com a anilina41
OHOH
OH
OH
R2
R2
R1
R1
OHOH
OH
OMe
iPr
iPr
85s R1 = H R2 = H85t R1 = H R2 = Me85u R1 = H R2 = iPr85v R1 = H R2 = tBu85x R1 = H R2 = Ph85z R1 = Me R2 = iPr85w R1 = I R2 = iPr85s-w 86
O
H
H
+ PhNH2
Nb(OR)5 (10 mol)Ligante 85 (11 mol)
Tolueno-CH2Cl2 (32)Peneira molecular 4Aring
0 degC 18 h
OH
NHPh
83 ent-8487a
(1R2R)-2-(fenilamino)ciclohexanol
Entrada Fonte de Nb Ligante R1 R2 Rend () ee ()
1a Nb(OMe)5 85s H H 64 -35
2 Nb(OMe)5 85t H Me 76 25
3 Nb(OMe)5 85u H iPr quant 70
4 Nb(OMe)5 85v H tBu 63 32
5a Nb(OMe)5 85x H Ph 96 -18
6 Nb(OMe)5 85z Me iPr 93 58
7 Nb(OMe)5 85w I iPr 89 52
8 Nb(OMe)5 86 H iPr 83 37
9b Nb(OPr)5 85u H iPr 85 11
10c Nb(OPr)5 85u H iPr 64 66
Introduccedilatildeo
42
11 Nb(OPr)5 85u H iPr 90 68 a (1S2S) composto formado b Reaccedilatildeo na presenccedila de CH2Cl2 c Reaccedilatildeo na presenccedila de Tolueno-
CH2Cl2 (11)
Verificando que o ligante 85c foi o que forneceu melhores resultados
iniciou-se uma investigaccedilatildeo de diferentes epoacutexidos e condiccedilotildees de temperatura
(Tabela 10)41
Tabela 10 Anaacutelise do melhor epoacutexido41
O
RR+ PhNH2
Nb(OMe)5 (10 mol)Ligante 85c (11 mol)
Tolueno-CH2Cl2 = 32Peneira molecular 4Aring016 M temp tempo
R
NHPh
OH
R
12 equiv 10 equiv88a-k 83 89a 90aa-90ka ent-84
Entrada Epoacutexido ProdutoTemp
(degC) Tempo
(h) Rend ()a
ee ()
1 O
Me Me 88a 90aa -15 18 quant 95b
2 O
Et Et 88b 90ba -15 18 2c 38
3 O
Pr Pr 88c 90ca -15 18 9c 84
4 O
Bu Bu 88d 90da -15 18 26 31
5 O
Ph Ph 88e 90ea -15 18 21 52
6 O
88f 90fa -30 72 54 91
7 O
88g 90ga -30 48 69 89
8 88g 90ga -15 72 quant 86
Introduccedilatildeo
43
9 O
83 ent-84 0 18 quant 70
10 83 ent-84 -15 18 80 79
11 O
88h 90ha 0 18 92 83
12 88h 90ha -15 18 59 86
13 BocN O
88i 90ia -15 18 78 89
14 CbzN O
88j 90ja -30 42 81 87
15 O O
88k 90ka -15 24 77 82
a Rendimento puro b Carga cataliacutetica 1 mol 82 de rendimento 92 de ee 05 mol 90 de
rendimento 90 de ee 025 mol 86 de rendimento 88 de ee c Rendimento determinado
por NMR-1H com o padratildeo interno do naftaleno
O grupo fez vaacuterios outros testes para a mesma reaccedilatildeo e todas deram
excelentes excessos enantiomeacutericos (gt80)41
Os dados mostrados nas pesquisas anteriores confirmam que o uso do
nioacutebio como aacutecido de Lewis eacute muito eficiente e que muito tem a contribuir para o
desenvolvimento de novos catalisadores quirais
13 Reaccedilatildeo de Henry
A Reaccedilatildeo de Henry ou nitroaldol eacute uma reaccedilatildeo importante na formaccedilatildeo da
ligaccedilatildeo C-C entre um nitroalcano e um composto carboniacutelico (aldeiacutedo ou cetona)42
A reduccedilatildeo do grupo nitro formado na reaccedilatildeo de Henry a um grupo amino fornece
um aminoaacutelcool que eacute um intermediaacuterio importante na siacutentese de moleacuteculas com
elevada importacircncia farmacoloacutegica43
42 a) Henry L C R Acad Sci Ser C 1895 1265 b) Henry L Bull Soc Chim Fr 1895 13 999 43 a) Seebach D Colvin E W Leher F Weller T Chimia 1979 33 118 (b) Rosini G In Comprehensive Organic Synthesis Trost B M Ed Pergamon Oxford 1991 Vol 2 p 321
Introduccedilatildeo
44
131 Cataacutelise Assimeacutetrica na Reaccedilatildeo de Henry
Os primeiros estudos que abordaram a cataacutelise assimeacutetrica na reaccedilatildeo de
Henry teveram iniacutecio em 1992 por Shibasaki e colab44 que basearam seus
estudos inicialmente a partir de um ciclo cataliacutetico onde o ligante orgacircnico se
ligaria ao metal na obtenccedilatildeo de um complexo quiral ou catalisador molecular
para uma posterior coordenaccedilatildeo dos reagentes havendo entatildeo a reaccedilatildeo e a
formaccedilatildeo do produto desejado Ainda hoje se utiliza este meacutetodo nos trabalhos de
cataacutelise assimeacutetrica
Os estudos foram realizados com o complexo BINOL ndash La3(O-t-Bu)9 e
verificaram que os alcoacutexidos aleacutem de atuarem como ligantes do catalisador
tambeacutem demonstraram ser bastante eficientes como base na reaccedilatildeo devido ao
seu alto potencial de ionizaccedilatildeo e eletronegatividade Foi observado que o
complexo BINOL-La na reaccedilatildeo de nitroaldol forneceu o produto em 90 de
excesso enantiomeacuterico (Esquema 25)44
La3(O-t-Bu)9
+
OHOH
La-alcoacutexidoOpticamente Ativo
O
La
LaN
O
RCHO
O
La
La
R
NO2
MeNO2
OH
RNO2
91
Esquema 24 Mecanismo de reaccedilatildeo do complexo BINOL-La44
44 Sasai H Takeyuki S Arai T Shibasaki M J Am Chem Soc 1992 114 4418
Introduccedilatildeo
45
O ciclo cataliacutetico proposto (Esquema 26)45 envolve inicialmente o
complexo La-alcoacutexido 92 coordenado ao liacutetio que atua como uma base de
Broumlnsted na desprotonaccedilatildeo do nitroalcano formando o complexo 93 Este entatildeo
reage com o aldeiacutedo formando o complexo 94 no qual o carbono ligado ao
nitrogecircnio agindo como um nucleofilo reage com o aldeiacutedo para a formaccedilatildeo do
complexo 95 Em seguida o complexo eacute regenerado voltando ao estado inicial do
ciclo
RNO2
OH
LaO
O OO
O O
Li
Li
Li
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
CH3NO2
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
O
R
RCHO
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
OR
92
93
94
95
Esquema 25 Proposta de mecanismo do complexo45
O grupo de Shibasaki analisou tambeacutem o efeito seletivo syn e anti na
reaccedilatildeo de nitroaldol por meio de projeccedilotildees de Newman (Esquema 27)46 O
impedimento esteacutereo encontrado na configuraccedilatildeo anti explica o favorecimento da
seletividade syn do produto de nitroaldol (Tabela 11)47
45 Shibasaki M Yoshikawa N Chem Rev 2002 102 2187 46 Shibasaki M Kanai M Matsunaga S Aldrichim Acta 2006 39 31 47 Takaoka E Yoshikawa N Yamada Y Sasai H Shibasaki M Heterocycles 1997 46 157
Introduccedilatildeo
46
H
Me O
RH
LaO
LiO
NMe
H O
RH
LaO
LiO
N
Syn Anti
H
Me
OR
OLi
ON
H
La Me
H
OR
OLi
ON
H
La
Syn Anti
Esquema 26 Projeccedilotildees de Newman do intermediaacuterio para a reaccedilatildeo de nitroaldol
diastereosseletiva46
Tabela 11 Reaccedilatildeo de nitroaldol diastereosseletiva47
RCHO + Nitro alcano33 mol de 91
La3(O-t-Bu)9
THFR
ROH
NO2
+ RR
OH
NO2
Syn Anti
R Nitro alcano Rend () synanti ee do syn
PhCH2CH2 CH3CH2NO2 70 8911 96
PhCH2CH2 CH3(CH2)2NO2 85 937 98
PhCH2CH2 OH(CH2)2NO2 97 928 98
CH3(CH2)4 OH(CH2)2NO2 95 928 98
Introduccedilatildeo
47
Tur e Saaacute48 utilizaram praticamente o mesmo mecanismo cataliacutetico de
Shibasaki poreacutem ao inveacutes de um aldeiacutedo o grupo realizou seus estudos de reaccedilatildeo
de nitroaldol com trifluorometil cetona pois o aparecimento de metodologias que
produzam carbonos α-trifluorometil tetrassubstituiacutedos tem atraiacutedo o interesse de
diversos grupos de pesquisa principalmente devido a drogas como Efavirenz
(anti-HIV)49 O complexo em anaacutelise foi um sal monometaacutelico quiral [(ΔSSS)-
Binolam]3La(OTf)3 (Figura 15) que constitui uma combinaccedilatildeo de 3 equivalentes
do 33rsquo-bis-dietilaminometil-22rsquo-dihidroacutexi-11rsquo-dinaftaleno (ldquobinolanrdquo)50 com 1 equiv
de lantaniacutedeo-triflato51
OHOH
CH2NEt2
CH2NEt2
Binolam (S)-96
OON NH H
OO
N
N
H
H
OO
N
N
H
H Ln
+3
bull3[TfO-]
[(ΔSSS)-Binolam]3bullLn(OTf)3 97Ln
Figura 15 Complexo do ldquoBinolamrdquo (S)-9648
Foi provado que o grupo ndashCF3 aumenta o caraacuteter eletrofiacutelico da cetona
influenciando a enantiosseletividade Com isto eles realizaram seus estudos em 48 Tur F Saaacute J M Organic Letters 2007 9 5079 49 Pierce M E Parsons R L Jr Radesca L A Lo Y S Silverman S Moore JRIslam Q Choudhury A Fortunak JM D Nguyen D Luo C Morgan S J Davis WP Confalone PM Chen C ndashY Tillyer R D Frey L Tan L Xu F ZhaoD Thompson A S Corley E G J Org Chem 1998 63 8536 50 (a) Baeza A Naacutejera C Sansano J M Saaacute JM Chem Eur J 2005 11 3849 (b) Baeza A Casas J Naacutejera C Sansano J M Saaacute J M Org Lett 2002 4 2589 51 Aspinall H C Chem Rev 2002 102 1807
Introduccedilatildeo
48
diversas cetonas variando somente o grupo R como demonstra a Tabela 12 Os
melhores resultados foram obtidos partindo dos compostos 98n 98p e 98q
Tabela 12 Condensaccedilatildeo enantiosseletiva de nitroaldol com triofluorometil cetona 98l-r48
R CF3
O+ CH3NO2
(ΔSSS)-97La (25 mol)Proton spongereg (25 mol)
CH2CN-40 degC96 h RNO2
F3C OH
98l-r 99l-r
Entrada R (cetona 98) Produto 99 Rend ()a ee ()b
1 Et (98l) 99i 55 85 (S)
2 Bn (98m) 99m 93 92 (S)
3 Ph (98n) 99n 78 96 (S)
4 3-CF3-C6H4 (98o) 99o 55 97 (S)
5 4-F-C6H4 (98p) 99p 68 97 (S)
6 4-t-Bu-C6H4 (98q) 99q 50 98 (S)
7 PhCequivC (98r) 99r 82 80 (S) a Rendimento isolado apoacutes coluna cromatograacutefica b Determinado por HPLC quiral
(Colunas Daicel Chiralpak AS-H ou Chiralcel OJ-H) A configuraccedilatildeo absoluta de 99n foi
estabelecida como (S) pela conversatildeo em 100c e anaacutelise de raio-X Por conseguinte a
configuraccedilatildeo absoluta dos demais nitroaldois 99 foi tentativamente designada como (S) c
Reaccedilatildeo realizada a ndash30 degC 7 dias
Gao e Martell52 foram mais criteriosos no trabalho de estudo de novos
ligantes quirais macrociacuteclicos de N4S2 e N6S3 Este grupo realizou primeiramente
um estudo analiacutetico dos melhores iacuteons para se coordenarem com esses ligantes
Foram testados os iacuteons Cu2+ Co2+ Zn2+ Ni2+ Ag+ e Ca2+ e o que forneceu melhor
resultado foi o Zn2+ Com isto iniciaram-se estudos com os novos complexos de
zinco na reaccedilatildeo de Henry
52 Gao J Martell A E Org Biomol Chem 2003 1 2801
Introduccedilatildeo
49
Para a preparaccedilatildeo do complexo foram testados 1 equivalente do ligante
para 1 2 ou 3 equivalentes de dietil zinco (Esquema 28)52
NH
NH
SHN
SHN
L101
HNNH
S S
NH HN
NH HNS N N
SS
NN
NN
S
Zn
ZnZn
Et EtEt
Et
Et
Et
3 equiv Zn(Et)2
10 M hexano
L102 L102[Zn(II)(Et2)]3
Esquema 27 Preparaccedilatildeo dos complexos utilizando dietil zinco52
O catalisador entatildeo preparado foi colocado direto no sistema reacional
contendo benzaldeiacutedo e nitrometano (reaccedilatildeo de nitroaldol ndash Esquema 29) dando
especial atenccedilatildeo para o estudo das quantidades estequiomeacutetricas dos ligantes
com o dietil zinco conforme eacute demonstrado na Tabela 13 Pode-se observar que 1
equivalente do ligante para 3 equivalentes do dietil zinco forneceu melhor
rendimento e excesso enantiomeacuterico
CHO
+
CH3NO2
5 mol do catalisador
THF -20 degC 48 h
NO2
OH
Esquema 28 Reaccedilatildeo de nitroaldol catalisada por complexos de Zn
Introduccedilatildeo
50
Tabela 13 Reaccedilatildeo cataliacutetica de Nitroaldol com CH3NO2 (concentraccedilatildeo do catalisador eacute 5
mol)52
Entrada Catalisador Solvente Rend ()a ee ()b
1 1 R 2 R-DACH + Zn(II) THF 19 21
2 L101 + Zn(II) THF 45 39
3 L102 + Zn(II) THF 54 51
4 L102 + 2Zn(II) THF 63 57
5 L102 + 3Zn(II) THF 68 75 a Todas as reaccedilotildees foram realizadas na escala de mmol 20 mmol do
aldeiacutedo na presenccedila de 100 mg de peneira molecular 4Aring b O excesso
enantiomeacuterico foi determinado por HPLC quiral (Coluna Chiralcel OD)
OBJETIVOS
ldquoAs ideacuteias satildeo um capital que soacute daacute juros
nas matildeos do talentordquo
(Rivarol)
Objetivo
51
2 Objetivos
Verificando a presenccedila de poucos trabalhos publicados com
catalisadores quirais de nioacutebio e a ampla disponibilidade deste em territoacuterio
nacional nosso objetivo eacute a siacutentese de novos catalisadores quirais de nioacutebio
A meta do trabalho inclui a investigaccedilatildeo da viabilidade aplicaccedilatildeo
sinteacutetica implicaccedilotildees mecaniacutesticas e limitaccedilotildees do uso destes complexos como
catalisadores na reaccedilatildeo de Henry
RESULTADOS E DISCUSSAtildeO
ldquoPensar eacute o trabalho mais pesado que
haacute Talvez seja essa a razatildeo para tatildeo
poucos se dedicarem a issordquo
(Henry Ford)
Resultados e Discussatildeo
52
3 Resultados e Discussatildeo
A seguir seratildeo apresentados e discutidos os resultados obtidos durante
a realizaccedilatildeo do presente trabalho Inicialmente seraacute discutida a siacutentese do
ligante imina quiral e em seguida discutir-se-aacute a aplicaccedilatildeo do mesmo em
coordenaccedilatildeo com o nioacutebio na reaccedilatildeo de Henry (nitroaldol)
31 Escolha do Ligante Quiral
Iminas satildeo compostos facilmente preparados por reaccedilatildeo de uma amina
primaacuteria com aldeiacutedos ou cetonas geralmente sob cataacutelise aacutecida Assim como
nos aminoaacutelcoois e outros ligantes as iminas possuem tambeacutem uma
importante caracteriacutestica estrutural que favorece a coordenaccedilatildeo com o nioacutebio e
outros metais atraveacutes do aacutetomo de nitrogecircnio Diante dessas caracteriacutesticas
favoraacuteveis para o desenvolvimento de novos ligantes quirais em cataacutelise
assimeacutetrica focalizamos na ideacuteia de obtenccedilatildeo da diimina da Figura 16 Sua
preparaccedilatildeo estaacute descrita no Esquema 29 e natildeo haacute relato de seu uso como
ligante quiral em reaccedilotildees orgacircnicas
N N
Figura 16 Ligante diimina
32 Preparaccedilatildeo do Ligante Diimina
O processo de preparaccedilatildeo do ligante inicia-se partindo da cacircnfora na
reaccedilatildeo com etilenodiamina tendo o BF3EtO2 como aacutecido de Lewis em uma
uacutenica etapa de reaccedilatildeo (Esquema 29)26 Assim o ligante diimina foi obtido em
86 de rendimento
Resultados e Discussatildeo
53
N NO
H2N NH2
BF3Et2OTolueno
Refluxo (Dean-Stark) 86
Esquema 29 Siacutentese do ligante imina
O produto foi obtido na forma de um oacuteleo incolor o qual foi purificado
atraveacutes de cromatografia em coluna de gel de siacutelica eluiacutedo com hexano e
acetato de etila (82) obtendo-se um soacutelido branco O produto foi identificado
por RMN-1H atraveacutes do aparecimento dos picos na faixa de 335 a 355 ppm
(multipleto) e 238 ppm (dubleto) como mostra a Figura 17
Figura 17 Espectro de RMN-1H (CDCl3 300 MHz) do ligante diimina
O ligante diimina foi tambeacutem identificado por RMN-13C (Figura 18) onde
observou-se o aparecimento do pico proacuteximo a 180 ppm indicando a presenccedila
Resultados e Discussatildeo
54
de C=N da funccedilatildeo imina A mateacuteria-prima (cacircnfora) apresenta a regiatildeo do pico
de C=O em 220 ppm o que comprova a formaccedilatildeo do produto desejado
Figura 18 Espectro de RMN-13C (CDCl3 75 MHz) do ligante diimina
33 Preparaccedilatildeo dos Catalisadores Quirais de Nioacutebio
Em muitos trabalhos que envolvem cataacutelise assimeacutetrica haacute uma grande
preocupaccedilatildeo quanto agrave caracterizaccedilatildeo dos complexos de coordenaccedilatildeo pois
aleacutem de poder comprovar a formaccedilatildeo e obtenccedilatildeo do complexo pode-se
tambeacutem obter sua estrutura O interesse na sua estrutura eacute fundamentado em
uma provaacutevel explicaccedilatildeo para as interaccedilotildees intramoleculares ou estado de
transiccedilatildeo das reaccedilotildees em cataacutelise e consequentemente na descriccedilatildeo do
mecanismo de reaccedilatildeo
O meacutetodo utilizado na preparaccedilatildeo dos catalisadores eacute bastante simples
e consiste na complexaccedilatildeo do ligante com o nioacutebio (Esquema 30) onde foram
estudados nas proporccedilotildees de 11 e 21 respectivamente
Resultados e Discussatildeo
55
N N
NbCl5Solvente
TA N N
NbCl ClCl
Esquema 30 Meacutetodo geral de preparaccedilatildeo do catalisador quiral de nioacutebio
Esses catalisadores foram cuidadosamente preparados em tolueno e um
sistema munido de argocircnio livres de qualquer interaccedilatildeo com a aacutegua ou
oxigecircnio do ar que decomporiam o NbCl5 tornando-o inativo ou seja improacuteprio
para o uso podendo impossibilitar a formaccedilatildeo do complexo Apoacutes alguns
minutos de reaccedilatildeo os complexos formados foram isolados por simples
evaporaccedilatildeo do solvente da reaccedilatildeo
Para caracterizaccedilatildeo dos novos complexos foram realizadas anaacutelises de
RMN-1H e RMN-13C nos complexos formados a partir da proporccedilatildeo de 11 e 21
do ligante e do NbCl5 respectivamente Conforme demonstrado na Figura 19
em comparaccedilatildeo com as Figuras 17 e 18 pode-se observar o deslocamento
dos picos tanto no espectro de 1H como no espectro de 13C confirmando que
houve a formaccedilatildeo do complexo No espectro de RMN-13C em especial pode-se
verificar com melhor nitidez o deslocamento do carbono C=N onde antes da
complexaccedilatildeo o mesmo apresentou pico na regiatildeo proacutexima de 180 ppm e
complexado ao nioacutebio o pico deslocou-se para a regiatildeo proacutexima a 210 ppm
Resultados e Discussatildeo
56
Figura 19 Espectros de RMN-1H (CD3OD 300 MHz) e RMN-13C (CD3OD 75 MHz)
do complexo (1 equiv para 1 equiv do NbCl5) respectivamente
Resultados e Discussatildeo
57
Figura 20 Espectros de RMN-1H (CD3OD 300 MHz) e RMN-13C (CD3OD 75 MHz)
do complexo (2 equiv do ligante para 1 equiv do NbCl5) respectivamente
Na Figura 20 observou-se tambeacutem com sucesso a formaccedilatildeo do
complexo na proporccedilatildeo de 2 equiv do ligante para 1 equiv do NbCl5 Assim
Resultados e Discussatildeo
58
como anteriormente houve o deslocamento dos picos tanto em RMN-1H como
em RMN-13C este uacuteltimo com pico do C=N deslocado tambeacutem
aproximadamente para 210 ppm
Mediante os estudos das estruturas de alguns complexos propostas na
literatura4041 foram idealizadas algumas provaacuteveis foacutermulas estruturais para o
complexo com nioacutebio (Figura 21) As estruturas 103 e 105 representam a
coordenaccedilatildeo do ligante imina com o nioacutebio na proporccedilatildeo de 11 Jaacute a estrutura
104 demonstra a complexaccedilatildeo do ligante imina com o nioacutebio na proporccedilatildeo de
21 respectivamente
N N
NbCl Cl Cl
N
N
Nb
N
N Cl
N
N
NbCl
ClNb
N
N
Cl
Cl
103104 105
2Cl-
2Cl-2Cl- 2Cl- 2Cl-
Figura 21 Provaacuteveis estruturas de coordenaccedilatildeo do nioacutebio com o ligante
Para confirmaccedilatildeo das foacutermulas estruturais da Figura 21 seria
interessante realizar algumas anaacutelises tais como anaacutelise elementar massa de
alta resoluccedilatildeo e raios X O soacutelido obtido a partir da simples evaporaccedilatildeo do
solvente da reaccedilatildeo apresentou caracteriacutesticas amorfas que incapacitaram a
realizaccedilatildeo de raios X Poreacutem haacute possibilidade de se tentar a recristalizaccedilatildeo
procurando-se obter formas cristalinas do composto Este eacute um fato a ser
estudado para desvendar as foacutermulas estruturais
34 Reaccedilatildeo de Henry ou Reaccedilatildeo de Nitroaldol Em alguns dos recentes trabalhos envolvendo cataacutelise assimeacutetrica
pode-se verificar o interesse de grande parte dos pesquisadores pela reaccedilatildeo
Resultados e Discussatildeo
59
de Henry Nos estudos dos publicados esta reaccedilatildeo demonstrou ser um meacutetodo
bastante eficiente apresentando excessos enantiomeacutericos que variam de 80
a 100 aleacutem de fornecer excelentes rendimentos Portanto resolveu-se
aplicar o complexo do ligante diimina coordenado ao nioacutebio na reaccedilatildeo de
nitroaldol (Esquema 31)
H
O OHNO2
CH3NO2 +
ComplexoSolvente
Et3NTemp
Esquema 31 Reaccedilatildeo de Henry
No estabelecimento das condiccedilotildees reacionais para as reaccedilotildees de
nitroaldol promovidas pelo ligante diimina coordenado com NbCl5 foram
considerados os seguintes fatores solvente temperatura base modo de
adiccedilatildeo dos reagentes e estequiometria dos reagentes Cada um foi testado e
analisado criteriosamente com a intenccedilatildeo de se verificar aquela condiccedilatildeo
favoraacutevel para um bom rendimento e principalmente bom excesso
enantiomeacuterico o que eacute o objetivo principal do trabalho
341 Escolha do Solvente e Temperatura O solvente adequado a ser utilizado nas reaccedilotildees de Henry promovidas
pelo complexo foi determinado efetuando-se a reaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com
nitrometano na presenccedila da base Et3N usando-se alternativamente os
solventes acetonitrila diclorometano clorofoacutermio acetato de etila metanol
etanol THF e tolueno Juntamente com os solventes a temperatura foi tambeacutem
variada A Tabela 14 mostra os resultados obtidos para cada solvente nas
seguintes condiccedilotildees de temperatura TA -50 degC rarr -20 degC
Resultados e Discussatildeo
60
Tabela 14 Reaccedilatildeo de Henry variando o solvente e a temperatura
H
O OHNO2
CH3NO2 +N N
8 NbCl5 SolventeEt3N Temp
8
Entrada Solvente T (degC) t (h) Rend ()b ee ()e
1 MeOH TA 24 60 48
2 MeOH -20a 22 85 57
3 EtOH TA 24 81 53
4 EtOH -20a 23 72 5
5 THF TA 21 95 59
6 THF -20a 24 68 -c
7 Tolueno TA 20 97 22
8 Tolueno -20a 24 83 -c
9 PEG TA 114 63 26
10 PEG -20a 24 70 -c
11 AcOEt TA 96 20 -d
12 CHCl3 TA 72 17 -d
13 CH2Cl2 TA 96 10 -d
a Temperatura inicial de ndash50 degC que foi aumentada para ndash20 degC b
Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em
coluna c Natildeo foi possiacutevel identificar o excesso enantiomeacuterico d
Excesso enantiomeacuterico natildeo calculado por ter apresentado rendimento
muito baixo e Os excessos enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC
Shimadzu modelo SPD-20A com detector UVVIS e coluna quiral
Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
De acordo com a Tabela 14 a utilizaccedilatildeo do tolueno como solvente da
reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente (entrada 7) forneceu melhor rendimento
(97) poreacutem um baixo excesso enantiomeacuterico (22) Com os solventes EtOH
e THF foram obtidos bons resultados sendo favorecida a reaccedilatildeo agrave
temperatura ambiente em ambos os casos (entradas 3 e 5 respectivamente) A
Resultados e Discussatildeo
61
utilizaccedilatildeo de MeOH como solvente forneceu melhores resultados agrave temperatura
de ndash20 degC (entrada 2) As reaccedilotildees realizadas em PEG AcOEt CHCl3 e CH2Cl2
natildeo apresentaram resultados satisfatoacuterios (entradas 9 ndash 13) Assim as
condiccedilotildees experimentais mais promissoras envolvem o uso do solvente THF
na reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente que apresentou 95 de rendimento e 59
de excesso enantiomeacuterico do nitroaldol (entrada 5)
O bom resultado obtido tendo-se o THF como solvente deve estar
relacionado com a alta solubilidade do pentacloreto de nioacutebio e do ligante
diimina neste solvente contribuindo para a formaccedilatildeo do complexo e
consequentemente para a obtenccedilatildeo do produto da reaccedilatildeo de Henry
Com os resultados do melhor solvente reacional estabeleceu-se que
THF agrave temperatura ambiente seria a melhor condiccedilatildeo a ser mantida para os
demais testes envolvendo as reaccedilotildees de nitroadol
Os excessos enantiomeacutericos foram identificados por meio de caacutelculos
realizados atraveacutes de anaacutelises do produto da reaccedilatildeo por HPLC como mostra a
Figura 22 De acordo com os dados da literatura o cromatograma pode ser
tambeacutem um fator de identificaccedilatildeo quanto agrave configuraccedilatildeo R e S da moleacutecula
Assim com base nesses dados o produto com configuraccedilatildeo R tem menor
tempo de retenccedilatildeo que com a configuraccedilatildeo S Portanto o produto majoritaacuterio
da reaccedilatildeo de nitroaldol apresenta a configuraccedilatildeo R
O cromatograma apresentado na Figura 22 representa a anaacutelise do
produto da reaccedilatildeo de Henry de acordo com as seguintes condiccedilotildees THF como
solvente Et3N como base temperatura ambiente 1 equivalente do ligante
diimina e 1 equivalente do NbCl5
Resultados e Discussatildeo
62
Figura 22 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry
342 Escolha da Base Em seguida agrave definiccedilatildeo do solvente e da temperatura que seriam
empregados nas reaccedilotildees subsequentes investigou-se a influecircncia da base
sobre o rendimento e o excesso enantiomeacuterico da reaccedilatildeo Realizaram-se dois
meios para o teste envolvendo uma reaccedilatildeo na ausecircncia de base e uma outra
reaccedilatildeo na presenccedila de uma das bases em teste Et3N (Tabela 14 ndash paacuteg 60) e
DIPEA (Tabela 15)
OHNO2
(R)
OHNO2
(S)
Resultados e Discussatildeo
63
Tabela 15 Influecircncia da base na reaccedilatildeo de Henry
H
O OHNO2
CH3NO2 +N N
8 NbCl5 SolventeBase TA
8
Entrada Solvente Basea T (degC) t (h) Rend ()c ee ()e
1 THF - TA 30 0 -
2 THF DIPEA TA 44 98 22
3 Tolueno DIPEA TA 20 80 51
4 Tolueno DIPEA -20b 200 62 -d
5 MeOH DIPEA TA 20 44 62
6 MeOH DIPEA -20b 24 25 6
7 EtOH DIPEA TA 20 43 -d
8 EtOH DIPEA -20b 192 8 47 a Foi utilizado 01 mL de base b Temperatura inicial de ndash50 degC que foi aumentando
para ndash20 degC c Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em
coluna d Natildeo foi possiacutevel identificar o excesso enantiomeacuterico e Os excessos
enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A com
detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
A princiacutepio jaacute na entrada 1 pode-se observar que a presenccedila de uma
base na reaccedilatildeo eacute essencial tendo em vista que na sua ausecircncia apoacutes 30
horas de agitaccedilatildeo agrave temperatura ambiente natildeo houve a formaccedilatildeo do produto
Ainda na Tabela 15 nota-se um maior rendimento (98) na utilizaccedilatildeo do
THF como solvente agrave temperatura ambiente e presenccedila da DIPEA como base
da reaccedilatildeo (entrada 2) mas o excesso enantiomeacuterico apresentado foi baixo
(22) O uso da base DIPEA em MeOH como solvente na reaccedilatildeo agrave
temperatura ambiente forneceu o melhor excesso enantiomeacuterico (ee 62 -
entrada 5) de todos os outros testes jaacute estudados no entanto o rendimento da
reaccedilatildeo foi baixo tornando inviaacutevel o uso da condiccedilatildeo
Resultados e Discussatildeo
64
O melhor resultado no uso de DIPEA como base foi alcanccedilado em
tolueno agrave temperatura ambiente (entrada 3) inferior agrave melhor condiccedilatildeo obtida
com Et3N (THF TA)
Sendo assim confirmou-se a melhor condiccedilatildeo para se prosseguir no
estudo metodoloacutegico de aplicabilidade do catalisador quiral de nioacutebio ou seja
foram estabelecidos trecircs componentes da reaccedilatildeo de nitroaldol uso de Et3N
como base THF como solvente e temperatura ambiente
343 Estequiometria do Ligante em Funccedilatildeo do NbCl5
Com trecircs paracircmetros de reaccedilatildeo estabelecidos (solvente temperatura e
base) investigou-se a variaccedilatildeo dos rendimentos e excessos enantiomeacutericos
em funccedilatildeo da quantidade do ligante diimina A Tabela 16 abaixo mostra os
resultados obtidos para temperatura ambiente e a base Et3N
Tabela 16 Influecircncia do excesso do ligante diimina sobre o rendimento e o excesso
enantiomeacuterico da reaccedilatildeo de Henry
H
O OHNO2
CH3NO2 +
N N
8 NbCl5 THFEt3N TA
Entrada mmol do ligante
mmol do NbCl5
Rend ()b ee ()d
1 015 015 95 59
2 030 015 68a -c
a Rendimento apoacutes 72 h de reaccedilatildeo b Rendimento calculado apoacutes
isolado o produto por cromatografia em coluna c Em fase de
anaacutelise por HPLC d Os excessos enantiomeacutericos foram obtidos em
um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A com detector UVVIS e
coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
Resultados e Discussatildeo
65
Analisando-se os dados da Tabela 16 o melhor resultado obtido quanto
ao rendimento foi na utilizaccedilatildeo da proporccedilatildeo de 1 equiv do NbCl5 para 1 equiv
do ligante (Rend 95 ee 59 ndash entrada 1) Sendo portanto estabelecida a
condiccedilatildeo de 11 do NbCl5 e ligante
344 Variaccedilatildeo do Aldeiacutedo na Reaccedilatildeo de Henry O estudo com vaacuterios aldeiacutedos foi tambeacutem realizado com o intuito de
determinar o escopo da metodologia na condiccedilatildeo de melhor excesso
enantiomeacuterico Portanto foram utilizados o solvente a temperatura e a base
que demonstraram melhores resultados nos testes anteriores Os resultados
dos testes com os aldeiacutedos podem ser observados na Tabela 17 O aldeiacutedo
que apresentou o melhor rendimento foi o piperonal (entrada 6) No entanto
nota-se que grupos doadores de eleacutetrons tornam o aldeiacutedo menos reativo o
que explica o baixo rendimento obtido na utilizaccedilatildeo dos aldeiacutedos p-
metoxibenzaldeiacutedo m-metoxibenzaldeiacutedo e 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (entradas
2 3 e 4) No caso dos grupos retiradores de eleacutetrons que ativam o aldeiacutedo
houve um aumento nos rendimentos observados quando foram usados os
aldeiacutedos m-nitrobenzaldeiacutedo p-nitrobenzaldeiacutedo 2-clorobenzaldeiacutedo e 4-
clorobenzaldeiacutedo (entradas 11 12 13 e 14) Outro dado importante foram os
bons resultados obtidos com os aldeiacutedos alifaacuteticos isobutiraldeiacutedo e
propionaldeiacutedo (entradas 8 e 10) Dos casos investigados os uacutenicos que
apresentaram algum excesso enantiomeacuterico foram o m-metoxibenzaldeiacutedo
(entrada 3) e o 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (entrada 4) Surpreendentemente
neste uacuteltimo caso o isocircmero majoritaacuterio foi o S
Resultados e Discussatildeo
66
Tabela 17 Variaccedilatildeo do aldeiacutedo na reaccedilatildeo de Henry
R H
O
R
OHNO2CH3NO2 +
N N
8 NbCl5 THFEt3N TA
8
106a-n 107a-n
Entrada Aldeiacutedo t (h) Rend ()a ee ()b
1 Benzaldeiacutedo (106a) 21 95 59 (R)
2 p-metoxibenzaldeiacutedo (106b) 48 63 0
3 m-metoxibenzaldeiacutedo (106c) 48 42 52 (R)
4 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (106d) 48 52 81 (S)
5 p-dimetilaminobenzaldeiacutedo (106e) 30 0 -
6 Piperonal (106f) 70 98 -c
7 Furfural (106g) 24 84 -c
8 Cinamaldeiacutedo (106h) 21 90 -c
9 Isobutiraldeiacutedo (106i) 61 84 4 (S)
10 Propionaldeiacutedo (106j) 61 54 -c
11 m-nitrobenzaldeiacutedo (106k) 21 83 -c
12 p-nitrobenzaldeiacutedo (106l) 24 90 0
13 2-clorobenzaldeiacutedo (106m) 77 80 -d
14 4-clorobenzaldeiacutedo (106n) 77 86 6 (R) a Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em coluna b Os
excessos enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A
com detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H c Em fase
de anaacutelise por HPLC d Natildeo foi possiacutevel de ser determinado o excesso
enantiomeacuterico
345 Modo de Adiccedilatildeo dos Reagentes O modo de adiccedilatildeo dos reagentes tambeacutem eacute bastante importante e
teoricamente pode contribuir para o fator de rendimento e enantiosseletividade
do produto Definiram-se dois modos de adiccedilatildeo que foram denominados de
modo de adiccedilatildeo normal e modo de adiccedilatildeo inversa A primeira trata-se da
Resultados e Discussatildeo
67
reaccedilatildeo em que o reagente nitrometano eacute gotejado sobre uma suspensatildeo ou
soluccedilatildeo do complexo ocorrendo a posterior adiccedilatildeo do benzaldeiacutedo e em
seguida da amina Enquanto em relaccedilatildeo agrave adiccedilatildeo inversa o reagente
benzaldeiacutedo foi gotejado sobre a soluccedilatildeo do complexo e logo em seguida
houve a adiccedilatildeo do nitrometano e da amina nesta ordem Em ambos os modos
o solvente utilizado foi o THF
Tanto no modo de adiccedilatildeo normal como no modo de adiccedilatildeo inversa
ocorreu a formaccedilatildeo do produto No primeiro caso foi obtido o produto com 95
de rendimento e 59 de excesso enantiomeacuterico em 21 horas de reaccedilatildeo como
jaacute mencionado anteriormente Jaacute no modo de adiccedilatildeo inversa foi possiacutevel obter
o produto com 91 de rendimento e 73 de excesso enantiomeacuterico (Figura
23) Portanto o modo de adiccedilatildeo inversa apresentou rendimento similar ao
obtido na adiccedilatildeo normal e um aumento significativo no ee devendo ser mais
cuidadosamente investigado
Figura 23 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry do modo de adiccedilatildeo
inversa
Resultados e Discussatildeo
68
346 Aspectos Mecaniacutestico Baseando-se nos estudos realizados por Shibasaki45 46 o qual propotildee
um mecanismo para a reaccedilatildeo de Henry a partir de um ciclo cataliacutetico foi
idealizado um processo de mecanismo para se tentar obter uma maior e
melhor explicaccedilatildeo nas interaccedilotildees do complexo em estudo na reaccedilatildeo de
nitroaldol Assim como pode-se verificar no Esquema 32 o ligante orgacircnico
coordena-se ao metal formando um complexo quiral Em seguida o complexo
ativa o nitroalcano para desprotonaccedilatildeo pela base Et3N originando o complexo
106 Este reage com o aldeiacutedo para formar o complexo 107 no qual o carbono
presente atua como um nucleoacutefilo na reaccedilatildeo formando o complexo 108 Por
ultimo o complexo 106 eacute regenerado e o produto final 109 eacute obtido
N N
+
NbCl5
Complexo Quiral
NO
ONb
N
N
R
O
R H
O
CH3NO2
NO
ONb
N
N
RO
NO
ONb
N
N
R
OHNO2
106
107
108
109Et3N
Esquema 32 Proposta de mecanismo para o complexo nioacutebio-diimina
CONCLUSAtildeO E PERSPECTIVAS
ldquoO deacutebil acovardado indeciso e servil
natildeo conhece nem pode conhecer o
generoso impulso que guia aquele que
confia em si mesmo e cujo prazer natildeo
eacute de ter conseguido a vitoacuteria se natildeo
de sentir capaz de conquistaacute-lardquo
(William Shakespeare)
Conclusotildees e Perspectivas
69
4 Conclusotildees e Perspectivas
Os processos cataliacuteticos experimentam em geral um enorme avanccedilo
nos uacuteltimos anos em relaccedilatildeo agrave eficiecircncia agrave seletividade e em alguma
extensatildeo agrave sua previsibilidade embora ainda ocorram limitaccedilotildees com respeito
a seu escopo e preparaccedilatildeo As provaacuteveis estruturas e mecanismos de reaccedilatildeo
inter e intra-molecular envolvendo os complexos satildeo bastante discutidas e
questionadas
O controle da estereoquiacutemica nas reaccedilotildees de nitroaldol continua sendo
um dos principais desafios a serem superados jaacute que os niacuteveis de
enantiosseletividade conseguidos satildeo relativamente variaacuteveis embora possam
ser altos em muitos casos
As reaccedilotildees natildeo apresentam em sua maioria sensibilidade agraves
caracteriacutesticas proacute-estereogecircnicas dos substratos natildeo havendo portanto uma
dependecircncia entre a configuraccedilatildeo dos nucleoacutefilos e a diastereosseletividade
dos produtos
No presente trabalho o complexo de nioacutebio preparado mostrou ser um
catalisador bastante favoraacutevel nas reaccedilotildees de nitroaldol Sua formaccedilatildeo
comprovada por espectros de 1H e 13C demonstrou o sucesso alcanccedilado
atraveacutes do modo de preparaccedilatildeo No entanto outros meios de caracterizaccedilatildeo
ainda satildeo indispensaacuteveis para uma melhor comprovaccedilatildeo de sua estrutura
Apesar do progresso atingido pela cataacutelise assimeacutetrica na reaccedilatildeo de
nitroaldol haacute no entanto muito espaccedilo para o desenvolvimento de novos
catalisadores Os resultados obtidos nos estudos com complexo de nioacutebio
apontam a utilizaccedilatildeo do THF como solvente Et3N como base e temperatura
ambiente (Tabela 14 entrada 7) com melhores condiccedilotildees reacionais Em
termos de rendimento o modo de adiccedilatildeo normal e a utilizaccedilatildeo do piperonal
como aldeiacutedo favorece um bom andamento da reaccedilatildeo embora seja necessaacuterio
para a comprovaccedilatildeo desta estimativa o resultado quanto ao excesso
Conclusotildees e Perspectivas
70
enantiomeacuterico Assim o mesmo se aplica para o uso de 1 equiv do ligante
diimino com 1 equiv de nioacutebio
Entende-se que os estudos com o nioacutebio ainda satildeo pouco explorados e
a proposta de nossas pesquisas com este metal seja um grande incentivo para
o desenvolvimento de novos estudos Em vista dos sucessos alcanccedilados no
emprego deste complexo na reaccedilatildeo de Henry percebe-se que o meio de
pesquisa eacute de grande contribuiccedilatildeo para novas investigaccedilotildees quanto agrave condiccedilatildeo
reacional podendo ser encontrados bons rendimento e melhores excessos
enatiomeacutericos na reaccedilatildeo
PARTE EXPERIMENTAL
ldquoA distacircncia que vocecirc consegue
percorrer na vida depende da sua
ternura para com os jovens
compaixatildeo pelos idosos
solidariedade para como esforccedilados e
toleracircncia para com os fracos e fortes
porque chegaraacute o dia em que vocecirc
teraacute sido todos elesrdquo
(George Washington Carver)
Parte Experimental
71
5 Parte Experimental
51 Preparaccedilatildeo de Reagentes e Aparelhagem
As vidrarias utilizadas em todas as reaccedilotildees foram previamente secas em
estufa agrave 105 degC e os solventes foram purificados eou secos seguindo-se as
normas descritas no livro Purification of Laboratory Chemicals (Perrim D D
Armarego W L F Pergamon Press Oxford 1988) e destilados
imediatamente antes do uso
Os reagentes comercialmente disponiacuteveis utilizados natildeo sofreram
purificaccedilatildeo preacutevia Todas as reaccedilotildees foram realizadas em condiccedilotildees expliacutecitas
no texto
O THF foi refluxado sob soacutedio metaacutelico utilizando como indicador a
benzofenona e destilado imediatamente antes do uso Diclorometano e
acetonitrila foram secos sob hidreto de caacutelcio e destilados para uso Tolueno foi
destilado sob soacutedio metaacutelico e metanol etanol e terc-butanol foram secos com
oxido de caacutelcio e destilados
As placas de cromatografia em camada delgada (CCD) foram obtidas de
fontes comerciais siacutelica gel 60 F254 em folha de alumiacutenio Merck Utilizou-se
como meacutetodo de revelaccedilatildeo cuba de iodo e luz ultravioleta
Os pontos de fusatildeo foram medidos em um aparelho Leica DM LS2 sem
correccedilatildeo
Para os produtos purificados utilizando cromatografia em coluna o
material usado foi uma coluna de vidro gel de siacutelica 60 (70-230 mesh) e como
eluente um solvente ou mistura de solventes adequados
Os espectros de RMN foram adquiridos a 25 degC em espectrocircmetros
Varian Mercury 300 a 3002 MHz ou 755 MHz para se obter RMN-1H e RMN-
Parte Experimental
72
13C respectivamente Os espectros de infravermelho foram obtidos em
aparelho BOMEM MB-100
Nos espectros de RMN1-H e 13C os deslocamentos quiacutemicos (δ) estatildeo
expressos em ppm tendo-se como referecircncia interna TMS e CDCl3 ou CD3OD
respectivamente indicando-se o nuacutemero de hidrogecircnios multiplicidade (s
singleto m multipleto d dubleto t tripleto q quarteto qt quinteto dd duplo
dubleto ddd duplo-duplo-dubleto) e as constantes de acoplamento (J) em
Hertz respectivamente
Os cromatogramas foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-
20A com detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
As condiccedilotildees utilizadas estatildeo descritas para cada amostra em particular nas
sessotildees seguintes
Os aldeiacutedos utilizados nas diversas etapas deste trabalho alguns foram
usados em suas formas obtidas comercialmente e outros purificados por meio
de destilaccedilatildeo e imediatamente usados
52 Procedimento geral para a siacutentese do ligante (6E 13E)-N1N2-bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-ilideno)etano-12-diamina a partir da cacircnfora
Em um balatildeo de 250 mL munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foram
adicionados 200 mmol (304 g) de cacircnfora dissolvendo-a em 45 mL de
tolueno Logo em seguida foram adicionados 120 mmol (08 mL) de
etilenodiamina destilada e 095 mmol (01 mL) de BF3Et2O destilado Deixou-se
o sistema sob refluxo em Dean-Stark por 13 horas A mistura foi diluiacuteda em 25
mL de acetato de etila tratando-se com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 e
depois seca com Na2SO4 Filtrou-se a soluccedilatildeo e o solvente foi removido no
rotaevaporador
Parte Experimental
73
O
H2N NH2
BF3E2O
ToluenoRefluxo (Dean-Stark)
N N
Rendimento 85
Ponto de Fusatildeo 62 ndash 65 degC
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando
mistura de hexanoacetato de etila 8020 como eluente dando um soacutelido
branco que em seguida foi caracterizado por RMN1-H e RMN13-C
Dados Espectroscoacutepicos
(6E 13E)-N1N2-bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-
ilideno)etano-12-diamina
(E 11) RMN -1H (300 MHz CD3OD) δ 35 - 34 (m 4H) 24 (d J = 170
Hz 2H) 19 - 17 (m 6H) 16 (tt J = 117 e 35 Hz 2H) 14 - 10 (m 4H) 09
(d J = 72 Hz 12H) 07 (d J = 19 Hz 6H)
(E 12) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 1830 537 536 471 441
361 324 277 199 192 117
53 Procedimento geral para a siacutentese do catalisador diimina quiral de nioacutebio
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
adicionado 015 mmol (412 mg) de pentacloreto de nioacutebio diluindo-o em 1 mL
de solvente Em um frasco de penicilina preparou-se uma soluccedilatildeo diluindo-se
015 mmol (500 mg) do ligante imino em 1 mL de solvente adicionando-o ao
balatildeo contendo o NbCl5 Deixou-se o sistema sob agitaccedilatildeo agrave temperatura
ambiente por 40 minutos Logo em seguida o solvente foi evaporado e o
complexo isolado para caracterizaccedilatildeo por RMN1-H
Parte Experimental
74
N N
NbCl5Solvente
TAN N
NbCl
ClCl
Dados Espectroscoacutepicos
Complexo 1 equiv do ligante diimina + 1 equiv de NbCl5
(E 21) RMN-1H (300 MHz CD3OD) δ 21 (s 4H) 21 (t J = 45 1H)
18 (d J = 183 1H) 14 - 13 (m 3H) 10 - 09 (m 7H) 08 (s 2H)
(E 22) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 2082 589 507 459 438
378 316 255 189 176 96
Complexo 2 equiv do ligante + 1 equiv de NbCl5
(E 31) RMN-1H (300 MHz CD3OD) δ 23 (s 4H) 21 (t J = 45 1H)
18 (d J = 182 1H) 15 - 13 (m 3H) 11 - 08 (m 7H) 08 (s 2H)
(E 32) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 2081 590 507 459 439
379 317 255 190 177 97
54 Procedimento Geral para a Reaccedilatildeo de Henry
541 Modo Inverso
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
preparado o complexo 11 Nb5Clligante diimina (descrito no item 43) Logo
foram adicionados 188 mmol (019 mL) de aldeiacutedo 188 mmol (102 mL) de
nitrometano e por uacuteltimo 01 mL de trietilamina nesta ordem de adiccedilatildeo
Deixou-se o sistema sob agitaccedilatildeo por algumas horas Entatildeo a reaccedilatildeo foi
Parte Experimental
75
tratada com 3x5 mL de NaHCO3 saturado e extraiacuteda com 10 mL de acetato de
etila Em seguida o composto orgacircnico extraiacutedo foi seco com Na2SO4 Filtrou-
se a soluccedilatildeo e o solvente foi removido no rotaevaporador O produto bruto foi
purificado por cromatografia de coluna seguida da posterior caracterizaccedilatildeo por
RMN1-H e RMN13-C
542 Modo Normal
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
preparado o complexo 11 Nb5Clligante diimina (descrito no item 43) Logo
foram adicionados 188 mmol (102 mL) de nitrometano 188 mmol (019 mL)
de aldeiacutedo e por uacuteltimo 01 mL de trietilamina nesta ordem de adiccedilatildeo Deixou-
se o sistema sob agitaccedilatildeo por algumas horas Entatildeo a reaccedilatildeo foi tratada com
3x5 mL de NaHCO3 saturado e extraiacuteda com 10 mL de acetato de etila Em
seguida o composto orgacircnico extraiacutedo foi seco com Na2SO4 Filtrou-se a
soluccedilatildeo e o solvente foi removido no rotaevaporador O produto bruto foi
purificado por cromatografia de coluna seguida da posterior caracterizaccedilatildeo por
RMN1-H e RMN13-C 107a - (R)-2-nitro-1-feniletanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral OD-H
utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente
com fluxo de 08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos
de retenccedilatildeo tr = 123 min e tr = 148 min
Rendimento 97
Excesso Enantiomeacuterico 59
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
NO2
OH
Parte Experimental
76
MeO
OHNO2
(E 41) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 (s 5H) 54 (dd J = 95 e 33
Hz 1H) 46 (ddd J = 131 95 e 12 Hz 1H) 45 (ddd J = 131 33 e 12 Hz
1H) 20 (s 1H)
(E 42) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1385 1296 1294 1292
1292 1262 815 712
(E 43) IV (ATR cm-1) 3445 2984 2922 1732 1555 1376 1248
107b - (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral OD-H
utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente
com fluxo de 08 mLmin e detecccedilatildeo em 220 nm Tempos
de retenccedilatildeo tr = 187 min e tr = 245 min
Rendimento 63
Excesso Enantiomeacuterico 51
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 61) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 - 66 (m 4H) 54 (dd J = 95 e
31 Hz 1H) 46 (dd J = 131 e 96 Hz 1H) 44 (dd J = 131 e 32 Hz 1H) 38
(s 3H) 13 (s 1H)
(E 62) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1604 1308 1288 1276 815
709 556 414 299
(E 63) IV (ATR cm-1) 3418 2923 2859 1462
Parte Experimental
77
NO2
OHMeO
107c - (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 196 min e tr =
261 min
Rendimento 42
Excesso Enantiomeacuterico 76
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 51) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (t J = 81 Hz 1H) 70 - 68 (m
3H) 54 (dd J = 94 e 32 Hz 1H) 46 (dd J = 131 e 95 Hz 1H) 45 (dd J =
131 e 33 Hz 1H) 38 (s 3H) 14 (d J = 61 Hz 1H)
(E 52) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1600 1397 1301 1180
1144 1114 812 709 553
(E 53) IV (ATR cm-1) 3422 2927 2855 1555 1462 1035
107d - (S)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 205 min e tr =
244 min
Parte Experimental
78
Rendimento 52
Excesso Enantiomeacuterico 91
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 71) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (s 1H) 71 (s 1H) 70 (s 1H)
65 (tdd J = 107 83 e 24 Hz 1H) 48 (d J = 71 Hz 2H) 39 (s 3H) 38 (s
3H) 16 (s 1H)
(E 72) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1615 1584 1308 1281
1145 1050 803 678 556 390
(E 73) IV (ATR cm-1) 3418 2931 2863 1615 1551 1458 1028
107f - 1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol
Rendimento 98
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 81) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 69 - 67 (m 4H) 54 (dd J = 94 e
32 Hz 1H) 46 (dd J = 133 e 94 Hz 1H) 45 (dd J = 133 e 32 Hz 2H) 27
(s 1H)
(E 82) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1320 1198 1080 1075
1064 1018 1017 814 710
MeOOH
NO2
OMe
O
O
OHNO2
Parte Experimental
79
107g - 1-(3-furanil)-2-nitroetanol
Rendimento 84
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 91) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 (dd J = 32 e 49 Hz 1H) 73
(s 1H) 62 (d J = 13 Hz 1H) 55 (dd J = 94 e 32 Hz 1H) 48 (dd J = 73 e
25 Hz 1H) 45 (ddd J = 165 133 e 63 Hz 1H) 13 (s 1H)
(E 92) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1438 1081 781 742 650
360
107h - 1-nitro-4-fenil-32-butenol
Rendimento 90
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 121) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (dddd J = 113 81 42 e 17
Hz 5H) 68 (dd J = 159 e 13 Hz 1H) 62 (dd J = 159 e 63 Hz 1H) 51 (dd
J = 120 e 55 Hz 1H) 46 - 45 (m 2H) 27 (s 1H)
(E 122) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1359 1337 1290 1288
1270 1254 802 699
O
HO NO2
OHNO2
Parte Experimental
80
107i - (S)-3-metil-12-nitrobutanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 982 como eluente com fluxo de
06 mLmin e detecccedilatildeo em 215 nm Tempo de retenccedilatildeo tr = 351 min e tr =
397 min
Rendimento 84
Excesso Enantiomeacuterico 52
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 101) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 45 (dd J = 131 e 32 Hz 1H)
44 (dd J = 131 e 87 Hz 1H) 41 (ddd J = 88 57 e 31 Hz 1H) 26 (s 1H)
18 (dq J = 127 e 68 Hz 1H) 10 (d J = 42 Hz 3H) 09 (d J = 42 Hz 3H)
(E 102) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 799 740 325 192 181
107j - 12-nitrobutanol
Rendimento 54
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 111) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 44 (dd J = 131 e 33 Hz 1H)
44 (dd J = 131 e 81 Hz 1H) 16 - 15 (m 2H) 10 (t J = 74 Hz 5H)
OHNO2
OHNO2
Parte Experimental
81
OHNO2
O2N
107k - 2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol
Rendimento 83
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 131) RMN-1H (300 MHz CDCl3) 82 (ddd J = 82 23 e 11 Hz 2H)
76 (t J = 80 Hz 2H) 56 (dd J = 80 e 43 Hz 1H) 47 - 45 (m 2H) 33 (s
1H)
(E 132) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1488 1404 1323 1304
1240 1214 809 701
107l - (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 255 min e tr =
288 min
Rendimento 90
Excesso Enantiomeacuterico 51
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 141) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 82 (d J = 88 Hz 2H) 76 (d J =
85 Hz 2H) 56 (dd J = 75 e 47 Hz 1H) 46 - 45 (m 2H) 34 (s 1H)
O2NOH
NO2
Parte Experimental
82
(E 142) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1486 1460 1276 1248
814 706
(E 143) IV (ATR cm-1) 3518 3114 2923 1606 1555 1349 1084
857
107m - (S)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 9010 como eluente com fluxo de
10 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 91 min e tr =
115 min
Rendimento 80
Excesso Enantiomeacuterico 71
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 151) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 77 - 75 (m 1H) 74 - 72 (m
3H) 58 (d J = 95 Hz 1H) 47 (dd J = 134 e 25 Hz 1H) 44 (dd J = 134 e
96 Hz 1H) 34 (s 1H)
(E 153) IV (ATR cm-1) 3439 2923 2883 1555 1463 1373
107n - (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 215 nm Tempos de retenccedilatildeo tr= 129 min e tr=
163 min
OHNO2
Cl
Parte Experimental
83
OHNO2
Cl
Rendimento 86
Excesso Enantiomeacuterico 53
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 161) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 - 73 (m 4H) 54 (dd J = 92
e 34 Hz 1H) 46 (dd J = 133 e 92 Hz 1H) 45 (dd J = 133 e 34 Hz 1H)
32 (s 1H)
(E 163) IV (ATR cm-1) 3427 2923 2851 1551 1378 1084 831 738
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viver honestamente comer devagar e
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ANEXOS
ldquoNas ideacuteias natildeo se datildeo tiros combatem-
se com raciociacuteniordquo
(William James)
Anexos
88
7 Anexos
060 7080 91 01 11 2131 4151 6171 8192 02 12 22 3242 5262 7282 93 03 13 2333 4353 637
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
278
619
231
106
326
100
209
071
072
088
090
112
113
115
116
119
120
122
126
127
130
131
155
156
157
159
160
161
164
174
176
177
178
180
181
182
185
187
189
190
236
242
340
343
344
345
346
347
350
Espectro 11 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do ligante diimina
N N
Anexos
89
Espectro 12 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do ligante diimina
N N
Anexos
90
05060708091011121314151617181920212223242526272829303132333435363738394041
f1 (ppm)
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
817
349
0
132
4
309
408
158
8
081
088
090
098
135
138
140
179
185
205
207
208
214
Espectro 21 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do complexo 11
N N+1 1 NbCl5
Anexos
91
-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
f1 (ppm)
-2000
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000
18000
20000
22000
24000
26000
28000
236
242
263
284
218
277
272
241
188
139
100
958
175
518
87
254
6
315
7
378
2
437
7
507
2
589
3
208
23
Espectro 22 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do complexo 11
N N+1 1 NbCl5
Anexos
92
0506070809101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
017
100
051
009
006
012
080
081
089
094
098
135
135
138
140
141
179
185
205
207
208
227
Espectro 31 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do complexo 21
N N+2 1 NbCl5
Anexos
93
-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
f1 (ppm)
-1000
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
190
204
200
232
131
232
252
250
106
109
100
973
176
618
96
255
1
316
5
379
0
438
0
507
1
589
6
208
13
Espectro 32 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do complexo 21
N N+2 1 NbCl5
Anexos
94
05101520253035404550556065707580f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
219
100
556
443
443
444
444
447
448
448
449
452
453
456
456
457
457
460
460
538
539
541
542
736
Espectro 41 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
95
6065707580859095100105110115120125130135140145150
f1 (ppm)
-5000
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
50000
55000
60000
65000
70000
75000
80000
321
358
575
145
3
100
712
2
814
8
126
19
129
1612
923
129
4212
964
138
45
Espectro 42 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
96
Espectro 43 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
97
101 5202530354045505560657075f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
141
701
124
135
100
989
125
379
443
444
447
448
455
458
459
462
536
537
539
540
686
689
692
726
728
731
731
Espectro 51 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
Anexos
98
30405060708090100110120130140150160170
f1 (ppm)
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
100
141
677
314
308
652
626
203
221
299
2
413
5
555
5
708
7
815
1
127
5612
880
130
67
160
14
Espectro 52 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
MeO
OHNO2
Anexos
99
Espectro 53 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
MeO
OHNO2
Anexos
100
1015202530354045505560657075
f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
1500
1600
1700
1800
105
348
105
106
100
350
123
113
115
378
443
444
447
448
452
455
456
459
535
536
538
539
683
684
686
687
691
692
693
725
728
730
Espectro 61 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
101
Espectro 62 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
102
Espectro 63 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
103
15202530354045505560657075
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
106
212
8
836
730
208
100
159
378
381
385
481
484
642
642
644
645
646
647
649
650
652
653
702
705
726
Espectro 71 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
104
35404550556065707580859095100105110115120125130135140145150155160165
f1 (ppm)
-200
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
2200
2400
2600
2800
3000
3200
3400
247
779
125
123
284
102
124
256
100
160
390
4
555
6
678
1
802
9
104
99
114
52
128
12
130
78
158
42
161
48
Espectro 72 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
105
Espectro 73 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
106
2530354045505560657075
f1 (ppm)
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
100
215
217
196
486
754
274
444
445
448
449
454
457
458
461
536
537
539
540
598
677
680
682
684
685
685
687
689
689
690
690
Espectro 81 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol ndash 107f
O
O
OHNO2
Anexos
107
Espectro 82 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol ndash 107f
O
O
OHNO2
Anexos
108
Espectro 91 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do 1-(3-furanil)-2-nitroetanol ndash 107g
O
HO NO2
Anexos
109
Espectro 92 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do 1-(3-furanil)-2-nitroetanol ndash 107g
O
HO NO2
Anexos
110
2 42628303234363 84 04 24 44 64 85 05 25 45 65 86062646668707 27 47 67 88 0
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
140
150
160
100
350
181
161
170
190
8
266
451
452
453
503
505
507
509
611
613
616
618
676
677
682
682
728
729
730
730
731
732
732
732
734
734
736
737
738
Espectro 101 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-nitro-4-fenil-32-butenol ndash 107h
OHNO2
Anexos
111
65707580859095100105110115120125130135140145
f1 (ppm)
-2000
-1000
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
13000
14000
15000
16000
17000
18000
19000
20000
21000
22000
23000
24000
112
114
100
448
829
119
113
698
8
802
1
125
41
127
01
128
7512
901
133
70
135
85
Espectro 102 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-nitro-4-fenil-32-butenol ndash 107h
OHNO2
Anexos
112
05101520253035404550
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
112
0
248
111
132
185
152
096
098
099
100
103
174
176
178
178
180
181
183
185
255
407
408
409
410
411
412
413
436
439
440
443
444
445
449
450
Espectro 111 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-3-metil-12-nitrobutanol ndash 107i
OHNO2
Anexos
113
06081 01 21 4161 82 02 2242 62 83 0323 43 63 8404 24 44 648f1 (ppm)
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
320
340
360
159
097
048
041
099
102
104
434
436
438
441
442
443
446
447
Espectro 121 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-12-nitrobutanol ndash 107j
OHNO2
Anexos
114
2830323436384 042444648505254565860626466687072747678808284868890
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
207
691
319
463
375
431
312
328
455
456
460
460
461
463
465
467
559
560
562
563
758
761
764
776
776
778
820
821
821
821
823
823
824
824
831
832
833
Espectro 131 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol ndash 107k
O2NOH
NO2
Anexos
115
6065707580859095100105110115120125130135140145150155f1 (ppm)
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
464
499
470
550
498
524
143
100
700
5
808
9
121
36
124
04
130
35
132
25
140
44
148
75
Espectro 132 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol ndash 107k
O2NOH
NO2
Anexos
116
28303234363840424446485052545658606264666870727476788082848688
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
183
5
378
4
203
3
100
444
1
469
7
343
457
459
460
558
560
561
562
726
760
763
822
823
824
825
Espectro 141 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
117
Espectro 142 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
118
Espectro 143 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
119
3032343638404244464850525456586062646668707274767880
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
218
239
228
100
222
879
260
343
439
443
444
447
462
463
466
487
489
580
583
725
726
726
726
727
728
728
729
729
730
731
732
732
733
735
762
762
762
762
762
763
764
765
765
765
Espectro 151 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
120
Espectro 153 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
121
283032343638404244464850525456586062646668707274767880
f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
158
236
249
205
102
7
321
444
445
449
450
452
455
457
460
540
541
543
544
731
731
732
733
734
735
735
736
737
738
738
Espectro 161 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
OHNO2
Cl
Anexos
122
Espectro 163 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
OHNO2
Cl
Anexos
123
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 48
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
124
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente EtOH
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 53
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
125
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 59
2-nitro-1-feniletanol ndash 106a
OH
NO2
Anexos
126
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base Et3N
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 57
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
127
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente Tolueno
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 22
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
128
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente PEG
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 26
2-nitro-1-feniletanol
OHNO2
Anexos
129
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente Tolueno
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 51
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
130
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 62
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
131
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 22
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
132
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base DIPEA
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 6
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
133
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente EtOH
Base DIPEA
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 47
(R)-2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
134
MeO
OHNO2
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 0
(R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
Anexos
135
NO2
OHMeO
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 52
(R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
Anexos
136
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 81
(S)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
137
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 4
(S)-3-metil-12-nitrobutanol ndash 107i
OHNO2
Anexos
138
OHNO2
O2N
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 0
(R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
Anexos
139
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico Natildeo foi possiacutevel de ser determinado o excesso
enantiomeacuterico
(S)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
140
OHNO2
Cl
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 6
(R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
Anexos
141
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Modo de adiccedilatildeo inversa
Excesso enantiomeacuterico 73
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Introduccedilatildeo
v
A minha famiacutelia pelo carinho compreensatildeo e confianccedila depositada em
mim Pelo grande apoio e ajuda
Aos meus amigos Alexandre Deangelis Mariana Pollyana Andiare e seu
marido Junior por terem sido grandes companheiros Por terem me ajudado nos
momentos que sempre precisei Por terem sido verdadeiros amigos
Aos professores e teacutecnicos do RMN e IV do Instituto de Quiacutemica da UnB
Prof Dra Inecircs Prof Dra Valeria e Seu Wilson pelas muitas anaacutelises que lhes
custaram tempos
Aos colegas de laboratoacuterio do LaQMOS Adolfo Angeacutelica Denio Eufranio
Felipe Ligia Otilie Patriacutecia Rafael Ricardo (Coiso) Thiago e Wender Pelas
muitas ajudas e contribuiccedilatildeo em conhecimentos Pelos momentos de
descontraccedilatildeo
Ao meu sempre Prof Guilherme pela orientaccedilatildeo paciecircncia e amizade Por
ter me ensinado a gostar de Quiacutemica Orgacircnica Por ter sido para mim um exemplo
de um bom profissional Por ter acreditado e confiado em mim
Aos colegas do laboratoacuterio vizinho Afracircnio Jocilene Jonas Lucas Paola
pela amizade e companheirismo
Aos colegas Dino Luciana Tarcisio e Wagner pela amizade
companheirismo e contribuiccedilatildeo nos conhecimentos Por vaacuterios momentos alegres
vividos
As colegas Valeria e Daniela pela amizade companheirismo e contribuiccedilatildeo
nos conhecimentos
Introduccedilatildeo
vi
Aos novos amigos conquistados durante o BMOS Anderson e Vanda Por
terem me ajudado com seus conhecimentos
Aos professores da UEG pelos ensinamentos e contribuiccedilatildeo na minha
formaccedilatildeo
Aos professores do IQ da UnB que me ensinaram e ajudaram por toda o
mestrado Ao Instituto de Quiacutemica da UnB e Secretaria de Poacutes-Graduaccedilatildeo por
serem sempre tatildeo prestativos e atenciosos
Agrave professora Inecircs Rafael Ligia Denio e Otilie pelos espectros de RMN Ao
Denio pelas anaacutelises de cromatograma em Santa Maria
A CBMM pela contribuiccedilatildeo do pentacloreto de nioacutebio reagente principal e
essencial para o desenvolvimento do trabalho
A CAPES CNPq Finatec e IQUnB pelo apoio financeiro para a realizaccedilatildeo
deste trabalho
Introduccedilatildeo
vii
Resumo
Catalisadores quirais satildeo de relevante interesse para a maioria dos
quiacutemicos orgacircnicos uma vez que possibilitam a obtenccedilatildeo de compostos quirais
enantiomericamente puros algo de enorme impacto em grandes induacutestrias de
faacutermacos agroquiacutemicos fragracircncias sabonificantes etc Ateacute mesmo na produccedilatildeo
de coqueteacuteis para o tratamento de portadores de HIV estaacute sendo utilizada tal
metodologia A primeira parte deste trabalho dirigiu-se agrave concepccedilatildeo de estruturas
e ao estabelecimento de sequumlecircncias sinteacuteticas simples adequadas agrave obtenccedilatildeo de
novos ligantes quirais partindo de precursores de baixo custo O metal de
coordenaccedilatildeo com esses novos ligantes foi o nioacutebio na forma de pentacloreto de
nioacutebio (NbCl5) bastante eficiente como um aacutecido de Lewis Este complexo por sua
vez foi caracterizado a fim de se tentar obter sua forma estrutural e
consequumlentemente propor um processo mecaniacutestico para a reaccedilatildeo de Henry Os
catalisadores quirais de nioacutebio desenvolvidos foram ensaiados na reaccedilatildeo de
Henry na qual verificou-se que a melhor condiccedilatildeo foi o uso do THF como
solvente Et3N como base com reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente e no modo de
adiccedilatildeo inversa dos reagentes Desta forma os produtos foram obtidos em altos
rendimentos e excessos enantiomeacutericos que variaram de 0 a 81
Introduccedilatildeo
viii
Abstract Chiral catalysts are of great relevance for the majority of organic chemists
since they allow the formation of enantiomerically pure chiral compounds
something of huge impact in big industries such as pharmaceutical agrochemicals
fragrances saponificantes et This methodology is being used even in the
production of cocktails for the treatment of Aids The first part of this study
addressed the design of structures and the establishment of simple synthetic
sequences appropriate to obtain new chiral ligands from precursors of low cost
The metal of coordination with these new ligands was niobium as niobium
pentachloride (NbCl5) very effective as an Lewis-acid This complex in turn was
characterized in order to seek their structural form and therefore propose a
mechanistic process for the reaction of Henry The chiral catalysts have been
developed for niobium tested in the reaction of Henry in which it was found that the
best condition was the use of THF as solvent Et3N as base with reaction at room
temperature and in inverse order of addition of reagents Thus the products were
obtained in high yields and enantiomeric excesses ranging from 0 to 81
Introduccedilatildeo
ix
Abreviaturas
degC Graus Celsius
δ Deslocamento Quiacutemico em ppm
[α]D Rotaccedilatildeo oacutetica especiacutefica
ee Excesso enantiomeacuterico
h Horas
min Minutos
Bn Benzila
CCD Cromatografia em camada delgada
CG Cromatografia gasosa
CC Cromatografia em coluna
TMS Tetrametil-silano
DIPEA Diisopropiletilenamina
DNA Aacutecido desoxirribonucleacuteico
BINOL 11rsquo- Bi-2-naftol
BSA NO-bis(trimetilsilil)acetamida
TMS Trimetilsilano
NMI N-Metilimidazol
HIV Viacuterus da Imunodeficiecircncia Humana
ECD Cromatografia gasosa acoplada agrave detecccedilatildeo de captura de
eleacutetrons
IV Espectroscopia de infravermelho
J Constante de acoplamento em Hertz
Introduccedilatildeo
x
Me Metila
Ph Fenila
Et Etila
i-Bu iso-Butila
t-Bu tert-Butila
THF Tetrahidrofurano
PEG Poli-(etilenoglicol)
ppm Partes por milhatildeo
RMN-13C Ressonacircncia magneacutetica nuclear de carbono 13
RMN-1H Ressonacircncia magneacutetica nuclear de hidrogecircnio
TA Temperatura ambiente
Introduccedilatildeo
xi
Iacutendice
1 Introduccedilatildeo 1
11 Ligantes em Catalisadores Quirais 6
111 Catalisadores Quirais de Boro 6
112 Catalisadores Quirais de Zinco 8
113 Catalisadores Quirais de Titacircnio 10
114 Catalisadores Quirais de Chumbo 11
115 Catalisadores Quirais de Palaacutedio 14
116 Catalisadores Quirais de Cobre 16
117 Catalisadores Quirais de Lantaniacutedeos 26
118 Catalisadores Quirais de Estanho 30
119 Catalisadores Quirais de Alumiacutenio 35
12 Nioacutebio Como Aacutecido de Lewis em Cataacutelise Assimeacutetrica 36
13 Reaccedilatildeo de Henry 43
131 Cataacutelise Assimeacutetrica na Reaccedilatildeo de Henry 44
2 Objetivos 51
3 Resultados e Discussatildeo 52
31 Escolha do Ligante Quiral 52
32 Preparaccedilatildeo do Ligante Imina 52
33 Preparaccedilatildeo dos Catalisadores Quirais de Nioacutebio 54
34 Reaccedilatildeo de Henry ou Reaccedilatildeo de Nitroaldol 58
341 Escolha do Solvente e Temperatura 59
Introduccedilatildeo
xii
342 Escolha da Base 62
343 Estequiometria do Ligante em Funccedilatildeo do NbCl5 64
344 Variaccedilatildeo do Aldeiacutedo da Reaccedilatildeo de Henry 65
345 Modo de Adiccedilatildeo dos Reagentes 66
346 Aspectos Mecaniacutesticos 67
4 Conclusotildees 69
5 Parte Experimental 71
51 Preparaccedilatildeo de Reagentes e Aparelhagem 71
52 Procedimento geral para a siacutentese do ligante (6E 13E)-N1N2-
bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-ilideno)etano-12-diamina a
partir da cacircnfora 72
53 Procedimento geral para a siacutentese do catalisador diimina quiral de
nioacutebio 70
54 Procedimento geral para reaccedilatildeo de Henry 71
541 Modo Inverso 74
542 Modo Normal 75
6 Referecircncias Bibliograacuteficas 83
7 Anexos 87
Introduccedilatildeo
xiii
Iacutendice de Figuras
Figura 1 Algumas substacircncias enantiomeacutericas que apresentam caracteriacutesticas
distintas 3
Figura 2 Princiacutepio geral de um ciclo cataliacutetico 6
Figura 3 Ligantes aminoaacutelcoois estudados por Kaptein e colab 9
Figura 4 Estados de transiccedilatildeo propostos por Davis e colab 10
Figura 5 Ligantes quirais de iminas obtidos a partir de cacircnfora 12
Figura 6 Ligantes iminopiridinas 17
Figura 7 Estados de transiccedilatildeo propostos por Pedro e colab 20
Figura 8 Ligante diamina derivado da cacircnfora 21
Figura 9 Proposta de estado de transiccedilatildeo 25
Figura 10 Ligantes diiminas quirais 27
Figura 11 Estado de transiccedilatildeo da reaccedilatildeo de Baylis-Hillman proposto por Chen e
colab 30
Figura 12 Ligantes quirais de bis-oxazolina e pibox utilizados em coordenaccedilatildeo
com o nioacutebio 37
Figura 13 Proposta estrutural do catalisador quiral de nioacutebio 38
Figura 14 Complexo do ligante tridentado derivado do BINOL em coordenaccedilatildeo
com o nioacutebio 39
Figura 15 Complexo do ldquoBinolamrdquo (S)-96 47
Figura 16 Ligante de imina 52
Figura 17 Espectro de RMN-1H do ligante imina 53
Introduccedilatildeo
xiv
Figura 18 Espectro de RMN-13C do ligante imina 54
Figura 19 Espectros de RMN-1H e RMN-13C do complexo (1 mol do ligante para 1
mol do NbCl5) respectivamente 56
Figura 20 RMN-1H e RMN-13C do complexo (2 mol do ligante para 1 mol do
NbCl5) respectivamente 57
Figura 21 Provaacuteveis estruturas de coordenaccedilatildeo do nioacutebio com o ligante 58
Figura 22 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry 62
Figura 23 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry do modo de adiccedilatildeo
inversa 67
Introduccedilatildeo
xv
Iacutendice de Tabelas
Tabela 1 Anaacutelise dos 4 ligantes aminoaacutelcoois utilizados na reaccedilatildeo de aziridinaccedilatildeo
13
Tabela 2 Ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pd(OAc)4 na reaccedilatildeo com a N-
aminoftalimida 14
Tabela 3 Anaacutelise dos ligantes para a reaccedilatildeo de Henry 18
Tabela 4 Reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis catalisada pelo complexo (-)-58ndashCu(OTf)
21
Tabela 5 Estudo dos metais em coordenaccedilatildeo com ligantes quirais na reaccedilatildeo de
Baylis-Hillman 28
Tabela 6 Complexo 58-La(OTf)3 para a Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman
29
Tabela 7 Emprego dos complexos de nioacutebio para a reaccedilatildeo de Diels-Alder
37
Tabela 8 Reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina
40
Tabela 9 Anaacutelise do ligante tetradentado derivado do BINOL para a reaccedilatildeo do
peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina 41
Tabela 10 Anaacutelise do melhor epoacutexido 42
Tabela 11 Reaccedilatildeo de nitroaldol diastereosseletiva 46
Tabela 12 Condensaccedilatildeo enantiosseletiva de nitroaldol com triofluorometil cetona
98l-r 48
Introduccedilatildeo
xvi
Tabela 13 Reaccedilatildeo cataliacutetica de Nitroaldol com CH3NO2 (concentraccedilatildeo do
catalisador eacute 5 mol) 50
Tabela 14 Reaccedilatildeo de Henry variando o solvente e a temperatura 60
Tabela 15 Influecircncia da base na reaccedilatildeo de Henry 63
Tabela 16 Influecircncia do excesso do ligante imina sobre o rendimento e o excesso
enantiomeacuterico da reaccedilatildeo de Henry 64
Tabela 17 Variaccedilatildeo do aldeiacutedo na reaccedilatildeo de Henry 66
Introduccedilatildeo
xvii
Iacutendice de Esquemas
Esquema 1 Reduccedilatildeo enantiosseletiva de acetofenona 7
Esquema 2 Reduccedilatildeo da acetofenona com oxazaborolidina 7
Esquema 3 Reduccedilatildeo assimeacutetrica de cetonas com oxazaborolidinas derivadas de
aminoaacutelcoois 8
Esquema 4 Reaccedilatildeo de Reformatsky enantiosseletiva 9
Esquema 5 Reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo enantiosseletiva de aldeiacutedos 10
Esquema 6 Catalisadores quirais de aminoaacutelcoois com titacircnio aplicados agrave reaccedilatildeo
de adiccedilatildeo de Me3SiCN a aldeiacutedos 11
Esquema 7 Reaccedilatildeo de vaacuterias N-enol oxazolidinonas com N-aminoftalimida
12
Esquema 8 Emprego dos ligantes em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilprop-2-enila com malonato de dimetila
15
Esquema 9 Mecanismo de reaccedilatildeo proposto por Xiyan Lu e col 16
Esquema 10 Reaccedilatildeo de Henry catalisada por um complexo quiral de cobre
17
Esquema 11 Reaccedilatildeo de Nitroaldol utilizando o complexo 53 ndash CuOTf2
19
Esquema 12 Mecanismo da reaccedilatildeo de Henry proposto por Pedro e colab
20
Introduccedilatildeo
xviii
Esquema 13 Reaccedilatildeo aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio
23
Esquema 14 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas de cetenotioacetais de siliacutecio 24
Esquema 15 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina) 26
Esquema 16 Reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais 31
Esquema 17 Complexo de estanho bivalente coordenado com ligantes derivados
de diaminas quirais na presenccedila de um co-catalisador para reaccedilotildees aldoacutelicas
32
Esquema 18 Proposta de mecanismo de reaccedilotildees aldolicas catalisada por estanho
em coordenaccedilatildeo com diaminas quirais 33
Esquema 19 Controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio
derivados de α-alcoacutexi tioeacutesteres 34
Esquema 20 Siacutentese do produto natural Esfingofungina B utilizando
catalisadores quirais de estanho 35
Esquema 21 Reaccedilatildeo de Strecker com catalisador quiral de alumiacutenio
36
Esquema 22 Reaccedilatildeo de Diels-Alder 37
Esquema 23 Reaccedilatildeo do tipo Mannich usando complexos quirais de nioacutebio
39
Esquema 24 Mecanismo de reaccedilatildeo do complexo BINOL-La 44
Esquema 25 Proposta de mecanismo do complexo 45
Esquema 26 Projeccedilotildees de Newman do intermediaacuterio para a reaccedilatildeo de nitroaldol
diastereosseletiva 46
Introduccedilatildeo
xix
Esquema 27 Preparaccedilatildeo dos complexos utilizando dietil zinco
49
Esquema 28 Reaccedilatildeo de nitroaldol catalisada por complexos de Zn 49
Esquema 29 Siacutentese do ligante imina 53
Esquema 30 Meacutetodo geral de preparaccedilatildeo do catalisador quiral de nioacutebio 55
Esquema 31 Reaccedilatildeo de Henry 59
Esquema 32 Proposta de mecanismo para o complexo nioacutebio-diimina 68
Introduccedilatildeo
i
INTRODUCcedilAtildeO
ldquoA vida humana se compotildee de pequenas
accedilotildees que constituem grandes deveresrdquo
(Gervert)
Introduccedilatildeo
1
1 Introduccedilatildeo
A histoacuteria da quiralidade na quiacutemica orgacircnica teve inicio em 1815 com o
fiacutesico francecircs Jean Baptiste Biot que descobriu certas substacircncias que tinham a
capacidade de desviar o plano de luz polarizada denominada atividade oacuteptica
Louis Pasteur encarregou-se de desvendar esse misteacuterio separando os cristais de
um racemato de um sal de aacutecido tartaacuterico e reconhecendo que as imagens natildeo
sobreponiacuteveis desviavam a luz plano polarizada em direccedilotildees opostas1
Moleacuteculas que natildeo satildeo sobreponiacuteveis agrave sua imagem em um espelho satildeo
chamadas de quirais Nos seres vivos a maioria das moleacuteculas satildeo quirais um
exemplo eacute o aacutecido desoxirribonucleacuteico (DNA) aleacutem de enzimas hormocircnios e
anticorpos
Quiralidade eacute a condiccedilatildeo essencial para a obtenccedilatildeo de enantiocircmeros os
quais possuem propriedades quiacutemicas e fiacutesicas (ponto de fusatildeo ebuliccedilatildeo
solubilidade) semelhantes poreacutem o sentido da rotaccedilatildeo do plano de luz polarizada
eacute contraacuterio A mistura formada entre quantidade equimolares dos enantiocircmeros eacute
chamada de mistura racecircmica ou racemato23
As atividades bioloacutegicas dos enantiocircmeros podem se manifestar de formas
completamente diferentes por estes interagirem de maneira distinta com o siacutetio
receptor Um exemplo disto eacute o (R)-limoneno que possui aroma de laranja e seu
enantiocircmero (S)-limoneno que tem aroma de limatildeo Isto ocorre por que o siacutetio
receptor eacute constituiacutedo de moleacuteculas quirais que reconhecem as diferenccedilas nos
enantiocircmeros Mesmo que a aparecircncia fiacutesica entre dois enantiocircmeros seja pouco
diferente a orientaccedilatildeo espacial de um grupo afeta drasticamente a sua
propriedade quiacutemica tendo bastante influecircncia sobre os organismos vivos
1 http wwwpasteurfr acessada em dezembro de 2007 2 Morrison RT Boyd R N Organic Chemistry 1992 Prentice Hall Inc 135-138 3 Pilli R A Quiacutem Nova na Escola 2001 14 22
Introduccedilatildeo
2
Nos faacutermacos que possuem quiralidade apenas um dos enantiocircmeros eacute
responsaacutevel pela atividade de interesse O outro pode ser prejudicial e inibir a
atividade desse enantiocircmero como eacute o caso da talidomida que marcou a histoacuteria
da quiacutemica bioloacutegica pois era prescrita na forma racecircmica Neste caso o
enantiocircmero R tinha efeito contra naacuteuseas matutinas de mulheres graacutevidas
enquanto que o S tinha efeitos devastadores que causaram a maacute formaccedilatildeo de
muitos fetos Ainda se busca uma explicaccedilatildeo para este fato pois os dois
enantiocircmeros da talidomida podem ser facilmente interconvertidos dentro do
organismo3
Mais exemplos de outras substacircncias que apresentam caracteriacutesticas
distintas em funccedilatildeo direta da sua configuraccedilatildeo estatildeo mostradas na Figura 1
Introduccedilatildeo
3
(S) aroma de limatildeo (R) aroma de laranja
Limoneno
NNH
O
O O
OTalidomida NNH
O
O O
O
(R) efeito sedativo (S) teratogecircnico
H2N
CH2CONH2
HCOOH
H2N
CH2CONH2
HCOOHAsparagina
(R) sabor doce (S) sabor amargo
H
COOHCH3
H3C
CH3
CH3
COOHH
H3C
CH3Ibuprofen
(R) inativo (S) anti-inflamatoacuterio
Figura 1 Algumas substacircncias enantiomeacutericas que apresentam caracteriacutesticas distintas
A quiralidade estaacute presente nos maiores fenocircmenos da natureza e a
assimetria molecular tem tomado precioso espaccedilo na ciecircncia e na tecnologia
Ateacute por volta de 1970 os quiacutemicos orgacircnicos utilizavam teacutecnicas de
resoluccedilatildeo de racematos para a obtenccedilatildeo de compostos enantiomericamente
puros Somente apoacutes relevantes estudos iniciou-se o uso de mateacuterias-primas
quirais produzidas pela proacutepria natureza o qual impulsionou o desenvolvimento de
reagentes quirais que permitiam a obtenccedilatildeo exclusiva de um dos enantiocircmeros
Introduccedilatildeo
4
um processo que foi denominado de siacutentese assimeacutetrica4 Esta preocupaccedilatildeo em
obter um produto enantiomericamente puro tem diversas razotildees entre elas
A atividade bioloacutegica eacute restringida geralmente a um enantiocircmero
Um enantiocircmero pode exercer efeito indesejado como inibir a accedilatildeo do
outro enantiocircmero
O registro de novos faacutermacos requer a produccedilatildeo do enantiocircmero puro
no formulaacuterio
Com isto tem-se destinado atenccedilatildeo absoluta para a produccedilatildeo de novos
faacutermacos com alta pureza oacuteptica ao mesmo tempo em que a lipase tem sido
bastante utilizada em resoluccedilotildees racecircmicas devido a sua accedilatildeo
estereoespecifica567
A atual realidade da estereoquiacutemica no campo farmacecircutico de
agroquiacutemicos de flavorizantes e da perfumaria exigiu um enriquecimento nos
estudos de substacircncias enantiomericamente puras Desta forma houve uma
crescente importacircncia na aacuterea da cataacutelise assimeacutetrica que estaacute movimentando
numerosas pesquisas em reaccedilotildees enantiosseletivas levando ao desenvolvimento
de ligantes quirais eficientes
No acircmbito comercial vaacuterios dos catalisadores quirais tornaram-se de
grande interesse econocircmico por apresentarem baixo custo e fornecerem produtos
em bons rendimentos e principalmente altas seletividades8 Desse modo a
siacutentese enantiosseletiva de compostos orgacircnicos quirais continua sendo um
4 httpqnescsbqorgbronlineqnesc14v14a04pdf - Acesso ao site em junho de 2008 5 Carvalho P O Calafatti S A Contesini F J Bizaco R Quim Nova 2005 28 614 6 Muralidhar V R Chirumamilla R R Ramachandran N V Marchant R Nigam P Bioorg Med Chem 2002 10 1471 7 Liebeton K Zonta A Schimossek K Nardini M Lang D Chem Biol 2000 7 709 8 Blase H ndashU Schmidt E Eds Asymmetric Catalysis on Industrial Scale Challenges Approaches and Solutions WileyVCH Weinheim 2004
Introduccedilatildeo
5
importante campo de estudo para quiacutemicos sinteacuteticos e a utilizaccedilatildeo de complexos
metaacutelicos quirais em cataacutelise assimeacutetrica uma ferramenta bastante potente9
Com avanccedilos no acircmbito de conhecimento da quiacutemica de coordenaccedilatildeo em
particular da Quiacutemica de Organometaacutelicos pode-se propor uma estrutura exata
do complexo que catalisaraacute uma determinada reaccedilatildeo importante para se prever o
produto reacional que se alcanccedilaria Hoje em dia uma reaccedilatildeo quiacutemica ldquolimpardquo eacute
altamente desejaacutevel natildeo apenas na induacutestria quiacutemica mas tambeacutem nos
laboratoacuterios de grandes pesquisadores onde se tem atentado para este fim Pode-
se economizar energia e mateacuteria-prima pelo uso de catalisadores altamente
eficientes e seletivos o que eacute o caso dos complexos com metais de transiccedilatildeo e
ligantes orgacircnicos
Para se compreender a Cataacutelise por Metais de Transiccedilatildeo eacute necessaacuterio
conhecer todo o processo mecaniacutestico dos complexos envolvidos os reagentes
orgacircnicos satildeo primeiramente coordenados ao metal como ligantes (isto eacute satildeo
ativados) e satildeo entatildeo convertidos aos produtos atraveacutes de variados tipos de
reaccedilotildees (Figura 2)3 Torna-se entatildeo necessaacuterio analisar alguns fundamentos
como estrutura ligaccedilatildeo e reaccedilotildees de complexos metaacutelicos a fim de melhor
entender os fenocircmenos envolvidos na cataacutelise
9 Noyori R Kitamura M Modern Synthetic Methods Springer Berlin p 115
Introduccedilatildeo
6
Figura 2 Princiacutepio geral de um ciclo cataliacutetico3
11 Ligantes em Catalisadores Quirais
Recentes pesquisas tecircm demonstrado interesse no desenvolvimento de
novas moleacuteculas que sejam eficientes ligantes nos quais aacutetomos como o
nitrogecircnio e o oxigecircnio se coordenam com o centro metaacutelico para a obtenccedilatildeo dos
complexos10 Estes satildeo aplicados em reaccedilotildees orgacircnicas visando agrave obtenccedilatildeo de
algum excesso enantiomeacuterico
111 Catalisadores Quirais de Boro
Dentre os aacutecidos de Lewis quirais aplicados com grande sucesso em
siacutentese orgacircnica estatildeo os heterociacuteclicos quirais de boro como os aciloxiboranos e
as oxazaborolidinonas sendo coordenados com derivados bidentados de
aminoaacutecidos tartaratos ou sulfonatos opticamente ativos1112
10 Shin E-K Kim H J Kim Y Kim Y Park Y S Tetrahedron Lett 2006 47 1933 11 a) Palomo C Oiarbide M Garciacutea J M Chem Eur J 2002 8 37 b) Machajewski T D Wong C-H Angew Chem Int Ed 2000 39 1352 c) Arya P Qin H Tetrahedron 2000 56 917 d) Mahrwald R Chem Rev 1999 99 1095 e) Groumlger H Vogl E M Shibasaki M Chem Eur J 1998 4 1137 f) Nelson S G Tetrahedron Asymmetry 1998 9 357
Introduccedilatildeo
7
O meacutetodo utilizando-se a oxazaborolidina foi desenvolvido por Itsuno e
colaboradores13 em que utilizaram um aminoaacutelcool derivado da (S)-valina para a
reaccedilatildeo de reduccedilatildeo enantiosseletiva da acetofenona em (R)-1-feniletanol com
excesso enantiomeacuterico de 94 (Esquema 1)13
PhPh
OHH2N
BH3THF Ph
NB
OPh
H
H
C6H5COCH3
BH3THFCH3
HO H
100 94 ee
1 2 3
Esquema 1 Reduccedilatildeo enantiosseletiva de acetofenona13
Corey e colaboradores14 desenvolveram tambeacutem um outro aminoaacutelcool
derivado da prolina para a obtenccedilatildeo da oxazaborolidina que foi utilizada para
reduzir a mesma cetona utilizada por Itsuno13 (Esquema 2)14 poreacutem com
melhores resultados jaacute que obtiveram 97 ee e 100 de rendimento
BH3THF C6H5COCH3
BH3THFCH3
HO H
100 97 ee
N
Ph
OHPh
H
H
N BO
H
H
PhPh
4 5 6
Esquema 2 Reduccedilatildeo da acetofenona com oxazaborolidina14
12 a) Delux L Srebnik M Chem Rev 1993 93 763 b) Wallbaum S Martens J Tetrahedron Asymmetry 1992 3 1475 13 a) Itsuno S Ito K Hirao A Nakahama S J Chem Soc Chem Commun1983 469 b) Itsuno S Ito K Sakurai Y Hirao A Nakahama S Bull Chem Soc Jpn 1987 60 395 14 Corey E J Bakshi R K Shibata S J Am Chem Soc 1987 109 5551
Introduccedilatildeo
8
Kim e colaboradores10 utilizaram tambeacutem aminoaacutelcoois derivados do
triptofano coordenados na obtenccedilatildeo de oxazaborolidina para a reduccedilatildeo
assimeacutetrica de cetonas O grupo obteve 96 de excesso enantiomeacuterico para o
primeiro aminoaacutelcool e 90 de excesso enantiomeacuterico para o segundo
aminoaacutelcool (Esquema 3)10
7 8
Esquema 3 Reduccedilatildeo assimeacutetrica de cetonas com oxazaborolidinas derivadas de
aminoaacutelcoois10
112 Catalisadores Quirais de Zinco
Ribeiro e colaboradores15 desenvolveram novos ligantes quirais devivados
de monoterpenos (Figura 3)15 que se coordenam com o zinco e satildeo empregados
na reaccedilatildeo de Reformatsky (Esquema 4)15 Esta eacute uma claacutessica reaccedilatildeo para a
obtenccedilatildeo de β-hidroxieacutesteres produtos desejados pelo grupo em suas formas
enantiomericamente puras No entanto o que pode ser observado pelos dados
experimentais alcanccedilados eacute o rendimento variando de 35 a 92 e o excesso
15 Ribeiro C M R Morita C M Maia MP Quiacutemica Nova 2008 31 735
Introduccedilatildeo
9
enantiomeacuterico na faixa de 0 a 18 indicando baixo desempenho dos novos
ligantes quirais para a reaccedilatildeo de Reformatsky15
OH OH
OHOH
OH
OH
OH
OH
OHN
OH
N
(-)-9 (+)-10 (+)-11 (-)-12
(-)-13 (+)-14 (+)-15 (-)-16
Figura 3 Ligantes derivados de monoterpenos15
O
R
+
O
OR1Br
R = H alquila arilaR1 = alquila
ZnLigante quiral (L)
THF refluxo
CO2R1
R OH
16
Esquema 4 Reaccedilatildeo de Reformatsky enantiosseletiva15
Davis e colaboradores16 realizaram seus estudos com aminoaacutelcoois
derivados de carboidratos em coordenaccedilatildeo com o triflato de zinco aplicados
tambeacutem na reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos (Esquema 5)16 que forneceu aacutelcoois
com excelentes excessos enantiomeacutericos (22 ndash 99) No trabalho foram
analisadas diferentes condiccedilotildees de temperatura solventes concentraccedilotildees da 16 Emmerson D P G Hems W P Davis B G Org Lett 2006 8 207
Introduccedilatildeo
10
base (Et3N) e do triflato de zinco Foram realizados testes com variados tipos de
aldeiacutedos e grupos alquilas
OO
OPh
OMeHON
Zn(OTf)2 Et3NR H
OR+ R
OH
R17ee gt 99
Esquema 5 Reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo enantiosseletiva de aldeiacutedos16
A proposta de estados de transiccedilatildeo para a reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos
estaacute representada na Figura 416
OO
OPh
OMeOZn N
O
ZnO
RH
Ph
OO
OPh
OMeOZn N
OO
Zn
TfOR
Ph
H
18 19
Figura 4 Estados de transiccedilatildeo propostos por Davis e colab16
113 Catalisadores Quirais de Titacircnio
You e colaboradores17 desenvolveram eficientes catalisadores de
aminoaacutelcoois complexados ao titacircnio que foram aplicados na reaccedilatildeo de adiccedilatildeo de
Me3SiCN a aldeiacutedos (Esquema 6)17 As condiccedilotildees de temperatura a 26 degC 10
mol do ligante (RS)-25a na reaccedilatildeo com benzaldeiacutedo forneceram melhor
17 You J-S Gau H-M Choi M C K Chem Commum 2000 1963
Introduccedilatildeo
11
rendimento (100) e oacutetimo excesso enantiomeacuterico (96) No geral todos os
ligantes investigados resultaram em bons excessos enantiomeacutericos
NHTsHO
CH2PhPhPh NHHO
RH
SO2
Cl
HO ClNH2HO
CH2PhPh
(S)-20
(S)-21
(SS)-22a
NHTsHO
RR(RS)-23
NHTsHO
CH2PhPh(RS)-24 NHHO
CH2PhPh
SO2
Cl
HO Cl
(SS)-25a
NHHO
RR
SO2
Cl
HO Cl
(RS)-25a R = Ph R = PhCH2(RS)-25b R = Ph R = Ph(RS)-25c R = t-Bu R = PhCH2
(RS)-23a R = Ph R = PhCH2(RS)-23b R = t-Bu R = PhCH2
R H
O+ Me3SiCN
Ti(O-i-Pr)4Ligante
CH2Cl2Peneira molecular 4Aring
R CN
HO H
R
26
Esquema 6 Catalisadores quirais de aminoaacutelcoois com titacircnio aplicados agrave reaccedilatildeo de
adiccedilatildeo de Me3SiCN a aldeiacutedos17
114 Catalisadores Quirais de Chumbo
Chen e colaboradores18 realizaram seus estudos com vaacuterias iminas
(ligantes quirais) derivadas da cacircnfora (Figura 5)
18 Yang K-S Chen K Org Lett 2002 4 1107
Introduccedilatildeo
12
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
27 28
29 30
Figura 5 Ligantes quirais de iminas obtidos a partir de cacircnfora18
O metal usado na coordenaccedilatildeo com os ligantes foi o chumbo na forma de
tetracetato de palaacutedio Os complexos em anaacutelise foram aplicados na reaccedilatildeo de
vaacuterias N-enoil oxazolidinonas com N-aminoftalimida (Esquema 7) que forneceram
as N-ftalimidoaziridinas em 15 min com bons rendimentos e excessos
enantiomeacutericos que variaram de 67 a 95
NO
R1
O
R3
R2O Pb(OAc)4 Ligante quiral
H2NNPth CH2Cl2 0 degC
(85-99)NO
R1
O
R3
R2O
NNPth31 32
Esquema 7 Reaccedilatildeo de vaacuterias N-enoil oxazolidinonas com N-aminoftalimida18
Primeiramente cada ligante foi analisado separadamente com os solventes
diclorometano clorofoacutermio e THF a 0 degC por 5 min formando o produto com bons
rendimentos e variados excessos enantiomeacutericos (Tabela 1)
Introduccedilatildeo
13
Tabela 1 Anaacutelise dos 4 ligantes aminoaacutelcoois utilizados na reaccedilatildeo de aziridinaccedilatildeo18
NO
O
Ph
O
NO
H
O
Ph
HO
NNPth
Entrada Ligante Solventea Rend ()b ee ()c Confg
1 27 CH2Cl2 95 75 (2R 3S)
2 28 CH2Cl2 92 27 (2R 3S)
3 29 CH2Cl2 95 0 -
4 30 CH2Cl2 83 95 (2R 3S)d
5 (+)-aacutecido tartarico CH2Cl2 80 42 (2S 3R)
6 30 CHCl3 82 92 (2R 3S)
7 30 THF 85 10 (2R S)
a Estas reaccedilotildees foram conduzidas usando alcenos ativados (046 mmol) Pb(OAc)4 (072
mmol) ligante quiral (072 mmol) e N-aminoftalimida (068 mmol) no solvente indicado a
0 degC por 5 min b Rendimento isolado c Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma
coluna Chiracel Chiralpak AD d Estereoquiacutemica absoluta foi estabelecida por correlaccedilatildeo
quiacutemica
Utilizando clorofoacutermio como solvente foram feitos testes com vaacuterias N-enoil
oxazolidinonas na presenccedila do ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pb(OAc)4 na
reaccedilatildeo com a N-aminoftalimida (Tabela 2)18 Verificou-se que a reaccedilatildeo resultou
em excelentes rendimentos e altos excessos enantiomeacutericos
Introduccedilatildeo
14
Tabela 2 Ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pb(OAc)4 na reaccedilatildeo com a N-
aminoftalimida18
NO
R1
O
R3
R2O
NO
R1
O
R3
R2O
NNPth
33b-f 34b-f
Entrada Substrato t (min) Rend ()a ee ()b
1 33b R1= R2 = R3=H 5 99 80c
2 33c R1 = R2 = H R3 = Me 5 95 87d
3 33d R1 = R2 = H R3 = Pr 5 95 90
4 33e R1 = Me R2 = R3 = H 15 85 67e
5 33f R1 = R2 = H R3 = p-ClPh 10 95 83
a Rendimento apoacutes isolamento b Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna
Chiracel Chiralpak AD c Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna Chiracel
OD d Baseado em medidas oacutepticas depois de convertido para 34c ([α]D = -1022deg (c = 1
CHCl3) comparada previamente com a amostra preparada (90 ee) [α]D = -1057deg (c = 1
CHCl3) e Natildeo foi determinada a esterioquiacutemica absoluta
115 Catalisadores Quirais de Palaacutedio
Um estudo envolvendo o palaacutedio na coordenaccedilatildeo com aminas aromaacuteticas
foi o tratado por Chelucci e colaboradores19 O grupo desenvolveu novos ligantes
quirais que foram empregados em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilpropi-2-enila com dimetil malonato (nucleoacutefilo)
na presenccedila da NO-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) e acetato de potaacutessio
utilizando como solvente o diclorometano (Esquema 8)19
19 Chelucci G Baldino S Tetrahedron Asymmetry 2006 17 1529
Introduccedilatildeo
15
N N N NN
OH
N
PR2
N
SR
N
R
R1N
PPh2N
SPh
R = alquila arila heteroarila etcR1 = NR2 OR SR PR2 etc
35 3637 38
3940
41 42
C6H5 C6H5
OCOCH3[Pd(η3-C3H5)Cl]2ou Pd(OAc)2L
CH2(COOCH3)2 BSACH2Cl2 KOAc
C6H5 C6H5
CH(COOCH3)2
43 44Rend gt 90ee 22-60
Esquema 8 Emprego dos ligantes em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilprop-2-enila com malonato de dimetila19
Lu e colaboradores20 relataram o uso de iminopiridinas em coordenaccedilatildeo
com o palaacutedio na reaccedilatildeo de ciclizaccedilatildeo de (Z)-4rsquo-acetoxi-2rsquo-butanil-2-alquinolatos
cujo mecanismo estaacute proposto no Esquema 1020
20 Song J Shen Q Xu F Lu X Tetrahedron 2007 63 5148
Introduccedilatildeo
16
PbH(OAc)2NN
PbH(OAc)2
O O
R
OAc
O O
R
OAc[Pd]AcO-
coordenaccedilatildeo
I
O O
OAcR
AcO[Pd]
II
trans-acetox-paladaccedilatildeo
[Pd] = PbLnNN
O O
OAcR
AcOH
O
OAc[Pd]
O
R
AcO
OO
R
AcO
insersatildeoolefinicoprotonaccedilatildeo
β-deacetoxpaladaccedilatildeo
III
Esquema 9 Mecanismo de reaccedilatildeo proposto por Xiyan Lu e col
116 Catalisadores Quirais de Cobre
Um estudo envolvendo ligantes de iminopiridinas (Figura 6) foi realizado por
Pedro e colaboradores21 O trabalho relata um estudo metodoloacutegico com diversas
iminopiridinas que foram sintetizadas pelo grupo e aplicadas na reaccedilatildeo de Henry
21 Blay G Hernaacutendez-Olmos V Pedro J R Org Biomol Chem 2008 6 468
Introduccedilatildeo
17
N N N N
N N N
CO2H
N N N N
N
N N N N
SO3H
OHPhPh
46 47
48 49
50 51
52 53
Figura 6 Ligantes iminopiridinas21
Inicialmente o grupo realizou uma anaacutelise com todos os ligantes (L ndash
Cu(OTf)2) na reaccedilatildeo de Henry (Esquema 11) em que foram utilizados nitrometano
e fenilacetato etila aleacutem da presenccedila da base Et3N
OOR
O
L (20 mol)CuOTf2 (20 mol)
Base (20 mol)CH3NO2
OR
O
HO NO2
54 55
Esquema 10 Reaccedilatildeo de Henry catalisada por um complexo quiral de cobre21
Introduccedilatildeo
18
Em uma mesma condiccedilatildeo reacional os ligantes foram testados para
especificar aquele que melhor forneceria o produto quanto ao rendimento e o
excesso enantiomeacuterico E de acordo com os resultados obtidos pelo grupo
(Tabela 3)21 a iminopiridina 53 foi a melhor fornecendo o produto com R
Tabela 3 Anaacutelise dos ligantes para a reaccedilatildeo de Henry21
Entrada La t (h) Rend ()b ee ()b Configc
1 46 3 80 54 R
2 47 24 46 29 R
3 48 4 91 48 R
4 49 3 98 50 R
5 50d 24 97 0 -
6 51 24 29 22 S
7 52e 20 78 13 S
8 53 3 97 70 R
a Cu(OTf)2 (20 mol) L (20 mol) Et3N (20 mol) ceto eacutester (025 mmol) em CH3NO2
TA b Conversatildeo e ee determinados por HPLC usando uma coluna quiral OD-H c
Configuraccedilatildeo designada por comparaccedilatildeo da rotaccedilatildeo oacuteptica de acordo com dados da
literatura d Foram usados 40 mol de Et3N e Foram usados 30 mol de Et3N
Apoacutes a escolha do melhor ligante o grupo resolveu entatildeo analisar a
escolha da melhor base para a mesma reaccedilatildeo A base Et3N forneceu o melhor
resultado em uma concentraccedilatildeo ideal de 20 mol
Outros sais de cobre (II) foram tambeacutem estudados e todos forneceram
excelentes rendimentos mas somente o Cu(OTf)2 mostrou ser mais eficiente em
funccedilatildeo do alto excesso enantiomeacuterico (70)
A influecircncia do substituinte no grupo R da carbonila da cetona foi tambeacutem
estudada de acordo com a reaccedilatildeo do Esquema 1221 Os dados colhidos mostram
Introduccedilatildeo
19
que o grupo 4-MeO-C6H4- fornece um produto com menor excesso enantiomeacuterico
(48) e segundo os autores a explicaccedilatildeo para tal resultado estaacute na presenccedila de
eleacutetrons livres no grupo metoxila o mesmo que ocorre para o grupo 2-tienila-
(ee56) Eles explicam tambeacutem que o baixo excesso enantiomeacuterico obtido com
o grupo 35-(CF3)2-C6H3 (52) eacute provavelmente pela influecircncia dos grupos
volumosos trifluorometila
R
OOEt
O
53 (20 mol)CuOTf2 (20 mol)
Et3N (20 mol)CH3NO2
ROEt
O
HO NO2
56 57
Esquema 11 Reaccedilatildeo de Nitroaldol utilizando o complexo 53 ndash CuOTf221
Diante dos resultados obtidos com testes feitos com os sais de cobre (II) o
grupo propocircs um mecanismo da reaccedilatildeo de Henry para o seu complexo de estudo
(Esquema 13)21 Inicialmente o complexo se coordena com o α-cetoeacutester e a base
Et3N se encarrega de desprotonar a moleacutecula de nitrometano O nitrometano
desprotonado reage entatildeo com o α-cetoeacutester que se encontra ainda coordenado
com o complexo
Introduccedilatildeo
20
ROEt
O
HO NO2
CuX
X
N
N+ Et3N Cu
NEt3
X
N
NX
53-CuX(NEt3)53-CuX2
OCu
O
OR
R
N
N
RCOCO2Et
NO
OReaccedilatildeoEnantioseletiva
ROEt
O
HO NO2RCOCO2Et
Reaccedilatildeo natildeoseletiva
CH3NO2
Esquema 12 Mecanismo da reaccedilatildeo de Henry proposto por Pedro e colab21
O estado de transiccedilatildeo para obtenccedilatildeo do produto da reaccedilatildeo de Henry foi
tambeacutem proposto pelo grupo (Figura 7)21 onde satildeo apresentados dois modelos de
aproximaccedilatildeo do nitrometano com o α-cetoester coordenado ao cobre com o
ligante (complexo)
MeMe
NMeN
CuO
O OEt
RONO
Me
NN
NO
Me
O
Cu
O O
ROEt
(i) (j)
Figura 7 Estados de transiccedilatildeo propostos por Pedro e colab21
Introduccedilatildeo
21
Sisti e colaboradores22 tambeacutem utilizaram triflato de cobre como aacutecido de
Lewis para coordenar com um ligante diamina derivado da cacircnfora (Figura 8)22
NH
NH
58
Figura 8 Ligante diamina derivado da cacircnfora22
O grupo aplica seu novo complexo na reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis
obtendo excesso enantiomeacuterico de ateacute 65 (Tabela 4)22
Tabela 4 Reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis catalisada pelo complexo (-)-58ndashCu(OTf)22
OH
R
R
OHOH
R
COOMe
OHOH
R
l) R = Hm) R = COOMen) R = COOiPro) R = COMep) R = Meq) R = OBn
59
60 61
Naftol (S) Produto Rend ()c ee ()d
59la 60l 65 6
59ma 60m 90 65e
59na 60n 83 61
59oa 60ordm 81 32
22 Caselli A Giovenzana G B Palmisano G Sisti M Pilati T Tetrahedron Asymmetry 2003 14 1451
Introduccedilatildeo
22
59pa 60p 63 9
59qa 60q 48 19
59l59mb 60r 62 7
a Outra maneira de reaccedilatildeo foi realizada da seguinte forma 05 mmol 59l-q (01 M) DCE-
MeCN (21 vv) 10 mol (-)-58 10 mol [(CuOTf)2C6H6] 4 Aring peneira molecular ar 40
degC 5-48 h b 025 mmol 59l025 mmol 59m c Rendimento isolado d Excesso
enantiomeacuterico determinado por HPLC (Chiralpakreg AD) Configuraccedilatildeo absoluta R e
Promovido para 95 por trituraccedilatildeo em EtOAc
Os complexos cataliacuteticos de cobre(II)-bisoxazolinas com eixo de simetria C2
foram empregados com sucesso por Evans e colaboradores23 para a reaccedilatildeo
aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio (Esquema 14) Excelentes
seletividades enantiofaciais foram obtidas para aceptores capazes de fazer
quelaccedilatildeo com α-benziloxi aldeiacutedos e piruvatos
23 a) Evans D A Murry J A Kozlowski M C J Am Chem Soc 1996 118 5814 b) Evans D A Kozlowski M C Burgey C S MacMillan D W C J Am Chem Soc 1997 119 7893 c) Evans D A Kozlowski M C Murry J A Burgey C S Campos K R Connell B T Staples R J J Am Chem Soc 1999 121 669 d) Evans D A Burgey C S Kozlowski M C Tregay S W J Am Chem Soc 1999 121 686 e) Evans D A Tregay S W Burgey C S Paras N A Vojkovsky T J Am Chem Soc 2000 122 7936
Introduccedilatildeo
23
ButS
OSiMe3
+ H
OOBn
O
N CuN
N
O
Ph PhButS
OOBn
OH10 mol
2+
2SbF6-
CH2Cl2 -78 degC
rend 100ee 99
ButS
OSiMe3
+Me
OOMe
Me O
N
O
CuN
OMe Me
ButBut
10 mol
CH2Cl2 -72 degC ButS
OOMe
O
Me OH
Me
rend 96synanti 982ee (syn) 99
62
63
2+
2SbF6-
Esquema 13 Reaccedilatildeo aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio23
A reaccedilatildeo aldoacutelica que emprega o sistema cataliacutetico Cu(II)-bisoxazolina com
piruvatos representa um meacutetodo importante para a obtenccedilatildeo de aacutelcoois terciaacuterios
com seletividade syn Interessantemente com a troca de Cu(II) por Sn(II) no
complexo ocorre a formaccedilatildeo dos respectivos adutos anti com excelentes niacuteveis
de estereosseleccedilatildeo (antisin 991 99 ee)24
Ambos os cetenotioacetais de siliacutecio E(O)- e Z(O)-α-substituiacutedos
forneceram os adutos aldoacutelicos de configuraccedilatildeo relativa syn mas com uma
significativa reduccedilatildeo em rendimento e seletividade para o isocircmero E(O) (Esquema
15)23 O complexo cataliacutetico Cu(II)-bisoxazolina tambeacutem exibiu alta
enantiosseletividade na reaccedilatildeo aldoacutelica entre o α-benziloxialdeiacutedo e o dienil
cetenoacetal de siliacutecio e em reaccedilotildees eno com glioxalatos e piruvatos
24 Evans D A MacMillan D W C Campos K R J Am Chem Soc 1997 119 10859
Introduccedilatildeo
24
ButS
OSiMe3
+ H
O
R
O
N CuN
N
O
Ph Ph
ButS
OOBn
OH10 mol
2+
2SbF6-
2) HCl 1NTHFMe
1)
CH2Cl2 -78 degC
Me
ZE = 955ZE = 199
R = BnOCH2 rend 90 synanti 973 ee 97rend 48 synanti 8614 ee 85
O
N CuN
N
O
Ph Ph10 mol
2+
2SbF6-
2) HCl 1NTHF
1)
CH2Cl2 -78 degC
Me3SiO
O O
Me Me
+H R
O
R = BnOCH2
O O
OOBn
Me Me
OH
rend 94ee 92
64
65
Esquema 14 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas de cetenotioacetais de siliacutecio23
A origem da seletividade estaacute baseada na coordenaccedilatildeo bidentada do
aldeiacutedo com o metal atraveacutes de um quelato de cinco membros formando-se um
complexo piramidal de base quadrada entre o catalisador e o aceptor (Figura 9)23
A coordenaccedilatildeo do aldeiacutedo ocorre de modo a permitir que a interaccedilatildeo mais forte se
alinhe no plano dos ligantes do metal enquanto a interaccedilatildeo mais fraca ocupa a
orientaccedilatildeo axial Segundo este modelo a aproximaccedilatildeo do enolato ocorre pela face
Si menos impedida23
Introduccedilatildeo
25
N NO
O N PhH
H Ph
Cu ORO H
HR Face Si
2+
66
Figura 9 Proposta de estado de transiccedilatildeo23
Kobayashi e colaboradores2526 desenvolveram um sistema cataliacutetico com o
cobre em meio aquoso Para esses sistemas cataliacuteticos o uso de solventes
proacuteticos como a aacutegua eacute essencial para a obtenccedilatildeo de altos rendimentos e
seletividades Em meio aquoso ocorre a supressatildeo do processo aquiral catalisado
por Me3Si+ e a aceleraccedilatildeo da reaccedilatildeo enantiosseletiva devido a fatores tais como
ligaccedilotildees de hidrogecircnio solvataccedilatildeo especiacutefica e interaccedilotildees hidrofoacutebicas os quais
paralelamente agrave quelaccedilatildeo do metal contribuem para o aumento da seletividade
Aleacutem disso em muitos casos eacute possiacutevel recuperar natildeo apenas os aacutecidos de Lewis
quantitativamente por simples extraccedilatildeo da fase aquosa mas tambeacutem os ligantes
quirais apoacutes purificaccedilatildeo2526
As reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina) entre os eacuteteres enoacutelicos de siliacutecio e aldeiacutedos aromaacuteticos
αβ-insaturados heterociacuteclicos e alifaacuteticos foram realizadas em uma soluccedilatildeo 91
de aacutegua-etanol com niacuteveis de seletividade de bons a moderados (Esquema 16)25
Outras misturas de solventes tambeacutem foram analisadas inclusive aacutegua pura mas
apresentaram resultados inferiores25
25 Nagayama S Kobayashi S J Am Chem Soc 2000 122 11531 26 Kobayashi S Hamada T Nagayama S Manabe K Org Lett 2001 3 165
Introduccedilatildeo
26
R1
OSiMe3
+ H
O
R2 R1
O
R2
OH
Me
N
O
N
O
RR
Me Me
R = iPr Bn
Cu(OTf)2 (20 mol)
EtOHH2O (91)-15 degC rarr 0 degC 20 hR = Ph Et iPr R = Ph 4-MeOPh
4-ClPh 2-Np 2-ThPhCH=CH C6H11 rend 56-98
synanti 6238 a 8515 ee (syn) 42-85
67
Esquema 15 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina)25
Um fator importante para o controle da estereosseletividade das reaccedilotildees
cataliacuteticas assimeacutetricas em meio aquoso eacute que a coordenaccedilatildeo metal-ligante quiral
seja superior agrave metal-aacutegua e que essa quelaccedilatildeo natildeo implique numa reduccedilatildeo
significativa da acidez de Lewis do metal
117 Catalisadores Quirais de Lantanidios
Em um outro trabalho desenvolvido por Chen e colaboradores27 as diiminas
representadas na Figura 10 foram escolhidas como ligantes quirais para a
coordenaccedilatildeo com triflatos de lantaniacutedios
27 Yang K-S Lee W-D Pan J-F Chen K J Org Chem 2003 68 915
Introduccedilatildeo
27
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
68 69
7071
Figura 10 Ligantes diiminas quirais27
A reaccedilatildeo escolhida pelo grupo para anaacutelise desses novos complexos foi a
reaccedilatildeo de Baylis-Hillman no emprego do lantacircnio como metal na cordenaccedilatildeo com
o ligante (catalisador usado na reaccedilatildeo) Para demonstrar a eficiecircncia desse novo
complexo o grupo fez uma comparaccedilatildeo utilizando outros trecircs metais de
coordenaccedilatildeo Eu(OTf)3 e Yb(OTf)3 La(OTf)3 Comprovou-se pelos dados obtidos
que o triflato de lantacircnio mais precisamente coordenado com o ligante 68 foi o
que forneceu maior excesso enantiomeacuterico na reaccedilatildeo (Tabela 5)27
Introduccedilatildeo
28
Tabela 5 Estudo dos metais em coordenaccedilatildeo com ligantes quirais na reaccedilatildeo de Baylis-
Hillman27
PhCHO +O
OCH3 Ph
OH O
OCH3
A 72
Entrada Ligante Aacutecido de
Lewis Rend ()b ee ()c Configuraccedilatildeod
1 68 Eu(Otf)3 81 0 S
2 68 Yb(OTf)3 72 17 S
3 68 La(OTf)3 75 84 S
4 69 La(OTf)3 70 67 S
5 70 La(OTf)3 71 11 S
6 71 La(OTf)3 0 - -
a Benzaldeiacutedo (05 mmol) reagiu com acrilato de metila A (05 mmol) na presenccedila de
DABCO (30 mol) e o catalisador aacutecido de Lewis (3 mol) em CH3CN (26 mL) agrave
temperatura ambiente por 10h b Rendimento isolado c Determinado por anaacutelise de HPLC
usando uma coluna quiral d Determinado por comparaccedilatildeo de rotaccedilatildeo oacuteptica com o valor
da literatura
Tendo em vista o sucesso obtido com o triflato de lantacircnio os estudos
foram ampliados utilizando o complexo 68-La(OTf)3 para a reaccedilatildeo de acrilatos A-
E com vaacuterios aldeiacutedos (Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman) esperando especificar a melhor
condiccedilatildeo reacional (Tabela 6)27
Introduccedilatildeo
29
Tabela 6 Complexo 68-La(OTf)3 para a Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman27
R1CHO +
O
OR2 R1
OH O
OR2
A R2 = CH3B R2 = t-BuC R2 = PhD R2 = BnE R2 = α-Naftila
73
Entrada Acrilato R1CHO (R1=) t (h) Rend ()b Configuraccedilatildeo Ee ()c
1 A CH3 10 85 S 10
2 A CH3CH2 10 89 S 7
3 A (CH3)2CH 10 75 S 6
4 A 4-MeOC6H4 10 55 S 66
5 B Ph 10 25 S 70
6 C Ph 10 97 Sd 75
7 D CH3 10 85 S 65
8 D CH3CH2 10 85 S 65
9 D Ph 10 75 Sd 75
10 D 4-MeOC6H4 10 50 S 95
11 D 4-NO2C6H4 10 93 S 85
12 E c-C8H11 13 71 S 71e
13 E CH3CH2 13 75 S 70f
14 E Ph 13 88 Sd 81
15 E 4-MeOC6H4 13 35 S 95
16 E 4-NO2C6H4 13 82 S 93
17 E Ph(CH2)2CH2 13 78 S 81
a Estas reaccedilotildees foram realizadas agrave temperatura ambiente b Rendimento isolado c
Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna quiral d A esterioquiacutemica absoluta
foi determinada por anaacutelise de HPLC depois da conversatildeo ao produto 73A (R1 = Ph R2 =
Introduccedilatildeo
30
CH3) A estereoquiacutemica absoluta dos outros produtos foram assinaladas por analogia e
ee foi determinado pela conversatildeo ao correspondente eacutester 73A (R1 = c-C6H11 R2 = CH3)
pela anaacutelise de HPLC f ee foi determinada pela conversatildeo do correspondente eacutester
73A (R1 = CH3CH2 R2 = CH3) por anaacutelise de HPLC
Uma proposta de estado de transiccedilatildeo que explica os resultados obtidos
estaacute representada na Figura 1127
Me
Me
N N
O
O
MeMeO
OLa
O O
RHR3N
Figura 11 Estado de transiccedilatildeo da reaccedilatildeo de Baylis-Hillman proposto por Chen e colab27
118 Catalisadores Quirais de Estanho
A utilizaccedilatildeo de aacutecido de Lewis quiral de estanho (II) preparado in situ pela
coordenaccedilatildeo de derivados quirais da (S)-prolina com Sn(OTf)2 foi accedilatildeo de estudo
desenvolvido por Mukaiyama e colaboradores28
A escolha de Sn(II) foi baseada na existecircncia de cinco orbitais d vazios para
o metal o qual poderia coordenar-se aos dois aacutetomos de nitrogecircnio do ligante
quiral e tambeacutem ao aldeiacutedo criando assim um ambiente quiral favoraacutevel agrave induccedilatildeo
assimeacutetrica29
28 a) Kobayashi S Fujishita Y Mukaiyama T Chem Lett 1990 1455 b) Mukaiyama T Uchiro H Kobayashi S Chem Lett 1990 1147 c) Kobayashi S Furuya M Ohtsubo A Mukaiyama T Tetrahedron Asymmetry 1991 2 635 29 Mukaiyama T Aldrichim Acta 1996 29 59
Introduccedilatildeo
31
A utilizaccedilatildeo de aacutecido de Lewis quiral de estanho (II) propiciou algumas das
primeiras indicaccedilotildees de que o controle da estereoquiacutemica absoluta poderia ser
obtido nas reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais natildeo ligados
covalentemente ao substrato ou ao catalisador (Esquema 17)30
Esquema 16 Reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais30
Os complexos de estanho bivalente modificados com ligantes derivados de
diaminas quirais associados a um co-catalisador (tipicamente um sal de Sn(IV)
como n-Bu3SnF ou n-Bu2Sn(OAc)2) mostraram excelentes niacuteveis de controle
estereoquiacutemico relativo e absoluto em reaccedilotildees aldoacutelicas de aldeiacutedos aromaacuteticos
αβ-insaturados e alifaacuteticos com cetenotioacetais de siliacutecio derivados de acetatos e
propionatos (Esquema 18)28
30 a) Kobayashi S Mukaiyama T Chem Lett 1989 297 b) Mukaiyama T Uchiro H Kobayashi S Chem Lett 1989 1001 c) Mukaiyama T Kobayashi S Sano T Tetrahedron 1990 46 4653 d) Kobayashi S Uchiro H Fijishita Y Shiina I Mukaiyama T J Am Chem Soc 1991 113 4247
Introduccedilatildeo
32
NNH
Me
EtS
OSiMe3
H
O
R EtS
O OSiMe3
RSn(OTf)2 (nBu)3SnF
EtCN -78 degCMe
+Me
R = Ph 4-MeOPh(E)-CH3CH=CH C6H11(E)-nBuCH=CH C7H15
20 mol
rend 71-80synanti 8911 a 1000ee (syn) 90 a gt 98
Esquema 17 Complexo de estanho bivalente coordenado com ligantes derivados de
diaminas quirais na presenccedila de um co-catalisador para reaccedilotildees aldoacutelicas28
A geometria da ligaccedilatildeo dupla do cetenotioacetal apresenta forte influecircncia
tanto na reatividade quanto na seletividade da reaccedilatildeo Por exemplo o enolato
E(O) reage com o benzaldeiacutedo produzindo o aduto aldoacutelico com seletividade syn
em alto rendimento (77 synanti = 937 90 ee) enquanto o correspondente
Z(O) reage mais lentamente produzindo o aduto em baixo rendimento e
seletividade (30 sinanti=5941 30 ee)
A presenccedila de um co-catalisador nestas reaccedilotildees eacute fundamental para a
obtenccedilatildeo de altos niacuteveis de seletividade O co-catalisador demonstra uma
afinidade por siliacutecio e presumivelmente serve para mediar a interaccedilatildeo entre o
cetenotioacetal e o promotor quiral permitindo a transferecircncia da quiralidade
Aleacutem disso a formaccedilatildeo indesejada de produtos da reaccedilatildeo promovida por
TMSOTf que ocasiona um decreacutescimo na estereosseletividade pode tambeacutem ser
minimizada pela adiccedilatildeo lenta dos reagentes agrave soluccedilatildeo do catalisador e pelo uso
de solventes polares como propionitrila31
A seletividade nas reaccedilotildees aldoacutelicas que empregam o promotor Sn(II)-
diamina quiral deve-se agrave orientaccedilatildeo do substituinte 1-naftil no nitrogecircnio (1-Nf) em
uma conformaccedilatildeo do complexo tipo biciclo[330]octano a qual bloqueia a 31 Kobayashi S Uchiro H Shiina I Mukaiyama T Tetrahedron 1993 49 1761
Introduccedilatildeo
33
aproximaccedilatildeo do enolato pela face Re do aldeiacutedo (Esquema 19)33 A adiccedilatildeo ocorre
atraveacutes de um estado de transiccedilatildeo aciacuteclico de forma a minimizar a interaccedilatildeo
gauche entre o substituinte β do cetenotioacetal e o grupo R do aldeiacutedo interaccedilatildeo
esta que resulta no aduto aldoacutelico syn A configuraccedilatildeo absoluta do produto de
reaccedilatildeo pode ser controlada pela escolha apropriada da diamina quiral32
NH
1-NfMe Sn
H
TfO OTf
R
O
HN N
SnMe
H
RH
O
H
Me SEt
OSiMe3(S)(S)
(E)Face Si
2+
(II)
2 TfO-
(Z)
R
O HMe
H
Sn
OSiMe3
SEt
L2+
2 TfO-
- LSn(OTf)2
EtS
O
Me
OSiMe3
R(S)
(R)
Esquema 18 Proposta de mecanismo de reaccedilotildees aldolicas catalisada por estanho em
coordenaccedilatildeo com diaminas quirais33
O sistema cataliacutetico triflato de Sn(II)-diamina quiral foi aplicado com sucesso
no controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio derivados de α-
alcoacutexi tioeacutesteres pelo uso do grupo protetor adequado permitindo a obtenccedilatildeo de
syn- e anti-12-dioacuteis com alta estereosseleccedilatildeo (Esquema 20)33 O substituinte α-
benziloxi do cetenotioacetal que permite a coordenaccedilatildeo do Sn(II) ao oxigecircnio
leva ao produto anti ao passo que o substituinte α-sililoxi forma o produto syn
32 Mukaiyama T Kobayashi S Uchiro H Shiina I Chem Lett 1990 129 33 a) Mukaiyama T Uchiro H Shiina I Kobayashi S Chem Lett 1990 1019 b) Mukaiyama T Shiina I Kobayashi S Chem Lett 1990 1902 c) Kobayashi S Horibe M Chem Eur J 1997 3 1472
Introduccedilatildeo
34
EtS
OSiMe3
OTBSH
O
R
NN
Pr
Sn(OTf)2(nBu)3Sn(OAc)2
EtCN -78 degC
20 mol
(S)
EtS
O
OTBSR
OSiMe3(S)
(R)(Z)+
Seletividade Syn
rend 46-86synanti 8812 a 937
ee (syn) 82-94
EtS
OSiMe3
OBnH
O
R
NN
Pr
Sn(OTf)2(nBu)3Sn(OAc)2
EtCN -78 degC
20 mol
(S)
EtS
O
OBnR
OSiMe3(R)
(R)(Z)+
rend 72-88synanti 919 a991ee (syn) 95-98
R = Ph(E)-CH3CH=CH
(E)-PhCH=CH C2H6
Seletividade Anti
Esquema 19 Controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio derivados de
α-alcoacutexi tioeacutesteres33
Nos uacuteltimos anos foram publicados vaacuterios trabalhos que utilizam a reaccedilatildeo
aldoacutelica cataliacutetica assimeacutetrica mediada por Sn(II) na siacutentese de produtos naturais
complexos entre eles o Taxol34 a Rapamicina35 a Cefalosporina D36 as
Esfingofunginas B e F (Esquema 21)37 a Febrifugina e a Isofebrifugina38
34 Mukaiyama T Shiina I Uchiro H Kobayashi S Bull Chem Soc Jpn 1994 67 1708 35 White J D Deerberg J Chem Commun 1997 1919 36 Shiina I Fukuda Y Ishii T Fujisawa H Mukaiyama T Chem Lett 1998 831 37 a) Kobayashi S Furuta T Hayashi T Nishijima M Hanada K J AmChem Soc 1998 120 908 b) Kobayashi S Furuta T Tetrahedron 1998 54 10275 38 Kobayashi S Ueno M Suzuki R Ishitani H Tetrahedron Lett 1999 40 2175
Introduccedilatildeo
35
NNH
Me
Sn(OTf)2 SnOEtCN -78 degC
20 mol
+
87 94 ee
HC6H13
O SEt
OSiMe3 C6H13
OH
SEt
O
1)
2) HCl 1NTHF(41)
NNH
Me
Sn(OTf)2 SnOEtCN -78 degC
20 mol
87 91 eesynanti = 973
SEt
OSiMe3
1)
2) HCl 1NTHF(41)
BnOH
O
RR = SiMe3
+ OBn
OH
OPh
O
R
C6H13
OH
OH
OH
OH
NH2
OH
O
( )5
Esfingofungina B
Esquema 20 Siacutentese do produto natural Esfingofungina B utilizando catalisadores
quirais de estanho37
119 Catalisadores Quirais de Alumiacutenio
Reaccedilotildees de Strecker envolvendo a adiccedilatildeo de HCN a iminas tambeacutem
podem ser catalisadas por aacutecidos de Lewis Jacobsen e colaboradores44
estudaram esta reaccedilatildeo na presenccedila de 5 mol de salen quiral de alumiacutenio
(Esquema 22)39 Neste caso excessos enantiomeacutericos da ordem de 91-95 foram
obtidos para aldiminas aromaacuteticas e 37-57 para aldiminas alifaacuteticas
39 Jacobsen E N Pfaltz A Yamamoto H Comprehensive Asymmetric Catalysis Springer Heidelberg 1999
Introduccedilatildeo
36
R1 H
N+ HCN
But
But
O
N N
O
But
ButAlCl
(5 mol)
(CF3CO)2OF3C N
O
CNR1R1 = Ph p-MeO-Ph 2-naftilat-Butila o-C6H11
Esquema 21 Reaccedilatildeo de Strecker com catalisador quiral de alumiacutenio39
12 Nioacutebio Como Aacutecido de Lewis em Cataacutelise Assimeacutetrica
O desenvolvimento de novos ligantes quirais eacute muito importante para a
siacutentese de compostos enantiomericamente puros no entanto a escolha do aacutecido
de Lewis ou metal de coordenaccedilatildeo a esse ligante revela tambeacutem seu grande
valor para cataacutelise assimeacutetrica Catalisadores quirais de nioacutebio foram pouco
estudados pelos quiacutemicos orgacircnicos poreacutem nos poucos exemplos encontrados
demonstraram ser eficientes quanto ao excesso enantiomeacuterico e ao rendimento
das reaccedilotildees
Um estudo que trata do pentacloreto de nioacutebio como aacutecido de Lewis foi
realizado por Howarth e Gillespie40 os quais empregaram a bis-oxazolina e o
pibox (Figura 12)40 como ligantes quirais na coordenaccedilatildeo com o metal (Nb)
40 Howarth J Gillespie K Molecules 2000 5 993
Introduccedilatildeo
37
But
But
OH
N N
HO
But
But
H H
NN
OON
R2 R4R1 R3
74 R1 R4 = H R2 R3 = iPr75 R1 R4 = H R2 R3 = iBu76 R1 R4 = fenil R2 R3 = H
77 R1 R4 = H R2 R3 = benzil
78 = S S Ligante Jacobssen79 = R R Ligante Jacobssen
Figura 12 Ligantes quirais de bis-oxazolina e pibox utilizados em coordenaccedilatildeo com o
nioacutebio40
A reaccedilatildeo utilizada pelos pesquisadores na investigaccedilatildeo do potencial de
induccedilatildeo assimeacutetrica foi a reaccedilatildeo de Diels-Alder (Esquema 23)40
R1
O
R2
+CHOR1
R2
R1
CHO
R2
R1 = H R2 = MeCrotonaldeiacutedo
R1 = Me R2 = HMetacroleiacutena
+
Esquema 22 Reaccedilatildeo de Diels-Alder40
De acordo com a Tabela 740 podemos observar que os melhores
resultados obtidos foram os alcanccedilados pelos ligantes 78 e 79 com rendimentos
que variaram de 28-67 e excessos enantiomeacutericos de 19-42
Tabela 7 Emprego dos complexos de nioacutebio para a reaccedilatildeo de Diels-Alder40
Ligante Dienofilo Rend ()
A B Raio EndoExo A B
ee () A B
74 M 12 36 793 1585 lt3 10 (S)
C 7 18 928 8515 lt3 lt3
75 M 40 87 1090 892 lt3 10 (S)
Introduccedilatildeo
38
C 27 39 8515 8713 lt3 lt3
76 M 68 70 1189 991 11 (R) 23 (R)
C 25 71 8911 8812 lt3 lt3
77 M 99a 56 892 1090 lt3 lt3
C 22 35 8812 8713 lt3 lt3
78 M 67a 86 991 793 40 (R) 40 (R)
C 39 58 8911 7624 25 (R) 19 (R)
79 M 49 74 1090 694 38 (S) 42 (S)
C 28 61 8515 7921 27 (S) 25 (S)
M = Metacroleiacutena C = Crotonaldeiacutedo A = ausencia de NH4PF6 B = presenccedila de NH4PF6 a Reaccedilatildeo procedida por 48 h em vez de 24 h nr = natildeo houve reaccedilatildeo
Os autores isolaram e caracterizaram o complexo com nioacutebio na intenccedilatildeo
da identificaccedilatildeo estrutural do novo catalisador quiral (Figura 13)40
But
But
O
N N
O
But
But
H H
NbO
80
Figura 13 Proposta estrutural do catalisador quiral de nioacutebio40
O desenvolvimento de um novo complexo na utilizaccedilatildeo do pentametoacutexido
de nioacutebio como aacutecido de Lewis foi tambeacutem alvo de estudo de Kobayashi e
colaboradores41 O complexo preparado envolve a coordenaccedilatildeo de dois metais de
nioacutebio com duas moleacuteculas do ligante tridentado derivado do BINOL (Figura 14)41
Sua estrutura foi confirmada por raio X e espectroscopia de RMN
41 Arai K Lucarini S Salter M M Ohta K Yamashita Y Kobayashi S J Am Chem Soc 2007 129 8103
Introduccedilatildeo
39
OHOH
OH
iPrOO
Nb
LMeO
MeOOMeO
NbO
OO
MeO LPri
iPr
81 82 L =N
N Me
Figura 14 Complexo do ligante tridentado derivado do BINOL em coordenaccedilatildeo com o
nioacutebio41
A eficiecircncia do complexo foi testada para a reaccedilatildeo do tipo Mannich
(Esquema 24)41 fornecendo o produto em bons rendimentos e excesso
enantiomeacutericos
Ar H
N
HO
R2
R2
XR3
OSiMe3NH
OH
Ar XR3
O
R2R2
+Nb(OMe)5 81
NMIPeneira molecular 3Aring
Rend 18 - 67ee 2 - 48
Esquema 23 Reaccedilatildeo do tipo Mannich usando complexos quirais de nioacutebio41
Vaacuterios oacutexidos de nioacutebio em coordenaccedilatildeo com o ligante 81 foram
analisados para a reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina Outros
fatores testados foram os ligantes auxiliares e os aditivos (Tabela 8)41 De acordo
com os dados pode-se notar que a presenccedila de um ligante auxiliar foi importante
para aumentar o rendimento e o excesso enantiomeacuterico
Introduccedilatildeo
40
Tabela 8 Reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina41
O
H
H
+ PhNH2
Nb(OR)5 (10 mol)81 (11 mol) Ligante
Auxiliar (11 mol)
Aditivo (12 mol)CH2Cl2 0 degC 18 h
OH
NHPh
83 84
Entrada Fonte de Nb Ligante auxiliar aditivo Rend ()a ee ()b
1c Nb(OMe)5 - NMId 18 2
2e Nb(OMe)5 (R)-BINOL NMId 21 4
3e Nb(OMe)5 (S)-BINOL NMId 29 33
4e Nb(OMe)5 (S)-BINOL 26-lutidina 30 27
5e Nb(OMe)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 34 48
6 Nb(OMe)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 38
7 Nb(OEt)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 48 34
8 Nb(OnPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 41
9 Nb(OiPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 55 48
10 Nb(OtBu)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 47
11 Nb(OiPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 67 33
12 Nb(OiPr)5 2-fenilfenol 26-lutidina 60 41
13 Nb(OiPr)5 3-fenilfenol 26-lutidina 44 31
14 Nb(OiPr)5 4-fenilfenol 26-lutidina 49 40
15 Nb(OiPr)5 fenol 26-lutidina 63 38
16 Nb(OiPr)5 4-fluorofenol 26-lutidina 58 33
17 Nb(OiPr)5 4-tbutilfenol 26-lutidina 62 48
18 Nb(OiPr)5 2-naftol 26-lutidina 56 32 a Rendimento isolado b Determinado por cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo HPLC c
12 mol 81 d N-Metilimidazol e Em CH2Cl2Tolueno (11)
Introduccedilatildeo
41
O grupo desenvolveu um novo ligante tetradentado derivado tambeacutem do
BINOL o qual foi colocado em coordenaccedilatildeo com o nioacutebio e aplicado para a
mesma reaccedilatildeo anterior (Tabela 9)41
Tabela 9 Anaacutelise do ligante tetradentado derivado do BINOL para a reaccedilatildeo do peroacutexido
de meso-ciclohexano com a anilina41
OHOH
OH
OH
R2
R2
R1
R1
OHOH
OH
OMe
iPr
iPr
85s R1 = H R2 = H85t R1 = H R2 = Me85u R1 = H R2 = iPr85v R1 = H R2 = tBu85x R1 = H R2 = Ph85z R1 = Me R2 = iPr85w R1 = I R2 = iPr85s-w 86
O
H
H
+ PhNH2
Nb(OR)5 (10 mol)Ligante 85 (11 mol)
Tolueno-CH2Cl2 (32)Peneira molecular 4Aring
0 degC 18 h
OH
NHPh
83 ent-8487a
(1R2R)-2-(fenilamino)ciclohexanol
Entrada Fonte de Nb Ligante R1 R2 Rend () ee ()
1a Nb(OMe)5 85s H H 64 -35
2 Nb(OMe)5 85t H Me 76 25
3 Nb(OMe)5 85u H iPr quant 70
4 Nb(OMe)5 85v H tBu 63 32
5a Nb(OMe)5 85x H Ph 96 -18
6 Nb(OMe)5 85z Me iPr 93 58
7 Nb(OMe)5 85w I iPr 89 52
8 Nb(OMe)5 86 H iPr 83 37
9b Nb(OPr)5 85u H iPr 85 11
10c Nb(OPr)5 85u H iPr 64 66
Introduccedilatildeo
42
11 Nb(OPr)5 85u H iPr 90 68 a (1S2S) composto formado b Reaccedilatildeo na presenccedila de CH2Cl2 c Reaccedilatildeo na presenccedila de Tolueno-
CH2Cl2 (11)
Verificando que o ligante 85c foi o que forneceu melhores resultados
iniciou-se uma investigaccedilatildeo de diferentes epoacutexidos e condiccedilotildees de temperatura
(Tabela 10)41
Tabela 10 Anaacutelise do melhor epoacutexido41
O
RR+ PhNH2
Nb(OMe)5 (10 mol)Ligante 85c (11 mol)
Tolueno-CH2Cl2 = 32Peneira molecular 4Aring016 M temp tempo
R
NHPh
OH
R
12 equiv 10 equiv88a-k 83 89a 90aa-90ka ent-84
Entrada Epoacutexido ProdutoTemp
(degC) Tempo
(h) Rend ()a
ee ()
1 O
Me Me 88a 90aa -15 18 quant 95b
2 O
Et Et 88b 90ba -15 18 2c 38
3 O
Pr Pr 88c 90ca -15 18 9c 84
4 O
Bu Bu 88d 90da -15 18 26 31
5 O
Ph Ph 88e 90ea -15 18 21 52
6 O
88f 90fa -30 72 54 91
7 O
88g 90ga -30 48 69 89
8 88g 90ga -15 72 quant 86
Introduccedilatildeo
43
9 O
83 ent-84 0 18 quant 70
10 83 ent-84 -15 18 80 79
11 O
88h 90ha 0 18 92 83
12 88h 90ha -15 18 59 86
13 BocN O
88i 90ia -15 18 78 89
14 CbzN O
88j 90ja -30 42 81 87
15 O O
88k 90ka -15 24 77 82
a Rendimento puro b Carga cataliacutetica 1 mol 82 de rendimento 92 de ee 05 mol 90 de
rendimento 90 de ee 025 mol 86 de rendimento 88 de ee c Rendimento determinado
por NMR-1H com o padratildeo interno do naftaleno
O grupo fez vaacuterios outros testes para a mesma reaccedilatildeo e todas deram
excelentes excessos enantiomeacutericos (gt80)41
Os dados mostrados nas pesquisas anteriores confirmam que o uso do
nioacutebio como aacutecido de Lewis eacute muito eficiente e que muito tem a contribuir para o
desenvolvimento de novos catalisadores quirais
13 Reaccedilatildeo de Henry
A Reaccedilatildeo de Henry ou nitroaldol eacute uma reaccedilatildeo importante na formaccedilatildeo da
ligaccedilatildeo C-C entre um nitroalcano e um composto carboniacutelico (aldeiacutedo ou cetona)42
A reduccedilatildeo do grupo nitro formado na reaccedilatildeo de Henry a um grupo amino fornece
um aminoaacutelcool que eacute um intermediaacuterio importante na siacutentese de moleacuteculas com
elevada importacircncia farmacoloacutegica43
42 a) Henry L C R Acad Sci Ser C 1895 1265 b) Henry L Bull Soc Chim Fr 1895 13 999 43 a) Seebach D Colvin E W Leher F Weller T Chimia 1979 33 118 (b) Rosini G In Comprehensive Organic Synthesis Trost B M Ed Pergamon Oxford 1991 Vol 2 p 321
Introduccedilatildeo
44
131 Cataacutelise Assimeacutetrica na Reaccedilatildeo de Henry
Os primeiros estudos que abordaram a cataacutelise assimeacutetrica na reaccedilatildeo de
Henry teveram iniacutecio em 1992 por Shibasaki e colab44 que basearam seus
estudos inicialmente a partir de um ciclo cataliacutetico onde o ligante orgacircnico se
ligaria ao metal na obtenccedilatildeo de um complexo quiral ou catalisador molecular
para uma posterior coordenaccedilatildeo dos reagentes havendo entatildeo a reaccedilatildeo e a
formaccedilatildeo do produto desejado Ainda hoje se utiliza este meacutetodo nos trabalhos de
cataacutelise assimeacutetrica
Os estudos foram realizados com o complexo BINOL ndash La3(O-t-Bu)9 e
verificaram que os alcoacutexidos aleacutem de atuarem como ligantes do catalisador
tambeacutem demonstraram ser bastante eficientes como base na reaccedilatildeo devido ao
seu alto potencial de ionizaccedilatildeo e eletronegatividade Foi observado que o
complexo BINOL-La na reaccedilatildeo de nitroaldol forneceu o produto em 90 de
excesso enantiomeacuterico (Esquema 25)44
La3(O-t-Bu)9
+
OHOH
La-alcoacutexidoOpticamente Ativo
O
La
LaN
O
RCHO
O
La
La
R
NO2
MeNO2
OH
RNO2
91
Esquema 24 Mecanismo de reaccedilatildeo do complexo BINOL-La44
44 Sasai H Takeyuki S Arai T Shibasaki M J Am Chem Soc 1992 114 4418
Introduccedilatildeo
45
O ciclo cataliacutetico proposto (Esquema 26)45 envolve inicialmente o
complexo La-alcoacutexido 92 coordenado ao liacutetio que atua como uma base de
Broumlnsted na desprotonaccedilatildeo do nitroalcano formando o complexo 93 Este entatildeo
reage com o aldeiacutedo formando o complexo 94 no qual o carbono ligado ao
nitrogecircnio agindo como um nucleofilo reage com o aldeiacutedo para a formaccedilatildeo do
complexo 95 Em seguida o complexo eacute regenerado voltando ao estado inicial do
ciclo
RNO2
OH
LaO
O OO
O O
Li
Li
Li
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
CH3NO2
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
O
R
RCHO
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
OR
92
93
94
95
Esquema 25 Proposta de mecanismo do complexo45
O grupo de Shibasaki analisou tambeacutem o efeito seletivo syn e anti na
reaccedilatildeo de nitroaldol por meio de projeccedilotildees de Newman (Esquema 27)46 O
impedimento esteacutereo encontrado na configuraccedilatildeo anti explica o favorecimento da
seletividade syn do produto de nitroaldol (Tabela 11)47
45 Shibasaki M Yoshikawa N Chem Rev 2002 102 2187 46 Shibasaki M Kanai M Matsunaga S Aldrichim Acta 2006 39 31 47 Takaoka E Yoshikawa N Yamada Y Sasai H Shibasaki M Heterocycles 1997 46 157
Introduccedilatildeo
46
H
Me O
RH
LaO
LiO
NMe
H O
RH
LaO
LiO
N
Syn Anti
H
Me
OR
OLi
ON
H
La Me
H
OR
OLi
ON
H
La
Syn Anti
Esquema 26 Projeccedilotildees de Newman do intermediaacuterio para a reaccedilatildeo de nitroaldol
diastereosseletiva46
Tabela 11 Reaccedilatildeo de nitroaldol diastereosseletiva47
RCHO + Nitro alcano33 mol de 91
La3(O-t-Bu)9
THFR
ROH
NO2
+ RR
OH
NO2
Syn Anti
R Nitro alcano Rend () synanti ee do syn
PhCH2CH2 CH3CH2NO2 70 8911 96
PhCH2CH2 CH3(CH2)2NO2 85 937 98
PhCH2CH2 OH(CH2)2NO2 97 928 98
CH3(CH2)4 OH(CH2)2NO2 95 928 98
Introduccedilatildeo
47
Tur e Saaacute48 utilizaram praticamente o mesmo mecanismo cataliacutetico de
Shibasaki poreacutem ao inveacutes de um aldeiacutedo o grupo realizou seus estudos de reaccedilatildeo
de nitroaldol com trifluorometil cetona pois o aparecimento de metodologias que
produzam carbonos α-trifluorometil tetrassubstituiacutedos tem atraiacutedo o interesse de
diversos grupos de pesquisa principalmente devido a drogas como Efavirenz
(anti-HIV)49 O complexo em anaacutelise foi um sal monometaacutelico quiral [(ΔSSS)-
Binolam]3La(OTf)3 (Figura 15) que constitui uma combinaccedilatildeo de 3 equivalentes
do 33rsquo-bis-dietilaminometil-22rsquo-dihidroacutexi-11rsquo-dinaftaleno (ldquobinolanrdquo)50 com 1 equiv
de lantaniacutedeo-triflato51
OHOH
CH2NEt2
CH2NEt2
Binolam (S)-96
OON NH H
OO
N
N
H
H
OO
N
N
H
H Ln
+3
bull3[TfO-]
[(ΔSSS)-Binolam]3bullLn(OTf)3 97Ln
Figura 15 Complexo do ldquoBinolamrdquo (S)-9648
Foi provado que o grupo ndashCF3 aumenta o caraacuteter eletrofiacutelico da cetona
influenciando a enantiosseletividade Com isto eles realizaram seus estudos em 48 Tur F Saaacute J M Organic Letters 2007 9 5079 49 Pierce M E Parsons R L Jr Radesca L A Lo Y S Silverman S Moore JRIslam Q Choudhury A Fortunak JM D Nguyen D Luo C Morgan S J Davis WP Confalone PM Chen C ndashY Tillyer R D Frey L Tan L Xu F ZhaoD Thompson A S Corley E G J Org Chem 1998 63 8536 50 (a) Baeza A Naacutejera C Sansano J M Saaacute JM Chem Eur J 2005 11 3849 (b) Baeza A Casas J Naacutejera C Sansano J M Saaacute J M Org Lett 2002 4 2589 51 Aspinall H C Chem Rev 2002 102 1807
Introduccedilatildeo
48
diversas cetonas variando somente o grupo R como demonstra a Tabela 12 Os
melhores resultados foram obtidos partindo dos compostos 98n 98p e 98q
Tabela 12 Condensaccedilatildeo enantiosseletiva de nitroaldol com triofluorometil cetona 98l-r48
R CF3
O+ CH3NO2
(ΔSSS)-97La (25 mol)Proton spongereg (25 mol)
CH2CN-40 degC96 h RNO2
F3C OH
98l-r 99l-r
Entrada R (cetona 98) Produto 99 Rend ()a ee ()b
1 Et (98l) 99i 55 85 (S)
2 Bn (98m) 99m 93 92 (S)
3 Ph (98n) 99n 78 96 (S)
4 3-CF3-C6H4 (98o) 99o 55 97 (S)
5 4-F-C6H4 (98p) 99p 68 97 (S)
6 4-t-Bu-C6H4 (98q) 99q 50 98 (S)
7 PhCequivC (98r) 99r 82 80 (S) a Rendimento isolado apoacutes coluna cromatograacutefica b Determinado por HPLC quiral
(Colunas Daicel Chiralpak AS-H ou Chiralcel OJ-H) A configuraccedilatildeo absoluta de 99n foi
estabelecida como (S) pela conversatildeo em 100c e anaacutelise de raio-X Por conseguinte a
configuraccedilatildeo absoluta dos demais nitroaldois 99 foi tentativamente designada como (S) c
Reaccedilatildeo realizada a ndash30 degC 7 dias
Gao e Martell52 foram mais criteriosos no trabalho de estudo de novos
ligantes quirais macrociacuteclicos de N4S2 e N6S3 Este grupo realizou primeiramente
um estudo analiacutetico dos melhores iacuteons para se coordenarem com esses ligantes
Foram testados os iacuteons Cu2+ Co2+ Zn2+ Ni2+ Ag+ e Ca2+ e o que forneceu melhor
resultado foi o Zn2+ Com isto iniciaram-se estudos com os novos complexos de
zinco na reaccedilatildeo de Henry
52 Gao J Martell A E Org Biomol Chem 2003 1 2801
Introduccedilatildeo
49
Para a preparaccedilatildeo do complexo foram testados 1 equivalente do ligante
para 1 2 ou 3 equivalentes de dietil zinco (Esquema 28)52
NH
NH
SHN
SHN
L101
HNNH
S S
NH HN
NH HNS N N
SS
NN
NN
S
Zn
ZnZn
Et EtEt
Et
Et
Et
3 equiv Zn(Et)2
10 M hexano
L102 L102[Zn(II)(Et2)]3
Esquema 27 Preparaccedilatildeo dos complexos utilizando dietil zinco52
O catalisador entatildeo preparado foi colocado direto no sistema reacional
contendo benzaldeiacutedo e nitrometano (reaccedilatildeo de nitroaldol ndash Esquema 29) dando
especial atenccedilatildeo para o estudo das quantidades estequiomeacutetricas dos ligantes
com o dietil zinco conforme eacute demonstrado na Tabela 13 Pode-se observar que 1
equivalente do ligante para 3 equivalentes do dietil zinco forneceu melhor
rendimento e excesso enantiomeacuterico
CHO
+
CH3NO2
5 mol do catalisador
THF -20 degC 48 h
NO2
OH
Esquema 28 Reaccedilatildeo de nitroaldol catalisada por complexos de Zn
Introduccedilatildeo
50
Tabela 13 Reaccedilatildeo cataliacutetica de Nitroaldol com CH3NO2 (concentraccedilatildeo do catalisador eacute 5
mol)52
Entrada Catalisador Solvente Rend ()a ee ()b
1 1 R 2 R-DACH + Zn(II) THF 19 21
2 L101 + Zn(II) THF 45 39
3 L102 + Zn(II) THF 54 51
4 L102 + 2Zn(II) THF 63 57
5 L102 + 3Zn(II) THF 68 75 a Todas as reaccedilotildees foram realizadas na escala de mmol 20 mmol do
aldeiacutedo na presenccedila de 100 mg de peneira molecular 4Aring b O excesso
enantiomeacuterico foi determinado por HPLC quiral (Coluna Chiralcel OD)
OBJETIVOS
ldquoAs ideacuteias satildeo um capital que soacute daacute juros
nas matildeos do talentordquo
(Rivarol)
Objetivo
51
2 Objetivos
Verificando a presenccedila de poucos trabalhos publicados com
catalisadores quirais de nioacutebio e a ampla disponibilidade deste em territoacuterio
nacional nosso objetivo eacute a siacutentese de novos catalisadores quirais de nioacutebio
A meta do trabalho inclui a investigaccedilatildeo da viabilidade aplicaccedilatildeo
sinteacutetica implicaccedilotildees mecaniacutesticas e limitaccedilotildees do uso destes complexos como
catalisadores na reaccedilatildeo de Henry
RESULTADOS E DISCUSSAtildeO
ldquoPensar eacute o trabalho mais pesado que
haacute Talvez seja essa a razatildeo para tatildeo
poucos se dedicarem a issordquo
(Henry Ford)
Resultados e Discussatildeo
52
3 Resultados e Discussatildeo
A seguir seratildeo apresentados e discutidos os resultados obtidos durante
a realizaccedilatildeo do presente trabalho Inicialmente seraacute discutida a siacutentese do
ligante imina quiral e em seguida discutir-se-aacute a aplicaccedilatildeo do mesmo em
coordenaccedilatildeo com o nioacutebio na reaccedilatildeo de Henry (nitroaldol)
31 Escolha do Ligante Quiral
Iminas satildeo compostos facilmente preparados por reaccedilatildeo de uma amina
primaacuteria com aldeiacutedos ou cetonas geralmente sob cataacutelise aacutecida Assim como
nos aminoaacutelcoois e outros ligantes as iminas possuem tambeacutem uma
importante caracteriacutestica estrutural que favorece a coordenaccedilatildeo com o nioacutebio e
outros metais atraveacutes do aacutetomo de nitrogecircnio Diante dessas caracteriacutesticas
favoraacuteveis para o desenvolvimento de novos ligantes quirais em cataacutelise
assimeacutetrica focalizamos na ideacuteia de obtenccedilatildeo da diimina da Figura 16 Sua
preparaccedilatildeo estaacute descrita no Esquema 29 e natildeo haacute relato de seu uso como
ligante quiral em reaccedilotildees orgacircnicas
N N
Figura 16 Ligante diimina
32 Preparaccedilatildeo do Ligante Diimina
O processo de preparaccedilatildeo do ligante inicia-se partindo da cacircnfora na
reaccedilatildeo com etilenodiamina tendo o BF3EtO2 como aacutecido de Lewis em uma
uacutenica etapa de reaccedilatildeo (Esquema 29)26 Assim o ligante diimina foi obtido em
86 de rendimento
Resultados e Discussatildeo
53
N NO
H2N NH2
BF3Et2OTolueno
Refluxo (Dean-Stark) 86
Esquema 29 Siacutentese do ligante imina
O produto foi obtido na forma de um oacuteleo incolor o qual foi purificado
atraveacutes de cromatografia em coluna de gel de siacutelica eluiacutedo com hexano e
acetato de etila (82) obtendo-se um soacutelido branco O produto foi identificado
por RMN-1H atraveacutes do aparecimento dos picos na faixa de 335 a 355 ppm
(multipleto) e 238 ppm (dubleto) como mostra a Figura 17
Figura 17 Espectro de RMN-1H (CDCl3 300 MHz) do ligante diimina
O ligante diimina foi tambeacutem identificado por RMN-13C (Figura 18) onde
observou-se o aparecimento do pico proacuteximo a 180 ppm indicando a presenccedila
Resultados e Discussatildeo
54
de C=N da funccedilatildeo imina A mateacuteria-prima (cacircnfora) apresenta a regiatildeo do pico
de C=O em 220 ppm o que comprova a formaccedilatildeo do produto desejado
Figura 18 Espectro de RMN-13C (CDCl3 75 MHz) do ligante diimina
33 Preparaccedilatildeo dos Catalisadores Quirais de Nioacutebio
Em muitos trabalhos que envolvem cataacutelise assimeacutetrica haacute uma grande
preocupaccedilatildeo quanto agrave caracterizaccedilatildeo dos complexos de coordenaccedilatildeo pois
aleacutem de poder comprovar a formaccedilatildeo e obtenccedilatildeo do complexo pode-se
tambeacutem obter sua estrutura O interesse na sua estrutura eacute fundamentado em
uma provaacutevel explicaccedilatildeo para as interaccedilotildees intramoleculares ou estado de
transiccedilatildeo das reaccedilotildees em cataacutelise e consequentemente na descriccedilatildeo do
mecanismo de reaccedilatildeo
O meacutetodo utilizado na preparaccedilatildeo dos catalisadores eacute bastante simples
e consiste na complexaccedilatildeo do ligante com o nioacutebio (Esquema 30) onde foram
estudados nas proporccedilotildees de 11 e 21 respectivamente
Resultados e Discussatildeo
55
N N
NbCl5Solvente
TA N N
NbCl ClCl
Esquema 30 Meacutetodo geral de preparaccedilatildeo do catalisador quiral de nioacutebio
Esses catalisadores foram cuidadosamente preparados em tolueno e um
sistema munido de argocircnio livres de qualquer interaccedilatildeo com a aacutegua ou
oxigecircnio do ar que decomporiam o NbCl5 tornando-o inativo ou seja improacuteprio
para o uso podendo impossibilitar a formaccedilatildeo do complexo Apoacutes alguns
minutos de reaccedilatildeo os complexos formados foram isolados por simples
evaporaccedilatildeo do solvente da reaccedilatildeo
Para caracterizaccedilatildeo dos novos complexos foram realizadas anaacutelises de
RMN-1H e RMN-13C nos complexos formados a partir da proporccedilatildeo de 11 e 21
do ligante e do NbCl5 respectivamente Conforme demonstrado na Figura 19
em comparaccedilatildeo com as Figuras 17 e 18 pode-se observar o deslocamento
dos picos tanto no espectro de 1H como no espectro de 13C confirmando que
houve a formaccedilatildeo do complexo No espectro de RMN-13C em especial pode-se
verificar com melhor nitidez o deslocamento do carbono C=N onde antes da
complexaccedilatildeo o mesmo apresentou pico na regiatildeo proacutexima de 180 ppm e
complexado ao nioacutebio o pico deslocou-se para a regiatildeo proacutexima a 210 ppm
Resultados e Discussatildeo
56
Figura 19 Espectros de RMN-1H (CD3OD 300 MHz) e RMN-13C (CD3OD 75 MHz)
do complexo (1 equiv para 1 equiv do NbCl5) respectivamente
Resultados e Discussatildeo
57
Figura 20 Espectros de RMN-1H (CD3OD 300 MHz) e RMN-13C (CD3OD 75 MHz)
do complexo (2 equiv do ligante para 1 equiv do NbCl5) respectivamente
Na Figura 20 observou-se tambeacutem com sucesso a formaccedilatildeo do
complexo na proporccedilatildeo de 2 equiv do ligante para 1 equiv do NbCl5 Assim
Resultados e Discussatildeo
58
como anteriormente houve o deslocamento dos picos tanto em RMN-1H como
em RMN-13C este uacuteltimo com pico do C=N deslocado tambeacutem
aproximadamente para 210 ppm
Mediante os estudos das estruturas de alguns complexos propostas na
literatura4041 foram idealizadas algumas provaacuteveis foacutermulas estruturais para o
complexo com nioacutebio (Figura 21) As estruturas 103 e 105 representam a
coordenaccedilatildeo do ligante imina com o nioacutebio na proporccedilatildeo de 11 Jaacute a estrutura
104 demonstra a complexaccedilatildeo do ligante imina com o nioacutebio na proporccedilatildeo de
21 respectivamente
N N
NbCl Cl Cl
N
N
Nb
N
N Cl
N
N
NbCl
ClNb
N
N
Cl
Cl
103104 105
2Cl-
2Cl-2Cl- 2Cl- 2Cl-
Figura 21 Provaacuteveis estruturas de coordenaccedilatildeo do nioacutebio com o ligante
Para confirmaccedilatildeo das foacutermulas estruturais da Figura 21 seria
interessante realizar algumas anaacutelises tais como anaacutelise elementar massa de
alta resoluccedilatildeo e raios X O soacutelido obtido a partir da simples evaporaccedilatildeo do
solvente da reaccedilatildeo apresentou caracteriacutesticas amorfas que incapacitaram a
realizaccedilatildeo de raios X Poreacutem haacute possibilidade de se tentar a recristalizaccedilatildeo
procurando-se obter formas cristalinas do composto Este eacute um fato a ser
estudado para desvendar as foacutermulas estruturais
34 Reaccedilatildeo de Henry ou Reaccedilatildeo de Nitroaldol Em alguns dos recentes trabalhos envolvendo cataacutelise assimeacutetrica
pode-se verificar o interesse de grande parte dos pesquisadores pela reaccedilatildeo
Resultados e Discussatildeo
59
de Henry Nos estudos dos publicados esta reaccedilatildeo demonstrou ser um meacutetodo
bastante eficiente apresentando excessos enantiomeacutericos que variam de 80
a 100 aleacutem de fornecer excelentes rendimentos Portanto resolveu-se
aplicar o complexo do ligante diimina coordenado ao nioacutebio na reaccedilatildeo de
nitroaldol (Esquema 31)
H
O OHNO2
CH3NO2 +
ComplexoSolvente
Et3NTemp
Esquema 31 Reaccedilatildeo de Henry
No estabelecimento das condiccedilotildees reacionais para as reaccedilotildees de
nitroaldol promovidas pelo ligante diimina coordenado com NbCl5 foram
considerados os seguintes fatores solvente temperatura base modo de
adiccedilatildeo dos reagentes e estequiometria dos reagentes Cada um foi testado e
analisado criteriosamente com a intenccedilatildeo de se verificar aquela condiccedilatildeo
favoraacutevel para um bom rendimento e principalmente bom excesso
enantiomeacuterico o que eacute o objetivo principal do trabalho
341 Escolha do Solvente e Temperatura O solvente adequado a ser utilizado nas reaccedilotildees de Henry promovidas
pelo complexo foi determinado efetuando-se a reaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com
nitrometano na presenccedila da base Et3N usando-se alternativamente os
solventes acetonitrila diclorometano clorofoacutermio acetato de etila metanol
etanol THF e tolueno Juntamente com os solventes a temperatura foi tambeacutem
variada A Tabela 14 mostra os resultados obtidos para cada solvente nas
seguintes condiccedilotildees de temperatura TA -50 degC rarr -20 degC
Resultados e Discussatildeo
60
Tabela 14 Reaccedilatildeo de Henry variando o solvente e a temperatura
H
O OHNO2
CH3NO2 +N N
8 NbCl5 SolventeEt3N Temp
8
Entrada Solvente T (degC) t (h) Rend ()b ee ()e
1 MeOH TA 24 60 48
2 MeOH -20a 22 85 57
3 EtOH TA 24 81 53
4 EtOH -20a 23 72 5
5 THF TA 21 95 59
6 THF -20a 24 68 -c
7 Tolueno TA 20 97 22
8 Tolueno -20a 24 83 -c
9 PEG TA 114 63 26
10 PEG -20a 24 70 -c
11 AcOEt TA 96 20 -d
12 CHCl3 TA 72 17 -d
13 CH2Cl2 TA 96 10 -d
a Temperatura inicial de ndash50 degC que foi aumentada para ndash20 degC b
Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em
coluna c Natildeo foi possiacutevel identificar o excesso enantiomeacuterico d
Excesso enantiomeacuterico natildeo calculado por ter apresentado rendimento
muito baixo e Os excessos enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC
Shimadzu modelo SPD-20A com detector UVVIS e coluna quiral
Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
De acordo com a Tabela 14 a utilizaccedilatildeo do tolueno como solvente da
reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente (entrada 7) forneceu melhor rendimento
(97) poreacutem um baixo excesso enantiomeacuterico (22) Com os solventes EtOH
e THF foram obtidos bons resultados sendo favorecida a reaccedilatildeo agrave
temperatura ambiente em ambos os casos (entradas 3 e 5 respectivamente) A
Resultados e Discussatildeo
61
utilizaccedilatildeo de MeOH como solvente forneceu melhores resultados agrave temperatura
de ndash20 degC (entrada 2) As reaccedilotildees realizadas em PEG AcOEt CHCl3 e CH2Cl2
natildeo apresentaram resultados satisfatoacuterios (entradas 9 ndash 13) Assim as
condiccedilotildees experimentais mais promissoras envolvem o uso do solvente THF
na reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente que apresentou 95 de rendimento e 59
de excesso enantiomeacuterico do nitroaldol (entrada 5)
O bom resultado obtido tendo-se o THF como solvente deve estar
relacionado com a alta solubilidade do pentacloreto de nioacutebio e do ligante
diimina neste solvente contribuindo para a formaccedilatildeo do complexo e
consequentemente para a obtenccedilatildeo do produto da reaccedilatildeo de Henry
Com os resultados do melhor solvente reacional estabeleceu-se que
THF agrave temperatura ambiente seria a melhor condiccedilatildeo a ser mantida para os
demais testes envolvendo as reaccedilotildees de nitroadol
Os excessos enantiomeacutericos foram identificados por meio de caacutelculos
realizados atraveacutes de anaacutelises do produto da reaccedilatildeo por HPLC como mostra a
Figura 22 De acordo com os dados da literatura o cromatograma pode ser
tambeacutem um fator de identificaccedilatildeo quanto agrave configuraccedilatildeo R e S da moleacutecula
Assim com base nesses dados o produto com configuraccedilatildeo R tem menor
tempo de retenccedilatildeo que com a configuraccedilatildeo S Portanto o produto majoritaacuterio
da reaccedilatildeo de nitroaldol apresenta a configuraccedilatildeo R
O cromatograma apresentado na Figura 22 representa a anaacutelise do
produto da reaccedilatildeo de Henry de acordo com as seguintes condiccedilotildees THF como
solvente Et3N como base temperatura ambiente 1 equivalente do ligante
diimina e 1 equivalente do NbCl5
Resultados e Discussatildeo
62
Figura 22 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry
342 Escolha da Base Em seguida agrave definiccedilatildeo do solvente e da temperatura que seriam
empregados nas reaccedilotildees subsequentes investigou-se a influecircncia da base
sobre o rendimento e o excesso enantiomeacuterico da reaccedilatildeo Realizaram-se dois
meios para o teste envolvendo uma reaccedilatildeo na ausecircncia de base e uma outra
reaccedilatildeo na presenccedila de uma das bases em teste Et3N (Tabela 14 ndash paacuteg 60) e
DIPEA (Tabela 15)
OHNO2
(R)
OHNO2
(S)
Resultados e Discussatildeo
63
Tabela 15 Influecircncia da base na reaccedilatildeo de Henry
H
O OHNO2
CH3NO2 +N N
8 NbCl5 SolventeBase TA
8
Entrada Solvente Basea T (degC) t (h) Rend ()c ee ()e
1 THF - TA 30 0 -
2 THF DIPEA TA 44 98 22
3 Tolueno DIPEA TA 20 80 51
4 Tolueno DIPEA -20b 200 62 -d
5 MeOH DIPEA TA 20 44 62
6 MeOH DIPEA -20b 24 25 6
7 EtOH DIPEA TA 20 43 -d
8 EtOH DIPEA -20b 192 8 47 a Foi utilizado 01 mL de base b Temperatura inicial de ndash50 degC que foi aumentando
para ndash20 degC c Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em
coluna d Natildeo foi possiacutevel identificar o excesso enantiomeacuterico e Os excessos
enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A com
detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
A princiacutepio jaacute na entrada 1 pode-se observar que a presenccedila de uma
base na reaccedilatildeo eacute essencial tendo em vista que na sua ausecircncia apoacutes 30
horas de agitaccedilatildeo agrave temperatura ambiente natildeo houve a formaccedilatildeo do produto
Ainda na Tabela 15 nota-se um maior rendimento (98) na utilizaccedilatildeo do
THF como solvente agrave temperatura ambiente e presenccedila da DIPEA como base
da reaccedilatildeo (entrada 2) mas o excesso enantiomeacuterico apresentado foi baixo
(22) O uso da base DIPEA em MeOH como solvente na reaccedilatildeo agrave
temperatura ambiente forneceu o melhor excesso enantiomeacuterico (ee 62 -
entrada 5) de todos os outros testes jaacute estudados no entanto o rendimento da
reaccedilatildeo foi baixo tornando inviaacutevel o uso da condiccedilatildeo
Resultados e Discussatildeo
64
O melhor resultado no uso de DIPEA como base foi alcanccedilado em
tolueno agrave temperatura ambiente (entrada 3) inferior agrave melhor condiccedilatildeo obtida
com Et3N (THF TA)
Sendo assim confirmou-se a melhor condiccedilatildeo para se prosseguir no
estudo metodoloacutegico de aplicabilidade do catalisador quiral de nioacutebio ou seja
foram estabelecidos trecircs componentes da reaccedilatildeo de nitroaldol uso de Et3N
como base THF como solvente e temperatura ambiente
343 Estequiometria do Ligante em Funccedilatildeo do NbCl5
Com trecircs paracircmetros de reaccedilatildeo estabelecidos (solvente temperatura e
base) investigou-se a variaccedilatildeo dos rendimentos e excessos enantiomeacutericos
em funccedilatildeo da quantidade do ligante diimina A Tabela 16 abaixo mostra os
resultados obtidos para temperatura ambiente e a base Et3N
Tabela 16 Influecircncia do excesso do ligante diimina sobre o rendimento e o excesso
enantiomeacuterico da reaccedilatildeo de Henry
H
O OHNO2
CH3NO2 +
N N
8 NbCl5 THFEt3N TA
Entrada mmol do ligante
mmol do NbCl5
Rend ()b ee ()d
1 015 015 95 59
2 030 015 68a -c
a Rendimento apoacutes 72 h de reaccedilatildeo b Rendimento calculado apoacutes
isolado o produto por cromatografia em coluna c Em fase de
anaacutelise por HPLC d Os excessos enantiomeacutericos foram obtidos em
um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A com detector UVVIS e
coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
Resultados e Discussatildeo
65
Analisando-se os dados da Tabela 16 o melhor resultado obtido quanto
ao rendimento foi na utilizaccedilatildeo da proporccedilatildeo de 1 equiv do NbCl5 para 1 equiv
do ligante (Rend 95 ee 59 ndash entrada 1) Sendo portanto estabelecida a
condiccedilatildeo de 11 do NbCl5 e ligante
344 Variaccedilatildeo do Aldeiacutedo na Reaccedilatildeo de Henry O estudo com vaacuterios aldeiacutedos foi tambeacutem realizado com o intuito de
determinar o escopo da metodologia na condiccedilatildeo de melhor excesso
enantiomeacuterico Portanto foram utilizados o solvente a temperatura e a base
que demonstraram melhores resultados nos testes anteriores Os resultados
dos testes com os aldeiacutedos podem ser observados na Tabela 17 O aldeiacutedo
que apresentou o melhor rendimento foi o piperonal (entrada 6) No entanto
nota-se que grupos doadores de eleacutetrons tornam o aldeiacutedo menos reativo o
que explica o baixo rendimento obtido na utilizaccedilatildeo dos aldeiacutedos p-
metoxibenzaldeiacutedo m-metoxibenzaldeiacutedo e 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (entradas
2 3 e 4) No caso dos grupos retiradores de eleacutetrons que ativam o aldeiacutedo
houve um aumento nos rendimentos observados quando foram usados os
aldeiacutedos m-nitrobenzaldeiacutedo p-nitrobenzaldeiacutedo 2-clorobenzaldeiacutedo e 4-
clorobenzaldeiacutedo (entradas 11 12 13 e 14) Outro dado importante foram os
bons resultados obtidos com os aldeiacutedos alifaacuteticos isobutiraldeiacutedo e
propionaldeiacutedo (entradas 8 e 10) Dos casos investigados os uacutenicos que
apresentaram algum excesso enantiomeacuterico foram o m-metoxibenzaldeiacutedo
(entrada 3) e o 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (entrada 4) Surpreendentemente
neste uacuteltimo caso o isocircmero majoritaacuterio foi o S
Resultados e Discussatildeo
66
Tabela 17 Variaccedilatildeo do aldeiacutedo na reaccedilatildeo de Henry
R H
O
R
OHNO2CH3NO2 +
N N
8 NbCl5 THFEt3N TA
8
106a-n 107a-n
Entrada Aldeiacutedo t (h) Rend ()a ee ()b
1 Benzaldeiacutedo (106a) 21 95 59 (R)
2 p-metoxibenzaldeiacutedo (106b) 48 63 0
3 m-metoxibenzaldeiacutedo (106c) 48 42 52 (R)
4 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (106d) 48 52 81 (S)
5 p-dimetilaminobenzaldeiacutedo (106e) 30 0 -
6 Piperonal (106f) 70 98 -c
7 Furfural (106g) 24 84 -c
8 Cinamaldeiacutedo (106h) 21 90 -c
9 Isobutiraldeiacutedo (106i) 61 84 4 (S)
10 Propionaldeiacutedo (106j) 61 54 -c
11 m-nitrobenzaldeiacutedo (106k) 21 83 -c
12 p-nitrobenzaldeiacutedo (106l) 24 90 0
13 2-clorobenzaldeiacutedo (106m) 77 80 -d
14 4-clorobenzaldeiacutedo (106n) 77 86 6 (R) a Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em coluna b Os
excessos enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A
com detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H c Em fase
de anaacutelise por HPLC d Natildeo foi possiacutevel de ser determinado o excesso
enantiomeacuterico
345 Modo de Adiccedilatildeo dos Reagentes O modo de adiccedilatildeo dos reagentes tambeacutem eacute bastante importante e
teoricamente pode contribuir para o fator de rendimento e enantiosseletividade
do produto Definiram-se dois modos de adiccedilatildeo que foram denominados de
modo de adiccedilatildeo normal e modo de adiccedilatildeo inversa A primeira trata-se da
Resultados e Discussatildeo
67
reaccedilatildeo em que o reagente nitrometano eacute gotejado sobre uma suspensatildeo ou
soluccedilatildeo do complexo ocorrendo a posterior adiccedilatildeo do benzaldeiacutedo e em
seguida da amina Enquanto em relaccedilatildeo agrave adiccedilatildeo inversa o reagente
benzaldeiacutedo foi gotejado sobre a soluccedilatildeo do complexo e logo em seguida
houve a adiccedilatildeo do nitrometano e da amina nesta ordem Em ambos os modos
o solvente utilizado foi o THF
Tanto no modo de adiccedilatildeo normal como no modo de adiccedilatildeo inversa
ocorreu a formaccedilatildeo do produto No primeiro caso foi obtido o produto com 95
de rendimento e 59 de excesso enantiomeacuterico em 21 horas de reaccedilatildeo como
jaacute mencionado anteriormente Jaacute no modo de adiccedilatildeo inversa foi possiacutevel obter
o produto com 91 de rendimento e 73 de excesso enantiomeacuterico (Figura
23) Portanto o modo de adiccedilatildeo inversa apresentou rendimento similar ao
obtido na adiccedilatildeo normal e um aumento significativo no ee devendo ser mais
cuidadosamente investigado
Figura 23 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry do modo de adiccedilatildeo
inversa
Resultados e Discussatildeo
68
346 Aspectos Mecaniacutestico Baseando-se nos estudos realizados por Shibasaki45 46 o qual propotildee
um mecanismo para a reaccedilatildeo de Henry a partir de um ciclo cataliacutetico foi
idealizado um processo de mecanismo para se tentar obter uma maior e
melhor explicaccedilatildeo nas interaccedilotildees do complexo em estudo na reaccedilatildeo de
nitroaldol Assim como pode-se verificar no Esquema 32 o ligante orgacircnico
coordena-se ao metal formando um complexo quiral Em seguida o complexo
ativa o nitroalcano para desprotonaccedilatildeo pela base Et3N originando o complexo
106 Este reage com o aldeiacutedo para formar o complexo 107 no qual o carbono
presente atua como um nucleoacutefilo na reaccedilatildeo formando o complexo 108 Por
ultimo o complexo 106 eacute regenerado e o produto final 109 eacute obtido
N N
+
NbCl5
Complexo Quiral
NO
ONb
N
N
R
O
R H
O
CH3NO2
NO
ONb
N
N
RO
NO
ONb
N
N
R
OHNO2
106
107
108
109Et3N
Esquema 32 Proposta de mecanismo para o complexo nioacutebio-diimina
CONCLUSAtildeO E PERSPECTIVAS
ldquoO deacutebil acovardado indeciso e servil
natildeo conhece nem pode conhecer o
generoso impulso que guia aquele que
confia em si mesmo e cujo prazer natildeo
eacute de ter conseguido a vitoacuteria se natildeo
de sentir capaz de conquistaacute-lardquo
(William Shakespeare)
Conclusotildees e Perspectivas
69
4 Conclusotildees e Perspectivas
Os processos cataliacuteticos experimentam em geral um enorme avanccedilo
nos uacuteltimos anos em relaccedilatildeo agrave eficiecircncia agrave seletividade e em alguma
extensatildeo agrave sua previsibilidade embora ainda ocorram limitaccedilotildees com respeito
a seu escopo e preparaccedilatildeo As provaacuteveis estruturas e mecanismos de reaccedilatildeo
inter e intra-molecular envolvendo os complexos satildeo bastante discutidas e
questionadas
O controle da estereoquiacutemica nas reaccedilotildees de nitroaldol continua sendo
um dos principais desafios a serem superados jaacute que os niacuteveis de
enantiosseletividade conseguidos satildeo relativamente variaacuteveis embora possam
ser altos em muitos casos
As reaccedilotildees natildeo apresentam em sua maioria sensibilidade agraves
caracteriacutesticas proacute-estereogecircnicas dos substratos natildeo havendo portanto uma
dependecircncia entre a configuraccedilatildeo dos nucleoacutefilos e a diastereosseletividade
dos produtos
No presente trabalho o complexo de nioacutebio preparado mostrou ser um
catalisador bastante favoraacutevel nas reaccedilotildees de nitroaldol Sua formaccedilatildeo
comprovada por espectros de 1H e 13C demonstrou o sucesso alcanccedilado
atraveacutes do modo de preparaccedilatildeo No entanto outros meios de caracterizaccedilatildeo
ainda satildeo indispensaacuteveis para uma melhor comprovaccedilatildeo de sua estrutura
Apesar do progresso atingido pela cataacutelise assimeacutetrica na reaccedilatildeo de
nitroaldol haacute no entanto muito espaccedilo para o desenvolvimento de novos
catalisadores Os resultados obtidos nos estudos com complexo de nioacutebio
apontam a utilizaccedilatildeo do THF como solvente Et3N como base e temperatura
ambiente (Tabela 14 entrada 7) com melhores condiccedilotildees reacionais Em
termos de rendimento o modo de adiccedilatildeo normal e a utilizaccedilatildeo do piperonal
como aldeiacutedo favorece um bom andamento da reaccedilatildeo embora seja necessaacuterio
para a comprovaccedilatildeo desta estimativa o resultado quanto ao excesso
Conclusotildees e Perspectivas
70
enantiomeacuterico Assim o mesmo se aplica para o uso de 1 equiv do ligante
diimino com 1 equiv de nioacutebio
Entende-se que os estudos com o nioacutebio ainda satildeo pouco explorados e
a proposta de nossas pesquisas com este metal seja um grande incentivo para
o desenvolvimento de novos estudos Em vista dos sucessos alcanccedilados no
emprego deste complexo na reaccedilatildeo de Henry percebe-se que o meio de
pesquisa eacute de grande contribuiccedilatildeo para novas investigaccedilotildees quanto agrave condiccedilatildeo
reacional podendo ser encontrados bons rendimento e melhores excessos
enatiomeacutericos na reaccedilatildeo
PARTE EXPERIMENTAL
ldquoA distacircncia que vocecirc consegue
percorrer na vida depende da sua
ternura para com os jovens
compaixatildeo pelos idosos
solidariedade para como esforccedilados e
toleracircncia para com os fracos e fortes
porque chegaraacute o dia em que vocecirc
teraacute sido todos elesrdquo
(George Washington Carver)
Parte Experimental
71
5 Parte Experimental
51 Preparaccedilatildeo de Reagentes e Aparelhagem
As vidrarias utilizadas em todas as reaccedilotildees foram previamente secas em
estufa agrave 105 degC e os solventes foram purificados eou secos seguindo-se as
normas descritas no livro Purification of Laboratory Chemicals (Perrim D D
Armarego W L F Pergamon Press Oxford 1988) e destilados
imediatamente antes do uso
Os reagentes comercialmente disponiacuteveis utilizados natildeo sofreram
purificaccedilatildeo preacutevia Todas as reaccedilotildees foram realizadas em condiccedilotildees expliacutecitas
no texto
O THF foi refluxado sob soacutedio metaacutelico utilizando como indicador a
benzofenona e destilado imediatamente antes do uso Diclorometano e
acetonitrila foram secos sob hidreto de caacutelcio e destilados para uso Tolueno foi
destilado sob soacutedio metaacutelico e metanol etanol e terc-butanol foram secos com
oxido de caacutelcio e destilados
As placas de cromatografia em camada delgada (CCD) foram obtidas de
fontes comerciais siacutelica gel 60 F254 em folha de alumiacutenio Merck Utilizou-se
como meacutetodo de revelaccedilatildeo cuba de iodo e luz ultravioleta
Os pontos de fusatildeo foram medidos em um aparelho Leica DM LS2 sem
correccedilatildeo
Para os produtos purificados utilizando cromatografia em coluna o
material usado foi uma coluna de vidro gel de siacutelica 60 (70-230 mesh) e como
eluente um solvente ou mistura de solventes adequados
Os espectros de RMN foram adquiridos a 25 degC em espectrocircmetros
Varian Mercury 300 a 3002 MHz ou 755 MHz para se obter RMN-1H e RMN-
Parte Experimental
72
13C respectivamente Os espectros de infravermelho foram obtidos em
aparelho BOMEM MB-100
Nos espectros de RMN1-H e 13C os deslocamentos quiacutemicos (δ) estatildeo
expressos em ppm tendo-se como referecircncia interna TMS e CDCl3 ou CD3OD
respectivamente indicando-se o nuacutemero de hidrogecircnios multiplicidade (s
singleto m multipleto d dubleto t tripleto q quarteto qt quinteto dd duplo
dubleto ddd duplo-duplo-dubleto) e as constantes de acoplamento (J) em
Hertz respectivamente
Os cromatogramas foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-
20A com detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
As condiccedilotildees utilizadas estatildeo descritas para cada amostra em particular nas
sessotildees seguintes
Os aldeiacutedos utilizados nas diversas etapas deste trabalho alguns foram
usados em suas formas obtidas comercialmente e outros purificados por meio
de destilaccedilatildeo e imediatamente usados
52 Procedimento geral para a siacutentese do ligante (6E 13E)-N1N2-bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-ilideno)etano-12-diamina a partir da cacircnfora
Em um balatildeo de 250 mL munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foram
adicionados 200 mmol (304 g) de cacircnfora dissolvendo-a em 45 mL de
tolueno Logo em seguida foram adicionados 120 mmol (08 mL) de
etilenodiamina destilada e 095 mmol (01 mL) de BF3Et2O destilado Deixou-se
o sistema sob refluxo em Dean-Stark por 13 horas A mistura foi diluiacuteda em 25
mL de acetato de etila tratando-se com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 e
depois seca com Na2SO4 Filtrou-se a soluccedilatildeo e o solvente foi removido no
rotaevaporador
Parte Experimental
73
O
H2N NH2
BF3E2O
ToluenoRefluxo (Dean-Stark)
N N
Rendimento 85
Ponto de Fusatildeo 62 ndash 65 degC
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando
mistura de hexanoacetato de etila 8020 como eluente dando um soacutelido
branco que em seguida foi caracterizado por RMN1-H e RMN13-C
Dados Espectroscoacutepicos
(6E 13E)-N1N2-bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-
ilideno)etano-12-diamina
(E 11) RMN -1H (300 MHz CD3OD) δ 35 - 34 (m 4H) 24 (d J = 170
Hz 2H) 19 - 17 (m 6H) 16 (tt J = 117 e 35 Hz 2H) 14 - 10 (m 4H) 09
(d J = 72 Hz 12H) 07 (d J = 19 Hz 6H)
(E 12) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 1830 537 536 471 441
361 324 277 199 192 117
53 Procedimento geral para a siacutentese do catalisador diimina quiral de nioacutebio
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
adicionado 015 mmol (412 mg) de pentacloreto de nioacutebio diluindo-o em 1 mL
de solvente Em um frasco de penicilina preparou-se uma soluccedilatildeo diluindo-se
015 mmol (500 mg) do ligante imino em 1 mL de solvente adicionando-o ao
balatildeo contendo o NbCl5 Deixou-se o sistema sob agitaccedilatildeo agrave temperatura
ambiente por 40 minutos Logo em seguida o solvente foi evaporado e o
complexo isolado para caracterizaccedilatildeo por RMN1-H
Parte Experimental
74
N N
NbCl5Solvente
TAN N
NbCl
ClCl
Dados Espectroscoacutepicos
Complexo 1 equiv do ligante diimina + 1 equiv de NbCl5
(E 21) RMN-1H (300 MHz CD3OD) δ 21 (s 4H) 21 (t J = 45 1H)
18 (d J = 183 1H) 14 - 13 (m 3H) 10 - 09 (m 7H) 08 (s 2H)
(E 22) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 2082 589 507 459 438
378 316 255 189 176 96
Complexo 2 equiv do ligante + 1 equiv de NbCl5
(E 31) RMN-1H (300 MHz CD3OD) δ 23 (s 4H) 21 (t J = 45 1H)
18 (d J = 182 1H) 15 - 13 (m 3H) 11 - 08 (m 7H) 08 (s 2H)
(E 32) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 2081 590 507 459 439
379 317 255 190 177 97
54 Procedimento Geral para a Reaccedilatildeo de Henry
541 Modo Inverso
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
preparado o complexo 11 Nb5Clligante diimina (descrito no item 43) Logo
foram adicionados 188 mmol (019 mL) de aldeiacutedo 188 mmol (102 mL) de
nitrometano e por uacuteltimo 01 mL de trietilamina nesta ordem de adiccedilatildeo
Deixou-se o sistema sob agitaccedilatildeo por algumas horas Entatildeo a reaccedilatildeo foi
Parte Experimental
75
tratada com 3x5 mL de NaHCO3 saturado e extraiacuteda com 10 mL de acetato de
etila Em seguida o composto orgacircnico extraiacutedo foi seco com Na2SO4 Filtrou-
se a soluccedilatildeo e o solvente foi removido no rotaevaporador O produto bruto foi
purificado por cromatografia de coluna seguida da posterior caracterizaccedilatildeo por
RMN1-H e RMN13-C
542 Modo Normal
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
preparado o complexo 11 Nb5Clligante diimina (descrito no item 43) Logo
foram adicionados 188 mmol (102 mL) de nitrometano 188 mmol (019 mL)
de aldeiacutedo e por uacuteltimo 01 mL de trietilamina nesta ordem de adiccedilatildeo Deixou-
se o sistema sob agitaccedilatildeo por algumas horas Entatildeo a reaccedilatildeo foi tratada com
3x5 mL de NaHCO3 saturado e extraiacuteda com 10 mL de acetato de etila Em
seguida o composto orgacircnico extraiacutedo foi seco com Na2SO4 Filtrou-se a
soluccedilatildeo e o solvente foi removido no rotaevaporador O produto bruto foi
purificado por cromatografia de coluna seguida da posterior caracterizaccedilatildeo por
RMN1-H e RMN13-C 107a - (R)-2-nitro-1-feniletanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral OD-H
utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente
com fluxo de 08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos
de retenccedilatildeo tr = 123 min e tr = 148 min
Rendimento 97
Excesso Enantiomeacuterico 59
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
NO2
OH
Parte Experimental
76
MeO
OHNO2
(E 41) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 (s 5H) 54 (dd J = 95 e 33
Hz 1H) 46 (ddd J = 131 95 e 12 Hz 1H) 45 (ddd J = 131 33 e 12 Hz
1H) 20 (s 1H)
(E 42) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1385 1296 1294 1292
1292 1262 815 712
(E 43) IV (ATR cm-1) 3445 2984 2922 1732 1555 1376 1248
107b - (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral OD-H
utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente
com fluxo de 08 mLmin e detecccedilatildeo em 220 nm Tempos
de retenccedilatildeo tr = 187 min e tr = 245 min
Rendimento 63
Excesso Enantiomeacuterico 51
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 61) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 - 66 (m 4H) 54 (dd J = 95 e
31 Hz 1H) 46 (dd J = 131 e 96 Hz 1H) 44 (dd J = 131 e 32 Hz 1H) 38
(s 3H) 13 (s 1H)
(E 62) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1604 1308 1288 1276 815
709 556 414 299
(E 63) IV (ATR cm-1) 3418 2923 2859 1462
Parte Experimental
77
NO2
OHMeO
107c - (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 196 min e tr =
261 min
Rendimento 42
Excesso Enantiomeacuterico 76
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 51) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (t J = 81 Hz 1H) 70 - 68 (m
3H) 54 (dd J = 94 e 32 Hz 1H) 46 (dd J = 131 e 95 Hz 1H) 45 (dd J =
131 e 33 Hz 1H) 38 (s 3H) 14 (d J = 61 Hz 1H)
(E 52) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1600 1397 1301 1180
1144 1114 812 709 553
(E 53) IV (ATR cm-1) 3422 2927 2855 1555 1462 1035
107d - (S)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 205 min e tr =
244 min
Parte Experimental
78
Rendimento 52
Excesso Enantiomeacuterico 91
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 71) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (s 1H) 71 (s 1H) 70 (s 1H)
65 (tdd J = 107 83 e 24 Hz 1H) 48 (d J = 71 Hz 2H) 39 (s 3H) 38 (s
3H) 16 (s 1H)
(E 72) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1615 1584 1308 1281
1145 1050 803 678 556 390
(E 73) IV (ATR cm-1) 3418 2931 2863 1615 1551 1458 1028
107f - 1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol
Rendimento 98
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 81) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 69 - 67 (m 4H) 54 (dd J = 94 e
32 Hz 1H) 46 (dd J = 133 e 94 Hz 1H) 45 (dd J = 133 e 32 Hz 2H) 27
(s 1H)
(E 82) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1320 1198 1080 1075
1064 1018 1017 814 710
MeOOH
NO2
OMe
O
O
OHNO2
Parte Experimental
79
107g - 1-(3-furanil)-2-nitroetanol
Rendimento 84
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 91) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 (dd J = 32 e 49 Hz 1H) 73
(s 1H) 62 (d J = 13 Hz 1H) 55 (dd J = 94 e 32 Hz 1H) 48 (dd J = 73 e
25 Hz 1H) 45 (ddd J = 165 133 e 63 Hz 1H) 13 (s 1H)
(E 92) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1438 1081 781 742 650
360
107h - 1-nitro-4-fenil-32-butenol
Rendimento 90
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 121) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (dddd J = 113 81 42 e 17
Hz 5H) 68 (dd J = 159 e 13 Hz 1H) 62 (dd J = 159 e 63 Hz 1H) 51 (dd
J = 120 e 55 Hz 1H) 46 - 45 (m 2H) 27 (s 1H)
(E 122) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1359 1337 1290 1288
1270 1254 802 699
O
HO NO2
OHNO2
Parte Experimental
80
107i - (S)-3-metil-12-nitrobutanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 982 como eluente com fluxo de
06 mLmin e detecccedilatildeo em 215 nm Tempo de retenccedilatildeo tr = 351 min e tr =
397 min
Rendimento 84
Excesso Enantiomeacuterico 52
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 101) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 45 (dd J = 131 e 32 Hz 1H)
44 (dd J = 131 e 87 Hz 1H) 41 (ddd J = 88 57 e 31 Hz 1H) 26 (s 1H)
18 (dq J = 127 e 68 Hz 1H) 10 (d J = 42 Hz 3H) 09 (d J = 42 Hz 3H)
(E 102) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 799 740 325 192 181
107j - 12-nitrobutanol
Rendimento 54
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 111) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 44 (dd J = 131 e 33 Hz 1H)
44 (dd J = 131 e 81 Hz 1H) 16 - 15 (m 2H) 10 (t J = 74 Hz 5H)
OHNO2
OHNO2
Parte Experimental
81
OHNO2
O2N
107k - 2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol
Rendimento 83
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 131) RMN-1H (300 MHz CDCl3) 82 (ddd J = 82 23 e 11 Hz 2H)
76 (t J = 80 Hz 2H) 56 (dd J = 80 e 43 Hz 1H) 47 - 45 (m 2H) 33 (s
1H)
(E 132) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1488 1404 1323 1304
1240 1214 809 701
107l - (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 255 min e tr =
288 min
Rendimento 90
Excesso Enantiomeacuterico 51
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 141) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 82 (d J = 88 Hz 2H) 76 (d J =
85 Hz 2H) 56 (dd J = 75 e 47 Hz 1H) 46 - 45 (m 2H) 34 (s 1H)
O2NOH
NO2
Parte Experimental
82
(E 142) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1486 1460 1276 1248
814 706
(E 143) IV (ATR cm-1) 3518 3114 2923 1606 1555 1349 1084
857
107m - (S)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 9010 como eluente com fluxo de
10 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 91 min e tr =
115 min
Rendimento 80
Excesso Enantiomeacuterico 71
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 151) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 77 - 75 (m 1H) 74 - 72 (m
3H) 58 (d J = 95 Hz 1H) 47 (dd J = 134 e 25 Hz 1H) 44 (dd J = 134 e
96 Hz 1H) 34 (s 1H)
(E 153) IV (ATR cm-1) 3439 2923 2883 1555 1463 1373
107n - (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 215 nm Tempos de retenccedilatildeo tr= 129 min e tr=
163 min
OHNO2
Cl
Parte Experimental
83
OHNO2
Cl
Rendimento 86
Excesso Enantiomeacuterico 53
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 161) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 - 73 (m 4H) 54 (dd J = 92
e 34 Hz 1H) 46 (dd J = 133 e 92 Hz 1H) 45 (dd J = 133 e 34 Hz 1H)
32 (s 1H)
(E 163) IV (ATR cm-1) 3427 2923 2851 1551 1378 1084 831 738
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viver honestamente comer devagar e
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ANEXOS
ldquoNas ideacuteias natildeo se datildeo tiros combatem-
se com raciociacuteniordquo
(William James)
Anexos
88
7 Anexos
060 7080 91 01 11 2131 4151 6171 8192 02 12 22 3242 5262 7282 93 03 13 2333 4353 637
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
278
619
231
106
326
100
209
071
072
088
090
112
113
115
116
119
120
122
126
127
130
131
155
156
157
159
160
161
164
174
176
177
178
180
181
182
185
187
189
190
236
242
340
343
344
345
346
347
350
Espectro 11 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do ligante diimina
N N
Anexos
89
Espectro 12 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do ligante diimina
N N
Anexos
90
05060708091011121314151617181920212223242526272829303132333435363738394041
f1 (ppm)
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
817
349
0
132
4
309
408
158
8
081
088
090
098
135
138
140
179
185
205
207
208
214
Espectro 21 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do complexo 11
N N+1 1 NbCl5
Anexos
91
-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
f1 (ppm)
-2000
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000
18000
20000
22000
24000
26000
28000
236
242
263
284
218
277
272
241
188
139
100
958
175
518
87
254
6
315
7
378
2
437
7
507
2
589
3
208
23
Espectro 22 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do complexo 11
N N+1 1 NbCl5
Anexos
92
0506070809101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
017
100
051
009
006
012
080
081
089
094
098
135
135
138
140
141
179
185
205
207
208
227
Espectro 31 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do complexo 21
N N+2 1 NbCl5
Anexos
93
-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
f1 (ppm)
-1000
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
190
204
200
232
131
232
252
250
106
109
100
973
176
618
96
255
1
316
5
379
0
438
0
507
1
589
6
208
13
Espectro 32 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do complexo 21
N N+2 1 NbCl5
Anexos
94
05101520253035404550556065707580f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
219
100
556
443
443
444
444
447
448
448
449
452
453
456
456
457
457
460
460
538
539
541
542
736
Espectro 41 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
95
6065707580859095100105110115120125130135140145150
f1 (ppm)
-5000
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
50000
55000
60000
65000
70000
75000
80000
321
358
575
145
3
100
712
2
814
8
126
19
129
1612
923
129
4212
964
138
45
Espectro 42 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
96
Espectro 43 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
97
101 5202530354045505560657075f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
141
701
124
135
100
989
125
379
443
444
447
448
455
458
459
462
536
537
539
540
686
689
692
726
728
731
731
Espectro 51 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
Anexos
98
30405060708090100110120130140150160170
f1 (ppm)
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
100
141
677
314
308
652
626
203
221
299
2
413
5
555
5
708
7
815
1
127
5612
880
130
67
160
14
Espectro 52 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
MeO
OHNO2
Anexos
99
Espectro 53 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
MeO
OHNO2
Anexos
100
1015202530354045505560657075
f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
1500
1600
1700
1800
105
348
105
106
100
350
123
113
115
378
443
444
447
448
452
455
456
459
535
536
538
539
683
684
686
687
691
692
693
725
728
730
Espectro 61 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
101
Espectro 62 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
102
Espectro 63 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
103
15202530354045505560657075
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
106
212
8
836
730
208
100
159
378
381
385
481
484
642
642
644
645
646
647
649
650
652
653
702
705
726
Espectro 71 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
104
35404550556065707580859095100105110115120125130135140145150155160165
f1 (ppm)
-200
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
2200
2400
2600
2800
3000
3200
3400
247
779
125
123
284
102
124
256
100
160
390
4
555
6
678
1
802
9
104
99
114
52
128
12
130
78
158
42
161
48
Espectro 72 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
105
Espectro 73 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
106
2530354045505560657075
f1 (ppm)
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
100
215
217
196
486
754
274
444
445
448
449
454
457
458
461
536
537
539
540
598
677
680
682
684
685
685
687
689
689
690
690
Espectro 81 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol ndash 107f
O
O
OHNO2
Anexos
107
Espectro 82 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol ndash 107f
O
O
OHNO2
Anexos
108
Espectro 91 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do 1-(3-furanil)-2-nitroetanol ndash 107g
O
HO NO2
Anexos
109
Espectro 92 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do 1-(3-furanil)-2-nitroetanol ndash 107g
O
HO NO2
Anexos
110
2 42628303234363 84 04 24 44 64 85 05 25 45 65 86062646668707 27 47 67 88 0
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
140
150
160
100
350
181
161
170
190
8
266
451
452
453
503
505
507
509
611
613
616
618
676
677
682
682
728
729
730
730
731
732
732
732
734
734
736
737
738
Espectro 101 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-nitro-4-fenil-32-butenol ndash 107h
OHNO2
Anexos
111
65707580859095100105110115120125130135140145
f1 (ppm)
-2000
-1000
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
13000
14000
15000
16000
17000
18000
19000
20000
21000
22000
23000
24000
112
114
100
448
829
119
113
698
8
802
1
125
41
127
01
128
7512
901
133
70
135
85
Espectro 102 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-nitro-4-fenil-32-butenol ndash 107h
OHNO2
Anexos
112
05101520253035404550
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
112
0
248
111
132
185
152
096
098
099
100
103
174
176
178
178
180
181
183
185
255
407
408
409
410
411
412
413
436
439
440
443
444
445
449
450
Espectro 111 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-3-metil-12-nitrobutanol ndash 107i
OHNO2
Anexos
113
06081 01 21 4161 82 02 2242 62 83 0323 43 63 8404 24 44 648f1 (ppm)
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
320
340
360
159
097
048
041
099
102
104
434
436
438
441
442
443
446
447
Espectro 121 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-12-nitrobutanol ndash 107j
OHNO2
Anexos
114
2830323436384 042444648505254565860626466687072747678808284868890
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
207
691
319
463
375
431
312
328
455
456
460
460
461
463
465
467
559
560
562
563
758
761
764
776
776
778
820
821
821
821
823
823
824
824
831
832
833
Espectro 131 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol ndash 107k
O2NOH
NO2
Anexos
115
6065707580859095100105110115120125130135140145150155f1 (ppm)
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
464
499
470
550
498
524
143
100
700
5
808
9
121
36
124
04
130
35
132
25
140
44
148
75
Espectro 132 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol ndash 107k
O2NOH
NO2
Anexos
116
28303234363840424446485052545658606264666870727476788082848688
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
183
5
378
4
203
3
100
444
1
469
7
343
457
459
460
558
560
561
562
726
760
763
822
823
824
825
Espectro 141 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
117
Espectro 142 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
118
Espectro 143 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
119
3032343638404244464850525456586062646668707274767880
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
218
239
228
100
222
879
260
343
439
443
444
447
462
463
466
487
489
580
583
725
726
726
726
727
728
728
729
729
730
731
732
732
733
735
762
762
762
762
762
763
764
765
765
765
Espectro 151 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
120
Espectro 153 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
121
283032343638404244464850525456586062646668707274767880
f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
158
236
249
205
102
7
321
444
445
449
450
452
455
457
460
540
541
543
544
731
731
732
733
734
735
735
736
737
738
738
Espectro 161 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
OHNO2
Cl
Anexos
122
Espectro 163 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
OHNO2
Cl
Anexos
123
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 48
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
124
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente EtOH
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 53
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
125
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 59
2-nitro-1-feniletanol ndash 106a
OH
NO2
Anexos
126
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base Et3N
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 57
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
127
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente Tolueno
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 22
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
128
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente PEG
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 26
2-nitro-1-feniletanol
OHNO2
Anexos
129
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente Tolueno
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 51
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
130
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 62
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
131
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 22
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
132
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base DIPEA
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 6
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
133
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente EtOH
Base DIPEA
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 47
(R)-2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
134
MeO
OHNO2
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 0
(R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
Anexos
135
NO2
OHMeO
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 52
(R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
Anexos
136
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 81
(S)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
137
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 4
(S)-3-metil-12-nitrobutanol ndash 107i
OHNO2
Anexos
138
OHNO2
O2N
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 0
(R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
Anexos
139
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico Natildeo foi possiacutevel de ser determinado o excesso
enantiomeacuterico
(S)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
140
OHNO2
Cl
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 6
(R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
Anexos
141
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Modo de adiccedilatildeo inversa
Excesso enantiomeacuterico 73
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Introduccedilatildeo
vi
Aos novos amigos conquistados durante o BMOS Anderson e Vanda Por
terem me ajudado com seus conhecimentos
Aos professores da UEG pelos ensinamentos e contribuiccedilatildeo na minha
formaccedilatildeo
Aos professores do IQ da UnB que me ensinaram e ajudaram por toda o
mestrado Ao Instituto de Quiacutemica da UnB e Secretaria de Poacutes-Graduaccedilatildeo por
serem sempre tatildeo prestativos e atenciosos
Agrave professora Inecircs Rafael Ligia Denio e Otilie pelos espectros de RMN Ao
Denio pelas anaacutelises de cromatograma em Santa Maria
A CBMM pela contribuiccedilatildeo do pentacloreto de nioacutebio reagente principal e
essencial para o desenvolvimento do trabalho
A CAPES CNPq Finatec e IQUnB pelo apoio financeiro para a realizaccedilatildeo
deste trabalho
Introduccedilatildeo
vii
Resumo
Catalisadores quirais satildeo de relevante interesse para a maioria dos
quiacutemicos orgacircnicos uma vez que possibilitam a obtenccedilatildeo de compostos quirais
enantiomericamente puros algo de enorme impacto em grandes induacutestrias de
faacutermacos agroquiacutemicos fragracircncias sabonificantes etc Ateacute mesmo na produccedilatildeo
de coqueteacuteis para o tratamento de portadores de HIV estaacute sendo utilizada tal
metodologia A primeira parte deste trabalho dirigiu-se agrave concepccedilatildeo de estruturas
e ao estabelecimento de sequumlecircncias sinteacuteticas simples adequadas agrave obtenccedilatildeo de
novos ligantes quirais partindo de precursores de baixo custo O metal de
coordenaccedilatildeo com esses novos ligantes foi o nioacutebio na forma de pentacloreto de
nioacutebio (NbCl5) bastante eficiente como um aacutecido de Lewis Este complexo por sua
vez foi caracterizado a fim de se tentar obter sua forma estrutural e
consequumlentemente propor um processo mecaniacutestico para a reaccedilatildeo de Henry Os
catalisadores quirais de nioacutebio desenvolvidos foram ensaiados na reaccedilatildeo de
Henry na qual verificou-se que a melhor condiccedilatildeo foi o uso do THF como
solvente Et3N como base com reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente e no modo de
adiccedilatildeo inversa dos reagentes Desta forma os produtos foram obtidos em altos
rendimentos e excessos enantiomeacutericos que variaram de 0 a 81
Introduccedilatildeo
viii
Abstract Chiral catalysts are of great relevance for the majority of organic chemists
since they allow the formation of enantiomerically pure chiral compounds
something of huge impact in big industries such as pharmaceutical agrochemicals
fragrances saponificantes et This methodology is being used even in the
production of cocktails for the treatment of Aids The first part of this study
addressed the design of structures and the establishment of simple synthetic
sequences appropriate to obtain new chiral ligands from precursors of low cost
The metal of coordination with these new ligands was niobium as niobium
pentachloride (NbCl5) very effective as an Lewis-acid This complex in turn was
characterized in order to seek their structural form and therefore propose a
mechanistic process for the reaction of Henry The chiral catalysts have been
developed for niobium tested in the reaction of Henry in which it was found that the
best condition was the use of THF as solvent Et3N as base with reaction at room
temperature and in inverse order of addition of reagents Thus the products were
obtained in high yields and enantiomeric excesses ranging from 0 to 81
Introduccedilatildeo
ix
Abreviaturas
degC Graus Celsius
δ Deslocamento Quiacutemico em ppm
[α]D Rotaccedilatildeo oacutetica especiacutefica
ee Excesso enantiomeacuterico
h Horas
min Minutos
Bn Benzila
CCD Cromatografia em camada delgada
CG Cromatografia gasosa
CC Cromatografia em coluna
TMS Tetrametil-silano
DIPEA Diisopropiletilenamina
DNA Aacutecido desoxirribonucleacuteico
BINOL 11rsquo- Bi-2-naftol
BSA NO-bis(trimetilsilil)acetamida
TMS Trimetilsilano
NMI N-Metilimidazol
HIV Viacuterus da Imunodeficiecircncia Humana
ECD Cromatografia gasosa acoplada agrave detecccedilatildeo de captura de
eleacutetrons
IV Espectroscopia de infravermelho
J Constante de acoplamento em Hertz
Introduccedilatildeo
x
Me Metila
Ph Fenila
Et Etila
i-Bu iso-Butila
t-Bu tert-Butila
THF Tetrahidrofurano
PEG Poli-(etilenoglicol)
ppm Partes por milhatildeo
RMN-13C Ressonacircncia magneacutetica nuclear de carbono 13
RMN-1H Ressonacircncia magneacutetica nuclear de hidrogecircnio
TA Temperatura ambiente
Introduccedilatildeo
xi
Iacutendice
1 Introduccedilatildeo 1
11 Ligantes em Catalisadores Quirais 6
111 Catalisadores Quirais de Boro 6
112 Catalisadores Quirais de Zinco 8
113 Catalisadores Quirais de Titacircnio 10
114 Catalisadores Quirais de Chumbo 11
115 Catalisadores Quirais de Palaacutedio 14
116 Catalisadores Quirais de Cobre 16
117 Catalisadores Quirais de Lantaniacutedeos 26
118 Catalisadores Quirais de Estanho 30
119 Catalisadores Quirais de Alumiacutenio 35
12 Nioacutebio Como Aacutecido de Lewis em Cataacutelise Assimeacutetrica 36
13 Reaccedilatildeo de Henry 43
131 Cataacutelise Assimeacutetrica na Reaccedilatildeo de Henry 44
2 Objetivos 51
3 Resultados e Discussatildeo 52
31 Escolha do Ligante Quiral 52
32 Preparaccedilatildeo do Ligante Imina 52
33 Preparaccedilatildeo dos Catalisadores Quirais de Nioacutebio 54
34 Reaccedilatildeo de Henry ou Reaccedilatildeo de Nitroaldol 58
341 Escolha do Solvente e Temperatura 59
Introduccedilatildeo
xii
342 Escolha da Base 62
343 Estequiometria do Ligante em Funccedilatildeo do NbCl5 64
344 Variaccedilatildeo do Aldeiacutedo da Reaccedilatildeo de Henry 65
345 Modo de Adiccedilatildeo dos Reagentes 66
346 Aspectos Mecaniacutesticos 67
4 Conclusotildees 69
5 Parte Experimental 71
51 Preparaccedilatildeo de Reagentes e Aparelhagem 71
52 Procedimento geral para a siacutentese do ligante (6E 13E)-N1N2-
bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-ilideno)etano-12-diamina a
partir da cacircnfora 72
53 Procedimento geral para a siacutentese do catalisador diimina quiral de
nioacutebio 70
54 Procedimento geral para reaccedilatildeo de Henry 71
541 Modo Inverso 74
542 Modo Normal 75
6 Referecircncias Bibliograacuteficas 83
7 Anexos 87
Introduccedilatildeo
xiii
Iacutendice de Figuras
Figura 1 Algumas substacircncias enantiomeacutericas que apresentam caracteriacutesticas
distintas 3
Figura 2 Princiacutepio geral de um ciclo cataliacutetico 6
Figura 3 Ligantes aminoaacutelcoois estudados por Kaptein e colab 9
Figura 4 Estados de transiccedilatildeo propostos por Davis e colab 10
Figura 5 Ligantes quirais de iminas obtidos a partir de cacircnfora 12
Figura 6 Ligantes iminopiridinas 17
Figura 7 Estados de transiccedilatildeo propostos por Pedro e colab 20
Figura 8 Ligante diamina derivado da cacircnfora 21
Figura 9 Proposta de estado de transiccedilatildeo 25
Figura 10 Ligantes diiminas quirais 27
Figura 11 Estado de transiccedilatildeo da reaccedilatildeo de Baylis-Hillman proposto por Chen e
colab 30
Figura 12 Ligantes quirais de bis-oxazolina e pibox utilizados em coordenaccedilatildeo
com o nioacutebio 37
Figura 13 Proposta estrutural do catalisador quiral de nioacutebio 38
Figura 14 Complexo do ligante tridentado derivado do BINOL em coordenaccedilatildeo
com o nioacutebio 39
Figura 15 Complexo do ldquoBinolamrdquo (S)-96 47
Figura 16 Ligante de imina 52
Figura 17 Espectro de RMN-1H do ligante imina 53
Introduccedilatildeo
xiv
Figura 18 Espectro de RMN-13C do ligante imina 54
Figura 19 Espectros de RMN-1H e RMN-13C do complexo (1 mol do ligante para 1
mol do NbCl5) respectivamente 56
Figura 20 RMN-1H e RMN-13C do complexo (2 mol do ligante para 1 mol do
NbCl5) respectivamente 57
Figura 21 Provaacuteveis estruturas de coordenaccedilatildeo do nioacutebio com o ligante 58
Figura 22 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry 62
Figura 23 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry do modo de adiccedilatildeo
inversa 67
Introduccedilatildeo
xv
Iacutendice de Tabelas
Tabela 1 Anaacutelise dos 4 ligantes aminoaacutelcoois utilizados na reaccedilatildeo de aziridinaccedilatildeo
13
Tabela 2 Ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pd(OAc)4 na reaccedilatildeo com a N-
aminoftalimida 14
Tabela 3 Anaacutelise dos ligantes para a reaccedilatildeo de Henry 18
Tabela 4 Reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis catalisada pelo complexo (-)-58ndashCu(OTf)
21
Tabela 5 Estudo dos metais em coordenaccedilatildeo com ligantes quirais na reaccedilatildeo de
Baylis-Hillman 28
Tabela 6 Complexo 58-La(OTf)3 para a Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman
29
Tabela 7 Emprego dos complexos de nioacutebio para a reaccedilatildeo de Diels-Alder
37
Tabela 8 Reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina
40
Tabela 9 Anaacutelise do ligante tetradentado derivado do BINOL para a reaccedilatildeo do
peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina 41
Tabela 10 Anaacutelise do melhor epoacutexido 42
Tabela 11 Reaccedilatildeo de nitroaldol diastereosseletiva 46
Tabela 12 Condensaccedilatildeo enantiosseletiva de nitroaldol com triofluorometil cetona
98l-r 48
Introduccedilatildeo
xvi
Tabela 13 Reaccedilatildeo cataliacutetica de Nitroaldol com CH3NO2 (concentraccedilatildeo do
catalisador eacute 5 mol) 50
Tabela 14 Reaccedilatildeo de Henry variando o solvente e a temperatura 60
Tabela 15 Influecircncia da base na reaccedilatildeo de Henry 63
Tabela 16 Influecircncia do excesso do ligante imina sobre o rendimento e o excesso
enantiomeacuterico da reaccedilatildeo de Henry 64
Tabela 17 Variaccedilatildeo do aldeiacutedo na reaccedilatildeo de Henry 66
Introduccedilatildeo
xvii
Iacutendice de Esquemas
Esquema 1 Reduccedilatildeo enantiosseletiva de acetofenona 7
Esquema 2 Reduccedilatildeo da acetofenona com oxazaborolidina 7
Esquema 3 Reduccedilatildeo assimeacutetrica de cetonas com oxazaborolidinas derivadas de
aminoaacutelcoois 8
Esquema 4 Reaccedilatildeo de Reformatsky enantiosseletiva 9
Esquema 5 Reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo enantiosseletiva de aldeiacutedos 10
Esquema 6 Catalisadores quirais de aminoaacutelcoois com titacircnio aplicados agrave reaccedilatildeo
de adiccedilatildeo de Me3SiCN a aldeiacutedos 11
Esquema 7 Reaccedilatildeo de vaacuterias N-enol oxazolidinonas com N-aminoftalimida
12
Esquema 8 Emprego dos ligantes em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilprop-2-enila com malonato de dimetila
15
Esquema 9 Mecanismo de reaccedilatildeo proposto por Xiyan Lu e col 16
Esquema 10 Reaccedilatildeo de Henry catalisada por um complexo quiral de cobre
17
Esquema 11 Reaccedilatildeo de Nitroaldol utilizando o complexo 53 ndash CuOTf2
19
Esquema 12 Mecanismo da reaccedilatildeo de Henry proposto por Pedro e colab
20
Introduccedilatildeo
xviii
Esquema 13 Reaccedilatildeo aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio
23
Esquema 14 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas de cetenotioacetais de siliacutecio 24
Esquema 15 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina) 26
Esquema 16 Reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais 31
Esquema 17 Complexo de estanho bivalente coordenado com ligantes derivados
de diaminas quirais na presenccedila de um co-catalisador para reaccedilotildees aldoacutelicas
32
Esquema 18 Proposta de mecanismo de reaccedilotildees aldolicas catalisada por estanho
em coordenaccedilatildeo com diaminas quirais 33
Esquema 19 Controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio
derivados de α-alcoacutexi tioeacutesteres 34
Esquema 20 Siacutentese do produto natural Esfingofungina B utilizando
catalisadores quirais de estanho 35
Esquema 21 Reaccedilatildeo de Strecker com catalisador quiral de alumiacutenio
36
Esquema 22 Reaccedilatildeo de Diels-Alder 37
Esquema 23 Reaccedilatildeo do tipo Mannich usando complexos quirais de nioacutebio
39
Esquema 24 Mecanismo de reaccedilatildeo do complexo BINOL-La 44
Esquema 25 Proposta de mecanismo do complexo 45
Esquema 26 Projeccedilotildees de Newman do intermediaacuterio para a reaccedilatildeo de nitroaldol
diastereosseletiva 46
Introduccedilatildeo
xix
Esquema 27 Preparaccedilatildeo dos complexos utilizando dietil zinco
49
Esquema 28 Reaccedilatildeo de nitroaldol catalisada por complexos de Zn 49
Esquema 29 Siacutentese do ligante imina 53
Esquema 30 Meacutetodo geral de preparaccedilatildeo do catalisador quiral de nioacutebio 55
Esquema 31 Reaccedilatildeo de Henry 59
Esquema 32 Proposta de mecanismo para o complexo nioacutebio-diimina 68
Introduccedilatildeo
i
INTRODUCcedilAtildeO
ldquoA vida humana se compotildee de pequenas
accedilotildees que constituem grandes deveresrdquo
(Gervert)
Introduccedilatildeo
1
1 Introduccedilatildeo
A histoacuteria da quiralidade na quiacutemica orgacircnica teve inicio em 1815 com o
fiacutesico francecircs Jean Baptiste Biot que descobriu certas substacircncias que tinham a
capacidade de desviar o plano de luz polarizada denominada atividade oacuteptica
Louis Pasteur encarregou-se de desvendar esse misteacuterio separando os cristais de
um racemato de um sal de aacutecido tartaacuterico e reconhecendo que as imagens natildeo
sobreponiacuteveis desviavam a luz plano polarizada em direccedilotildees opostas1
Moleacuteculas que natildeo satildeo sobreponiacuteveis agrave sua imagem em um espelho satildeo
chamadas de quirais Nos seres vivos a maioria das moleacuteculas satildeo quirais um
exemplo eacute o aacutecido desoxirribonucleacuteico (DNA) aleacutem de enzimas hormocircnios e
anticorpos
Quiralidade eacute a condiccedilatildeo essencial para a obtenccedilatildeo de enantiocircmeros os
quais possuem propriedades quiacutemicas e fiacutesicas (ponto de fusatildeo ebuliccedilatildeo
solubilidade) semelhantes poreacutem o sentido da rotaccedilatildeo do plano de luz polarizada
eacute contraacuterio A mistura formada entre quantidade equimolares dos enantiocircmeros eacute
chamada de mistura racecircmica ou racemato23
As atividades bioloacutegicas dos enantiocircmeros podem se manifestar de formas
completamente diferentes por estes interagirem de maneira distinta com o siacutetio
receptor Um exemplo disto eacute o (R)-limoneno que possui aroma de laranja e seu
enantiocircmero (S)-limoneno que tem aroma de limatildeo Isto ocorre por que o siacutetio
receptor eacute constituiacutedo de moleacuteculas quirais que reconhecem as diferenccedilas nos
enantiocircmeros Mesmo que a aparecircncia fiacutesica entre dois enantiocircmeros seja pouco
diferente a orientaccedilatildeo espacial de um grupo afeta drasticamente a sua
propriedade quiacutemica tendo bastante influecircncia sobre os organismos vivos
1 http wwwpasteurfr acessada em dezembro de 2007 2 Morrison RT Boyd R N Organic Chemistry 1992 Prentice Hall Inc 135-138 3 Pilli R A Quiacutem Nova na Escola 2001 14 22
Introduccedilatildeo
2
Nos faacutermacos que possuem quiralidade apenas um dos enantiocircmeros eacute
responsaacutevel pela atividade de interesse O outro pode ser prejudicial e inibir a
atividade desse enantiocircmero como eacute o caso da talidomida que marcou a histoacuteria
da quiacutemica bioloacutegica pois era prescrita na forma racecircmica Neste caso o
enantiocircmero R tinha efeito contra naacuteuseas matutinas de mulheres graacutevidas
enquanto que o S tinha efeitos devastadores que causaram a maacute formaccedilatildeo de
muitos fetos Ainda se busca uma explicaccedilatildeo para este fato pois os dois
enantiocircmeros da talidomida podem ser facilmente interconvertidos dentro do
organismo3
Mais exemplos de outras substacircncias que apresentam caracteriacutesticas
distintas em funccedilatildeo direta da sua configuraccedilatildeo estatildeo mostradas na Figura 1
Introduccedilatildeo
3
(S) aroma de limatildeo (R) aroma de laranja
Limoneno
NNH
O
O O
OTalidomida NNH
O
O O
O
(R) efeito sedativo (S) teratogecircnico
H2N
CH2CONH2
HCOOH
H2N
CH2CONH2
HCOOHAsparagina
(R) sabor doce (S) sabor amargo
H
COOHCH3
H3C
CH3
CH3
COOHH
H3C
CH3Ibuprofen
(R) inativo (S) anti-inflamatoacuterio
Figura 1 Algumas substacircncias enantiomeacutericas que apresentam caracteriacutesticas distintas
A quiralidade estaacute presente nos maiores fenocircmenos da natureza e a
assimetria molecular tem tomado precioso espaccedilo na ciecircncia e na tecnologia
Ateacute por volta de 1970 os quiacutemicos orgacircnicos utilizavam teacutecnicas de
resoluccedilatildeo de racematos para a obtenccedilatildeo de compostos enantiomericamente
puros Somente apoacutes relevantes estudos iniciou-se o uso de mateacuterias-primas
quirais produzidas pela proacutepria natureza o qual impulsionou o desenvolvimento de
reagentes quirais que permitiam a obtenccedilatildeo exclusiva de um dos enantiocircmeros
Introduccedilatildeo
4
um processo que foi denominado de siacutentese assimeacutetrica4 Esta preocupaccedilatildeo em
obter um produto enantiomericamente puro tem diversas razotildees entre elas
A atividade bioloacutegica eacute restringida geralmente a um enantiocircmero
Um enantiocircmero pode exercer efeito indesejado como inibir a accedilatildeo do
outro enantiocircmero
O registro de novos faacutermacos requer a produccedilatildeo do enantiocircmero puro
no formulaacuterio
Com isto tem-se destinado atenccedilatildeo absoluta para a produccedilatildeo de novos
faacutermacos com alta pureza oacuteptica ao mesmo tempo em que a lipase tem sido
bastante utilizada em resoluccedilotildees racecircmicas devido a sua accedilatildeo
estereoespecifica567
A atual realidade da estereoquiacutemica no campo farmacecircutico de
agroquiacutemicos de flavorizantes e da perfumaria exigiu um enriquecimento nos
estudos de substacircncias enantiomericamente puras Desta forma houve uma
crescente importacircncia na aacuterea da cataacutelise assimeacutetrica que estaacute movimentando
numerosas pesquisas em reaccedilotildees enantiosseletivas levando ao desenvolvimento
de ligantes quirais eficientes
No acircmbito comercial vaacuterios dos catalisadores quirais tornaram-se de
grande interesse econocircmico por apresentarem baixo custo e fornecerem produtos
em bons rendimentos e principalmente altas seletividades8 Desse modo a
siacutentese enantiosseletiva de compostos orgacircnicos quirais continua sendo um
4 httpqnescsbqorgbronlineqnesc14v14a04pdf - Acesso ao site em junho de 2008 5 Carvalho P O Calafatti S A Contesini F J Bizaco R Quim Nova 2005 28 614 6 Muralidhar V R Chirumamilla R R Ramachandran N V Marchant R Nigam P Bioorg Med Chem 2002 10 1471 7 Liebeton K Zonta A Schimossek K Nardini M Lang D Chem Biol 2000 7 709 8 Blase H ndashU Schmidt E Eds Asymmetric Catalysis on Industrial Scale Challenges Approaches and Solutions WileyVCH Weinheim 2004
Introduccedilatildeo
5
importante campo de estudo para quiacutemicos sinteacuteticos e a utilizaccedilatildeo de complexos
metaacutelicos quirais em cataacutelise assimeacutetrica uma ferramenta bastante potente9
Com avanccedilos no acircmbito de conhecimento da quiacutemica de coordenaccedilatildeo em
particular da Quiacutemica de Organometaacutelicos pode-se propor uma estrutura exata
do complexo que catalisaraacute uma determinada reaccedilatildeo importante para se prever o
produto reacional que se alcanccedilaria Hoje em dia uma reaccedilatildeo quiacutemica ldquolimpardquo eacute
altamente desejaacutevel natildeo apenas na induacutestria quiacutemica mas tambeacutem nos
laboratoacuterios de grandes pesquisadores onde se tem atentado para este fim Pode-
se economizar energia e mateacuteria-prima pelo uso de catalisadores altamente
eficientes e seletivos o que eacute o caso dos complexos com metais de transiccedilatildeo e
ligantes orgacircnicos
Para se compreender a Cataacutelise por Metais de Transiccedilatildeo eacute necessaacuterio
conhecer todo o processo mecaniacutestico dos complexos envolvidos os reagentes
orgacircnicos satildeo primeiramente coordenados ao metal como ligantes (isto eacute satildeo
ativados) e satildeo entatildeo convertidos aos produtos atraveacutes de variados tipos de
reaccedilotildees (Figura 2)3 Torna-se entatildeo necessaacuterio analisar alguns fundamentos
como estrutura ligaccedilatildeo e reaccedilotildees de complexos metaacutelicos a fim de melhor
entender os fenocircmenos envolvidos na cataacutelise
9 Noyori R Kitamura M Modern Synthetic Methods Springer Berlin p 115
Introduccedilatildeo
6
Figura 2 Princiacutepio geral de um ciclo cataliacutetico3
11 Ligantes em Catalisadores Quirais
Recentes pesquisas tecircm demonstrado interesse no desenvolvimento de
novas moleacuteculas que sejam eficientes ligantes nos quais aacutetomos como o
nitrogecircnio e o oxigecircnio se coordenam com o centro metaacutelico para a obtenccedilatildeo dos
complexos10 Estes satildeo aplicados em reaccedilotildees orgacircnicas visando agrave obtenccedilatildeo de
algum excesso enantiomeacuterico
111 Catalisadores Quirais de Boro
Dentre os aacutecidos de Lewis quirais aplicados com grande sucesso em
siacutentese orgacircnica estatildeo os heterociacuteclicos quirais de boro como os aciloxiboranos e
as oxazaborolidinonas sendo coordenados com derivados bidentados de
aminoaacutecidos tartaratos ou sulfonatos opticamente ativos1112
10 Shin E-K Kim H J Kim Y Kim Y Park Y S Tetrahedron Lett 2006 47 1933 11 a) Palomo C Oiarbide M Garciacutea J M Chem Eur J 2002 8 37 b) Machajewski T D Wong C-H Angew Chem Int Ed 2000 39 1352 c) Arya P Qin H Tetrahedron 2000 56 917 d) Mahrwald R Chem Rev 1999 99 1095 e) Groumlger H Vogl E M Shibasaki M Chem Eur J 1998 4 1137 f) Nelson S G Tetrahedron Asymmetry 1998 9 357
Introduccedilatildeo
7
O meacutetodo utilizando-se a oxazaborolidina foi desenvolvido por Itsuno e
colaboradores13 em que utilizaram um aminoaacutelcool derivado da (S)-valina para a
reaccedilatildeo de reduccedilatildeo enantiosseletiva da acetofenona em (R)-1-feniletanol com
excesso enantiomeacuterico de 94 (Esquema 1)13
PhPh
OHH2N
BH3THF Ph
NB
OPh
H
H
C6H5COCH3
BH3THFCH3
HO H
100 94 ee
1 2 3
Esquema 1 Reduccedilatildeo enantiosseletiva de acetofenona13
Corey e colaboradores14 desenvolveram tambeacutem um outro aminoaacutelcool
derivado da prolina para a obtenccedilatildeo da oxazaborolidina que foi utilizada para
reduzir a mesma cetona utilizada por Itsuno13 (Esquema 2)14 poreacutem com
melhores resultados jaacute que obtiveram 97 ee e 100 de rendimento
BH3THF C6H5COCH3
BH3THFCH3
HO H
100 97 ee
N
Ph
OHPh
H
H
N BO
H
H
PhPh
4 5 6
Esquema 2 Reduccedilatildeo da acetofenona com oxazaborolidina14
12 a) Delux L Srebnik M Chem Rev 1993 93 763 b) Wallbaum S Martens J Tetrahedron Asymmetry 1992 3 1475 13 a) Itsuno S Ito K Hirao A Nakahama S J Chem Soc Chem Commun1983 469 b) Itsuno S Ito K Sakurai Y Hirao A Nakahama S Bull Chem Soc Jpn 1987 60 395 14 Corey E J Bakshi R K Shibata S J Am Chem Soc 1987 109 5551
Introduccedilatildeo
8
Kim e colaboradores10 utilizaram tambeacutem aminoaacutelcoois derivados do
triptofano coordenados na obtenccedilatildeo de oxazaborolidina para a reduccedilatildeo
assimeacutetrica de cetonas O grupo obteve 96 de excesso enantiomeacuterico para o
primeiro aminoaacutelcool e 90 de excesso enantiomeacuterico para o segundo
aminoaacutelcool (Esquema 3)10
7 8
Esquema 3 Reduccedilatildeo assimeacutetrica de cetonas com oxazaborolidinas derivadas de
aminoaacutelcoois10
112 Catalisadores Quirais de Zinco
Ribeiro e colaboradores15 desenvolveram novos ligantes quirais devivados
de monoterpenos (Figura 3)15 que se coordenam com o zinco e satildeo empregados
na reaccedilatildeo de Reformatsky (Esquema 4)15 Esta eacute uma claacutessica reaccedilatildeo para a
obtenccedilatildeo de β-hidroxieacutesteres produtos desejados pelo grupo em suas formas
enantiomericamente puras No entanto o que pode ser observado pelos dados
experimentais alcanccedilados eacute o rendimento variando de 35 a 92 e o excesso
15 Ribeiro C M R Morita C M Maia MP Quiacutemica Nova 2008 31 735
Introduccedilatildeo
9
enantiomeacuterico na faixa de 0 a 18 indicando baixo desempenho dos novos
ligantes quirais para a reaccedilatildeo de Reformatsky15
OH OH
OHOH
OH
OH
OH
OH
OHN
OH
N
(-)-9 (+)-10 (+)-11 (-)-12
(-)-13 (+)-14 (+)-15 (-)-16
Figura 3 Ligantes derivados de monoterpenos15
O
R
+
O
OR1Br
R = H alquila arilaR1 = alquila
ZnLigante quiral (L)
THF refluxo
CO2R1
R OH
16
Esquema 4 Reaccedilatildeo de Reformatsky enantiosseletiva15
Davis e colaboradores16 realizaram seus estudos com aminoaacutelcoois
derivados de carboidratos em coordenaccedilatildeo com o triflato de zinco aplicados
tambeacutem na reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos (Esquema 5)16 que forneceu aacutelcoois
com excelentes excessos enantiomeacutericos (22 ndash 99) No trabalho foram
analisadas diferentes condiccedilotildees de temperatura solventes concentraccedilotildees da 16 Emmerson D P G Hems W P Davis B G Org Lett 2006 8 207
Introduccedilatildeo
10
base (Et3N) e do triflato de zinco Foram realizados testes com variados tipos de
aldeiacutedos e grupos alquilas
OO
OPh
OMeHON
Zn(OTf)2 Et3NR H
OR+ R
OH
R17ee gt 99
Esquema 5 Reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo enantiosseletiva de aldeiacutedos16
A proposta de estados de transiccedilatildeo para a reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos
estaacute representada na Figura 416
OO
OPh
OMeOZn N
O
ZnO
RH
Ph
OO
OPh
OMeOZn N
OO
Zn
TfOR
Ph
H
18 19
Figura 4 Estados de transiccedilatildeo propostos por Davis e colab16
113 Catalisadores Quirais de Titacircnio
You e colaboradores17 desenvolveram eficientes catalisadores de
aminoaacutelcoois complexados ao titacircnio que foram aplicados na reaccedilatildeo de adiccedilatildeo de
Me3SiCN a aldeiacutedos (Esquema 6)17 As condiccedilotildees de temperatura a 26 degC 10
mol do ligante (RS)-25a na reaccedilatildeo com benzaldeiacutedo forneceram melhor
17 You J-S Gau H-M Choi M C K Chem Commum 2000 1963
Introduccedilatildeo
11
rendimento (100) e oacutetimo excesso enantiomeacuterico (96) No geral todos os
ligantes investigados resultaram em bons excessos enantiomeacutericos
NHTsHO
CH2PhPhPh NHHO
RH
SO2
Cl
HO ClNH2HO
CH2PhPh
(S)-20
(S)-21
(SS)-22a
NHTsHO
RR(RS)-23
NHTsHO
CH2PhPh(RS)-24 NHHO
CH2PhPh
SO2
Cl
HO Cl
(SS)-25a
NHHO
RR
SO2
Cl
HO Cl
(RS)-25a R = Ph R = PhCH2(RS)-25b R = Ph R = Ph(RS)-25c R = t-Bu R = PhCH2
(RS)-23a R = Ph R = PhCH2(RS)-23b R = t-Bu R = PhCH2
R H
O+ Me3SiCN
Ti(O-i-Pr)4Ligante
CH2Cl2Peneira molecular 4Aring
R CN
HO H
R
26
Esquema 6 Catalisadores quirais de aminoaacutelcoois com titacircnio aplicados agrave reaccedilatildeo de
adiccedilatildeo de Me3SiCN a aldeiacutedos17
114 Catalisadores Quirais de Chumbo
Chen e colaboradores18 realizaram seus estudos com vaacuterias iminas
(ligantes quirais) derivadas da cacircnfora (Figura 5)
18 Yang K-S Chen K Org Lett 2002 4 1107
Introduccedilatildeo
12
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
27 28
29 30
Figura 5 Ligantes quirais de iminas obtidos a partir de cacircnfora18
O metal usado na coordenaccedilatildeo com os ligantes foi o chumbo na forma de
tetracetato de palaacutedio Os complexos em anaacutelise foram aplicados na reaccedilatildeo de
vaacuterias N-enoil oxazolidinonas com N-aminoftalimida (Esquema 7) que forneceram
as N-ftalimidoaziridinas em 15 min com bons rendimentos e excessos
enantiomeacutericos que variaram de 67 a 95
NO
R1
O
R3
R2O Pb(OAc)4 Ligante quiral
H2NNPth CH2Cl2 0 degC
(85-99)NO
R1
O
R3
R2O
NNPth31 32
Esquema 7 Reaccedilatildeo de vaacuterias N-enoil oxazolidinonas com N-aminoftalimida18
Primeiramente cada ligante foi analisado separadamente com os solventes
diclorometano clorofoacutermio e THF a 0 degC por 5 min formando o produto com bons
rendimentos e variados excessos enantiomeacutericos (Tabela 1)
Introduccedilatildeo
13
Tabela 1 Anaacutelise dos 4 ligantes aminoaacutelcoois utilizados na reaccedilatildeo de aziridinaccedilatildeo18
NO
O
Ph
O
NO
H
O
Ph
HO
NNPth
Entrada Ligante Solventea Rend ()b ee ()c Confg
1 27 CH2Cl2 95 75 (2R 3S)
2 28 CH2Cl2 92 27 (2R 3S)
3 29 CH2Cl2 95 0 -
4 30 CH2Cl2 83 95 (2R 3S)d
5 (+)-aacutecido tartarico CH2Cl2 80 42 (2S 3R)
6 30 CHCl3 82 92 (2R 3S)
7 30 THF 85 10 (2R S)
a Estas reaccedilotildees foram conduzidas usando alcenos ativados (046 mmol) Pb(OAc)4 (072
mmol) ligante quiral (072 mmol) e N-aminoftalimida (068 mmol) no solvente indicado a
0 degC por 5 min b Rendimento isolado c Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma
coluna Chiracel Chiralpak AD d Estereoquiacutemica absoluta foi estabelecida por correlaccedilatildeo
quiacutemica
Utilizando clorofoacutermio como solvente foram feitos testes com vaacuterias N-enoil
oxazolidinonas na presenccedila do ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pb(OAc)4 na
reaccedilatildeo com a N-aminoftalimida (Tabela 2)18 Verificou-se que a reaccedilatildeo resultou
em excelentes rendimentos e altos excessos enantiomeacutericos
Introduccedilatildeo
14
Tabela 2 Ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pb(OAc)4 na reaccedilatildeo com a N-
aminoftalimida18
NO
R1
O
R3
R2O
NO
R1
O
R3
R2O
NNPth
33b-f 34b-f
Entrada Substrato t (min) Rend ()a ee ()b
1 33b R1= R2 = R3=H 5 99 80c
2 33c R1 = R2 = H R3 = Me 5 95 87d
3 33d R1 = R2 = H R3 = Pr 5 95 90
4 33e R1 = Me R2 = R3 = H 15 85 67e
5 33f R1 = R2 = H R3 = p-ClPh 10 95 83
a Rendimento apoacutes isolamento b Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna
Chiracel Chiralpak AD c Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna Chiracel
OD d Baseado em medidas oacutepticas depois de convertido para 34c ([α]D = -1022deg (c = 1
CHCl3) comparada previamente com a amostra preparada (90 ee) [α]D = -1057deg (c = 1
CHCl3) e Natildeo foi determinada a esterioquiacutemica absoluta
115 Catalisadores Quirais de Palaacutedio
Um estudo envolvendo o palaacutedio na coordenaccedilatildeo com aminas aromaacuteticas
foi o tratado por Chelucci e colaboradores19 O grupo desenvolveu novos ligantes
quirais que foram empregados em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilpropi-2-enila com dimetil malonato (nucleoacutefilo)
na presenccedila da NO-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) e acetato de potaacutessio
utilizando como solvente o diclorometano (Esquema 8)19
19 Chelucci G Baldino S Tetrahedron Asymmetry 2006 17 1529
Introduccedilatildeo
15
N N N NN
OH
N
PR2
N
SR
N
R
R1N
PPh2N
SPh
R = alquila arila heteroarila etcR1 = NR2 OR SR PR2 etc
35 3637 38
3940
41 42
C6H5 C6H5
OCOCH3[Pd(η3-C3H5)Cl]2ou Pd(OAc)2L
CH2(COOCH3)2 BSACH2Cl2 KOAc
C6H5 C6H5
CH(COOCH3)2
43 44Rend gt 90ee 22-60
Esquema 8 Emprego dos ligantes em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilprop-2-enila com malonato de dimetila19
Lu e colaboradores20 relataram o uso de iminopiridinas em coordenaccedilatildeo
com o palaacutedio na reaccedilatildeo de ciclizaccedilatildeo de (Z)-4rsquo-acetoxi-2rsquo-butanil-2-alquinolatos
cujo mecanismo estaacute proposto no Esquema 1020
20 Song J Shen Q Xu F Lu X Tetrahedron 2007 63 5148
Introduccedilatildeo
16
PbH(OAc)2NN
PbH(OAc)2
O O
R
OAc
O O
R
OAc[Pd]AcO-
coordenaccedilatildeo
I
O O
OAcR
AcO[Pd]
II
trans-acetox-paladaccedilatildeo
[Pd] = PbLnNN
O O
OAcR
AcOH
O
OAc[Pd]
O
R
AcO
OO
R
AcO
insersatildeoolefinicoprotonaccedilatildeo
β-deacetoxpaladaccedilatildeo
III
Esquema 9 Mecanismo de reaccedilatildeo proposto por Xiyan Lu e col
116 Catalisadores Quirais de Cobre
Um estudo envolvendo ligantes de iminopiridinas (Figura 6) foi realizado por
Pedro e colaboradores21 O trabalho relata um estudo metodoloacutegico com diversas
iminopiridinas que foram sintetizadas pelo grupo e aplicadas na reaccedilatildeo de Henry
21 Blay G Hernaacutendez-Olmos V Pedro J R Org Biomol Chem 2008 6 468
Introduccedilatildeo
17
N N N N
N N N
CO2H
N N N N
N
N N N N
SO3H
OHPhPh
46 47
48 49
50 51
52 53
Figura 6 Ligantes iminopiridinas21
Inicialmente o grupo realizou uma anaacutelise com todos os ligantes (L ndash
Cu(OTf)2) na reaccedilatildeo de Henry (Esquema 11) em que foram utilizados nitrometano
e fenilacetato etila aleacutem da presenccedila da base Et3N
OOR
O
L (20 mol)CuOTf2 (20 mol)
Base (20 mol)CH3NO2
OR
O
HO NO2
54 55
Esquema 10 Reaccedilatildeo de Henry catalisada por um complexo quiral de cobre21
Introduccedilatildeo
18
Em uma mesma condiccedilatildeo reacional os ligantes foram testados para
especificar aquele que melhor forneceria o produto quanto ao rendimento e o
excesso enantiomeacuterico E de acordo com os resultados obtidos pelo grupo
(Tabela 3)21 a iminopiridina 53 foi a melhor fornecendo o produto com R
Tabela 3 Anaacutelise dos ligantes para a reaccedilatildeo de Henry21
Entrada La t (h) Rend ()b ee ()b Configc
1 46 3 80 54 R
2 47 24 46 29 R
3 48 4 91 48 R
4 49 3 98 50 R
5 50d 24 97 0 -
6 51 24 29 22 S
7 52e 20 78 13 S
8 53 3 97 70 R
a Cu(OTf)2 (20 mol) L (20 mol) Et3N (20 mol) ceto eacutester (025 mmol) em CH3NO2
TA b Conversatildeo e ee determinados por HPLC usando uma coluna quiral OD-H c
Configuraccedilatildeo designada por comparaccedilatildeo da rotaccedilatildeo oacuteptica de acordo com dados da
literatura d Foram usados 40 mol de Et3N e Foram usados 30 mol de Et3N
Apoacutes a escolha do melhor ligante o grupo resolveu entatildeo analisar a
escolha da melhor base para a mesma reaccedilatildeo A base Et3N forneceu o melhor
resultado em uma concentraccedilatildeo ideal de 20 mol
Outros sais de cobre (II) foram tambeacutem estudados e todos forneceram
excelentes rendimentos mas somente o Cu(OTf)2 mostrou ser mais eficiente em
funccedilatildeo do alto excesso enantiomeacuterico (70)
A influecircncia do substituinte no grupo R da carbonila da cetona foi tambeacutem
estudada de acordo com a reaccedilatildeo do Esquema 1221 Os dados colhidos mostram
Introduccedilatildeo
19
que o grupo 4-MeO-C6H4- fornece um produto com menor excesso enantiomeacuterico
(48) e segundo os autores a explicaccedilatildeo para tal resultado estaacute na presenccedila de
eleacutetrons livres no grupo metoxila o mesmo que ocorre para o grupo 2-tienila-
(ee56) Eles explicam tambeacutem que o baixo excesso enantiomeacuterico obtido com
o grupo 35-(CF3)2-C6H3 (52) eacute provavelmente pela influecircncia dos grupos
volumosos trifluorometila
R
OOEt
O
53 (20 mol)CuOTf2 (20 mol)
Et3N (20 mol)CH3NO2
ROEt
O
HO NO2
56 57
Esquema 11 Reaccedilatildeo de Nitroaldol utilizando o complexo 53 ndash CuOTf221
Diante dos resultados obtidos com testes feitos com os sais de cobre (II) o
grupo propocircs um mecanismo da reaccedilatildeo de Henry para o seu complexo de estudo
(Esquema 13)21 Inicialmente o complexo se coordena com o α-cetoeacutester e a base
Et3N se encarrega de desprotonar a moleacutecula de nitrometano O nitrometano
desprotonado reage entatildeo com o α-cetoeacutester que se encontra ainda coordenado
com o complexo
Introduccedilatildeo
20
ROEt
O
HO NO2
CuX
X
N
N+ Et3N Cu
NEt3
X
N
NX
53-CuX(NEt3)53-CuX2
OCu
O
OR
R
N
N
RCOCO2Et
NO
OReaccedilatildeoEnantioseletiva
ROEt
O
HO NO2RCOCO2Et
Reaccedilatildeo natildeoseletiva
CH3NO2
Esquema 12 Mecanismo da reaccedilatildeo de Henry proposto por Pedro e colab21
O estado de transiccedilatildeo para obtenccedilatildeo do produto da reaccedilatildeo de Henry foi
tambeacutem proposto pelo grupo (Figura 7)21 onde satildeo apresentados dois modelos de
aproximaccedilatildeo do nitrometano com o α-cetoester coordenado ao cobre com o
ligante (complexo)
MeMe
NMeN
CuO
O OEt
RONO
Me
NN
NO
Me
O
Cu
O O
ROEt
(i) (j)
Figura 7 Estados de transiccedilatildeo propostos por Pedro e colab21
Introduccedilatildeo
21
Sisti e colaboradores22 tambeacutem utilizaram triflato de cobre como aacutecido de
Lewis para coordenar com um ligante diamina derivado da cacircnfora (Figura 8)22
NH
NH
58
Figura 8 Ligante diamina derivado da cacircnfora22
O grupo aplica seu novo complexo na reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis
obtendo excesso enantiomeacuterico de ateacute 65 (Tabela 4)22
Tabela 4 Reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis catalisada pelo complexo (-)-58ndashCu(OTf)22
OH
R
R
OHOH
R
COOMe
OHOH
R
l) R = Hm) R = COOMen) R = COOiPro) R = COMep) R = Meq) R = OBn
59
60 61
Naftol (S) Produto Rend ()c ee ()d
59la 60l 65 6
59ma 60m 90 65e
59na 60n 83 61
59oa 60ordm 81 32
22 Caselli A Giovenzana G B Palmisano G Sisti M Pilati T Tetrahedron Asymmetry 2003 14 1451
Introduccedilatildeo
22
59pa 60p 63 9
59qa 60q 48 19
59l59mb 60r 62 7
a Outra maneira de reaccedilatildeo foi realizada da seguinte forma 05 mmol 59l-q (01 M) DCE-
MeCN (21 vv) 10 mol (-)-58 10 mol [(CuOTf)2C6H6] 4 Aring peneira molecular ar 40
degC 5-48 h b 025 mmol 59l025 mmol 59m c Rendimento isolado d Excesso
enantiomeacuterico determinado por HPLC (Chiralpakreg AD) Configuraccedilatildeo absoluta R e
Promovido para 95 por trituraccedilatildeo em EtOAc
Os complexos cataliacuteticos de cobre(II)-bisoxazolinas com eixo de simetria C2
foram empregados com sucesso por Evans e colaboradores23 para a reaccedilatildeo
aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio (Esquema 14) Excelentes
seletividades enantiofaciais foram obtidas para aceptores capazes de fazer
quelaccedilatildeo com α-benziloxi aldeiacutedos e piruvatos
23 a) Evans D A Murry J A Kozlowski M C J Am Chem Soc 1996 118 5814 b) Evans D A Kozlowski M C Burgey C S MacMillan D W C J Am Chem Soc 1997 119 7893 c) Evans D A Kozlowski M C Murry J A Burgey C S Campos K R Connell B T Staples R J J Am Chem Soc 1999 121 669 d) Evans D A Burgey C S Kozlowski M C Tregay S W J Am Chem Soc 1999 121 686 e) Evans D A Tregay S W Burgey C S Paras N A Vojkovsky T J Am Chem Soc 2000 122 7936
Introduccedilatildeo
23
ButS
OSiMe3
+ H
OOBn
O
N CuN
N
O
Ph PhButS
OOBn
OH10 mol
2+
2SbF6-
CH2Cl2 -78 degC
rend 100ee 99
ButS
OSiMe3
+Me
OOMe
Me O
N
O
CuN
OMe Me
ButBut
10 mol
CH2Cl2 -72 degC ButS
OOMe
O
Me OH
Me
rend 96synanti 982ee (syn) 99
62
63
2+
2SbF6-
Esquema 13 Reaccedilatildeo aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio23
A reaccedilatildeo aldoacutelica que emprega o sistema cataliacutetico Cu(II)-bisoxazolina com
piruvatos representa um meacutetodo importante para a obtenccedilatildeo de aacutelcoois terciaacuterios
com seletividade syn Interessantemente com a troca de Cu(II) por Sn(II) no
complexo ocorre a formaccedilatildeo dos respectivos adutos anti com excelentes niacuteveis
de estereosseleccedilatildeo (antisin 991 99 ee)24
Ambos os cetenotioacetais de siliacutecio E(O)- e Z(O)-α-substituiacutedos
forneceram os adutos aldoacutelicos de configuraccedilatildeo relativa syn mas com uma
significativa reduccedilatildeo em rendimento e seletividade para o isocircmero E(O) (Esquema
15)23 O complexo cataliacutetico Cu(II)-bisoxazolina tambeacutem exibiu alta
enantiosseletividade na reaccedilatildeo aldoacutelica entre o α-benziloxialdeiacutedo e o dienil
cetenoacetal de siliacutecio e em reaccedilotildees eno com glioxalatos e piruvatos
24 Evans D A MacMillan D W C Campos K R J Am Chem Soc 1997 119 10859
Introduccedilatildeo
24
ButS
OSiMe3
+ H
O
R
O
N CuN
N
O
Ph Ph
ButS
OOBn
OH10 mol
2+
2SbF6-
2) HCl 1NTHFMe
1)
CH2Cl2 -78 degC
Me
ZE = 955ZE = 199
R = BnOCH2 rend 90 synanti 973 ee 97rend 48 synanti 8614 ee 85
O
N CuN
N
O
Ph Ph10 mol
2+
2SbF6-
2) HCl 1NTHF
1)
CH2Cl2 -78 degC
Me3SiO
O O
Me Me
+H R
O
R = BnOCH2
O O
OOBn
Me Me
OH
rend 94ee 92
64
65
Esquema 14 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas de cetenotioacetais de siliacutecio23
A origem da seletividade estaacute baseada na coordenaccedilatildeo bidentada do
aldeiacutedo com o metal atraveacutes de um quelato de cinco membros formando-se um
complexo piramidal de base quadrada entre o catalisador e o aceptor (Figura 9)23
A coordenaccedilatildeo do aldeiacutedo ocorre de modo a permitir que a interaccedilatildeo mais forte se
alinhe no plano dos ligantes do metal enquanto a interaccedilatildeo mais fraca ocupa a
orientaccedilatildeo axial Segundo este modelo a aproximaccedilatildeo do enolato ocorre pela face
Si menos impedida23
Introduccedilatildeo
25
N NO
O N PhH
H Ph
Cu ORO H
HR Face Si
2+
66
Figura 9 Proposta de estado de transiccedilatildeo23
Kobayashi e colaboradores2526 desenvolveram um sistema cataliacutetico com o
cobre em meio aquoso Para esses sistemas cataliacuteticos o uso de solventes
proacuteticos como a aacutegua eacute essencial para a obtenccedilatildeo de altos rendimentos e
seletividades Em meio aquoso ocorre a supressatildeo do processo aquiral catalisado
por Me3Si+ e a aceleraccedilatildeo da reaccedilatildeo enantiosseletiva devido a fatores tais como
ligaccedilotildees de hidrogecircnio solvataccedilatildeo especiacutefica e interaccedilotildees hidrofoacutebicas os quais
paralelamente agrave quelaccedilatildeo do metal contribuem para o aumento da seletividade
Aleacutem disso em muitos casos eacute possiacutevel recuperar natildeo apenas os aacutecidos de Lewis
quantitativamente por simples extraccedilatildeo da fase aquosa mas tambeacutem os ligantes
quirais apoacutes purificaccedilatildeo2526
As reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina) entre os eacuteteres enoacutelicos de siliacutecio e aldeiacutedos aromaacuteticos
αβ-insaturados heterociacuteclicos e alifaacuteticos foram realizadas em uma soluccedilatildeo 91
de aacutegua-etanol com niacuteveis de seletividade de bons a moderados (Esquema 16)25
Outras misturas de solventes tambeacutem foram analisadas inclusive aacutegua pura mas
apresentaram resultados inferiores25
25 Nagayama S Kobayashi S J Am Chem Soc 2000 122 11531 26 Kobayashi S Hamada T Nagayama S Manabe K Org Lett 2001 3 165
Introduccedilatildeo
26
R1
OSiMe3
+ H
O
R2 R1
O
R2
OH
Me
N
O
N
O
RR
Me Me
R = iPr Bn
Cu(OTf)2 (20 mol)
EtOHH2O (91)-15 degC rarr 0 degC 20 hR = Ph Et iPr R = Ph 4-MeOPh
4-ClPh 2-Np 2-ThPhCH=CH C6H11 rend 56-98
synanti 6238 a 8515 ee (syn) 42-85
67
Esquema 15 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina)25
Um fator importante para o controle da estereosseletividade das reaccedilotildees
cataliacuteticas assimeacutetricas em meio aquoso eacute que a coordenaccedilatildeo metal-ligante quiral
seja superior agrave metal-aacutegua e que essa quelaccedilatildeo natildeo implique numa reduccedilatildeo
significativa da acidez de Lewis do metal
117 Catalisadores Quirais de Lantanidios
Em um outro trabalho desenvolvido por Chen e colaboradores27 as diiminas
representadas na Figura 10 foram escolhidas como ligantes quirais para a
coordenaccedilatildeo com triflatos de lantaniacutedios
27 Yang K-S Lee W-D Pan J-F Chen K J Org Chem 2003 68 915
Introduccedilatildeo
27
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
68 69
7071
Figura 10 Ligantes diiminas quirais27
A reaccedilatildeo escolhida pelo grupo para anaacutelise desses novos complexos foi a
reaccedilatildeo de Baylis-Hillman no emprego do lantacircnio como metal na cordenaccedilatildeo com
o ligante (catalisador usado na reaccedilatildeo) Para demonstrar a eficiecircncia desse novo
complexo o grupo fez uma comparaccedilatildeo utilizando outros trecircs metais de
coordenaccedilatildeo Eu(OTf)3 e Yb(OTf)3 La(OTf)3 Comprovou-se pelos dados obtidos
que o triflato de lantacircnio mais precisamente coordenado com o ligante 68 foi o
que forneceu maior excesso enantiomeacuterico na reaccedilatildeo (Tabela 5)27
Introduccedilatildeo
28
Tabela 5 Estudo dos metais em coordenaccedilatildeo com ligantes quirais na reaccedilatildeo de Baylis-
Hillman27
PhCHO +O
OCH3 Ph
OH O
OCH3
A 72
Entrada Ligante Aacutecido de
Lewis Rend ()b ee ()c Configuraccedilatildeod
1 68 Eu(Otf)3 81 0 S
2 68 Yb(OTf)3 72 17 S
3 68 La(OTf)3 75 84 S
4 69 La(OTf)3 70 67 S
5 70 La(OTf)3 71 11 S
6 71 La(OTf)3 0 - -
a Benzaldeiacutedo (05 mmol) reagiu com acrilato de metila A (05 mmol) na presenccedila de
DABCO (30 mol) e o catalisador aacutecido de Lewis (3 mol) em CH3CN (26 mL) agrave
temperatura ambiente por 10h b Rendimento isolado c Determinado por anaacutelise de HPLC
usando uma coluna quiral d Determinado por comparaccedilatildeo de rotaccedilatildeo oacuteptica com o valor
da literatura
Tendo em vista o sucesso obtido com o triflato de lantacircnio os estudos
foram ampliados utilizando o complexo 68-La(OTf)3 para a reaccedilatildeo de acrilatos A-
E com vaacuterios aldeiacutedos (Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman) esperando especificar a melhor
condiccedilatildeo reacional (Tabela 6)27
Introduccedilatildeo
29
Tabela 6 Complexo 68-La(OTf)3 para a Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman27
R1CHO +
O
OR2 R1
OH O
OR2
A R2 = CH3B R2 = t-BuC R2 = PhD R2 = BnE R2 = α-Naftila
73
Entrada Acrilato R1CHO (R1=) t (h) Rend ()b Configuraccedilatildeo Ee ()c
1 A CH3 10 85 S 10
2 A CH3CH2 10 89 S 7
3 A (CH3)2CH 10 75 S 6
4 A 4-MeOC6H4 10 55 S 66
5 B Ph 10 25 S 70
6 C Ph 10 97 Sd 75
7 D CH3 10 85 S 65
8 D CH3CH2 10 85 S 65
9 D Ph 10 75 Sd 75
10 D 4-MeOC6H4 10 50 S 95
11 D 4-NO2C6H4 10 93 S 85
12 E c-C8H11 13 71 S 71e
13 E CH3CH2 13 75 S 70f
14 E Ph 13 88 Sd 81
15 E 4-MeOC6H4 13 35 S 95
16 E 4-NO2C6H4 13 82 S 93
17 E Ph(CH2)2CH2 13 78 S 81
a Estas reaccedilotildees foram realizadas agrave temperatura ambiente b Rendimento isolado c
Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna quiral d A esterioquiacutemica absoluta
foi determinada por anaacutelise de HPLC depois da conversatildeo ao produto 73A (R1 = Ph R2 =
Introduccedilatildeo
30
CH3) A estereoquiacutemica absoluta dos outros produtos foram assinaladas por analogia e
ee foi determinado pela conversatildeo ao correspondente eacutester 73A (R1 = c-C6H11 R2 = CH3)
pela anaacutelise de HPLC f ee foi determinada pela conversatildeo do correspondente eacutester
73A (R1 = CH3CH2 R2 = CH3) por anaacutelise de HPLC
Uma proposta de estado de transiccedilatildeo que explica os resultados obtidos
estaacute representada na Figura 1127
Me
Me
N N
O
O
MeMeO
OLa
O O
RHR3N
Figura 11 Estado de transiccedilatildeo da reaccedilatildeo de Baylis-Hillman proposto por Chen e colab27
118 Catalisadores Quirais de Estanho
A utilizaccedilatildeo de aacutecido de Lewis quiral de estanho (II) preparado in situ pela
coordenaccedilatildeo de derivados quirais da (S)-prolina com Sn(OTf)2 foi accedilatildeo de estudo
desenvolvido por Mukaiyama e colaboradores28
A escolha de Sn(II) foi baseada na existecircncia de cinco orbitais d vazios para
o metal o qual poderia coordenar-se aos dois aacutetomos de nitrogecircnio do ligante
quiral e tambeacutem ao aldeiacutedo criando assim um ambiente quiral favoraacutevel agrave induccedilatildeo
assimeacutetrica29
28 a) Kobayashi S Fujishita Y Mukaiyama T Chem Lett 1990 1455 b) Mukaiyama T Uchiro H Kobayashi S Chem Lett 1990 1147 c) Kobayashi S Furuya M Ohtsubo A Mukaiyama T Tetrahedron Asymmetry 1991 2 635 29 Mukaiyama T Aldrichim Acta 1996 29 59
Introduccedilatildeo
31
A utilizaccedilatildeo de aacutecido de Lewis quiral de estanho (II) propiciou algumas das
primeiras indicaccedilotildees de que o controle da estereoquiacutemica absoluta poderia ser
obtido nas reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais natildeo ligados
covalentemente ao substrato ou ao catalisador (Esquema 17)30
Esquema 16 Reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais30
Os complexos de estanho bivalente modificados com ligantes derivados de
diaminas quirais associados a um co-catalisador (tipicamente um sal de Sn(IV)
como n-Bu3SnF ou n-Bu2Sn(OAc)2) mostraram excelentes niacuteveis de controle
estereoquiacutemico relativo e absoluto em reaccedilotildees aldoacutelicas de aldeiacutedos aromaacuteticos
αβ-insaturados e alifaacuteticos com cetenotioacetais de siliacutecio derivados de acetatos e
propionatos (Esquema 18)28
30 a) Kobayashi S Mukaiyama T Chem Lett 1989 297 b) Mukaiyama T Uchiro H Kobayashi S Chem Lett 1989 1001 c) Mukaiyama T Kobayashi S Sano T Tetrahedron 1990 46 4653 d) Kobayashi S Uchiro H Fijishita Y Shiina I Mukaiyama T J Am Chem Soc 1991 113 4247
Introduccedilatildeo
32
NNH
Me
EtS
OSiMe3
H
O
R EtS
O OSiMe3
RSn(OTf)2 (nBu)3SnF
EtCN -78 degCMe
+Me
R = Ph 4-MeOPh(E)-CH3CH=CH C6H11(E)-nBuCH=CH C7H15
20 mol
rend 71-80synanti 8911 a 1000ee (syn) 90 a gt 98
Esquema 17 Complexo de estanho bivalente coordenado com ligantes derivados de
diaminas quirais na presenccedila de um co-catalisador para reaccedilotildees aldoacutelicas28
A geometria da ligaccedilatildeo dupla do cetenotioacetal apresenta forte influecircncia
tanto na reatividade quanto na seletividade da reaccedilatildeo Por exemplo o enolato
E(O) reage com o benzaldeiacutedo produzindo o aduto aldoacutelico com seletividade syn
em alto rendimento (77 synanti = 937 90 ee) enquanto o correspondente
Z(O) reage mais lentamente produzindo o aduto em baixo rendimento e
seletividade (30 sinanti=5941 30 ee)
A presenccedila de um co-catalisador nestas reaccedilotildees eacute fundamental para a
obtenccedilatildeo de altos niacuteveis de seletividade O co-catalisador demonstra uma
afinidade por siliacutecio e presumivelmente serve para mediar a interaccedilatildeo entre o
cetenotioacetal e o promotor quiral permitindo a transferecircncia da quiralidade
Aleacutem disso a formaccedilatildeo indesejada de produtos da reaccedilatildeo promovida por
TMSOTf que ocasiona um decreacutescimo na estereosseletividade pode tambeacutem ser
minimizada pela adiccedilatildeo lenta dos reagentes agrave soluccedilatildeo do catalisador e pelo uso
de solventes polares como propionitrila31
A seletividade nas reaccedilotildees aldoacutelicas que empregam o promotor Sn(II)-
diamina quiral deve-se agrave orientaccedilatildeo do substituinte 1-naftil no nitrogecircnio (1-Nf) em
uma conformaccedilatildeo do complexo tipo biciclo[330]octano a qual bloqueia a 31 Kobayashi S Uchiro H Shiina I Mukaiyama T Tetrahedron 1993 49 1761
Introduccedilatildeo
33
aproximaccedilatildeo do enolato pela face Re do aldeiacutedo (Esquema 19)33 A adiccedilatildeo ocorre
atraveacutes de um estado de transiccedilatildeo aciacuteclico de forma a minimizar a interaccedilatildeo
gauche entre o substituinte β do cetenotioacetal e o grupo R do aldeiacutedo interaccedilatildeo
esta que resulta no aduto aldoacutelico syn A configuraccedilatildeo absoluta do produto de
reaccedilatildeo pode ser controlada pela escolha apropriada da diamina quiral32
NH
1-NfMe Sn
H
TfO OTf
R
O
HN N
SnMe
H
RH
O
H
Me SEt
OSiMe3(S)(S)
(E)Face Si
2+
(II)
2 TfO-
(Z)
R
O HMe
H
Sn
OSiMe3
SEt
L2+
2 TfO-
- LSn(OTf)2
EtS
O
Me
OSiMe3
R(S)
(R)
Esquema 18 Proposta de mecanismo de reaccedilotildees aldolicas catalisada por estanho em
coordenaccedilatildeo com diaminas quirais33
O sistema cataliacutetico triflato de Sn(II)-diamina quiral foi aplicado com sucesso
no controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio derivados de α-
alcoacutexi tioeacutesteres pelo uso do grupo protetor adequado permitindo a obtenccedilatildeo de
syn- e anti-12-dioacuteis com alta estereosseleccedilatildeo (Esquema 20)33 O substituinte α-
benziloxi do cetenotioacetal que permite a coordenaccedilatildeo do Sn(II) ao oxigecircnio
leva ao produto anti ao passo que o substituinte α-sililoxi forma o produto syn
32 Mukaiyama T Kobayashi S Uchiro H Shiina I Chem Lett 1990 129 33 a) Mukaiyama T Uchiro H Shiina I Kobayashi S Chem Lett 1990 1019 b) Mukaiyama T Shiina I Kobayashi S Chem Lett 1990 1902 c) Kobayashi S Horibe M Chem Eur J 1997 3 1472
Introduccedilatildeo
34
EtS
OSiMe3
OTBSH
O
R
NN
Pr
Sn(OTf)2(nBu)3Sn(OAc)2
EtCN -78 degC
20 mol
(S)
EtS
O
OTBSR
OSiMe3(S)
(R)(Z)+
Seletividade Syn
rend 46-86synanti 8812 a 937
ee (syn) 82-94
EtS
OSiMe3
OBnH
O
R
NN
Pr
Sn(OTf)2(nBu)3Sn(OAc)2
EtCN -78 degC
20 mol
(S)
EtS
O
OBnR
OSiMe3(R)
(R)(Z)+
rend 72-88synanti 919 a991ee (syn) 95-98
R = Ph(E)-CH3CH=CH
(E)-PhCH=CH C2H6
Seletividade Anti
Esquema 19 Controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio derivados de
α-alcoacutexi tioeacutesteres33
Nos uacuteltimos anos foram publicados vaacuterios trabalhos que utilizam a reaccedilatildeo
aldoacutelica cataliacutetica assimeacutetrica mediada por Sn(II) na siacutentese de produtos naturais
complexos entre eles o Taxol34 a Rapamicina35 a Cefalosporina D36 as
Esfingofunginas B e F (Esquema 21)37 a Febrifugina e a Isofebrifugina38
34 Mukaiyama T Shiina I Uchiro H Kobayashi S Bull Chem Soc Jpn 1994 67 1708 35 White J D Deerberg J Chem Commun 1997 1919 36 Shiina I Fukuda Y Ishii T Fujisawa H Mukaiyama T Chem Lett 1998 831 37 a) Kobayashi S Furuta T Hayashi T Nishijima M Hanada K J AmChem Soc 1998 120 908 b) Kobayashi S Furuta T Tetrahedron 1998 54 10275 38 Kobayashi S Ueno M Suzuki R Ishitani H Tetrahedron Lett 1999 40 2175
Introduccedilatildeo
35
NNH
Me
Sn(OTf)2 SnOEtCN -78 degC
20 mol
+
87 94 ee
HC6H13
O SEt
OSiMe3 C6H13
OH
SEt
O
1)
2) HCl 1NTHF(41)
NNH
Me
Sn(OTf)2 SnOEtCN -78 degC
20 mol
87 91 eesynanti = 973
SEt
OSiMe3
1)
2) HCl 1NTHF(41)
BnOH
O
RR = SiMe3
+ OBn
OH
OPh
O
R
C6H13
OH
OH
OH
OH
NH2
OH
O
( )5
Esfingofungina B
Esquema 20 Siacutentese do produto natural Esfingofungina B utilizando catalisadores
quirais de estanho37
119 Catalisadores Quirais de Alumiacutenio
Reaccedilotildees de Strecker envolvendo a adiccedilatildeo de HCN a iminas tambeacutem
podem ser catalisadas por aacutecidos de Lewis Jacobsen e colaboradores44
estudaram esta reaccedilatildeo na presenccedila de 5 mol de salen quiral de alumiacutenio
(Esquema 22)39 Neste caso excessos enantiomeacutericos da ordem de 91-95 foram
obtidos para aldiminas aromaacuteticas e 37-57 para aldiminas alifaacuteticas
39 Jacobsen E N Pfaltz A Yamamoto H Comprehensive Asymmetric Catalysis Springer Heidelberg 1999
Introduccedilatildeo
36
R1 H
N+ HCN
But
But
O
N N
O
But
ButAlCl
(5 mol)
(CF3CO)2OF3C N
O
CNR1R1 = Ph p-MeO-Ph 2-naftilat-Butila o-C6H11
Esquema 21 Reaccedilatildeo de Strecker com catalisador quiral de alumiacutenio39
12 Nioacutebio Como Aacutecido de Lewis em Cataacutelise Assimeacutetrica
O desenvolvimento de novos ligantes quirais eacute muito importante para a
siacutentese de compostos enantiomericamente puros no entanto a escolha do aacutecido
de Lewis ou metal de coordenaccedilatildeo a esse ligante revela tambeacutem seu grande
valor para cataacutelise assimeacutetrica Catalisadores quirais de nioacutebio foram pouco
estudados pelos quiacutemicos orgacircnicos poreacutem nos poucos exemplos encontrados
demonstraram ser eficientes quanto ao excesso enantiomeacuterico e ao rendimento
das reaccedilotildees
Um estudo que trata do pentacloreto de nioacutebio como aacutecido de Lewis foi
realizado por Howarth e Gillespie40 os quais empregaram a bis-oxazolina e o
pibox (Figura 12)40 como ligantes quirais na coordenaccedilatildeo com o metal (Nb)
40 Howarth J Gillespie K Molecules 2000 5 993
Introduccedilatildeo
37
But
But
OH
N N
HO
But
But
H H
NN
OON
R2 R4R1 R3
74 R1 R4 = H R2 R3 = iPr75 R1 R4 = H R2 R3 = iBu76 R1 R4 = fenil R2 R3 = H
77 R1 R4 = H R2 R3 = benzil
78 = S S Ligante Jacobssen79 = R R Ligante Jacobssen
Figura 12 Ligantes quirais de bis-oxazolina e pibox utilizados em coordenaccedilatildeo com o
nioacutebio40
A reaccedilatildeo utilizada pelos pesquisadores na investigaccedilatildeo do potencial de
induccedilatildeo assimeacutetrica foi a reaccedilatildeo de Diels-Alder (Esquema 23)40
R1
O
R2
+CHOR1
R2
R1
CHO
R2
R1 = H R2 = MeCrotonaldeiacutedo
R1 = Me R2 = HMetacroleiacutena
+
Esquema 22 Reaccedilatildeo de Diels-Alder40
De acordo com a Tabela 740 podemos observar que os melhores
resultados obtidos foram os alcanccedilados pelos ligantes 78 e 79 com rendimentos
que variaram de 28-67 e excessos enantiomeacutericos de 19-42
Tabela 7 Emprego dos complexos de nioacutebio para a reaccedilatildeo de Diels-Alder40
Ligante Dienofilo Rend ()
A B Raio EndoExo A B
ee () A B
74 M 12 36 793 1585 lt3 10 (S)
C 7 18 928 8515 lt3 lt3
75 M 40 87 1090 892 lt3 10 (S)
Introduccedilatildeo
38
C 27 39 8515 8713 lt3 lt3
76 M 68 70 1189 991 11 (R) 23 (R)
C 25 71 8911 8812 lt3 lt3
77 M 99a 56 892 1090 lt3 lt3
C 22 35 8812 8713 lt3 lt3
78 M 67a 86 991 793 40 (R) 40 (R)
C 39 58 8911 7624 25 (R) 19 (R)
79 M 49 74 1090 694 38 (S) 42 (S)
C 28 61 8515 7921 27 (S) 25 (S)
M = Metacroleiacutena C = Crotonaldeiacutedo A = ausencia de NH4PF6 B = presenccedila de NH4PF6 a Reaccedilatildeo procedida por 48 h em vez de 24 h nr = natildeo houve reaccedilatildeo
Os autores isolaram e caracterizaram o complexo com nioacutebio na intenccedilatildeo
da identificaccedilatildeo estrutural do novo catalisador quiral (Figura 13)40
But
But
O
N N
O
But
But
H H
NbO
80
Figura 13 Proposta estrutural do catalisador quiral de nioacutebio40
O desenvolvimento de um novo complexo na utilizaccedilatildeo do pentametoacutexido
de nioacutebio como aacutecido de Lewis foi tambeacutem alvo de estudo de Kobayashi e
colaboradores41 O complexo preparado envolve a coordenaccedilatildeo de dois metais de
nioacutebio com duas moleacuteculas do ligante tridentado derivado do BINOL (Figura 14)41
Sua estrutura foi confirmada por raio X e espectroscopia de RMN
41 Arai K Lucarini S Salter M M Ohta K Yamashita Y Kobayashi S J Am Chem Soc 2007 129 8103
Introduccedilatildeo
39
OHOH
OH
iPrOO
Nb
LMeO
MeOOMeO
NbO
OO
MeO LPri
iPr
81 82 L =N
N Me
Figura 14 Complexo do ligante tridentado derivado do BINOL em coordenaccedilatildeo com o
nioacutebio41
A eficiecircncia do complexo foi testada para a reaccedilatildeo do tipo Mannich
(Esquema 24)41 fornecendo o produto em bons rendimentos e excesso
enantiomeacutericos
Ar H
N
HO
R2
R2
XR3
OSiMe3NH
OH
Ar XR3
O
R2R2
+Nb(OMe)5 81
NMIPeneira molecular 3Aring
Rend 18 - 67ee 2 - 48
Esquema 23 Reaccedilatildeo do tipo Mannich usando complexos quirais de nioacutebio41
Vaacuterios oacutexidos de nioacutebio em coordenaccedilatildeo com o ligante 81 foram
analisados para a reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina Outros
fatores testados foram os ligantes auxiliares e os aditivos (Tabela 8)41 De acordo
com os dados pode-se notar que a presenccedila de um ligante auxiliar foi importante
para aumentar o rendimento e o excesso enantiomeacuterico
Introduccedilatildeo
40
Tabela 8 Reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina41
O
H
H
+ PhNH2
Nb(OR)5 (10 mol)81 (11 mol) Ligante
Auxiliar (11 mol)
Aditivo (12 mol)CH2Cl2 0 degC 18 h
OH
NHPh
83 84
Entrada Fonte de Nb Ligante auxiliar aditivo Rend ()a ee ()b
1c Nb(OMe)5 - NMId 18 2
2e Nb(OMe)5 (R)-BINOL NMId 21 4
3e Nb(OMe)5 (S)-BINOL NMId 29 33
4e Nb(OMe)5 (S)-BINOL 26-lutidina 30 27
5e Nb(OMe)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 34 48
6 Nb(OMe)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 38
7 Nb(OEt)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 48 34
8 Nb(OnPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 41
9 Nb(OiPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 55 48
10 Nb(OtBu)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 47
11 Nb(OiPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 67 33
12 Nb(OiPr)5 2-fenilfenol 26-lutidina 60 41
13 Nb(OiPr)5 3-fenilfenol 26-lutidina 44 31
14 Nb(OiPr)5 4-fenilfenol 26-lutidina 49 40
15 Nb(OiPr)5 fenol 26-lutidina 63 38
16 Nb(OiPr)5 4-fluorofenol 26-lutidina 58 33
17 Nb(OiPr)5 4-tbutilfenol 26-lutidina 62 48
18 Nb(OiPr)5 2-naftol 26-lutidina 56 32 a Rendimento isolado b Determinado por cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo HPLC c
12 mol 81 d N-Metilimidazol e Em CH2Cl2Tolueno (11)
Introduccedilatildeo
41
O grupo desenvolveu um novo ligante tetradentado derivado tambeacutem do
BINOL o qual foi colocado em coordenaccedilatildeo com o nioacutebio e aplicado para a
mesma reaccedilatildeo anterior (Tabela 9)41
Tabela 9 Anaacutelise do ligante tetradentado derivado do BINOL para a reaccedilatildeo do peroacutexido
de meso-ciclohexano com a anilina41
OHOH
OH
OH
R2
R2
R1
R1
OHOH
OH
OMe
iPr
iPr
85s R1 = H R2 = H85t R1 = H R2 = Me85u R1 = H R2 = iPr85v R1 = H R2 = tBu85x R1 = H R2 = Ph85z R1 = Me R2 = iPr85w R1 = I R2 = iPr85s-w 86
O
H
H
+ PhNH2
Nb(OR)5 (10 mol)Ligante 85 (11 mol)
Tolueno-CH2Cl2 (32)Peneira molecular 4Aring
0 degC 18 h
OH
NHPh
83 ent-8487a
(1R2R)-2-(fenilamino)ciclohexanol
Entrada Fonte de Nb Ligante R1 R2 Rend () ee ()
1a Nb(OMe)5 85s H H 64 -35
2 Nb(OMe)5 85t H Me 76 25
3 Nb(OMe)5 85u H iPr quant 70
4 Nb(OMe)5 85v H tBu 63 32
5a Nb(OMe)5 85x H Ph 96 -18
6 Nb(OMe)5 85z Me iPr 93 58
7 Nb(OMe)5 85w I iPr 89 52
8 Nb(OMe)5 86 H iPr 83 37
9b Nb(OPr)5 85u H iPr 85 11
10c Nb(OPr)5 85u H iPr 64 66
Introduccedilatildeo
42
11 Nb(OPr)5 85u H iPr 90 68 a (1S2S) composto formado b Reaccedilatildeo na presenccedila de CH2Cl2 c Reaccedilatildeo na presenccedila de Tolueno-
CH2Cl2 (11)
Verificando que o ligante 85c foi o que forneceu melhores resultados
iniciou-se uma investigaccedilatildeo de diferentes epoacutexidos e condiccedilotildees de temperatura
(Tabela 10)41
Tabela 10 Anaacutelise do melhor epoacutexido41
O
RR+ PhNH2
Nb(OMe)5 (10 mol)Ligante 85c (11 mol)
Tolueno-CH2Cl2 = 32Peneira molecular 4Aring016 M temp tempo
R
NHPh
OH
R
12 equiv 10 equiv88a-k 83 89a 90aa-90ka ent-84
Entrada Epoacutexido ProdutoTemp
(degC) Tempo
(h) Rend ()a
ee ()
1 O
Me Me 88a 90aa -15 18 quant 95b
2 O
Et Et 88b 90ba -15 18 2c 38
3 O
Pr Pr 88c 90ca -15 18 9c 84
4 O
Bu Bu 88d 90da -15 18 26 31
5 O
Ph Ph 88e 90ea -15 18 21 52
6 O
88f 90fa -30 72 54 91
7 O
88g 90ga -30 48 69 89
8 88g 90ga -15 72 quant 86
Introduccedilatildeo
43
9 O
83 ent-84 0 18 quant 70
10 83 ent-84 -15 18 80 79
11 O
88h 90ha 0 18 92 83
12 88h 90ha -15 18 59 86
13 BocN O
88i 90ia -15 18 78 89
14 CbzN O
88j 90ja -30 42 81 87
15 O O
88k 90ka -15 24 77 82
a Rendimento puro b Carga cataliacutetica 1 mol 82 de rendimento 92 de ee 05 mol 90 de
rendimento 90 de ee 025 mol 86 de rendimento 88 de ee c Rendimento determinado
por NMR-1H com o padratildeo interno do naftaleno
O grupo fez vaacuterios outros testes para a mesma reaccedilatildeo e todas deram
excelentes excessos enantiomeacutericos (gt80)41
Os dados mostrados nas pesquisas anteriores confirmam que o uso do
nioacutebio como aacutecido de Lewis eacute muito eficiente e que muito tem a contribuir para o
desenvolvimento de novos catalisadores quirais
13 Reaccedilatildeo de Henry
A Reaccedilatildeo de Henry ou nitroaldol eacute uma reaccedilatildeo importante na formaccedilatildeo da
ligaccedilatildeo C-C entre um nitroalcano e um composto carboniacutelico (aldeiacutedo ou cetona)42
A reduccedilatildeo do grupo nitro formado na reaccedilatildeo de Henry a um grupo amino fornece
um aminoaacutelcool que eacute um intermediaacuterio importante na siacutentese de moleacuteculas com
elevada importacircncia farmacoloacutegica43
42 a) Henry L C R Acad Sci Ser C 1895 1265 b) Henry L Bull Soc Chim Fr 1895 13 999 43 a) Seebach D Colvin E W Leher F Weller T Chimia 1979 33 118 (b) Rosini G In Comprehensive Organic Synthesis Trost B M Ed Pergamon Oxford 1991 Vol 2 p 321
Introduccedilatildeo
44
131 Cataacutelise Assimeacutetrica na Reaccedilatildeo de Henry
Os primeiros estudos que abordaram a cataacutelise assimeacutetrica na reaccedilatildeo de
Henry teveram iniacutecio em 1992 por Shibasaki e colab44 que basearam seus
estudos inicialmente a partir de um ciclo cataliacutetico onde o ligante orgacircnico se
ligaria ao metal na obtenccedilatildeo de um complexo quiral ou catalisador molecular
para uma posterior coordenaccedilatildeo dos reagentes havendo entatildeo a reaccedilatildeo e a
formaccedilatildeo do produto desejado Ainda hoje se utiliza este meacutetodo nos trabalhos de
cataacutelise assimeacutetrica
Os estudos foram realizados com o complexo BINOL ndash La3(O-t-Bu)9 e
verificaram que os alcoacutexidos aleacutem de atuarem como ligantes do catalisador
tambeacutem demonstraram ser bastante eficientes como base na reaccedilatildeo devido ao
seu alto potencial de ionizaccedilatildeo e eletronegatividade Foi observado que o
complexo BINOL-La na reaccedilatildeo de nitroaldol forneceu o produto em 90 de
excesso enantiomeacuterico (Esquema 25)44
La3(O-t-Bu)9
+
OHOH
La-alcoacutexidoOpticamente Ativo
O
La
LaN
O
RCHO
O
La
La
R
NO2
MeNO2
OH
RNO2
91
Esquema 24 Mecanismo de reaccedilatildeo do complexo BINOL-La44
44 Sasai H Takeyuki S Arai T Shibasaki M J Am Chem Soc 1992 114 4418
Introduccedilatildeo
45
O ciclo cataliacutetico proposto (Esquema 26)45 envolve inicialmente o
complexo La-alcoacutexido 92 coordenado ao liacutetio que atua como uma base de
Broumlnsted na desprotonaccedilatildeo do nitroalcano formando o complexo 93 Este entatildeo
reage com o aldeiacutedo formando o complexo 94 no qual o carbono ligado ao
nitrogecircnio agindo como um nucleofilo reage com o aldeiacutedo para a formaccedilatildeo do
complexo 95 Em seguida o complexo eacute regenerado voltando ao estado inicial do
ciclo
RNO2
OH
LaO
O OO
O O
Li
Li
Li
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
CH3NO2
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
O
R
RCHO
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
OR
92
93
94
95
Esquema 25 Proposta de mecanismo do complexo45
O grupo de Shibasaki analisou tambeacutem o efeito seletivo syn e anti na
reaccedilatildeo de nitroaldol por meio de projeccedilotildees de Newman (Esquema 27)46 O
impedimento esteacutereo encontrado na configuraccedilatildeo anti explica o favorecimento da
seletividade syn do produto de nitroaldol (Tabela 11)47
45 Shibasaki M Yoshikawa N Chem Rev 2002 102 2187 46 Shibasaki M Kanai M Matsunaga S Aldrichim Acta 2006 39 31 47 Takaoka E Yoshikawa N Yamada Y Sasai H Shibasaki M Heterocycles 1997 46 157
Introduccedilatildeo
46
H
Me O
RH
LaO
LiO
NMe
H O
RH
LaO
LiO
N
Syn Anti
H
Me
OR
OLi
ON
H
La Me
H
OR
OLi
ON
H
La
Syn Anti
Esquema 26 Projeccedilotildees de Newman do intermediaacuterio para a reaccedilatildeo de nitroaldol
diastereosseletiva46
Tabela 11 Reaccedilatildeo de nitroaldol diastereosseletiva47
RCHO + Nitro alcano33 mol de 91
La3(O-t-Bu)9
THFR
ROH
NO2
+ RR
OH
NO2
Syn Anti
R Nitro alcano Rend () synanti ee do syn
PhCH2CH2 CH3CH2NO2 70 8911 96
PhCH2CH2 CH3(CH2)2NO2 85 937 98
PhCH2CH2 OH(CH2)2NO2 97 928 98
CH3(CH2)4 OH(CH2)2NO2 95 928 98
Introduccedilatildeo
47
Tur e Saaacute48 utilizaram praticamente o mesmo mecanismo cataliacutetico de
Shibasaki poreacutem ao inveacutes de um aldeiacutedo o grupo realizou seus estudos de reaccedilatildeo
de nitroaldol com trifluorometil cetona pois o aparecimento de metodologias que
produzam carbonos α-trifluorometil tetrassubstituiacutedos tem atraiacutedo o interesse de
diversos grupos de pesquisa principalmente devido a drogas como Efavirenz
(anti-HIV)49 O complexo em anaacutelise foi um sal monometaacutelico quiral [(ΔSSS)-
Binolam]3La(OTf)3 (Figura 15) que constitui uma combinaccedilatildeo de 3 equivalentes
do 33rsquo-bis-dietilaminometil-22rsquo-dihidroacutexi-11rsquo-dinaftaleno (ldquobinolanrdquo)50 com 1 equiv
de lantaniacutedeo-triflato51
OHOH
CH2NEt2
CH2NEt2
Binolam (S)-96
OON NH H
OO
N
N
H
H
OO
N
N
H
H Ln
+3
bull3[TfO-]
[(ΔSSS)-Binolam]3bullLn(OTf)3 97Ln
Figura 15 Complexo do ldquoBinolamrdquo (S)-9648
Foi provado que o grupo ndashCF3 aumenta o caraacuteter eletrofiacutelico da cetona
influenciando a enantiosseletividade Com isto eles realizaram seus estudos em 48 Tur F Saaacute J M Organic Letters 2007 9 5079 49 Pierce M E Parsons R L Jr Radesca L A Lo Y S Silverman S Moore JRIslam Q Choudhury A Fortunak JM D Nguyen D Luo C Morgan S J Davis WP Confalone PM Chen C ndashY Tillyer R D Frey L Tan L Xu F ZhaoD Thompson A S Corley E G J Org Chem 1998 63 8536 50 (a) Baeza A Naacutejera C Sansano J M Saaacute JM Chem Eur J 2005 11 3849 (b) Baeza A Casas J Naacutejera C Sansano J M Saaacute J M Org Lett 2002 4 2589 51 Aspinall H C Chem Rev 2002 102 1807
Introduccedilatildeo
48
diversas cetonas variando somente o grupo R como demonstra a Tabela 12 Os
melhores resultados foram obtidos partindo dos compostos 98n 98p e 98q
Tabela 12 Condensaccedilatildeo enantiosseletiva de nitroaldol com triofluorometil cetona 98l-r48
R CF3
O+ CH3NO2
(ΔSSS)-97La (25 mol)Proton spongereg (25 mol)
CH2CN-40 degC96 h RNO2
F3C OH
98l-r 99l-r
Entrada R (cetona 98) Produto 99 Rend ()a ee ()b
1 Et (98l) 99i 55 85 (S)
2 Bn (98m) 99m 93 92 (S)
3 Ph (98n) 99n 78 96 (S)
4 3-CF3-C6H4 (98o) 99o 55 97 (S)
5 4-F-C6H4 (98p) 99p 68 97 (S)
6 4-t-Bu-C6H4 (98q) 99q 50 98 (S)
7 PhCequivC (98r) 99r 82 80 (S) a Rendimento isolado apoacutes coluna cromatograacutefica b Determinado por HPLC quiral
(Colunas Daicel Chiralpak AS-H ou Chiralcel OJ-H) A configuraccedilatildeo absoluta de 99n foi
estabelecida como (S) pela conversatildeo em 100c e anaacutelise de raio-X Por conseguinte a
configuraccedilatildeo absoluta dos demais nitroaldois 99 foi tentativamente designada como (S) c
Reaccedilatildeo realizada a ndash30 degC 7 dias
Gao e Martell52 foram mais criteriosos no trabalho de estudo de novos
ligantes quirais macrociacuteclicos de N4S2 e N6S3 Este grupo realizou primeiramente
um estudo analiacutetico dos melhores iacuteons para se coordenarem com esses ligantes
Foram testados os iacuteons Cu2+ Co2+ Zn2+ Ni2+ Ag+ e Ca2+ e o que forneceu melhor
resultado foi o Zn2+ Com isto iniciaram-se estudos com os novos complexos de
zinco na reaccedilatildeo de Henry
52 Gao J Martell A E Org Biomol Chem 2003 1 2801
Introduccedilatildeo
49
Para a preparaccedilatildeo do complexo foram testados 1 equivalente do ligante
para 1 2 ou 3 equivalentes de dietil zinco (Esquema 28)52
NH
NH
SHN
SHN
L101
HNNH
S S
NH HN
NH HNS N N
SS
NN
NN
S
Zn
ZnZn
Et EtEt
Et
Et
Et
3 equiv Zn(Et)2
10 M hexano
L102 L102[Zn(II)(Et2)]3
Esquema 27 Preparaccedilatildeo dos complexos utilizando dietil zinco52
O catalisador entatildeo preparado foi colocado direto no sistema reacional
contendo benzaldeiacutedo e nitrometano (reaccedilatildeo de nitroaldol ndash Esquema 29) dando
especial atenccedilatildeo para o estudo das quantidades estequiomeacutetricas dos ligantes
com o dietil zinco conforme eacute demonstrado na Tabela 13 Pode-se observar que 1
equivalente do ligante para 3 equivalentes do dietil zinco forneceu melhor
rendimento e excesso enantiomeacuterico
CHO
+
CH3NO2
5 mol do catalisador
THF -20 degC 48 h
NO2
OH
Esquema 28 Reaccedilatildeo de nitroaldol catalisada por complexos de Zn
Introduccedilatildeo
50
Tabela 13 Reaccedilatildeo cataliacutetica de Nitroaldol com CH3NO2 (concentraccedilatildeo do catalisador eacute 5
mol)52
Entrada Catalisador Solvente Rend ()a ee ()b
1 1 R 2 R-DACH + Zn(II) THF 19 21
2 L101 + Zn(II) THF 45 39
3 L102 + Zn(II) THF 54 51
4 L102 + 2Zn(II) THF 63 57
5 L102 + 3Zn(II) THF 68 75 a Todas as reaccedilotildees foram realizadas na escala de mmol 20 mmol do
aldeiacutedo na presenccedila de 100 mg de peneira molecular 4Aring b O excesso
enantiomeacuterico foi determinado por HPLC quiral (Coluna Chiralcel OD)
OBJETIVOS
ldquoAs ideacuteias satildeo um capital que soacute daacute juros
nas matildeos do talentordquo
(Rivarol)
Objetivo
51
2 Objetivos
Verificando a presenccedila de poucos trabalhos publicados com
catalisadores quirais de nioacutebio e a ampla disponibilidade deste em territoacuterio
nacional nosso objetivo eacute a siacutentese de novos catalisadores quirais de nioacutebio
A meta do trabalho inclui a investigaccedilatildeo da viabilidade aplicaccedilatildeo
sinteacutetica implicaccedilotildees mecaniacutesticas e limitaccedilotildees do uso destes complexos como
catalisadores na reaccedilatildeo de Henry
RESULTADOS E DISCUSSAtildeO
ldquoPensar eacute o trabalho mais pesado que
haacute Talvez seja essa a razatildeo para tatildeo
poucos se dedicarem a issordquo
(Henry Ford)
Resultados e Discussatildeo
52
3 Resultados e Discussatildeo
A seguir seratildeo apresentados e discutidos os resultados obtidos durante
a realizaccedilatildeo do presente trabalho Inicialmente seraacute discutida a siacutentese do
ligante imina quiral e em seguida discutir-se-aacute a aplicaccedilatildeo do mesmo em
coordenaccedilatildeo com o nioacutebio na reaccedilatildeo de Henry (nitroaldol)
31 Escolha do Ligante Quiral
Iminas satildeo compostos facilmente preparados por reaccedilatildeo de uma amina
primaacuteria com aldeiacutedos ou cetonas geralmente sob cataacutelise aacutecida Assim como
nos aminoaacutelcoois e outros ligantes as iminas possuem tambeacutem uma
importante caracteriacutestica estrutural que favorece a coordenaccedilatildeo com o nioacutebio e
outros metais atraveacutes do aacutetomo de nitrogecircnio Diante dessas caracteriacutesticas
favoraacuteveis para o desenvolvimento de novos ligantes quirais em cataacutelise
assimeacutetrica focalizamos na ideacuteia de obtenccedilatildeo da diimina da Figura 16 Sua
preparaccedilatildeo estaacute descrita no Esquema 29 e natildeo haacute relato de seu uso como
ligante quiral em reaccedilotildees orgacircnicas
N N
Figura 16 Ligante diimina
32 Preparaccedilatildeo do Ligante Diimina
O processo de preparaccedilatildeo do ligante inicia-se partindo da cacircnfora na
reaccedilatildeo com etilenodiamina tendo o BF3EtO2 como aacutecido de Lewis em uma
uacutenica etapa de reaccedilatildeo (Esquema 29)26 Assim o ligante diimina foi obtido em
86 de rendimento
Resultados e Discussatildeo
53
N NO
H2N NH2
BF3Et2OTolueno
Refluxo (Dean-Stark) 86
Esquema 29 Siacutentese do ligante imina
O produto foi obtido na forma de um oacuteleo incolor o qual foi purificado
atraveacutes de cromatografia em coluna de gel de siacutelica eluiacutedo com hexano e
acetato de etila (82) obtendo-se um soacutelido branco O produto foi identificado
por RMN-1H atraveacutes do aparecimento dos picos na faixa de 335 a 355 ppm
(multipleto) e 238 ppm (dubleto) como mostra a Figura 17
Figura 17 Espectro de RMN-1H (CDCl3 300 MHz) do ligante diimina
O ligante diimina foi tambeacutem identificado por RMN-13C (Figura 18) onde
observou-se o aparecimento do pico proacuteximo a 180 ppm indicando a presenccedila
Resultados e Discussatildeo
54
de C=N da funccedilatildeo imina A mateacuteria-prima (cacircnfora) apresenta a regiatildeo do pico
de C=O em 220 ppm o que comprova a formaccedilatildeo do produto desejado
Figura 18 Espectro de RMN-13C (CDCl3 75 MHz) do ligante diimina
33 Preparaccedilatildeo dos Catalisadores Quirais de Nioacutebio
Em muitos trabalhos que envolvem cataacutelise assimeacutetrica haacute uma grande
preocupaccedilatildeo quanto agrave caracterizaccedilatildeo dos complexos de coordenaccedilatildeo pois
aleacutem de poder comprovar a formaccedilatildeo e obtenccedilatildeo do complexo pode-se
tambeacutem obter sua estrutura O interesse na sua estrutura eacute fundamentado em
uma provaacutevel explicaccedilatildeo para as interaccedilotildees intramoleculares ou estado de
transiccedilatildeo das reaccedilotildees em cataacutelise e consequentemente na descriccedilatildeo do
mecanismo de reaccedilatildeo
O meacutetodo utilizado na preparaccedilatildeo dos catalisadores eacute bastante simples
e consiste na complexaccedilatildeo do ligante com o nioacutebio (Esquema 30) onde foram
estudados nas proporccedilotildees de 11 e 21 respectivamente
Resultados e Discussatildeo
55
N N
NbCl5Solvente
TA N N
NbCl ClCl
Esquema 30 Meacutetodo geral de preparaccedilatildeo do catalisador quiral de nioacutebio
Esses catalisadores foram cuidadosamente preparados em tolueno e um
sistema munido de argocircnio livres de qualquer interaccedilatildeo com a aacutegua ou
oxigecircnio do ar que decomporiam o NbCl5 tornando-o inativo ou seja improacuteprio
para o uso podendo impossibilitar a formaccedilatildeo do complexo Apoacutes alguns
minutos de reaccedilatildeo os complexos formados foram isolados por simples
evaporaccedilatildeo do solvente da reaccedilatildeo
Para caracterizaccedilatildeo dos novos complexos foram realizadas anaacutelises de
RMN-1H e RMN-13C nos complexos formados a partir da proporccedilatildeo de 11 e 21
do ligante e do NbCl5 respectivamente Conforme demonstrado na Figura 19
em comparaccedilatildeo com as Figuras 17 e 18 pode-se observar o deslocamento
dos picos tanto no espectro de 1H como no espectro de 13C confirmando que
houve a formaccedilatildeo do complexo No espectro de RMN-13C em especial pode-se
verificar com melhor nitidez o deslocamento do carbono C=N onde antes da
complexaccedilatildeo o mesmo apresentou pico na regiatildeo proacutexima de 180 ppm e
complexado ao nioacutebio o pico deslocou-se para a regiatildeo proacutexima a 210 ppm
Resultados e Discussatildeo
56
Figura 19 Espectros de RMN-1H (CD3OD 300 MHz) e RMN-13C (CD3OD 75 MHz)
do complexo (1 equiv para 1 equiv do NbCl5) respectivamente
Resultados e Discussatildeo
57
Figura 20 Espectros de RMN-1H (CD3OD 300 MHz) e RMN-13C (CD3OD 75 MHz)
do complexo (2 equiv do ligante para 1 equiv do NbCl5) respectivamente
Na Figura 20 observou-se tambeacutem com sucesso a formaccedilatildeo do
complexo na proporccedilatildeo de 2 equiv do ligante para 1 equiv do NbCl5 Assim
Resultados e Discussatildeo
58
como anteriormente houve o deslocamento dos picos tanto em RMN-1H como
em RMN-13C este uacuteltimo com pico do C=N deslocado tambeacutem
aproximadamente para 210 ppm
Mediante os estudos das estruturas de alguns complexos propostas na
literatura4041 foram idealizadas algumas provaacuteveis foacutermulas estruturais para o
complexo com nioacutebio (Figura 21) As estruturas 103 e 105 representam a
coordenaccedilatildeo do ligante imina com o nioacutebio na proporccedilatildeo de 11 Jaacute a estrutura
104 demonstra a complexaccedilatildeo do ligante imina com o nioacutebio na proporccedilatildeo de
21 respectivamente
N N
NbCl Cl Cl
N
N
Nb
N
N Cl
N
N
NbCl
ClNb
N
N
Cl
Cl
103104 105
2Cl-
2Cl-2Cl- 2Cl- 2Cl-
Figura 21 Provaacuteveis estruturas de coordenaccedilatildeo do nioacutebio com o ligante
Para confirmaccedilatildeo das foacutermulas estruturais da Figura 21 seria
interessante realizar algumas anaacutelises tais como anaacutelise elementar massa de
alta resoluccedilatildeo e raios X O soacutelido obtido a partir da simples evaporaccedilatildeo do
solvente da reaccedilatildeo apresentou caracteriacutesticas amorfas que incapacitaram a
realizaccedilatildeo de raios X Poreacutem haacute possibilidade de se tentar a recristalizaccedilatildeo
procurando-se obter formas cristalinas do composto Este eacute um fato a ser
estudado para desvendar as foacutermulas estruturais
34 Reaccedilatildeo de Henry ou Reaccedilatildeo de Nitroaldol Em alguns dos recentes trabalhos envolvendo cataacutelise assimeacutetrica
pode-se verificar o interesse de grande parte dos pesquisadores pela reaccedilatildeo
Resultados e Discussatildeo
59
de Henry Nos estudos dos publicados esta reaccedilatildeo demonstrou ser um meacutetodo
bastante eficiente apresentando excessos enantiomeacutericos que variam de 80
a 100 aleacutem de fornecer excelentes rendimentos Portanto resolveu-se
aplicar o complexo do ligante diimina coordenado ao nioacutebio na reaccedilatildeo de
nitroaldol (Esquema 31)
H
O OHNO2
CH3NO2 +
ComplexoSolvente
Et3NTemp
Esquema 31 Reaccedilatildeo de Henry
No estabelecimento das condiccedilotildees reacionais para as reaccedilotildees de
nitroaldol promovidas pelo ligante diimina coordenado com NbCl5 foram
considerados os seguintes fatores solvente temperatura base modo de
adiccedilatildeo dos reagentes e estequiometria dos reagentes Cada um foi testado e
analisado criteriosamente com a intenccedilatildeo de se verificar aquela condiccedilatildeo
favoraacutevel para um bom rendimento e principalmente bom excesso
enantiomeacuterico o que eacute o objetivo principal do trabalho
341 Escolha do Solvente e Temperatura O solvente adequado a ser utilizado nas reaccedilotildees de Henry promovidas
pelo complexo foi determinado efetuando-se a reaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com
nitrometano na presenccedila da base Et3N usando-se alternativamente os
solventes acetonitrila diclorometano clorofoacutermio acetato de etila metanol
etanol THF e tolueno Juntamente com os solventes a temperatura foi tambeacutem
variada A Tabela 14 mostra os resultados obtidos para cada solvente nas
seguintes condiccedilotildees de temperatura TA -50 degC rarr -20 degC
Resultados e Discussatildeo
60
Tabela 14 Reaccedilatildeo de Henry variando o solvente e a temperatura
H
O OHNO2
CH3NO2 +N N
8 NbCl5 SolventeEt3N Temp
8
Entrada Solvente T (degC) t (h) Rend ()b ee ()e
1 MeOH TA 24 60 48
2 MeOH -20a 22 85 57
3 EtOH TA 24 81 53
4 EtOH -20a 23 72 5
5 THF TA 21 95 59
6 THF -20a 24 68 -c
7 Tolueno TA 20 97 22
8 Tolueno -20a 24 83 -c
9 PEG TA 114 63 26
10 PEG -20a 24 70 -c
11 AcOEt TA 96 20 -d
12 CHCl3 TA 72 17 -d
13 CH2Cl2 TA 96 10 -d
a Temperatura inicial de ndash50 degC que foi aumentada para ndash20 degC b
Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em
coluna c Natildeo foi possiacutevel identificar o excesso enantiomeacuterico d
Excesso enantiomeacuterico natildeo calculado por ter apresentado rendimento
muito baixo e Os excessos enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC
Shimadzu modelo SPD-20A com detector UVVIS e coluna quiral
Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
De acordo com a Tabela 14 a utilizaccedilatildeo do tolueno como solvente da
reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente (entrada 7) forneceu melhor rendimento
(97) poreacutem um baixo excesso enantiomeacuterico (22) Com os solventes EtOH
e THF foram obtidos bons resultados sendo favorecida a reaccedilatildeo agrave
temperatura ambiente em ambos os casos (entradas 3 e 5 respectivamente) A
Resultados e Discussatildeo
61
utilizaccedilatildeo de MeOH como solvente forneceu melhores resultados agrave temperatura
de ndash20 degC (entrada 2) As reaccedilotildees realizadas em PEG AcOEt CHCl3 e CH2Cl2
natildeo apresentaram resultados satisfatoacuterios (entradas 9 ndash 13) Assim as
condiccedilotildees experimentais mais promissoras envolvem o uso do solvente THF
na reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente que apresentou 95 de rendimento e 59
de excesso enantiomeacuterico do nitroaldol (entrada 5)
O bom resultado obtido tendo-se o THF como solvente deve estar
relacionado com a alta solubilidade do pentacloreto de nioacutebio e do ligante
diimina neste solvente contribuindo para a formaccedilatildeo do complexo e
consequentemente para a obtenccedilatildeo do produto da reaccedilatildeo de Henry
Com os resultados do melhor solvente reacional estabeleceu-se que
THF agrave temperatura ambiente seria a melhor condiccedilatildeo a ser mantida para os
demais testes envolvendo as reaccedilotildees de nitroadol
Os excessos enantiomeacutericos foram identificados por meio de caacutelculos
realizados atraveacutes de anaacutelises do produto da reaccedilatildeo por HPLC como mostra a
Figura 22 De acordo com os dados da literatura o cromatograma pode ser
tambeacutem um fator de identificaccedilatildeo quanto agrave configuraccedilatildeo R e S da moleacutecula
Assim com base nesses dados o produto com configuraccedilatildeo R tem menor
tempo de retenccedilatildeo que com a configuraccedilatildeo S Portanto o produto majoritaacuterio
da reaccedilatildeo de nitroaldol apresenta a configuraccedilatildeo R
O cromatograma apresentado na Figura 22 representa a anaacutelise do
produto da reaccedilatildeo de Henry de acordo com as seguintes condiccedilotildees THF como
solvente Et3N como base temperatura ambiente 1 equivalente do ligante
diimina e 1 equivalente do NbCl5
Resultados e Discussatildeo
62
Figura 22 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry
342 Escolha da Base Em seguida agrave definiccedilatildeo do solvente e da temperatura que seriam
empregados nas reaccedilotildees subsequentes investigou-se a influecircncia da base
sobre o rendimento e o excesso enantiomeacuterico da reaccedilatildeo Realizaram-se dois
meios para o teste envolvendo uma reaccedilatildeo na ausecircncia de base e uma outra
reaccedilatildeo na presenccedila de uma das bases em teste Et3N (Tabela 14 ndash paacuteg 60) e
DIPEA (Tabela 15)
OHNO2
(R)
OHNO2
(S)
Resultados e Discussatildeo
63
Tabela 15 Influecircncia da base na reaccedilatildeo de Henry
H
O OHNO2
CH3NO2 +N N
8 NbCl5 SolventeBase TA
8
Entrada Solvente Basea T (degC) t (h) Rend ()c ee ()e
1 THF - TA 30 0 -
2 THF DIPEA TA 44 98 22
3 Tolueno DIPEA TA 20 80 51
4 Tolueno DIPEA -20b 200 62 -d
5 MeOH DIPEA TA 20 44 62
6 MeOH DIPEA -20b 24 25 6
7 EtOH DIPEA TA 20 43 -d
8 EtOH DIPEA -20b 192 8 47 a Foi utilizado 01 mL de base b Temperatura inicial de ndash50 degC que foi aumentando
para ndash20 degC c Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em
coluna d Natildeo foi possiacutevel identificar o excesso enantiomeacuterico e Os excessos
enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A com
detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
A princiacutepio jaacute na entrada 1 pode-se observar que a presenccedila de uma
base na reaccedilatildeo eacute essencial tendo em vista que na sua ausecircncia apoacutes 30
horas de agitaccedilatildeo agrave temperatura ambiente natildeo houve a formaccedilatildeo do produto
Ainda na Tabela 15 nota-se um maior rendimento (98) na utilizaccedilatildeo do
THF como solvente agrave temperatura ambiente e presenccedila da DIPEA como base
da reaccedilatildeo (entrada 2) mas o excesso enantiomeacuterico apresentado foi baixo
(22) O uso da base DIPEA em MeOH como solvente na reaccedilatildeo agrave
temperatura ambiente forneceu o melhor excesso enantiomeacuterico (ee 62 -
entrada 5) de todos os outros testes jaacute estudados no entanto o rendimento da
reaccedilatildeo foi baixo tornando inviaacutevel o uso da condiccedilatildeo
Resultados e Discussatildeo
64
O melhor resultado no uso de DIPEA como base foi alcanccedilado em
tolueno agrave temperatura ambiente (entrada 3) inferior agrave melhor condiccedilatildeo obtida
com Et3N (THF TA)
Sendo assim confirmou-se a melhor condiccedilatildeo para se prosseguir no
estudo metodoloacutegico de aplicabilidade do catalisador quiral de nioacutebio ou seja
foram estabelecidos trecircs componentes da reaccedilatildeo de nitroaldol uso de Et3N
como base THF como solvente e temperatura ambiente
343 Estequiometria do Ligante em Funccedilatildeo do NbCl5
Com trecircs paracircmetros de reaccedilatildeo estabelecidos (solvente temperatura e
base) investigou-se a variaccedilatildeo dos rendimentos e excessos enantiomeacutericos
em funccedilatildeo da quantidade do ligante diimina A Tabela 16 abaixo mostra os
resultados obtidos para temperatura ambiente e a base Et3N
Tabela 16 Influecircncia do excesso do ligante diimina sobre o rendimento e o excesso
enantiomeacuterico da reaccedilatildeo de Henry
H
O OHNO2
CH3NO2 +
N N
8 NbCl5 THFEt3N TA
Entrada mmol do ligante
mmol do NbCl5
Rend ()b ee ()d
1 015 015 95 59
2 030 015 68a -c
a Rendimento apoacutes 72 h de reaccedilatildeo b Rendimento calculado apoacutes
isolado o produto por cromatografia em coluna c Em fase de
anaacutelise por HPLC d Os excessos enantiomeacutericos foram obtidos em
um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A com detector UVVIS e
coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
Resultados e Discussatildeo
65
Analisando-se os dados da Tabela 16 o melhor resultado obtido quanto
ao rendimento foi na utilizaccedilatildeo da proporccedilatildeo de 1 equiv do NbCl5 para 1 equiv
do ligante (Rend 95 ee 59 ndash entrada 1) Sendo portanto estabelecida a
condiccedilatildeo de 11 do NbCl5 e ligante
344 Variaccedilatildeo do Aldeiacutedo na Reaccedilatildeo de Henry O estudo com vaacuterios aldeiacutedos foi tambeacutem realizado com o intuito de
determinar o escopo da metodologia na condiccedilatildeo de melhor excesso
enantiomeacuterico Portanto foram utilizados o solvente a temperatura e a base
que demonstraram melhores resultados nos testes anteriores Os resultados
dos testes com os aldeiacutedos podem ser observados na Tabela 17 O aldeiacutedo
que apresentou o melhor rendimento foi o piperonal (entrada 6) No entanto
nota-se que grupos doadores de eleacutetrons tornam o aldeiacutedo menos reativo o
que explica o baixo rendimento obtido na utilizaccedilatildeo dos aldeiacutedos p-
metoxibenzaldeiacutedo m-metoxibenzaldeiacutedo e 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (entradas
2 3 e 4) No caso dos grupos retiradores de eleacutetrons que ativam o aldeiacutedo
houve um aumento nos rendimentos observados quando foram usados os
aldeiacutedos m-nitrobenzaldeiacutedo p-nitrobenzaldeiacutedo 2-clorobenzaldeiacutedo e 4-
clorobenzaldeiacutedo (entradas 11 12 13 e 14) Outro dado importante foram os
bons resultados obtidos com os aldeiacutedos alifaacuteticos isobutiraldeiacutedo e
propionaldeiacutedo (entradas 8 e 10) Dos casos investigados os uacutenicos que
apresentaram algum excesso enantiomeacuterico foram o m-metoxibenzaldeiacutedo
(entrada 3) e o 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (entrada 4) Surpreendentemente
neste uacuteltimo caso o isocircmero majoritaacuterio foi o S
Resultados e Discussatildeo
66
Tabela 17 Variaccedilatildeo do aldeiacutedo na reaccedilatildeo de Henry
R H
O
R
OHNO2CH3NO2 +
N N
8 NbCl5 THFEt3N TA
8
106a-n 107a-n
Entrada Aldeiacutedo t (h) Rend ()a ee ()b
1 Benzaldeiacutedo (106a) 21 95 59 (R)
2 p-metoxibenzaldeiacutedo (106b) 48 63 0
3 m-metoxibenzaldeiacutedo (106c) 48 42 52 (R)
4 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (106d) 48 52 81 (S)
5 p-dimetilaminobenzaldeiacutedo (106e) 30 0 -
6 Piperonal (106f) 70 98 -c
7 Furfural (106g) 24 84 -c
8 Cinamaldeiacutedo (106h) 21 90 -c
9 Isobutiraldeiacutedo (106i) 61 84 4 (S)
10 Propionaldeiacutedo (106j) 61 54 -c
11 m-nitrobenzaldeiacutedo (106k) 21 83 -c
12 p-nitrobenzaldeiacutedo (106l) 24 90 0
13 2-clorobenzaldeiacutedo (106m) 77 80 -d
14 4-clorobenzaldeiacutedo (106n) 77 86 6 (R) a Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em coluna b Os
excessos enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A
com detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H c Em fase
de anaacutelise por HPLC d Natildeo foi possiacutevel de ser determinado o excesso
enantiomeacuterico
345 Modo de Adiccedilatildeo dos Reagentes O modo de adiccedilatildeo dos reagentes tambeacutem eacute bastante importante e
teoricamente pode contribuir para o fator de rendimento e enantiosseletividade
do produto Definiram-se dois modos de adiccedilatildeo que foram denominados de
modo de adiccedilatildeo normal e modo de adiccedilatildeo inversa A primeira trata-se da
Resultados e Discussatildeo
67
reaccedilatildeo em que o reagente nitrometano eacute gotejado sobre uma suspensatildeo ou
soluccedilatildeo do complexo ocorrendo a posterior adiccedilatildeo do benzaldeiacutedo e em
seguida da amina Enquanto em relaccedilatildeo agrave adiccedilatildeo inversa o reagente
benzaldeiacutedo foi gotejado sobre a soluccedilatildeo do complexo e logo em seguida
houve a adiccedilatildeo do nitrometano e da amina nesta ordem Em ambos os modos
o solvente utilizado foi o THF
Tanto no modo de adiccedilatildeo normal como no modo de adiccedilatildeo inversa
ocorreu a formaccedilatildeo do produto No primeiro caso foi obtido o produto com 95
de rendimento e 59 de excesso enantiomeacuterico em 21 horas de reaccedilatildeo como
jaacute mencionado anteriormente Jaacute no modo de adiccedilatildeo inversa foi possiacutevel obter
o produto com 91 de rendimento e 73 de excesso enantiomeacuterico (Figura
23) Portanto o modo de adiccedilatildeo inversa apresentou rendimento similar ao
obtido na adiccedilatildeo normal e um aumento significativo no ee devendo ser mais
cuidadosamente investigado
Figura 23 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry do modo de adiccedilatildeo
inversa
Resultados e Discussatildeo
68
346 Aspectos Mecaniacutestico Baseando-se nos estudos realizados por Shibasaki45 46 o qual propotildee
um mecanismo para a reaccedilatildeo de Henry a partir de um ciclo cataliacutetico foi
idealizado um processo de mecanismo para se tentar obter uma maior e
melhor explicaccedilatildeo nas interaccedilotildees do complexo em estudo na reaccedilatildeo de
nitroaldol Assim como pode-se verificar no Esquema 32 o ligante orgacircnico
coordena-se ao metal formando um complexo quiral Em seguida o complexo
ativa o nitroalcano para desprotonaccedilatildeo pela base Et3N originando o complexo
106 Este reage com o aldeiacutedo para formar o complexo 107 no qual o carbono
presente atua como um nucleoacutefilo na reaccedilatildeo formando o complexo 108 Por
ultimo o complexo 106 eacute regenerado e o produto final 109 eacute obtido
N N
+
NbCl5
Complexo Quiral
NO
ONb
N
N
R
O
R H
O
CH3NO2
NO
ONb
N
N
RO
NO
ONb
N
N
R
OHNO2
106
107
108
109Et3N
Esquema 32 Proposta de mecanismo para o complexo nioacutebio-diimina
CONCLUSAtildeO E PERSPECTIVAS
ldquoO deacutebil acovardado indeciso e servil
natildeo conhece nem pode conhecer o
generoso impulso que guia aquele que
confia em si mesmo e cujo prazer natildeo
eacute de ter conseguido a vitoacuteria se natildeo
de sentir capaz de conquistaacute-lardquo
(William Shakespeare)
Conclusotildees e Perspectivas
69
4 Conclusotildees e Perspectivas
Os processos cataliacuteticos experimentam em geral um enorme avanccedilo
nos uacuteltimos anos em relaccedilatildeo agrave eficiecircncia agrave seletividade e em alguma
extensatildeo agrave sua previsibilidade embora ainda ocorram limitaccedilotildees com respeito
a seu escopo e preparaccedilatildeo As provaacuteveis estruturas e mecanismos de reaccedilatildeo
inter e intra-molecular envolvendo os complexos satildeo bastante discutidas e
questionadas
O controle da estereoquiacutemica nas reaccedilotildees de nitroaldol continua sendo
um dos principais desafios a serem superados jaacute que os niacuteveis de
enantiosseletividade conseguidos satildeo relativamente variaacuteveis embora possam
ser altos em muitos casos
As reaccedilotildees natildeo apresentam em sua maioria sensibilidade agraves
caracteriacutesticas proacute-estereogecircnicas dos substratos natildeo havendo portanto uma
dependecircncia entre a configuraccedilatildeo dos nucleoacutefilos e a diastereosseletividade
dos produtos
No presente trabalho o complexo de nioacutebio preparado mostrou ser um
catalisador bastante favoraacutevel nas reaccedilotildees de nitroaldol Sua formaccedilatildeo
comprovada por espectros de 1H e 13C demonstrou o sucesso alcanccedilado
atraveacutes do modo de preparaccedilatildeo No entanto outros meios de caracterizaccedilatildeo
ainda satildeo indispensaacuteveis para uma melhor comprovaccedilatildeo de sua estrutura
Apesar do progresso atingido pela cataacutelise assimeacutetrica na reaccedilatildeo de
nitroaldol haacute no entanto muito espaccedilo para o desenvolvimento de novos
catalisadores Os resultados obtidos nos estudos com complexo de nioacutebio
apontam a utilizaccedilatildeo do THF como solvente Et3N como base e temperatura
ambiente (Tabela 14 entrada 7) com melhores condiccedilotildees reacionais Em
termos de rendimento o modo de adiccedilatildeo normal e a utilizaccedilatildeo do piperonal
como aldeiacutedo favorece um bom andamento da reaccedilatildeo embora seja necessaacuterio
para a comprovaccedilatildeo desta estimativa o resultado quanto ao excesso
Conclusotildees e Perspectivas
70
enantiomeacuterico Assim o mesmo se aplica para o uso de 1 equiv do ligante
diimino com 1 equiv de nioacutebio
Entende-se que os estudos com o nioacutebio ainda satildeo pouco explorados e
a proposta de nossas pesquisas com este metal seja um grande incentivo para
o desenvolvimento de novos estudos Em vista dos sucessos alcanccedilados no
emprego deste complexo na reaccedilatildeo de Henry percebe-se que o meio de
pesquisa eacute de grande contribuiccedilatildeo para novas investigaccedilotildees quanto agrave condiccedilatildeo
reacional podendo ser encontrados bons rendimento e melhores excessos
enatiomeacutericos na reaccedilatildeo
PARTE EXPERIMENTAL
ldquoA distacircncia que vocecirc consegue
percorrer na vida depende da sua
ternura para com os jovens
compaixatildeo pelos idosos
solidariedade para como esforccedilados e
toleracircncia para com os fracos e fortes
porque chegaraacute o dia em que vocecirc
teraacute sido todos elesrdquo
(George Washington Carver)
Parte Experimental
71
5 Parte Experimental
51 Preparaccedilatildeo de Reagentes e Aparelhagem
As vidrarias utilizadas em todas as reaccedilotildees foram previamente secas em
estufa agrave 105 degC e os solventes foram purificados eou secos seguindo-se as
normas descritas no livro Purification of Laboratory Chemicals (Perrim D D
Armarego W L F Pergamon Press Oxford 1988) e destilados
imediatamente antes do uso
Os reagentes comercialmente disponiacuteveis utilizados natildeo sofreram
purificaccedilatildeo preacutevia Todas as reaccedilotildees foram realizadas em condiccedilotildees expliacutecitas
no texto
O THF foi refluxado sob soacutedio metaacutelico utilizando como indicador a
benzofenona e destilado imediatamente antes do uso Diclorometano e
acetonitrila foram secos sob hidreto de caacutelcio e destilados para uso Tolueno foi
destilado sob soacutedio metaacutelico e metanol etanol e terc-butanol foram secos com
oxido de caacutelcio e destilados
As placas de cromatografia em camada delgada (CCD) foram obtidas de
fontes comerciais siacutelica gel 60 F254 em folha de alumiacutenio Merck Utilizou-se
como meacutetodo de revelaccedilatildeo cuba de iodo e luz ultravioleta
Os pontos de fusatildeo foram medidos em um aparelho Leica DM LS2 sem
correccedilatildeo
Para os produtos purificados utilizando cromatografia em coluna o
material usado foi uma coluna de vidro gel de siacutelica 60 (70-230 mesh) e como
eluente um solvente ou mistura de solventes adequados
Os espectros de RMN foram adquiridos a 25 degC em espectrocircmetros
Varian Mercury 300 a 3002 MHz ou 755 MHz para se obter RMN-1H e RMN-
Parte Experimental
72
13C respectivamente Os espectros de infravermelho foram obtidos em
aparelho BOMEM MB-100
Nos espectros de RMN1-H e 13C os deslocamentos quiacutemicos (δ) estatildeo
expressos em ppm tendo-se como referecircncia interna TMS e CDCl3 ou CD3OD
respectivamente indicando-se o nuacutemero de hidrogecircnios multiplicidade (s
singleto m multipleto d dubleto t tripleto q quarteto qt quinteto dd duplo
dubleto ddd duplo-duplo-dubleto) e as constantes de acoplamento (J) em
Hertz respectivamente
Os cromatogramas foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-
20A com detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
As condiccedilotildees utilizadas estatildeo descritas para cada amostra em particular nas
sessotildees seguintes
Os aldeiacutedos utilizados nas diversas etapas deste trabalho alguns foram
usados em suas formas obtidas comercialmente e outros purificados por meio
de destilaccedilatildeo e imediatamente usados
52 Procedimento geral para a siacutentese do ligante (6E 13E)-N1N2-bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-ilideno)etano-12-diamina a partir da cacircnfora
Em um balatildeo de 250 mL munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foram
adicionados 200 mmol (304 g) de cacircnfora dissolvendo-a em 45 mL de
tolueno Logo em seguida foram adicionados 120 mmol (08 mL) de
etilenodiamina destilada e 095 mmol (01 mL) de BF3Et2O destilado Deixou-se
o sistema sob refluxo em Dean-Stark por 13 horas A mistura foi diluiacuteda em 25
mL de acetato de etila tratando-se com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 e
depois seca com Na2SO4 Filtrou-se a soluccedilatildeo e o solvente foi removido no
rotaevaporador
Parte Experimental
73
O
H2N NH2
BF3E2O
ToluenoRefluxo (Dean-Stark)
N N
Rendimento 85
Ponto de Fusatildeo 62 ndash 65 degC
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando
mistura de hexanoacetato de etila 8020 como eluente dando um soacutelido
branco que em seguida foi caracterizado por RMN1-H e RMN13-C
Dados Espectroscoacutepicos
(6E 13E)-N1N2-bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-
ilideno)etano-12-diamina
(E 11) RMN -1H (300 MHz CD3OD) δ 35 - 34 (m 4H) 24 (d J = 170
Hz 2H) 19 - 17 (m 6H) 16 (tt J = 117 e 35 Hz 2H) 14 - 10 (m 4H) 09
(d J = 72 Hz 12H) 07 (d J = 19 Hz 6H)
(E 12) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 1830 537 536 471 441
361 324 277 199 192 117
53 Procedimento geral para a siacutentese do catalisador diimina quiral de nioacutebio
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
adicionado 015 mmol (412 mg) de pentacloreto de nioacutebio diluindo-o em 1 mL
de solvente Em um frasco de penicilina preparou-se uma soluccedilatildeo diluindo-se
015 mmol (500 mg) do ligante imino em 1 mL de solvente adicionando-o ao
balatildeo contendo o NbCl5 Deixou-se o sistema sob agitaccedilatildeo agrave temperatura
ambiente por 40 minutos Logo em seguida o solvente foi evaporado e o
complexo isolado para caracterizaccedilatildeo por RMN1-H
Parte Experimental
74
N N
NbCl5Solvente
TAN N
NbCl
ClCl
Dados Espectroscoacutepicos
Complexo 1 equiv do ligante diimina + 1 equiv de NbCl5
(E 21) RMN-1H (300 MHz CD3OD) δ 21 (s 4H) 21 (t J = 45 1H)
18 (d J = 183 1H) 14 - 13 (m 3H) 10 - 09 (m 7H) 08 (s 2H)
(E 22) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 2082 589 507 459 438
378 316 255 189 176 96
Complexo 2 equiv do ligante + 1 equiv de NbCl5
(E 31) RMN-1H (300 MHz CD3OD) δ 23 (s 4H) 21 (t J = 45 1H)
18 (d J = 182 1H) 15 - 13 (m 3H) 11 - 08 (m 7H) 08 (s 2H)
(E 32) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 2081 590 507 459 439
379 317 255 190 177 97
54 Procedimento Geral para a Reaccedilatildeo de Henry
541 Modo Inverso
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
preparado o complexo 11 Nb5Clligante diimina (descrito no item 43) Logo
foram adicionados 188 mmol (019 mL) de aldeiacutedo 188 mmol (102 mL) de
nitrometano e por uacuteltimo 01 mL de trietilamina nesta ordem de adiccedilatildeo
Deixou-se o sistema sob agitaccedilatildeo por algumas horas Entatildeo a reaccedilatildeo foi
Parte Experimental
75
tratada com 3x5 mL de NaHCO3 saturado e extraiacuteda com 10 mL de acetato de
etila Em seguida o composto orgacircnico extraiacutedo foi seco com Na2SO4 Filtrou-
se a soluccedilatildeo e o solvente foi removido no rotaevaporador O produto bruto foi
purificado por cromatografia de coluna seguida da posterior caracterizaccedilatildeo por
RMN1-H e RMN13-C
542 Modo Normal
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
preparado o complexo 11 Nb5Clligante diimina (descrito no item 43) Logo
foram adicionados 188 mmol (102 mL) de nitrometano 188 mmol (019 mL)
de aldeiacutedo e por uacuteltimo 01 mL de trietilamina nesta ordem de adiccedilatildeo Deixou-
se o sistema sob agitaccedilatildeo por algumas horas Entatildeo a reaccedilatildeo foi tratada com
3x5 mL de NaHCO3 saturado e extraiacuteda com 10 mL de acetato de etila Em
seguida o composto orgacircnico extraiacutedo foi seco com Na2SO4 Filtrou-se a
soluccedilatildeo e o solvente foi removido no rotaevaporador O produto bruto foi
purificado por cromatografia de coluna seguida da posterior caracterizaccedilatildeo por
RMN1-H e RMN13-C 107a - (R)-2-nitro-1-feniletanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral OD-H
utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente
com fluxo de 08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos
de retenccedilatildeo tr = 123 min e tr = 148 min
Rendimento 97
Excesso Enantiomeacuterico 59
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
NO2
OH
Parte Experimental
76
MeO
OHNO2
(E 41) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 (s 5H) 54 (dd J = 95 e 33
Hz 1H) 46 (ddd J = 131 95 e 12 Hz 1H) 45 (ddd J = 131 33 e 12 Hz
1H) 20 (s 1H)
(E 42) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1385 1296 1294 1292
1292 1262 815 712
(E 43) IV (ATR cm-1) 3445 2984 2922 1732 1555 1376 1248
107b - (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral OD-H
utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente
com fluxo de 08 mLmin e detecccedilatildeo em 220 nm Tempos
de retenccedilatildeo tr = 187 min e tr = 245 min
Rendimento 63
Excesso Enantiomeacuterico 51
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 61) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 - 66 (m 4H) 54 (dd J = 95 e
31 Hz 1H) 46 (dd J = 131 e 96 Hz 1H) 44 (dd J = 131 e 32 Hz 1H) 38
(s 3H) 13 (s 1H)
(E 62) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1604 1308 1288 1276 815
709 556 414 299
(E 63) IV (ATR cm-1) 3418 2923 2859 1462
Parte Experimental
77
NO2
OHMeO
107c - (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 196 min e tr =
261 min
Rendimento 42
Excesso Enantiomeacuterico 76
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 51) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (t J = 81 Hz 1H) 70 - 68 (m
3H) 54 (dd J = 94 e 32 Hz 1H) 46 (dd J = 131 e 95 Hz 1H) 45 (dd J =
131 e 33 Hz 1H) 38 (s 3H) 14 (d J = 61 Hz 1H)
(E 52) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1600 1397 1301 1180
1144 1114 812 709 553
(E 53) IV (ATR cm-1) 3422 2927 2855 1555 1462 1035
107d - (S)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 205 min e tr =
244 min
Parte Experimental
78
Rendimento 52
Excesso Enantiomeacuterico 91
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 71) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (s 1H) 71 (s 1H) 70 (s 1H)
65 (tdd J = 107 83 e 24 Hz 1H) 48 (d J = 71 Hz 2H) 39 (s 3H) 38 (s
3H) 16 (s 1H)
(E 72) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1615 1584 1308 1281
1145 1050 803 678 556 390
(E 73) IV (ATR cm-1) 3418 2931 2863 1615 1551 1458 1028
107f - 1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol
Rendimento 98
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 81) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 69 - 67 (m 4H) 54 (dd J = 94 e
32 Hz 1H) 46 (dd J = 133 e 94 Hz 1H) 45 (dd J = 133 e 32 Hz 2H) 27
(s 1H)
(E 82) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1320 1198 1080 1075
1064 1018 1017 814 710
MeOOH
NO2
OMe
O
O
OHNO2
Parte Experimental
79
107g - 1-(3-furanil)-2-nitroetanol
Rendimento 84
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 91) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 (dd J = 32 e 49 Hz 1H) 73
(s 1H) 62 (d J = 13 Hz 1H) 55 (dd J = 94 e 32 Hz 1H) 48 (dd J = 73 e
25 Hz 1H) 45 (ddd J = 165 133 e 63 Hz 1H) 13 (s 1H)
(E 92) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1438 1081 781 742 650
360
107h - 1-nitro-4-fenil-32-butenol
Rendimento 90
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 121) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (dddd J = 113 81 42 e 17
Hz 5H) 68 (dd J = 159 e 13 Hz 1H) 62 (dd J = 159 e 63 Hz 1H) 51 (dd
J = 120 e 55 Hz 1H) 46 - 45 (m 2H) 27 (s 1H)
(E 122) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1359 1337 1290 1288
1270 1254 802 699
O
HO NO2
OHNO2
Parte Experimental
80
107i - (S)-3-metil-12-nitrobutanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 982 como eluente com fluxo de
06 mLmin e detecccedilatildeo em 215 nm Tempo de retenccedilatildeo tr = 351 min e tr =
397 min
Rendimento 84
Excesso Enantiomeacuterico 52
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 101) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 45 (dd J = 131 e 32 Hz 1H)
44 (dd J = 131 e 87 Hz 1H) 41 (ddd J = 88 57 e 31 Hz 1H) 26 (s 1H)
18 (dq J = 127 e 68 Hz 1H) 10 (d J = 42 Hz 3H) 09 (d J = 42 Hz 3H)
(E 102) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 799 740 325 192 181
107j - 12-nitrobutanol
Rendimento 54
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 111) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 44 (dd J = 131 e 33 Hz 1H)
44 (dd J = 131 e 81 Hz 1H) 16 - 15 (m 2H) 10 (t J = 74 Hz 5H)
OHNO2
OHNO2
Parte Experimental
81
OHNO2
O2N
107k - 2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol
Rendimento 83
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 131) RMN-1H (300 MHz CDCl3) 82 (ddd J = 82 23 e 11 Hz 2H)
76 (t J = 80 Hz 2H) 56 (dd J = 80 e 43 Hz 1H) 47 - 45 (m 2H) 33 (s
1H)
(E 132) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1488 1404 1323 1304
1240 1214 809 701
107l - (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 255 min e tr =
288 min
Rendimento 90
Excesso Enantiomeacuterico 51
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 141) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 82 (d J = 88 Hz 2H) 76 (d J =
85 Hz 2H) 56 (dd J = 75 e 47 Hz 1H) 46 - 45 (m 2H) 34 (s 1H)
O2NOH
NO2
Parte Experimental
82
(E 142) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1486 1460 1276 1248
814 706
(E 143) IV (ATR cm-1) 3518 3114 2923 1606 1555 1349 1084
857
107m - (S)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 9010 como eluente com fluxo de
10 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 91 min e tr =
115 min
Rendimento 80
Excesso Enantiomeacuterico 71
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 151) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 77 - 75 (m 1H) 74 - 72 (m
3H) 58 (d J = 95 Hz 1H) 47 (dd J = 134 e 25 Hz 1H) 44 (dd J = 134 e
96 Hz 1H) 34 (s 1H)
(E 153) IV (ATR cm-1) 3439 2923 2883 1555 1463 1373
107n - (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 215 nm Tempos de retenccedilatildeo tr= 129 min e tr=
163 min
OHNO2
Cl
Parte Experimental
83
OHNO2
Cl
Rendimento 86
Excesso Enantiomeacuterico 53
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 161) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 - 73 (m 4H) 54 (dd J = 92
e 34 Hz 1H) 46 (dd J = 133 e 92 Hz 1H) 45 (dd J = 133 e 34 Hz 1H)
32 (s 1H)
(E 163) IV (ATR cm-1) 3427 2923 2851 1551 1378 1084 831 738
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viver honestamente comer devagar e
mentir sobre a idaderdquo
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ANEXOS
ldquoNas ideacuteias natildeo se datildeo tiros combatem-
se com raciociacuteniordquo
(William James)
Anexos
88
7 Anexos
060 7080 91 01 11 2131 4151 6171 8192 02 12 22 3242 5262 7282 93 03 13 2333 4353 637
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
278
619
231
106
326
100
209
071
072
088
090
112
113
115
116
119
120
122
126
127
130
131
155
156
157
159
160
161
164
174
176
177
178
180
181
182
185
187
189
190
236
242
340
343
344
345
346
347
350
Espectro 11 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do ligante diimina
N N
Anexos
89
Espectro 12 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do ligante diimina
N N
Anexos
90
05060708091011121314151617181920212223242526272829303132333435363738394041
f1 (ppm)
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
817
349
0
132
4
309
408
158
8
081
088
090
098
135
138
140
179
185
205
207
208
214
Espectro 21 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do complexo 11
N N+1 1 NbCl5
Anexos
91
-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
f1 (ppm)
-2000
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000
18000
20000
22000
24000
26000
28000
236
242
263
284
218
277
272
241
188
139
100
958
175
518
87
254
6
315
7
378
2
437
7
507
2
589
3
208
23
Espectro 22 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do complexo 11
N N+1 1 NbCl5
Anexos
92
0506070809101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
017
100
051
009
006
012
080
081
089
094
098
135
135
138
140
141
179
185
205
207
208
227
Espectro 31 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do complexo 21
N N+2 1 NbCl5
Anexos
93
-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
f1 (ppm)
-1000
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
190
204
200
232
131
232
252
250
106
109
100
973
176
618
96
255
1
316
5
379
0
438
0
507
1
589
6
208
13
Espectro 32 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do complexo 21
N N+2 1 NbCl5
Anexos
94
05101520253035404550556065707580f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
219
100
556
443
443
444
444
447
448
448
449
452
453
456
456
457
457
460
460
538
539
541
542
736
Espectro 41 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
95
6065707580859095100105110115120125130135140145150
f1 (ppm)
-5000
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
50000
55000
60000
65000
70000
75000
80000
321
358
575
145
3
100
712
2
814
8
126
19
129
1612
923
129
4212
964
138
45
Espectro 42 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
96
Espectro 43 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
97
101 5202530354045505560657075f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
141
701
124
135
100
989
125
379
443
444
447
448
455
458
459
462
536
537
539
540
686
689
692
726
728
731
731
Espectro 51 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
Anexos
98
30405060708090100110120130140150160170
f1 (ppm)
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
100
141
677
314
308
652
626
203
221
299
2
413
5
555
5
708
7
815
1
127
5612
880
130
67
160
14
Espectro 52 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
MeO
OHNO2
Anexos
99
Espectro 53 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
MeO
OHNO2
Anexos
100
1015202530354045505560657075
f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
1500
1600
1700
1800
105
348
105
106
100
350
123
113
115
378
443
444
447
448
452
455
456
459
535
536
538
539
683
684
686
687
691
692
693
725
728
730
Espectro 61 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
101
Espectro 62 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
102
Espectro 63 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
103
15202530354045505560657075
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
106
212
8
836
730
208
100
159
378
381
385
481
484
642
642
644
645
646
647
649
650
652
653
702
705
726
Espectro 71 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
104
35404550556065707580859095100105110115120125130135140145150155160165
f1 (ppm)
-200
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
2200
2400
2600
2800
3000
3200
3400
247
779
125
123
284
102
124
256
100
160
390
4
555
6
678
1
802
9
104
99
114
52
128
12
130
78
158
42
161
48
Espectro 72 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
105
Espectro 73 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
106
2530354045505560657075
f1 (ppm)
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
100
215
217
196
486
754
274
444
445
448
449
454
457
458
461
536
537
539
540
598
677
680
682
684
685
685
687
689
689
690
690
Espectro 81 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol ndash 107f
O
O
OHNO2
Anexos
107
Espectro 82 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol ndash 107f
O
O
OHNO2
Anexos
108
Espectro 91 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do 1-(3-furanil)-2-nitroetanol ndash 107g
O
HO NO2
Anexos
109
Espectro 92 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do 1-(3-furanil)-2-nitroetanol ndash 107g
O
HO NO2
Anexos
110
2 42628303234363 84 04 24 44 64 85 05 25 45 65 86062646668707 27 47 67 88 0
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
140
150
160
100
350
181
161
170
190
8
266
451
452
453
503
505
507
509
611
613
616
618
676
677
682
682
728
729
730
730
731
732
732
732
734
734
736
737
738
Espectro 101 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-nitro-4-fenil-32-butenol ndash 107h
OHNO2
Anexos
111
65707580859095100105110115120125130135140145
f1 (ppm)
-2000
-1000
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
13000
14000
15000
16000
17000
18000
19000
20000
21000
22000
23000
24000
112
114
100
448
829
119
113
698
8
802
1
125
41
127
01
128
7512
901
133
70
135
85
Espectro 102 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-nitro-4-fenil-32-butenol ndash 107h
OHNO2
Anexos
112
05101520253035404550
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
112
0
248
111
132
185
152
096
098
099
100
103
174
176
178
178
180
181
183
185
255
407
408
409
410
411
412
413
436
439
440
443
444
445
449
450
Espectro 111 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-3-metil-12-nitrobutanol ndash 107i
OHNO2
Anexos
113
06081 01 21 4161 82 02 2242 62 83 0323 43 63 8404 24 44 648f1 (ppm)
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
320
340
360
159
097
048
041
099
102
104
434
436
438
441
442
443
446
447
Espectro 121 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-12-nitrobutanol ndash 107j
OHNO2
Anexos
114
2830323436384 042444648505254565860626466687072747678808284868890
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
207
691
319
463
375
431
312
328
455
456
460
460
461
463
465
467
559
560
562
563
758
761
764
776
776
778
820
821
821
821
823
823
824
824
831
832
833
Espectro 131 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol ndash 107k
O2NOH
NO2
Anexos
115
6065707580859095100105110115120125130135140145150155f1 (ppm)
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
464
499
470
550
498
524
143
100
700
5
808
9
121
36
124
04
130
35
132
25
140
44
148
75
Espectro 132 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol ndash 107k
O2NOH
NO2
Anexos
116
28303234363840424446485052545658606264666870727476788082848688
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
183
5
378
4
203
3
100
444
1
469
7
343
457
459
460
558
560
561
562
726
760
763
822
823
824
825
Espectro 141 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
117
Espectro 142 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
118
Espectro 143 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
119
3032343638404244464850525456586062646668707274767880
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
218
239
228
100
222
879
260
343
439
443
444
447
462
463
466
487
489
580
583
725
726
726
726
727
728
728
729
729
730
731
732
732
733
735
762
762
762
762
762
763
764
765
765
765
Espectro 151 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
120
Espectro 153 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
121
283032343638404244464850525456586062646668707274767880
f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
158
236
249
205
102
7
321
444
445
449
450
452
455
457
460
540
541
543
544
731
731
732
733
734
735
735
736
737
738
738
Espectro 161 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
OHNO2
Cl
Anexos
122
Espectro 163 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
OHNO2
Cl
Anexos
123
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 48
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
124
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente EtOH
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 53
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
125
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 59
2-nitro-1-feniletanol ndash 106a
OH
NO2
Anexos
126
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base Et3N
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 57
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
127
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente Tolueno
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 22
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
128
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente PEG
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 26
2-nitro-1-feniletanol
OHNO2
Anexos
129
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente Tolueno
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 51
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
130
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 62
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
131
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 22
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
132
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base DIPEA
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 6
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
133
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente EtOH
Base DIPEA
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 47
(R)-2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
134
MeO
OHNO2
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 0
(R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
Anexos
135
NO2
OHMeO
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 52
(R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
Anexos
136
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 81
(S)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
137
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 4
(S)-3-metil-12-nitrobutanol ndash 107i
OHNO2
Anexos
138
OHNO2
O2N
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 0
(R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
Anexos
139
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico Natildeo foi possiacutevel de ser determinado o excesso
enantiomeacuterico
(S)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
140
OHNO2
Cl
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 6
(R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
Anexos
141
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Modo de adiccedilatildeo inversa
Excesso enantiomeacuterico 73
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Introduccedilatildeo
vii
Resumo
Catalisadores quirais satildeo de relevante interesse para a maioria dos
quiacutemicos orgacircnicos uma vez que possibilitam a obtenccedilatildeo de compostos quirais
enantiomericamente puros algo de enorme impacto em grandes induacutestrias de
faacutermacos agroquiacutemicos fragracircncias sabonificantes etc Ateacute mesmo na produccedilatildeo
de coqueteacuteis para o tratamento de portadores de HIV estaacute sendo utilizada tal
metodologia A primeira parte deste trabalho dirigiu-se agrave concepccedilatildeo de estruturas
e ao estabelecimento de sequumlecircncias sinteacuteticas simples adequadas agrave obtenccedilatildeo de
novos ligantes quirais partindo de precursores de baixo custo O metal de
coordenaccedilatildeo com esses novos ligantes foi o nioacutebio na forma de pentacloreto de
nioacutebio (NbCl5) bastante eficiente como um aacutecido de Lewis Este complexo por sua
vez foi caracterizado a fim de se tentar obter sua forma estrutural e
consequumlentemente propor um processo mecaniacutestico para a reaccedilatildeo de Henry Os
catalisadores quirais de nioacutebio desenvolvidos foram ensaiados na reaccedilatildeo de
Henry na qual verificou-se que a melhor condiccedilatildeo foi o uso do THF como
solvente Et3N como base com reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente e no modo de
adiccedilatildeo inversa dos reagentes Desta forma os produtos foram obtidos em altos
rendimentos e excessos enantiomeacutericos que variaram de 0 a 81
Introduccedilatildeo
viii
Abstract Chiral catalysts are of great relevance for the majority of organic chemists
since they allow the formation of enantiomerically pure chiral compounds
something of huge impact in big industries such as pharmaceutical agrochemicals
fragrances saponificantes et This methodology is being used even in the
production of cocktails for the treatment of Aids The first part of this study
addressed the design of structures and the establishment of simple synthetic
sequences appropriate to obtain new chiral ligands from precursors of low cost
The metal of coordination with these new ligands was niobium as niobium
pentachloride (NbCl5) very effective as an Lewis-acid This complex in turn was
characterized in order to seek their structural form and therefore propose a
mechanistic process for the reaction of Henry The chiral catalysts have been
developed for niobium tested in the reaction of Henry in which it was found that the
best condition was the use of THF as solvent Et3N as base with reaction at room
temperature and in inverse order of addition of reagents Thus the products were
obtained in high yields and enantiomeric excesses ranging from 0 to 81
Introduccedilatildeo
ix
Abreviaturas
degC Graus Celsius
δ Deslocamento Quiacutemico em ppm
[α]D Rotaccedilatildeo oacutetica especiacutefica
ee Excesso enantiomeacuterico
h Horas
min Minutos
Bn Benzila
CCD Cromatografia em camada delgada
CG Cromatografia gasosa
CC Cromatografia em coluna
TMS Tetrametil-silano
DIPEA Diisopropiletilenamina
DNA Aacutecido desoxirribonucleacuteico
BINOL 11rsquo- Bi-2-naftol
BSA NO-bis(trimetilsilil)acetamida
TMS Trimetilsilano
NMI N-Metilimidazol
HIV Viacuterus da Imunodeficiecircncia Humana
ECD Cromatografia gasosa acoplada agrave detecccedilatildeo de captura de
eleacutetrons
IV Espectroscopia de infravermelho
J Constante de acoplamento em Hertz
Introduccedilatildeo
x
Me Metila
Ph Fenila
Et Etila
i-Bu iso-Butila
t-Bu tert-Butila
THF Tetrahidrofurano
PEG Poli-(etilenoglicol)
ppm Partes por milhatildeo
RMN-13C Ressonacircncia magneacutetica nuclear de carbono 13
RMN-1H Ressonacircncia magneacutetica nuclear de hidrogecircnio
TA Temperatura ambiente
Introduccedilatildeo
xi
Iacutendice
1 Introduccedilatildeo 1
11 Ligantes em Catalisadores Quirais 6
111 Catalisadores Quirais de Boro 6
112 Catalisadores Quirais de Zinco 8
113 Catalisadores Quirais de Titacircnio 10
114 Catalisadores Quirais de Chumbo 11
115 Catalisadores Quirais de Palaacutedio 14
116 Catalisadores Quirais de Cobre 16
117 Catalisadores Quirais de Lantaniacutedeos 26
118 Catalisadores Quirais de Estanho 30
119 Catalisadores Quirais de Alumiacutenio 35
12 Nioacutebio Como Aacutecido de Lewis em Cataacutelise Assimeacutetrica 36
13 Reaccedilatildeo de Henry 43
131 Cataacutelise Assimeacutetrica na Reaccedilatildeo de Henry 44
2 Objetivos 51
3 Resultados e Discussatildeo 52
31 Escolha do Ligante Quiral 52
32 Preparaccedilatildeo do Ligante Imina 52
33 Preparaccedilatildeo dos Catalisadores Quirais de Nioacutebio 54
34 Reaccedilatildeo de Henry ou Reaccedilatildeo de Nitroaldol 58
341 Escolha do Solvente e Temperatura 59
Introduccedilatildeo
xii
342 Escolha da Base 62
343 Estequiometria do Ligante em Funccedilatildeo do NbCl5 64
344 Variaccedilatildeo do Aldeiacutedo da Reaccedilatildeo de Henry 65
345 Modo de Adiccedilatildeo dos Reagentes 66
346 Aspectos Mecaniacutesticos 67
4 Conclusotildees 69
5 Parte Experimental 71
51 Preparaccedilatildeo de Reagentes e Aparelhagem 71
52 Procedimento geral para a siacutentese do ligante (6E 13E)-N1N2-
bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-ilideno)etano-12-diamina a
partir da cacircnfora 72
53 Procedimento geral para a siacutentese do catalisador diimina quiral de
nioacutebio 70
54 Procedimento geral para reaccedilatildeo de Henry 71
541 Modo Inverso 74
542 Modo Normal 75
6 Referecircncias Bibliograacuteficas 83
7 Anexos 87
Introduccedilatildeo
xiii
Iacutendice de Figuras
Figura 1 Algumas substacircncias enantiomeacutericas que apresentam caracteriacutesticas
distintas 3
Figura 2 Princiacutepio geral de um ciclo cataliacutetico 6
Figura 3 Ligantes aminoaacutelcoois estudados por Kaptein e colab 9
Figura 4 Estados de transiccedilatildeo propostos por Davis e colab 10
Figura 5 Ligantes quirais de iminas obtidos a partir de cacircnfora 12
Figura 6 Ligantes iminopiridinas 17
Figura 7 Estados de transiccedilatildeo propostos por Pedro e colab 20
Figura 8 Ligante diamina derivado da cacircnfora 21
Figura 9 Proposta de estado de transiccedilatildeo 25
Figura 10 Ligantes diiminas quirais 27
Figura 11 Estado de transiccedilatildeo da reaccedilatildeo de Baylis-Hillman proposto por Chen e
colab 30
Figura 12 Ligantes quirais de bis-oxazolina e pibox utilizados em coordenaccedilatildeo
com o nioacutebio 37
Figura 13 Proposta estrutural do catalisador quiral de nioacutebio 38
Figura 14 Complexo do ligante tridentado derivado do BINOL em coordenaccedilatildeo
com o nioacutebio 39
Figura 15 Complexo do ldquoBinolamrdquo (S)-96 47
Figura 16 Ligante de imina 52
Figura 17 Espectro de RMN-1H do ligante imina 53
Introduccedilatildeo
xiv
Figura 18 Espectro de RMN-13C do ligante imina 54
Figura 19 Espectros de RMN-1H e RMN-13C do complexo (1 mol do ligante para 1
mol do NbCl5) respectivamente 56
Figura 20 RMN-1H e RMN-13C do complexo (2 mol do ligante para 1 mol do
NbCl5) respectivamente 57
Figura 21 Provaacuteveis estruturas de coordenaccedilatildeo do nioacutebio com o ligante 58
Figura 22 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry 62
Figura 23 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry do modo de adiccedilatildeo
inversa 67
Introduccedilatildeo
xv
Iacutendice de Tabelas
Tabela 1 Anaacutelise dos 4 ligantes aminoaacutelcoois utilizados na reaccedilatildeo de aziridinaccedilatildeo
13
Tabela 2 Ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pd(OAc)4 na reaccedilatildeo com a N-
aminoftalimida 14
Tabela 3 Anaacutelise dos ligantes para a reaccedilatildeo de Henry 18
Tabela 4 Reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis catalisada pelo complexo (-)-58ndashCu(OTf)
21
Tabela 5 Estudo dos metais em coordenaccedilatildeo com ligantes quirais na reaccedilatildeo de
Baylis-Hillman 28
Tabela 6 Complexo 58-La(OTf)3 para a Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman
29
Tabela 7 Emprego dos complexos de nioacutebio para a reaccedilatildeo de Diels-Alder
37
Tabela 8 Reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina
40
Tabela 9 Anaacutelise do ligante tetradentado derivado do BINOL para a reaccedilatildeo do
peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina 41
Tabela 10 Anaacutelise do melhor epoacutexido 42
Tabela 11 Reaccedilatildeo de nitroaldol diastereosseletiva 46
Tabela 12 Condensaccedilatildeo enantiosseletiva de nitroaldol com triofluorometil cetona
98l-r 48
Introduccedilatildeo
xvi
Tabela 13 Reaccedilatildeo cataliacutetica de Nitroaldol com CH3NO2 (concentraccedilatildeo do
catalisador eacute 5 mol) 50
Tabela 14 Reaccedilatildeo de Henry variando o solvente e a temperatura 60
Tabela 15 Influecircncia da base na reaccedilatildeo de Henry 63
Tabela 16 Influecircncia do excesso do ligante imina sobre o rendimento e o excesso
enantiomeacuterico da reaccedilatildeo de Henry 64
Tabela 17 Variaccedilatildeo do aldeiacutedo na reaccedilatildeo de Henry 66
Introduccedilatildeo
xvii
Iacutendice de Esquemas
Esquema 1 Reduccedilatildeo enantiosseletiva de acetofenona 7
Esquema 2 Reduccedilatildeo da acetofenona com oxazaborolidina 7
Esquema 3 Reduccedilatildeo assimeacutetrica de cetonas com oxazaborolidinas derivadas de
aminoaacutelcoois 8
Esquema 4 Reaccedilatildeo de Reformatsky enantiosseletiva 9
Esquema 5 Reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo enantiosseletiva de aldeiacutedos 10
Esquema 6 Catalisadores quirais de aminoaacutelcoois com titacircnio aplicados agrave reaccedilatildeo
de adiccedilatildeo de Me3SiCN a aldeiacutedos 11
Esquema 7 Reaccedilatildeo de vaacuterias N-enol oxazolidinonas com N-aminoftalimida
12
Esquema 8 Emprego dos ligantes em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilprop-2-enila com malonato de dimetila
15
Esquema 9 Mecanismo de reaccedilatildeo proposto por Xiyan Lu e col 16
Esquema 10 Reaccedilatildeo de Henry catalisada por um complexo quiral de cobre
17
Esquema 11 Reaccedilatildeo de Nitroaldol utilizando o complexo 53 ndash CuOTf2
19
Esquema 12 Mecanismo da reaccedilatildeo de Henry proposto por Pedro e colab
20
Introduccedilatildeo
xviii
Esquema 13 Reaccedilatildeo aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio
23
Esquema 14 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas de cetenotioacetais de siliacutecio 24
Esquema 15 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina) 26
Esquema 16 Reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais 31
Esquema 17 Complexo de estanho bivalente coordenado com ligantes derivados
de diaminas quirais na presenccedila de um co-catalisador para reaccedilotildees aldoacutelicas
32
Esquema 18 Proposta de mecanismo de reaccedilotildees aldolicas catalisada por estanho
em coordenaccedilatildeo com diaminas quirais 33
Esquema 19 Controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio
derivados de α-alcoacutexi tioeacutesteres 34
Esquema 20 Siacutentese do produto natural Esfingofungina B utilizando
catalisadores quirais de estanho 35
Esquema 21 Reaccedilatildeo de Strecker com catalisador quiral de alumiacutenio
36
Esquema 22 Reaccedilatildeo de Diels-Alder 37
Esquema 23 Reaccedilatildeo do tipo Mannich usando complexos quirais de nioacutebio
39
Esquema 24 Mecanismo de reaccedilatildeo do complexo BINOL-La 44
Esquema 25 Proposta de mecanismo do complexo 45
Esquema 26 Projeccedilotildees de Newman do intermediaacuterio para a reaccedilatildeo de nitroaldol
diastereosseletiva 46
Introduccedilatildeo
xix
Esquema 27 Preparaccedilatildeo dos complexos utilizando dietil zinco
49
Esquema 28 Reaccedilatildeo de nitroaldol catalisada por complexos de Zn 49
Esquema 29 Siacutentese do ligante imina 53
Esquema 30 Meacutetodo geral de preparaccedilatildeo do catalisador quiral de nioacutebio 55
Esquema 31 Reaccedilatildeo de Henry 59
Esquema 32 Proposta de mecanismo para o complexo nioacutebio-diimina 68
Introduccedilatildeo
i
INTRODUCcedilAtildeO
ldquoA vida humana se compotildee de pequenas
accedilotildees que constituem grandes deveresrdquo
(Gervert)
Introduccedilatildeo
1
1 Introduccedilatildeo
A histoacuteria da quiralidade na quiacutemica orgacircnica teve inicio em 1815 com o
fiacutesico francecircs Jean Baptiste Biot que descobriu certas substacircncias que tinham a
capacidade de desviar o plano de luz polarizada denominada atividade oacuteptica
Louis Pasteur encarregou-se de desvendar esse misteacuterio separando os cristais de
um racemato de um sal de aacutecido tartaacuterico e reconhecendo que as imagens natildeo
sobreponiacuteveis desviavam a luz plano polarizada em direccedilotildees opostas1
Moleacuteculas que natildeo satildeo sobreponiacuteveis agrave sua imagem em um espelho satildeo
chamadas de quirais Nos seres vivos a maioria das moleacuteculas satildeo quirais um
exemplo eacute o aacutecido desoxirribonucleacuteico (DNA) aleacutem de enzimas hormocircnios e
anticorpos
Quiralidade eacute a condiccedilatildeo essencial para a obtenccedilatildeo de enantiocircmeros os
quais possuem propriedades quiacutemicas e fiacutesicas (ponto de fusatildeo ebuliccedilatildeo
solubilidade) semelhantes poreacutem o sentido da rotaccedilatildeo do plano de luz polarizada
eacute contraacuterio A mistura formada entre quantidade equimolares dos enantiocircmeros eacute
chamada de mistura racecircmica ou racemato23
As atividades bioloacutegicas dos enantiocircmeros podem se manifestar de formas
completamente diferentes por estes interagirem de maneira distinta com o siacutetio
receptor Um exemplo disto eacute o (R)-limoneno que possui aroma de laranja e seu
enantiocircmero (S)-limoneno que tem aroma de limatildeo Isto ocorre por que o siacutetio
receptor eacute constituiacutedo de moleacuteculas quirais que reconhecem as diferenccedilas nos
enantiocircmeros Mesmo que a aparecircncia fiacutesica entre dois enantiocircmeros seja pouco
diferente a orientaccedilatildeo espacial de um grupo afeta drasticamente a sua
propriedade quiacutemica tendo bastante influecircncia sobre os organismos vivos
1 http wwwpasteurfr acessada em dezembro de 2007 2 Morrison RT Boyd R N Organic Chemistry 1992 Prentice Hall Inc 135-138 3 Pilli R A Quiacutem Nova na Escola 2001 14 22
Introduccedilatildeo
2
Nos faacutermacos que possuem quiralidade apenas um dos enantiocircmeros eacute
responsaacutevel pela atividade de interesse O outro pode ser prejudicial e inibir a
atividade desse enantiocircmero como eacute o caso da talidomida que marcou a histoacuteria
da quiacutemica bioloacutegica pois era prescrita na forma racecircmica Neste caso o
enantiocircmero R tinha efeito contra naacuteuseas matutinas de mulheres graacutevidas
enquanto que o S tinha efeitos devastadores que causaram a maacute formaccedilatildeo de
muitos fetos Ainda se busca uma explicaccedilatildeo para este fato pois os dois
enantiocircmeros da talidomida podem ser facilmente interconvertidos dentro do
organismo3
Mais exemplos de outras substacircncias que apresentam caracteriacutesticas
distintas em funccedilatildeo direta da sua configuraccedilatildeo estatildeo mostradas na Figura 1
Introduccedilatildeo
3
(S) aroma de limatildeo (R) aroma de laranja
Limoneno
NNH
O
O O
OTalidomida NNH
O
O O
O
(R) efeito sedativo (S) teratogecircnico
H2N
CH2CONH2
HCOOH
H2N
CH2CONH2
HCOOHAsparagina
(R) sabor doce (S) sabor amargo
H
COOHCH3
H3C
CH3
CH3
COOHH
H3C
CH3Ibuprofen
(R) inativo (S) anti-inflamatoacuterio
Figura 1 Algumas substacircncias enantiomeacutericas que apresentam caracteriacutesticas distintas
A quiralidade estaacute presente nos maiores fenocircmenos da natureza e a
assimetria molecular tem tomado precioso espaccedilo na ciecircncia e na tecnologia
Ateacute por volta de 1970 os quiacutemicos orgacircnicos utilizavam teacutecnicas de
resoluccedilatildeo de racematos para a obtenccedilatildeo de compostos enantiomericamente
puros Somente apoacutes relevantes estudos iniciou-se o uso de mateacuterias-primas
quirais produzidas pela proacutepria natureza o qual impulsionou o desenvolvimento de
reagentes quirais que permitiam a obtenccedilatildeo exclusiva de um dos enantiocircmeros
Introduccedilatildeo
4
um processo que foi denominado de siacutentese assimeacutetrica4 Esta preocupaccedilatildeo em
obter um produto enantiomericamente puro tem diversas razotildees entre elas
A atividade bioloacutegica eacute restringida geralmente a um enantiocircmero
Um enantiocircmero pode exercer efeito indesejado como inibir a accedilatildeo do
outro enantiocircmero
O registro de novos faacutermacos requer a produccedilatildeo do enantiocircmero puro
no formulaacuterio
Com isto tem-se destinado atenccedilatildeo absoluta para a produccedilatildeo de novos
faacutermacos com alta pureza oacuteptica ao mesmo tempo em que a lipase tem sido
bastante utilizada em resoluccedilotildees racecircmicas devido a sua accedilatildeo
estereoespecifica567
A atual realidade da estereoquiacutemica no campo farmacecircutico de
agroquiacutemicos de flavorizantes e da perfumaria exigiu um enriquecimento nos
estudos de substacircncias enantiomericamente puras Desta forma houve uma
crescente importacircncia na aacuterea da cataacutelise assimeacutetrica que estaacute movimentando
numerosas pesquisas em reaccedilotildees enantiosseletivas levando ao desenvolvimento
de ligantes quirais eficientes
No acircmbito comercial vaacuterios dos catalisadores quirais tornaram-se de
grande interesse econocircmico por apresentarem baixo custo e fornecerem produtos
em bons rendimentos e principalmente altas seletividades8 Desse modo a
siacutentese enantiosseletiva de compostos orgacircnicos quirais continua sendo um
4 httpqnescsbqorgbronlineqnesc14v14a04pdf - Acesso ao site em junho de 2008 5 Carvalho P O Calafatti S A Contesini F J Bizaco R Quim Nova 2005 28 614 6 Muralidhar V R Chirumamilla R R Ramachandran N V Marchant R Nigam P Bioorg Med Chem 2002 10 1471 7 Liebeton K Zonta A Schimossek K Nardini M Lang D Chem Biol 2000 7 709 8 Blase H ndashU Schmidt E Eds Asymmetric Catalysis on Industrial Scale Challenges Approaches and Solutions WileyVCH Weinheim 2004
Introduccedilatildeo
5
importante campo de estudo para quiacutemicos sinteacuteticos e a utilizaccedilatildeo de complexos
metaacutelicos quirais em cataacutelise assimeacutetrica uma ferramenta bastante potente9
Com avanccedilos no acircmbito de conhecimento da quiacutemica de coordenaccedilatildeo em
particular da Quiacutemica de Organometaacutelicos pode-se propor uma estrutura exata
do complexo que catalisaraacute uma determinada reaccedilatildeo importante para se prever o
produto reacional que se alcanccedilaria Hoje em dia uma reaccedilatildeo quiacutemica ldquolimpardquo eacute
altamente desejaacutevel natildeo apenas na induacutestria quiacutemica mas tambeacutem nos
laboratoacuterios de grandes pesquisadores onde se tem atentado para este fim Pode-
se economizar energia e mateacuteria-prima pelo uso de catalisadores altamente
eficientes e seletivos o que eacute o caso dos complexos com metais de transiccedilatildeo e
ligantes orgacircnicos
Para se compreender a Cataacutelise por Metais de Transiccedilatildeo eacute necessaacuterio
conhecer todo o processo mecaniacutestico dos complexos envolvidos os reagentes
orgacircnicos satildeo primeiramente coordenados ao metal como ligantes (isto eacute satildeo
ativados) e satildeo entatildeo convertidos aos produtos atraveacutes de variados tipos de
reaccedilotildees (Figura 2)3 Torna-se entatildeo necessaacuterio analisar alguns fundamentos
como estrutura ligaccedilatildeo e reaccedilotildees de complexos metaacutelicos a fim de melhor
entender os fenocircmenos envolvidos na cataacutelise
9 Noyori R Kitamura M Modern Synthetic Methods Springer Berlin p 115
Introduccedilatildeo
6
Figura 2 Princiacutepio geral de um ciclo cataliacutetico3
11 Ligantes em Catalisadores Quirais
Recentes pesquisas tecircm demonstrado interesse no desenvolvimento de
novas moleacuteculas que sejam eficientes ligantes nos quais aacutetomos como o
nitrogecircnio e o oxigecircnio se coordenam com o centro metaacutelico para a obtenccedilatildeo dos
complexos10 Estes satildeo aplicados em reaccedilotildees orgacircnicas visando agrave obtenccedilatildeo de
algum excesso enantiomeacuterico
111 Catalisadores Quirais de Boro
Dentre os aacutecidos de Lewis quirais aplicados com grande sucesso em
siacutentese orgacircnica estatildeo os heterociacuteclicos quirais de boro como os aciloxiboranos e
as oxazaborolidinonas sendo coordenados com derivados bidentados de
aminoaacutecidos tartaratos ou sulfonatos opticamente ativos1112
10 Shin E-K Kim H J Kim Y Kim Y Park Y S Tetrahedron Lett 2006 47 1933 11 a) Palomo C Oiarbide M Garciacutea J M Chem Eur J 2002 8 37 b) Machajewski T D Wong C-H Angew Chem Int Ed 2000 39 1352 c) Arya P Qin H Tetrahedron 2000 56 917 d) Mahrwald R Chem Rev 1999 99 1095 e) Groumlger H Vogl E M Shibasaki M Chem Eur J 1998 4 1137 f) Nelson S G Tetrahedron Asymmetry 1998 9 357
Introduccedilatildeo
7
O meacutetodo utilizando-se a oxazaborolidina foi desenvolvido por Itsuno e
colaboradores13 em que utilizaram um aminoaacutelcool derivado da (S)-valina para a
reaccedilatildeo de reduccedilatildeo enantiosseletiva da acetofenona em (R)-1-feniletanol com
excesso enantiomeacuterico de 94 (Esquema 1)13
PhPh
OHH2N
BH3THF Ph
NB
OPh
H
H
C6H5COCH3
BH3THFCH3
HO H
100 94 ee
1 2 3
Esquema 1 Reduccedilatildeo enantiosseletiva de acetofenona13
Corey e colaboradores14 desenvolveram tambeacutem um outro aminoaacutelcool
derivado da prolina para a obtenccedilatildeo da oxazaborolidina que foi utilizada para
reduzir a mesma cetona utilizada por Itsuno13 (Esquema 2)14 poreacutem com
melhores resultados jaacute que obtiveram 97 ee e 100 de rendimento
BH3THF C6H5COCH3
BH3THFCH3
HO H
100 97 ee
N
Ph
OHPh
H
H
N BO
H
H
PhPh
4 5 6
Esquema 2 Reduccedilatildeo da acetofenona com oxazaborolidina14
12 a) Delux L Srebnik M Chem Rev 1993 93 763 b) Wallbaum S Martens J Tetrahedron Asymmetry 1992 3 1475 13 a) Itsuno S Ito K Hirao A Nakahama S J Chem Soc Chem Commun1983 469 b) Itsuno S Ito K Sakurai Y Hirao A Nakahama S Bull Chem Soc Jpn 1987 60 395 14 Corey E J Bakshi R K Shibata S J Am Chem Soc 1987 109 5551
Introduccedilatildeo
8
Kim e colaboradores10 utilizaram tambeacutem aminoaacutelcoois derivados do
triptofano coordenados na obtenccedilatildeo de oxazaborolidina para a reduccedilatildeo
assimeacutetrica de cetonas O grupo obteve 96 de excesso enantiomeacuterico para o
primeiro aminoaacutelcool e 90 de excesso enantiomeacuterico para o segundo
aminoaacutelcool (Esquema 3)10
7 8
Esquema 3 Reduccedilatildeo assimeacutetrica de cetonas com oxazaborolidinas derivadas de
aminoaacutelcoois10
112 Catalisadores Quirais de Zinco
Ribeiro e colaboradores15 desenvolveram novos ligantes quirais devivados
de monoterpenos (Figura 3)15 que se coordenam com o zinco e satildeo empregados
na reaccedilatildeo de Reformatsky (Esquema 4)15 Esta eacute uma claacutessica reaccedilatildeo para a
obtenccedilatildeo de β-hidroxieacutesteres produtos desejados pelo grupo em suas formas
enantiomericamente puras No entanto o que pode ser observado pelos dados
experimentais alcanccedilados eacute o rendimento variando de 35 a 92 e o excesso
15 Ribeiro C M R Morita C M Maia MP Quiacutemica Nova 2008 31 735
Introduccedilatildeo
9
enantiomeacuterico na faixa de 0 a 18 indicando baixo desempenho dos novos
ligantes quirais para a reaccedilatildeo de Reformatsky15
OH OH
OHOH
OH
OH
OH
OH
OHN
OH
N
(-)-9 (+)-10 (+)-11 (-)-12
(-)-13 (+)-14 (+)-15 (-)-16
Figura 3 Ligantes derivados de monoterpenos15
O
R
+
O
OR1Br
R = H alquila arilaR1 = alquila
ZnLigante quiral (L)
THF refluxo
CO2R1
R OH
16
Esquema 4 Reaccedilatildeo de Reformatsky enantiosseletiva15
Davis e colaboradores16 realizaram seus estudos com aminoaacutelcoois
derivados de carboidratos em coordenaccedilatildeo com o triflato de zinco aplicados
tambeacutem na reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos (Esquema 5)16 que forneceu aacutelcoois
com excelentes excessos enantiomeacutericos (22 ndash 99) No trabalho foram
analisadas diferentes condiccedilotildees de temperatura solventes concentraccedilotildees da 16 Emmerson D P G Hems W P Davis B G Org Lett 2006 8 207
Introduccedilatildeo
10
base (Et3N) e do triflato de zinco Foram realizados testes com variados tipos de
aldeiacutedos e grupos alquilas
OO
OPh
OMeHON
Zn(OTf)2 Et3NR H
OR+ R
OH
R17ee gt 99
Esquema 5 Reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo enantiosseletiva de aldeiacutedos16
A proposta de estados de transiccedilatildeo para a reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos
estaacute representada na Figura 416
OO
OPh
OMeOZn N
O
ZnO
RH
Ph
OO
OPh
OMeOZn N
OO
Zn
TfOR
Ph
H
18 19
Figura 4 Estados de transiccedilatildeo propostos por Davis e colab16
113 Catalisadores Quirais de Titacircnio
You e colaboradores17 desenvolveram eficientes catalisadores de
aminoaacutelcoois complexados ao titacircnio que foram aplicados na reaccedilatildeo de adiccedilatildeo de
Me3SiCN a aldeiacutedos (Esquema 6)17 As condiccedilotildees de temperatura a 26 degC 10
mol do ligante (RS)-25a na reaccedilatildeo com benzaldeiacutedo forneceram melhor
17 You J-S Gau H-M Choi M C K Chem Commum 2000 1963
Introduccedilatildeo
11
rendimento (100) e oacutetimo excesso enantiomeacuterico (96) No geral todos os
ligantes investigados resultaram em bons excessos enantiomeacutericos
NHTsHO
CH2PhPhPh NHHO
RH
SO2
Cl
HO ClNH2HO
CH2PhPh
(S)-20
(S)-21
(SS)-22a
NHTsHO
RR(RS)-23
NHTsHO
CH2PhPh(RS)-24 NHHO
CH2PhPh
SO2
Cl
HO Cl
(SS)-25a
NHHO
RR
SO2
Cl
HO Cl
(RS)-25a R = Ph R = PhCH2(RS)-25b R = Ph R = Ph(RS)-25c R = t-Bu R = PhCH2
(RS)-23a R = Ph R = PhCH2(RS)-23b R = t-Bu R = PhCH2
R H
O+ Me3SiCN
Ti(O-i-Pr)4Ligante
CH2Cl2Peneira molecular 4Aring
R CN
HO H
R
26
Esquema 6 Catalisadores quirais de aminoaacutelcoois com titacircnio aplicados agrave reaccedilatildeo de
adiccedilatildeo de Me3SiCN a aldeiacutedos17
114 Catalisadores Quirais de Chumbo
Chen e colaboradores18 realizaram seus estudos com vaacuterias iminas
(ligantes quirais) derivadas da cacircnfora (Figura 5)
18 Yang K-S Chen K Org Lett 2002 4 1107
Introduccedilatildeo
12
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
27 28
29 30
Figura 5 Ligantes quirais de iminas obtidos a partir de cacircnfora18
O metal usado na coordenaccedilatildeo com os ligantes foi o chumbo na forma de
tetracetato de palaacutedio Os complexos em anaacutelise foram aplicados na reaccedilatildeo de
vaacuterias N-enoil oxazolidinonas com N-aminoftalimida (Esquema 7) que forneceram
as N-ftalimidoaziridinas em 15 min com bons rendimentos e excessos
enantiomeacutericos que variaram de 67 a 95
NO
R1
O
R3
R2O Pb(OAc)4 Ligante quiral
H2NNPth CH2Cl2 0 degC
(85-99)NO
R1
O
R3
R2O
NNPth31 32
Esquema 7 Reaccedilatildeo de vaacuterias N-enoil oxazolidinonas com N-aminoftalimida18
Primeiramente cada ligante foi analisado separadamente com os solventes
diclorometano clorofoacutermio e THF a 0 degC por 5 min formando o produto com bons
rendimentos e variados excessos enantiomeacutericos (Tabela 1)
Introduccedilatildeo
13
Tabela 1 Anaacutelise dos 4 ligantes aminoaacutelcoois utilizados na reaccedilatildeo de aziridinaccedilatildeo18
NO
O
Ph
O
NO
H
O
Ph
HO
NNPth
Entrada Ligante Solventea Rend ()b ee ()c Confg
1 27 CH2Cl2 95 75 (2R 3S)
2 28 CH2Cl2 92 27 (2R 3S)
3 29 CH2Cl2 95 0 -
4 30 CH2Cl2 83 95 (2R 3S)d
5 (+)-aacutecido tartarico CH2Cl2 80 42 (2S 3R)
6 30 CHCl3 82 92 (2R 3S)
7 30 THF 85 10 (2R S)
a Estas reaccedilotildees foram conduzidas usando alcenos ativados (046 mmol) Pb(OAc)4 (072
mmol) ligante quiral (072 mmol) e N-aminoftalimida (068 mmol) no solvente indicado a
0 degC por 5 min b Rendimento isolado c Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma
coluna Chiracel Chiralpak AD d Estereoquiacutemica absoluta foi estabelecida por correlaccedilatildeo
quiacutemica
Utilizando clorofoacutermio como solvente foram feitos testes com vaacuterias N-enoil
oxazolidinonas na presenccedila do ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pb(OAc)4 na
reaccedilatildeo com a N-aminoftalimida (Tabela 2)18 Verificou-se que a reaccedilatildeo resultou
em excelentes rendimentos e altos excessos enantiomeacutericos
Introduccedilatildeo
14
Tabela 2 Ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pb(OAc)4 na reaccedilatildeo com a N-
aminoftalimida18
NO
R1
O
R3
R2O
NO
R1
O
R3
R2O
NNPth
33b-f 34b-f
Entrada Substrato t (min) Rend ()a ee ()b
1 33b R1= R2 = R3=H 5 99 80c
2 33c R1 = R2 = H R3 = Me 5 95 87d
3 33d R1 = R2 = H R3 = Pr 5 95 90
4 33e R1 = Me R2 = R3 = H 15 85 67e
5 33f R1 = R2 = H R3 = p-ClPh 10 95 83
a Rendimento apoacutes isolamento b Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna
Chiracel Chiralpak AD c Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna Chiracel
OD d Baseado em medidas oacutepticas depois de convertido para 34c ([α]D = -1022deg (c = 1
CHCl3) comparada previamente com a amostra preparada (90 ee) [α]D = -1057deg (c = 1
CHCl3) e Natildeo foi determinada a esterioquiacutemica absoluta
115 Catalisadores Quirais de Palaacutedio
Um estudo envolvendo o palaacutedio na coordenaccedilatildeo com aminas aromaacuteticas
foi o tratado por Chelucci e colaboradores19 O grupo desenvolveu novos ligantes
quirais que foram empregados em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilpropi-2-enila com dimetil malonato (nucleoacutefilo)
na presenccedila da NO-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) e acetato de potaacutessio
utilizando como solvente o diclorometano (Esquema 8)19
19 Chelucci G Baldino S Tetrahedron Asymmetry 2006 17 1529
Introduccedilatildeo
15
N N N NN
OH
N
PR2
N
SR
N
R
R1N
PPh2N
SPh
R = alquila arila heteroarila etcR1 = NR2 OR SR PR2 etc
35 3637 38
3940
41 42
C6H5 C6H5
OCOCH3[Pd(η3-C3H5)Cl]2ou Pd(OAc)2L
CH2(COOCH3)2 BSACH2Cl2 KOAc
C6H5 C6H5
CH(COOCH3)2
43 44Rend gt 90ee 22-60
Esquema 8 Emprego dos ligantes em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilprop-2-enila com malonato de dimetila19
Lu e colaboradores20 relataram o uso de iminopiridinas em coordenaccedilatildeo
com o palaacutedio na reaccedilatildeo de ciclizaccedilatildeo de (Z)-4rsquo-acetoxi-2rsquo-butanil-2-alquinolatos
cujo mecanismo estaacute proposto no Esquema 1020
20 Song J Shen Q Xu F Lu X Tetrahedron 2007 63 5148
Introduccedilatildeo
16
PbH(OAc)2NN
PbH(OAc)2
O O
R
OAc
O O
R
OAc[Pd]AcO-
coordenaccedilatildeo
I
O O
OAcR
AcO[Pd]
II
trans-acetox-paladaccedilatildeo
[Pd] = PbLnNN
O O
OAcR
AcOH
O
OAc[Pd]
O
R
AcO
OO
R
AcO
insersatildeoolefinicoprotonaccedilatildeo
β-deacetoxpaladaccedilatildeo
III
Esquema 9 Mecanismo de reaccedilatildeo proposto por Xiyan Lu e col
116 Catalisadores Quirais de Cobre
Um estudo envolvendo ligantes de iminopiridinas (Figura 6) foi realizado por
Pedro e colaboradores21 O trabalho relata um estudo metodoloacutegico com diversas
iminopiridinas que foram sintetizadas pelo grupo e aplicadas na reaccedilatildeo de Henry
21 Blay G Hernaacutendez-Olmos V Pedro J R Org Biomol Chem 2008 6 468
Introduccedilatildeo
17
N N N N
N N N
CO2H
N N N N
N
N N N N
SO3H
OHPhPh
46 47
48 49
50 51
52 53
Figura 6 Ligantes iminopiridinas21
Inicialmente o grupo realizou uma anaacutelise com todos os ligantes (L ndash
Cu(OTf)2) na reaccedilatildeo de Henry (Esquema 11) em que foram utilizados nitrometano
e fenilacetato etila aleacutem da presenccedila da base Et3N
OOR
O
L (20 mol)CuOTf2 (20 mol)
Base (20 mol)CH3NO2
OR
O
HO NO2
54 55
Esquema 10 Reaccedilatildeo de Henry catalisada por um complexo quiral de cobre21
Introduccedilatildeo
18
Em uma mesma condiccedilatildeo reacional os ligantes foram testados para
especificar aquele que melhor forneceria o produto quanto ao rendimento e o
excesso enantiomeacuterico E de acordo com os resultados obtidos pelo grupo
(Tabela 3)21 a iminopiridina 53 foi a melhor fornecendo o produto com R
Tabela 3 Anaacutelise dos ligantes para a reaccedilatildeo de Henry21
Entrada La t (h) Rend ()b ee ()b Configc
1 46 3 80 54 R
2 47 24 46 29 R
3 48 4 91 48 R
4 49 3 98 50 R
5 50d 24 97 0 -
6 51 24 29 22 S
7 52e 20 78 13 S
8 53 3 97 70 R
a Cu(OTf)2 (20 mol) L (20 mol) Et3N (20 mol) ceto eacutester (025 mmol) em CH3NO2
TA b Conversatildeo e ee determinados por HPLC usando uma coluna quiral OD-H c
Configuraccedilatildeo designada por comparaccedilatildeo da rotaccedilatildeo oacuteptica de acordo com dados da
literatura d Foram usados 40 mol de Et3N e Foram usados 30 mol de Et3N
Apoacutes a escolha do melhor ligante o grupo resolveu entatildeo analisar a
escolha da melhor base para a mesma reaccedilatildeo A base Et3N forneceu o melhor
resultado em uma concentraccedilatildeo ideal de 20 mol
Outros sais de cobre (II) foram tambeacutem estudados e todos forneceram
excelentes rendimentos mas somente o Cu(OTf)2 mostrou ser mais eficiente em
funccedilatildeo do alto excesso enantiomeacuterico (70)
A influecircncia do substituinte no grupo R da carbonila da cetona foi tambeacutem
estudada de acordo com a reaccedilatildeo do Esquema 1221 Os dados colhidos mostram
Introduccedilatildeo
19
que o grupo 4-MeO-C6H4- fornece um produto com menor excesso enantiomeacuterico
(48) e segundo os autores a explicaccedilatildeo para tal resultado estaacute na presenccedila de
eleacutetrons livres no grupo metoxila o mesmo que ocorre para o grupo 2-tienila-
(ee56) Eles explicam tambeacutem que o baixo excesso enantiomeacuterico obtido com
o grupo 35-(CF3)2-C6H3 (52) eacute provavelmente pela influecircncia dos grupos
volumosos trifluorometila
R
OOEt
O
53 (20 mol)CuOTf2 (20 mol)
Et3N (20 mol)CH3NO2
ROEt
O
HO NO2
56 57
Esquema 11 Reaccedilatildeo de Nitroaldol utilizando o complexo 53 ndash CuOTf221
Diante dos resultados obtidos com testes feitos com os sais de cobre (II) o
grupo propocircs um mecanismo da reaccedilatildeo de Henry para o seu complexo de estudo
(Esquema 13)21 Inicialmente o complexo se coordena com o α-cetoeacutester e a base
Et3N se encarrega de desprotonar a moleacutecula de nitrometano O nitrometano
desprotonado reage entatildeo com o α-cetoeacutester que se encontra ainda coordenado
com o complexo
Introduccedilatildeo
20
ROEt
O
HO NO2
CuX
X
N
N+ Et3N Cu
NEt3
X
N
NX
53-CuX(NEt3)53-CuX2
OCu
O
OR
R
N
N
RCOCO2Et
NO
OReaccedilatildeoEnantioseletiva
ROEt
O
HO NO2RCOCO2Et
Reaccedilatildeo natildeoseletiva
CH3NO2
Esquema 12 Mecanismo da reaccedilatildeo de Henry proposto por Pedro e colab21
O estado de transiccedilatildeo para obtenccedilatildeo do produto da reaccedilatildeo de Henry foi
tambeacutem proposto pelo grupo (Figura 7)21 onde satildeo apresentados dois modelos de
aproximaccedilatildeo do nitrometano com o α-cetoester coordenado ao cobre com o
ligante (complexo)
MeMe
NMeN
CuO
O OEt
RONO
Me
NN
NO
Me
O
Cu
O O
ROEt
(i) (j)
Figura 7 Estados de transiccedilatildeo propostos por Pedro e colab21
Introduccedilatildeo
21
Sisti e colaboradores22 tambeacutem utilizaram triflato de cobre como aacutecido de
Lewis para coordenar com um ligante diamina derivado da cacircnfora (Figura 8)22
NH
NH
58
Figura 8 Ligante diamina derivado da cacircnfora22
O grupo aplica seu novo complexo na reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis
obtendo excesso enantiomeacuterico de ateacute 65 (Tabela 4)22
Tabela 4 Reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis catalisada pelo complexo (-)-58ndashCu(OTf)22
OH
R
R
OHOH
R
COOMe
OHOH
R
l) R = Hm) R = COOMen) R = COOiPro) R = COMep) R = Meq) R = OBn
59
60 61
Naftol (S) Produto Rend ()c ee ()d
59la 60l 65 6
59ma 60m 90 65e
59na 60n 83 61
59oa 60ordm 81 32
22 Caselli A Giovenzana G B Palmisano G Sisti M Pilati T Tetrahedron Asymmetry 2003 14 1451
Introduccedilatildeo
22
59pa 60p 63 9
59qa 60q 48 19
59l59mb 60r 62 7
a Outra maneira de reaccedilatildeo foi realizada da seguinte forma 05 mmol 59l-q (01 M) DCE-
MeCN (21 vv) 10 mol (-)-58 10 mol [(CuOTf)2C6H6] 4 Aring peneira molecular ar 40
degC 5-48 h b 025 mmol 59l025 mmol 59m c Rendimento isolado d Excesso
enantiomeacuterico determinado por HPLC (Chiralpakreg AD) Configuraccedilatildeo absoluta R e
Promovido para 95 por trituraccedilatildeo em EtOAc
Os complexos cataliacuteticos de cobre(II)-bisoxazolinas com eixo de simetria C2
foram empregados com sucesso por Evans e colaboradores23 para a reaccedilatildeo
aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio (Esquema 14) Excelentes
seletividades enantiofaciais foram obtidas para aceptores capazes de fazer
quelaccedilatildeo com α-benziloxi aldeiacutedos e piruvatos
23 a) Evans D A Murry J A Kozlowski M C J Am Chem Soc 1996 118 5814 b) Evans D A Kozlowski M C Burgey C S MacMillan D W C J Am Chem Soc 1997 119 7893 c) Evans D A Kozlowski M C Murry J A Burgey C S Campos K R Connell B T Staples R J J Am Chem Soc 1999 121 669 d) Evans D A Burgey C S Kozlowski M C Tregay S W J Am Chem Soc 1999 121 686 e) Evans D A Tregay S W Burgey C S Paras N A Vojkovsky T J Am Chem Soc 2000 122 7936
Introduccedilatildeo
23
ButS
OSiMe3
+ H
OOBn
O
N CuN
N
O
Ph PhButS
OOBn
OH10 mol
2+
2SbF6-
CH2Cl2 -78 degC
rend 100ee 99
ButS
OSiMe3
+Me
OOMe
Me O
N
O
CuN
OMe Me
ButBut
10 mol
CH2Cl2 -72 degC ButS
OOMe
O
Me OH
Me
rend 96synanti 982ee (syn) 99
62
63
2+
2SbF6-
Esquema 13 Reaccedilatildeo aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio23
A reaccedilatildeo aldoacutelica que emprega o sistema cataliacutetico Cu(II)-bisoxazolina com
piruvatos representa um meacutetodo importante para a obtenccedilatildeo de aacutelcoois terciaacuterios
com seletividade syn Interessantemente com a troca de Cu(II) por Sn(II) no
complexo ocorre a formaccedilatildeo dos respectivos adutos anti com excelentes niacuteveis
de estereosseleccedilatildeo (antisin 991 99 ee)24
Ambos os cetenotioacetais de siliacutecio E(O)- e Z(O)-α-substituiacutedos
forneceram os adutos aldoacutelicos de configuraccedilatildeo relativa syn mas com uma
significativa reduccedilatildeo em rendimento e seletividade para o isocircmero E(O) (Esquema
15)23 O complexo cataliacutetico Cu(II)-bisoxazolina tambeacutem exibiu alta
enantiosseletividade na reaccedilatildeo aldoacutelica entre o α-benziloxialdeiacutedo e o dienil
cetenoacetal de siliacutecio e em reaccedilotildees eno com glioxalatos e piruvatos
24 Evans D A MacMillan D W C Campos K R J Am Chem Soc 1997 119 10859
Introduccedilatildeo
24
ButS
OSiMe3
+ H
O
R
O
N CuN
N
O
Ph Ph
ButS
OOBn
OH10 mol
2+
2SbF6-
2) HCl 1NTHFMe
1)
CH2Cl2 -78 degC
Me
ZE = 955ZE = 199
R = BnOCH2 rend 90 synanti 973 ee 97rend 48 synanti 8614 ee 85
O
N CuN
N
O
Ph Ph10 mol
2+
2SbF6-
2) HCl 1NTHF
1)
CH2Cl2 -78 degC
Me3SiO
O O
Me Me
+H R
O
R = BnOCH2
O O
OOBn
Me Me
OH
rend 94ee 92
64
65
Esquema 14 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas de cetenotioacetais de siliacutecio23
A origem da seletividade estaacute baseada na coordenaccedilatildeo bidentada do
aldeiacutedo com o metal atraveacutes de um quelato de cinco membros formando-se um
complexo piramidal de base quadrada entre o catalisador e o aceptor (Figura 9)23
A coordenaccedilatildeo do aldeiacutedo ocorre de modo a permitir que a interaccedilatildeo mais forte se
alinhe no plano dos ligantes do metal enquanto a interaccedilatildeo mais fraca ocupa a
orientaccedilatildeo axial Segundo este modelo a aproximaccedilatildeo do enolato ocorre pela face
Si menos impedida23
Introduccedilatildeo
25
N NO
O N PhH
H Ph
Cu ORO H
HR Face Si
2+
66
Figura 9 Proposta de estado de transiccedilatildeo23
Kobayashi e colaboradores2526 desenvolveram um sistema cataliacutetico com o
cobre em meio aquoso Para esses sistemas cataliacuteticos o uso de solventes
proacuteticos como a aacutegua eacute essencial para a obtenccedilatildeo de altos rendimentos e
seletividades Em meio aquoso ocorre a supressatildeo do processo aquiral catalisado
por Me3Si+ e a aceleraccedilatildeo da reaccedilatildeo enantiosseletiva devido a fatores tais como
ligaccedilotildees de hidrogecircnio solvataccedilatildeo especiacutefica e interaccedilotildees hidrofoacutebicas os quais
paralelamente agrave quelaccedilatildeo do metal contribuem para o aumento da seletividade
Aleacutem disso em muitos casos eacute possiacutevel recuperar natildeo apenas os aacutecidos de Lewis
quantitativamente por simples extraccedilatildeo da fase aquosa mas tambeacutem os ligantes
quirais apoacutes purificaccedilatildeo2526
As reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina) entre os eacuteteres enoacutelicos de siliacutecio e aldeiacutedos aromaacuteticos
αβ-insaturados heterociacuteclicos e alifaacuteticos foram realizadas em uma soluccedilatildeo 91
de aacutegua-etanol com niacuteveis de seletividade de bons a moderados (Esquema 16)25
Outras misturas de solventes tambeacutem foram analisadas inclusive aacutegua pura mas
apresentaram resultados inferiores25
25 Nagayama S Kobayashi S J Am Chem Soc 2000 122 11531 26 Kobayashi S Hamada T Nagayama S Manabe K Org Lett 2001 3 165
Introduccedilatildeo
26
R1
OSiMe3
+ H
O
R2 R1
O
R2
OH
Me
N
O
N
O
RR
Me Me
R = iPr Bn
Cu(OTf)2 (20 mol)
EtOHH2O (91)-15 degC rarr 0 degC 20 hR = Ph Et iPr R = Ph 4-MeOPh
4-ClPh 2-Np 2-ThPhCH=CH C6H11 rend 56-98
synanti 6238 a 8515 ee (syn) 42-85
67
Esquema 15 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina)25
Um fator importante para o controle da estereosseletividade das reaccedilotildees
cataliacuteticas assimeacutetricas em meio aquoso eacute que a coordenaccedilatildeo metal-ligante quiral
seja superior agrave metal-aacutegua e que essa quelaccedilatildeo natildeo implique numa reduccedilatildeo
significativa da acidez de Lewis do metal
117 Catalisadores Quirais de Lantanidios
Em um outro trabalho desenvolvido por Chen e colaboradores27 as diiminas
representadas na Figura 10 foram escolhidas como ligantes quirais para a
coordenaccedilatildeo com triflatos de lantaniacutedios
27 Yang K-S Lee W-D Pan J-F Chen K J Org Chem 2003 68 915
Introduccedilatildeo
27
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
68 69
7071
Figura 10 Ligantes diiminas quirais27
A reaccedilatildeo escolhida pelo grupo para anaacutelise desses novos complexos foi a
reaccedilatildeo de Baylis-Hillman no emprego do lantacircnio como metal na cordenaccedilatildeo com
o ligante (catalisador usado na reaccedilatildeo) Para demonstrar a eficiecircncia desse novo
complexo o grupo fez uma comparaccedilatildeo utilizando outros trecircs metais de
coordenaccedilatildeo Eu(OTf)3 e Yb(OTf)3 La(OTf)3 Comprovou-se pelos dados obtidos
que o triflato de lantacircnio mais precisamente coordenado com o ligante 68 foi o
que forneceu maior excesso enantiomeacuterico na reaccedilatildeo (Tabela 5)27
Introduccedilatildeo
28
Tabela 5 Estudo dos metais em coordenaccedilatildeo com ligantes quirais na reaccedilatildeo de Baylis-
Hillman27
PhCHO +O
OCH3 Ph
OH O
OCH3
A 72
Entrada Ligante Aacutecido de
Lewis Rend ()b ee ()c Configuraccedilatildeod
1 68 Eu(Otf)3 81 0 S
2 68 Yb(OTf)3 72 17 S
3 68 La(OTf)3 75 84 S
4 69 La(OTf)3 70 67 S
5 70 La(OTf)3 71 11 S
6 71 La(OTf)3 0 - -
a Benzaldeiacutedo (05 mmol) reagiu com acrilato de metila A (05 mmol) na presenccedila de
DABCO (30 mol) e o catalisador aacutecido de Lewis (3 mol) em CH3CN (26 mL) agrave
temperatura ambiente por 10h b Rendimento isolado c Determinado por anaacutelise de HPLC
usando uma coluna quiral d Determinado por comparaccedilatildeo de rotaccedilatildeo oacuteptica com o valor
da literatura
Tendo em vista o sucesso obtido com o triflato de lantacircnio os estudos
foram ampliados utilizando o complexo 68-La(OTf)3 para a reaccedilatildeo de acrilatos A-
E com vaacuterios aldeiacutedos (Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman) esperando especificar a melhor
condiccedilatildeo reacional (Tabela 6)27
Introduccedilatildeo
29
Tabela 6 Complexo 68-La(OTf)3 para a Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman27
R1CHO +
O
OR2 R1
OH O
OR2
A R2 = CH3B R2 = t-BuC R2 = PhD R2 = BnE R2 = α-Naftila
73
Entrada Acrilato R1CHO (R1=) t (h) Rend ()b Configuraccedilatildeo Ee ()c
1 A CH3 10 85 S 10
2 A CH3CH2 10 89 S 7
3 A (CH3)2CH 10 75 S 6
4 A 4-MeOC6H4 10 55 S 66
5 B Ph 10 25 S 70
6 C Ph 10 97 Sd 75
7 D CH3 10 85 S 65
8 D CH3CH2 10 85 S 65
9 D Ph 10 75 Sd 75
10 D 4-MeOC6H4 10 50 S 95
11 D 4-NO2C6H4 10 93 S 85
12 E c-C8H11 13 71 S 71e
13 E CH3CH2 13 75 S 70f
14 E Ph 13 88 Sd 81
15 E 4-MeOC6H4 13 35 S 95
16 E 4-NO2C6H4 13 82 S 93
17 E Ph(CH2)2CH2 13 78 S 81
a Estas reaccedilotildees foram realizadas agrave temperatura ambiente b Rendimento isolado c
Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna quiral d A esterioquiacutemica absoluta
foi determinada por anaacutelise de HPLC depois da conversatildeo ao produto 73A (R1 = Ph R2 =
Introduccedilatildeo
30
CH3) A estereoquiacutemica absoluta dos outros produtos foram assinaladas por analogia e
ee foi determinado pela conversatildeo ao correspondente eacutester 73A (R1 = c-C6H11 R2 = CH3)
pela anaacutelise de HPLC f ee foi determinada pela conversatildeo do correspondente eacutester
73A (R1 = CH3CH2 R2 = CH3) por anaacutelise de HPLC
Uma proposta de estado de transiccedilatildeo que explica os resultados obtidos
estaacute representada na Figura 1127
Me
Me
N N
O
O
MeMeO
OLa
O O
RHR3N
Figura 11 Estado de transiccedilatildeo da reaccedilatildeo de Baylis-Hillman proposto por Chen e colab27
118 Catalisadores Quirais de Estanho
A utilizaccedilatildeo de aacutecido de Lewis quiral de estanho (II) preparado in situ pela
coordenaccedilatildeo de derivados quirais da (S)-prolina com Sn(OTf)2 foi accedilatildeo de estudo
desenvolvido por Mukaiyama e colaboradores28
A escolha de Sn(II) foi baseada na existecircncia de cinco orbitais d vazios para
o metal o qual poderia coordenar-se aos dois aacutetomos de nitrogecircnio do ligante
quiral e tambeacutem ao aldeiacutedo criando assim um ambiente quiral favoraacutevel agrave induccedilatildeo
assimeacutetrica29
28 a) Kobayashi S Fujishita Y Mukaiyama T Chem Lett 1990 1455 b) Mukaiyama T Uchiro H Kobayashi S Chem Lett 1990 1147 c) Kobayashi S Furuya M Ohtsubo A Mukaiyama T Tetrahedron Asymmetry 1991 2 635 29 Mukaiyama T Aldrichim Acta 1996 29 59
Introduccedilatildeo
31
A utilizaccedilatildeo de aacutecido de Lewis quiral de estanho (II) propiciou algumas das
primeiras indicaccedilotildees de que o controle da estereoquiacutemica absoluta poderia ser
obtido nas reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais natildeo ligados
covalentemente ao substrato ou ao catalisador (Esquema 17)30
Esquema 16 Reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais30
Os complexos de estanho bivalente modificados com ligantes derivados de
diaminas quirais associados a um co-catalisador (tipicamente um sal de Sn(IV)
como n-Bu3SnF ou n-Bu2Sn(OAc)2) mostraram excelentes niacuteveis de controle
estereoquiacutemico relativo e absoluto em reaccedilotildees aldoacutelicas de aldeiacutedos aromaacuteticos
αβ-insaturados e alifaacuteticos com cetenotioacetais de siliacutecio derivados de acetatos e
propionatos (Esquema 18)28
30 a) Kobayashi S Mukaiyama T Chem Lett 1989 297 b) Mukaiyama T Uchiro H Kobayashi S Chem Lett 1989 1001 c) Mukaiyama T Kobayashi S Sano T Tetrahedron 1990 46 4653 d) Kobayashi S Uchiro H Fijishita Y Shiina I Mukaiyama T J Am Chem Soc 1991 113 4247
Introduccedilatildeo
32
NNH
Me
EtS
OSiMe3
H
O
R EtS
O OSiMe3
RSn(OTf)2 (nBu)3SnF
EtCN -78 degCMe
+Me
R = Ph 4-MeOPh(E)-CH3CH=CH C6H11(E)-nBuCH=CH C7H15
20 mol
rend 71-80synanti 8911 a 1000ee (syn) 90 a gt 98
Esquema 17 Complexo de estanho bivalente coordenado com ligantes derivados de
diaminas quirais na presenccedila de um co-catalisador para reaccedilotildees aldoacutelicas28
A geometria da ligaccedilatildeo dupla do cetenotioacetal apresenta forte influecircncia
tanto na reatividade quanto na seletividade da reaccedilatildeo Por exemplo o enolato
E(O) reage com o benzaldeiacutedo produzindo o aduto aldoacutelico com seletividade syn
em alto rendimento (77 synanti = 937 90 ee) enquanto o correspondente
Z(O) reage mais lentamente produzindo o aduto em baixo rendimento e
seletividade (30 sinanti=5941 30 ee)
A presenccedila de um co-catalisador nestas reaccedilotildees eacute fundamental para a
obtenccedilatildeo de altos niacuteveis de seletividade O co-catalisador demonstra uma
afinidade por siliacutecio e presumivelmente serve para mediar a interaccedilatildeo entre o
cetenotioacetal e o promotor quiral permitindo a transferecircncia da quiralidade
Aleacutem disso a formaccedilatildeo indesejada de produtos da reaccedilatildeo promovida por
TMSOTf que ocasiona um decreacutescimo na estereosseletividade pode tambeacutem ser
minimizada pela adiccedilatildeo lenta dos reagentes agrave soluccedilatildeo do catalisador e pelo uso
de solventes polares como propionitrila31
A seletividade nas reaccedilotildees aldoacutelicas que empregam o promotor Sn(II)-
diamina quiral deve-se agrave orientaccedilatildeo do substituinte 1-naftil no nitrogecircnio (1-Nf) em
uma conformaccedilatildeo do complexo tipo biciclo[330]octano a qual bloqueia a 31 Kobayashi S Uchiro H Shiina I Mukaiyama T Tetrahedron 1993 49 1761
Introduccedilatildeo
33
aproximaccedilatildeo do enolato pela face Re do aldeiacutedo (Esquema 19)33 A adiccedilatildeo ocorre
atraveacutes de um estado de transiccedilatildeo aciacuteclico de forma a minimizar a interaccedilatildeo
gauche entre o substituinte β do cetenotioacetal e o grupo R do aldeiacutedo interaccedilatildeo
esta que resulta no aduto aldoacutelico syn A configuraccedilatildeo absoluta do produto de
reaccedilatildeo pode ser controlada pela escolha apropriada da diamina quiral32
NH
1-NfMe Sn
H
TfO OTf
R
O
HN N
SnMe
H
RH
O
H
Me SEt
OSiMe3(S)(S)
(E)Face Si
2+
(II)
2 TfO-
(Z)
R
O HMe
H
Sn
OSiMe3
SEt
L2+
2 TfO-
- LSn(OTf)2
EtS
O
Me
OSiMe3
R(S)
(R)
Esquema 18 Proposta de mecanismo de reaccedilotildees aldolicas catalisada por estanho em
coordenaccedilatildeo com diaminas quirais33
O sistema cataliacutetico triflato de Sn(II)-diamina quiral foi aplicado com sucesso
no controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio derivados de α-
alcoacutexi tioeacutesteres pelo uso do grupo protetor adequado permitindo a obtenccedilatildeo de
syn- e anti-12-dioacuteis com alta estereosseleccedilatildeo (Esquema 20)33 O substituinte α-
benziloxi do cetenotioacetal que permite a coordenaccedilatildeo do Sn(II) ao oxigecircnio
leva ao produto anti ao passo que o substituinte α-sililoxi forma o produto syn
32 Mukaiyama T Kobayashi S Uchiro H Shiina I Chem Lett 1990 129 33 a) Mukaiyama T Uchiro H Shiina I Kobayashi S Chem Lett 1990 1019 b) Mukaiyama T Shiina I Kobayashi S Chem Lett 1990 1902 c) Kobayashi S Horibe M Chem Eur J 1997 3 1472
Introduccedilatildeo
34
EtS
OSiMe3
OTBSH
O
R
NN
Pr
Sn(OTf)2(nBu)3Sn(OAc)2
EtCN -78 degC
20 mol
(S)
EtS
O
OTBSR
OSiMe3(S)
(R)(Z)+
Seletividade Syn
rend 46-86synanti 8812 a 937
ee (syn) 82-94
EtS
OSiMe3
OBnH
O
R
NN
Pr
Sn(OTf)2(nBu)3Sn(OAc)2
EtCN -78 degC
20 mol
(S)
EtS
O
OBnR
OSiMe3(R)
(R)(Z)+
rend 72-88synanti 919 a991ee (syn) 95-98
R = Ph(E)-CH3CH=CH
(E)-PhCH=CH C2H6
Seletividade Anti
Esquema 19 Controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio derivados de
α-alcoacutexi tioeacutesteres33
Nos uacuteltimos anos foram publicados vaacuterios trabalhos que utilizam a reaccedilatildeo
aldoacutelica cataliacutetica assimeacutetrica mediada por Sn(II) na siacutentese de produtos naturais
complexos entre eles o Taxol34 a Rapamicina35 a Cefalosporina D36 as
Esfingofunginas B e F (Esquema 21)37 a Febrifugina e a Isofebrifugina38
34 Mukaiyama T Shiina I Uchiro H Kobayashi S Bull Chem Soc Jpn 1994 67 1708 35 White J D Deerberg J Chem Commun 1997 1919 36 Shiina I Fukuda Y Ishii T Fujisawa H Mukaiyama T Chem Lett 1998 831 37 a) Kobayashi S Furuta T Hayashi T Nishijima M Hanada K J AmChem Soc 1998 120 908 b) Kobayashi S Furuta T Tetrahedron 1998 54 10275 38 Kobayashi S Ueno M Suzuki R Ishitani H Tetrahedron Lett 1999 40 2175
Introduccedilatildeo
35
NNH
Me
Sn(OTf)2 SnOEtCN -78 degC
20 mol
+
87 94 ee
HC6H13
O SEt
OSiMe3 C6H13
OH
SEt
O
1)
2) HCl 1NTHF(41)
NNH
Me
Sn(OTf)2 SnOEtCN -78 degC
20 mol
87 91 eesynanti = 973
SEt
OSiMe3
1)
2) HCl 1NTHF(41)
BnOH
O
RR = SiMe3
+ OBn
OH
OPh
O
R
C6H13
OH
OH
OH
OH
NH2
OH
O
( )5
Esfingofungina B
Esquema 20 Siacutentese do produto natural Esfingofungina B utilizando catalisadores
quirais de estanho37
119 Catalisadores Quirais de Alumiacutenio
Reaccedilotildees de Strecker envolvendo a adiccedilatildeo de HCN a iminas tambeacutem
podem ser catalisadas por aacutecidos de Lewis Jacobsen e colaboradores44
estudaram esta reaccedilatildeo na presenccedila de 5 mol de salen quiral de alumiacutenio
(Esquema 22)39 Neste caso excessos enantiomeacutericos da ordem de 91-95 foram
obtidos para aldiminas aromaacuteticas e 37-57 para aldiminas alifaacuteticas
39 Jacobsen E N Pfaltz A Yamamoto H Comprehensive Asymmetric Catalysis Springer Heidelberg 1999
Introduccedilatildeo
36
R1 H
N+ HCN
But
But
O
N N
O
But
ButAlCl
(5 mol)
(CF3CO)2OF3C N
O
CNR1R1 = Ph p-MeO-Ph 2-naftilat-Butila o-C6H11
Esquema 21 Reaccedilatildeo de Strecker com catalisador quiral de alumiacutenio39
12 Nioacutebio Como Aacutecido de Lewis em Cataacutelise Assimeacutetrica
O desenvolvimento de novos ligantes quirais eacute muito importante para a
siacutentese de compostos enantiomericamente puros no entanto a escolha do aacutecido
de Lewis ou metal de coordenaccedilatildeo a esse ligante revela tambeacutem seu grande
valor para cataacutelise assimeacutetrica Catalisadores quirais de nioacutebio foram pouco
estudados pelos quiacutemicos orgacircnicos poreacutem nos poucos exemplos encontrados
demonstraram ser eficientes quanto ao excesso enantiomeacuterico e ao rendimento
das reaccedilotildees
Um estudo que trata do pentacloreto de nioacutebio como aacutecido de Lewis foi
realizado por Howarth e Gillespie40 os quais empregaram a bis-oxazolina e o
pibox (Figura 12)40 como ligantes quirais na coordenaccedilatildeo com o metal (Nb)
40 Howarth J Gillespie K Molecules 2000 5 993
Introduccedilatildeo
37
But
But
OH
N N
HO
But
But
H H
NN
OON
R2 R4R1 R3
74 R1 R4 = H R2 R3 = iPr75 R1 R4 = H R2 R3 = iBu76 R1 R4 = fenil R2 R3 = H
77 R1 R4 = H R2 R3 = benzil
78 = S S Ligante Jacobssen79 = R R Ligante Jacobssen
Figura 12 Ligantes quirais de bis-oxazolina e pibox utilizados em coordenaccedilatildeo com o
nioacutebio40
A reaccedilatildeo utilizada pelos pesquisadores na investigaccedilatildeo do potencial de
induccedilatildeo assimeacutetrica foi a reaccedilatildeo de Diels-Alder (Esquema 23)40
R1
O
R2
+CHOR1
R2
R1
CHO
R2
R1 = H R2 = MeCrotonaldeiacutedo
R1 = Me R2 = HMetacroleiacutena
+
Esquema 22 Reaccedilatildeo de Diels-Alder40
De acordo com a Tabela 740 podemos observar que os melhores
resultados obtidos foram os alcanccedilados pelos ligantes 78 e 79 com rendimentos
que variaram de 28-67 e excessos enantiomeacutericos de 19-42
Tabela 7 Emprego dos complexos de nioacutebio para a reaccedilatildeo de Diels-Alder40
Ligante Dienofilo Rend ()
A B Raio EndoExo A B
ee () A B
74 M 12 36 793 1585 lt3 10 (S)
C 7 18 928 8515 lt3 lt3
75 M 40 87 1090 892 lt3 10 (S)
Introduccedilatildeo
38
C 27 39 8515 8713 lt3 lt3
76 M 68 70 1189 991 11 (R) 23 (R)
C 25 71 8911 8812 lt3 lt3
77 M 99a 56 892 1090 lt3 lt3
C 22 35 8812 8713 lt3 lt3
78 M 67a 86 991 793 40 (R) 40 (R)
C 39 58 8911 7624 25 (R) 19 (R)
79 M 49 74 1090 694 38 (S) 42 (S)
C 28 61 8515 7921 27 (S) 25 (S)
M = Metacroleiacutena C = Crotonaldeiacutedo A = ausencia de NH4PF6 B = presenccedila de NH4PF6 a Reaccedilatildeo procedida por 48 h em vez de 24 h nr = natildeo houve reaccedilatildeo
Os autores isolaram e caracterizaram o complexo com nioacutebio na intenccedilatildeo
da identificaccedilatildeo estrutural do novo catalisador quiral (Figura 13)40
But
But
O
N N
O
But
But
H H
NbO
80
Figura 13 Proposta estrutural do catalisador quiral de nioacutebio40
O desenvolvimento de um novo complexo na utilizaccedilatildeo do pentametoacutexido
de nioacutebio como aacutecido de Lewis foi tambeacutem alvo de estudo de Kobayashi e
colaboradores41 O complexo preparado envolve a coordenaccedilatildeo de dois metais de
nioacutebio com duas moleacuteculas do ligante tridentado derivado do BINOL (Figura 14)41
Sua estrutura foi confirmada por raio X e espectroscopia de RMN
41 Arai K Lucarini S Salter M M Ohta K Yamashita Y Kobayashi S J Am Chem Soc 2007 129 8103
Introduccedilatildeo
39
OHOH
OH
iPrOO
Nb
LMeO
MeOOMeO
NbO
OO
MeO LPri
iPr
81 82 L =N
N Me
Figura 14 Complexo do ligante tridentado derivado do BINOL em coordenaccedilatildeo com o
nioacutebio41
A eficiecircncia do complexo foi testada para a reaccedilatildeo do tipo Mannich
(Esquema 24)41 fornecendo o produto em bons rendimentos e excesso
enantiomeacutericos
Ar H
N
HO
R2
R2
XR3
OSiMe3NH
OH
Ar XR3
O
R2R2
+Nb(OMe)5 81
NMIPeneira molecular 3Aring
Rend 18 - 67ee 2 - 48
Esquema 23 Reaccedilatildeo do tipo Mannich usando complexos quirais de nioacutebio41
Vaacuterios oacutexidos de nioacutebio em coordenaccedilatildeo com o ligante 81 foram
analisados para a reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina Outros
fatores testados foram os ligantes auxiliares e os aditivos (Tabela 8)41 De acordo
com os dados pode-se notar que a presenccedila de um ligante auxiliar foi importante
para aumentar o rendimento e o excesso enantiomeacuterico
Introduccedilatildeo
40
Tabela 8 Reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina41
O
H
H
+ PhNH2
Nb(OR)5 (10 mol)81 (11 mol) Ligante
Auxiliar (11 mol)
Aditivo (12 mol)CH2Cl2 0 degC 18 h
OH
NHPh
83 84
Entrada Fonte de Nb Ligante auxiliar aditivo Rend ()a ee ()b
1c Nb(OMe)5 - NMId 18 2
2e Nb(OMe)5 (R)-BINOL NMId 21 4
3e Nb(OMe)5 (S)-BINOL NMId 29 33
4e Nb(OMe)5 (S)-BINOL 26-lutidina 30 27
5e Nb(OMe)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 34 48
6 Nb(OMe)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 38
7 Nb(OEt)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 48 34
8 Nb(OnPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 41
9 Nb(OiPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 55 48
10 Nb(OtBu)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 47
11 Nb(OiPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 67 33
12 Nb(OiPr)5 2-fenilfenol 26-lutidina 60 41
13 Nb(OiPr)5 3-fenilfenol 26-lutidina 44 31
14 Nb(OiPr)5 4-fenilfenol 26-lutidina 49 40
15 Nb(OiPr)5 fenol 26-lutidina 63 38
16 Nb(OiPr)5 4-fluorofenol 26-lutidina 58 33
17 Nb(OiPr)5 4-tbutilfenol 26-lutidina 62 48
18 Nb(OiPr)5 2-naftol 26-lutidina 56 32 a Rendimento isolado b Determinado por cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo HPLC c
12 mol 81 d N-Metilimidazol e Em CH2Cl2Tolueno (11)
Introduccedilatildeo
41
O grupo desenvolveu um novo ligante tetradentado derivado tambeacutem do
BINOL o qual foi colocado em coordenaccedilatildeo com o nioacutebio e aplicado para a
mesma reaccedilatildeo anterior (Tabela 9)41
Tabela 9 Anaacutelise do ligante tetradentado derivado do BINOL para a reaccedilatildeo do peroacutexido
de meso-ciclohexano com a anilina41
OHOH
OH
OH
R2
R2
R1
R1
OHOH
OH
OMe
iPr
iPr
85s R1 = H R2 = H85t R1 = H R2 = Me85u R1 = H R2 = iPr85v R1 = H R2 = tBu85x R1 = H R2 = Ph85z R1 = Me R2 = iPr85w R1 = I R2 = iPr85s-w 86
O
H
H
+ PhNH2
Nb(OR)5 (10 mol)Ligante 85 (11 mol)
Tolueno-CH2Cl2 (32)Peneira molecular 4Aring
0 degC 18 h
OH
NHPh
83 ent-8487a
(1R2R)-2-(fenilamino)ciclohexanol
Entrada Fonte de Nb Ligante R1 R2 Rend () ee ()
1a Nb(OMe)5 85s H H 64 -35
2 Nb(OMe)5 85t H Me 76 25
3 Nb(OMe)5 85u H iPr quant 70
4 Nb(OMe)5 85v H tBu 63 32
5a Nb(OMe)5 85x H Ph 96 -18
6 Nb(OMe)5 85z Me iPr 93 58
7 Nb(OMe)5 85w I iPr 89 52
8 Nb(OMe)5 86 H iPr 83 37
9b Nb(OPr)5 85u H iPr 85 11
10c Nb(OPr)5 85u H iPr 64 66
Introduccedilatildeo
42
11 Nb(OPr)5 85u H iPr 90 68 a (1S2S) composto formado b Reaccedilatildeo na presenccedila de CH2Cl2 c Reaccedilatildeo na presenccedila de Tolueno-
CH2Cl2 (11)
Verificando que o ligante 85c foi o que forneceu melhores resultados
iniciou-se uma investigaccedilatildeo de diferentes epoacutexidos e condiccedilotildees de temperatura
(Tabela 10)41
Tabela 10 Anaacutelise do melhor epoacutexido41
O
RR+ PhNH2
Nb(OMe)5 (10 mol)Ligante 85c (11 mol)
Tolueno-CH2Cl2 = 32Peneira molecular 4Aring016 M temp tempo
R
NHPh
OH
R
12 equiv 10 equiv88a-k 83 89a 90aa-90ka ent-84
Entrada Epoacutexido ProdutoTemp
(degC) Tempo
(h) Rend ()a
ee ()
1 O
Me Me 88a 90aa -15 18 quant 95b
2 O
Et Et 88b 90ba -15 18 2c 38
3 O
Pr Pr 88c 90ca -15 18 9c 84
4 O
Bu Bu 88d 90da -15 18 26 31
5 O
Ph Ph 88e 90ea -15 18 21 52
6 O
88f 90fa -30 72 54 91
7 O
88g 90ga -30 48 69 89
8 88g 90ga -15 72 quant 86
Introduccedilatildeo
43
9 O
83 ent-84 0 18 quant 70
10 83 ent-84 -15 18 80 79
11 O
88h 90ha 0 18 92 83
12 88h 90ha -15 18 59 86
13 BocN O
88i 90ia -15 18 78 89
14 CbzN O
88j 90ja -30 42 81 87
15 O O
88k 90ka -15 24 77 82
a Rendimento puro b Carga cataliacutetica 1 mol 82 de rendimento 92 de ee 05 mol 90 de
rendimento 90 de ee 025 mol 86 de rendimento 88 de ee c Rendimento determinado
por NMR-1H com o padratildeo interno do naftaleno
O grupo fez vaacuterios outros testes para a mesma reaccedilatildeo e todas deram
excelentes excessos enantiomeacutericos (gt80)41
Os dados mostrados nas pesquisas anteriores confirmam que o uso do
nioacutebio como aacutecido de Lewis eacute muito eficiente e que muito tem a contribuir para o
desenvolvimento de novos catalisadores quirais
13 Reaccedilatildeo de Henry
A Reaccedilatildeo de Henry ou nitroaldol eacute uma reaccedilatildeo importante na formaccedilatildeo da
ligaccedilatildeo C-C entre um nitroalcano e um composto carboniacutelico (aldeiacutedo ou cetona)42
A reduccedilatildeo do grupo nitro formado na reaccedilatildeo de Henry a um grupo amino fornece
um aminoaacutelcool que eacute um intermediaacuterio importante na siacutentese de moleacuteculas com
elevada importacircncia farmacoloacutegica43
42 a) Henry L C R Acad Sci Ser C 1895 1265 b) Henry L Bull Soc Chim Fr 1895 13 999 43 a) Seebach D Colvin E W Leher F Weller T Chimia 1979 33 118 (b) Rosini G In Comprehensive Organic Synthesis Trost B M Ed Pergamon Oxford 1991 Vol 2 p 321
Introduccedilatildeo
44
131 Cataacutelise Assimeacutetrica na Reaccedilatildeo de Henry
Os primeiros estudos que abordaram a cataacutelise assimeacutetrica na reaccedilatildeo de
Henry teveram iniacutecio em 1992 por Shibasaki e colab44 que basearam seus
estudos inicialmente a partir de um ciclo cataliacutetico onde o ligante orgacircnico se
ligaria ao metal na obtenccedilatildeo de um complexo quiral ou catalisador molecular
para uma posterior coordenaccedilatildeo dos reagentes havendo entatildeo a reaccedilatildeo e a
formaccedilatildeo do produto desejado Ainda hoje se utiliza este meacutetodo nos trabalhos de
cataacutelise assimeacutetrica
Os estudos foram realizados com o complexo BINOL ndash La3(O-t-Bu)9 e
verificaram que os alcoacutexidos aleacutem de atuarem como ligantes do catalisador
tambeacutem demonstraram ser bastante eficientes como base na reaccedilatildeo devido ao
seu alto potencial de ionizaccedilatildeo e eletronegatividade Foi observado que o
complexo BINOL-La na reaccedilatildeo de nitroaldol forneceu o produto em 90 de
excesso enantiomeacuterico (Esquema 25)44
La3(O-t-Bu)9
+
OHOH
La-alcoacutexidoOpticamente Ativo
O
La
LaN
O
RCHO
O
La
La
R
NO2
MeNO2
OH
RNO2
91
Esquema 24 Mecanismo de reaccedilatildeo do complexo BINOL-La44
44 Sasai H Takeyuki S Arai T Shibasaki M J Am Chem Soc 1992 114 4418
Introduccedilatildeo
45
O ciclo cataliacutetico proposto (Esquema 26)45 envolve inicialmente o
complexo La-alcoacutexido 92 coordenado ao liacutetio que atua como uma base de
Broumlnsted na desprotonaccedilatildeo do nitroalcano formando o complexo 93 Este entatildeo
reage com o aldeiacutedo formando o complexo 94 no qual o carbono ligado ao
nitrogecircnio agindo como um nucleofilo reage com o aldeiacutedo para a formaccedilatildeo do
complexo 95 Em seguida o complexo eacute regenerado voltando ao estado inicial do
ciclo
RNO2
OH
LaO
O OO
O O
Li
Li
Li
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
CH3NO2
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
O
R
RCHO
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
OR
92
93
94
95
Esquema 25 Proposta de mecanismo do complexo45
O grupo de Shibasaki analisou tambeacutem o efeito seletivo syn e anti na
reaccedilatildeo de nitroaldol por meio de projeccedilotildees de Newman (Esquema 27)46 O
impedimento esteacutereo encontrado na configuraccedilatildeo anti explica o favorecimento da
seletividade syn do produto de nitroaldol (Tabela 11)47
45 Shibasaki M Yoshikawa N Chem Rev 2002 102 2187 46 Shibasaki M Kanai M Matsunaga S Aldrichim Acta 2006 39 31 47 Takaoka E Yoshikawa N Yamada Y Sasai H Shibasaki M Heterocycles 1997 46 157
Introduccedilatildeo
46
H
Me O
RH
LaO
LiO
NMe
H O
RH
LaO
LiO
N
Syn Anti
H
Me
OR
OLi
ON
H
La Me
H
OR
OLi
ON
H
La
Syn Anti
Esquema 26 Projeccedilotildees de Newman do intermediaacuterio para a reaccedilatildeo de nitroaldol
diastereosseletiva46
Tabela 11 Reaccedilatildeo de nitroaldol diastereosseletiva47
RCHO + Nitro alcano33 mol de 91
La3(O-t-Bu)9
THFR
ROH
NO2
+ RR
OH
NO2
Syn Anti
R Nitro alcano Rend () synanti ee do syn
PhCH2CH2 CH3CH2NO2 70 8911 96
PhCH2CH2 CH3(CH2)2NO2 85 937 98
PhCH2CH2 OH(CH2)2NO2 97 928 98
CH3(CH2)4 OH(CH2)2NO2 95 928 98
Introduccedilatildeo
47
Tur e Saaacute48 utilizaram praticamente o mesmo mecanismo cataliacutetico de
Shibasaki poreacutem ao inveacutes de um aldeiacutedo o grupo realizou seus estudos de reaccedilatildeo
de nitroaldol com trifluorometil cetona pois o aparecimento de metodologias que
produzam carbonos α-trifluorometil tetrassubstituiacutedos tem atraiacutedo o interesse de
diversos grupos de pesquisa principalmente devido a drogas como Efavirenz
(anti-HIV)49 O complexo em anaacutelise foi um sal monometaacutelico quiral [(ΔSSS)-
Binolam]3La(OTf)3 (Figura 15) que constitui uma combinaccedilatildeo de 3 equivalentes
do 33rsquo-bis-dietilaminometil-22rsquo-dihidroacutexi-11rsquo-dinaftaleno (ldquobinolanrdquo)50 com 1 equiv
de lantaniacutedeo-triflato51
OHOH
CH2NEt2
CH2NEt2
Binolam (S)-96
OON NH H
OO
N
N
H
H
OO
N
N
H
H Ln
+3
bull3[TfO-]
[(ΔSSS)-Binolam]3bullLn(OTf)3 97Ln
Figura 15 Complexo do ldquoBinolamrdquo (S)-9648
Foi provado que o grupo ndashCF3 aumenta o caraacuteter eletrofiacutelico da cetona
influenciando a enantiosseletividade Com isto eles realizaram seus estudos em 48 Tur F Saaacute J M Organic Letters 2007 9 5079 49 Pierce M E Parsons R L Jr Radesca L A Lo Y S Silverman S Moore JRIslam Q Choudhury A Fortunak JM D Nguyen D Luo C Morgan S J Davis WP Confalone PM Chen C ndashY Tillyer R D Frey L Tan L Xu F ZhaoD Thompson A S Corley E G J Org Chem 1998 63 8536 50 (a) Baeza A Naacutejera C Sansano J M Saaacute JM Chem Eur J 2005 11 3849 (b) Baeza A Casas J Naacutejera C Sansano J M Saaacute J M Org Lett 2002 4 2589 51 Aspinall H C Chem Rev 2002 102 1807
Introduccedilatildeo
48
diversas cetonas variando somente o grupo R como demonstra a Tabela 12 Os
melhores resultados foram obtidos partindo dos compostos 98n 98p e 98q
Tabela 12 Condensaccedilatildeo enantiosseletiva de nitroaldol com triofluorometil cetona 98l-r48
R CF3
O+ CH3NO2
(ΔSSS)-97La (25 mol)Proton spongereg (25 mol)
CH2CN-40 degC96 h RNO2
F3C OH
98l-r 99l-r
Entrada R (cetona 98) Produto 99 Rend ()a ee ()b
1 Et (98l) 99i 55 85 (S)
2 Bn (98m) 99m 93 92 (S)
3 Ph (98n) 99n 78 96 (S)
4 3-CF3-C6H4 (98o) 99o 55 97 (S)
5 4-F-C6H4 (98p) 99p 68 97 (S)
6 4-t-Bu-C6H4 (98q) 99q 50 98 (S)
7 PhCequivC (98r) 99r 82 80 (S) a Rendimento isolado apoacutes coluna cromatograacutefica b Determinado por HPLC quiral
(Colunas Daicel Chiralpak AS-H ou Chiralcel OJ-H) A configuraccedilatildeo absoluta de 99n foi
estabelecida como (S) pela conversatildeo em 100c e anaacutelise de raio-X Por conseguinte a
configuraccedilatildeo absoluta dos demais nitroaldois 99 foi tentativamente designada como (S) c
Reaccedilatildeo realizada a ndash30 degC 7 dias
Gao e Martell52 foram mais criteriosos no trabalho de estudo de novos
ligantes quirais macrociacuteclicos de N4S2 e N6S3 Este grupo realizou primeiramente
um estudo analiacutetico dos melhores iacuteons para se coordenarem com esses ligantes
Foram testados os iacuteons Cu2+ Co2+ Zn2+ Ni2+ Ag+ e Ca2+ e o que forneceu melhor
resultado foi o Zn2+ Com isto iniciaram-se estudos com os novos complexos de
zinco na reaccedilatildeo de Henry
52 Gao J Martell A E Org Biomol Chem 2003 1 2801
Introduccedilatildeo
49
Para a preparaccedilatildeo do complexo foram testados 1 equivalente do ligante
para 1 2 ou 3 equivalentes de dietil zinco (Esquema 28)52
NH
NH
SHN
SHN
L101
HNNH
S S
NH HN
NH HNS N N
SS
NN
NN
S
Zn
ZnZn
Et EtEt
Et
Et
Et
3 equiv Zn(Et)2
10 M hexano
L102 L102[Zn(II)(Et2)]3
Esquema 27 Preparaccedilatildeo dos complexos utilizando dietil zinco52
O catalisador entatildeo preparado foi colocado direto no sistema reacional
contendo benzaldeiacutedo e nitrometano (reaccedilatildeo de nitroaldol ndash Esquema 29) dando
especial atenccedilatildeo para o estudo das quantidades estequiomeacutetricas dos ligantes
com o dietil zinco conforme eacute demonstrado na Tabela 13 Pode-se observar que 1
equivalente do ligante para 3 equivalentes do dietil zinco forneceu melhor
rendimento e excesso enantiomeacuterico
CHO
+
CH3NO2
5 mol do catalisador
THF -20 degC 48 h
NO2
OH
Esquema 28 Reaccedilatildeo de nitroaldol catalisada por complexos de Zn
Introduccedilatildeo
50
Tabela 13 Reaccedilatildeo cataliacutetica de Nitroaldol com CH3NO2 (concentraccedilatildeo do catalisador eacute 5
mol)52
Entrada Catalisador Solvente Rend ()a ee ()b
1 1 R 2 R-DACH + Zn(II) THF 19 21
2 L101 + Zn(II) THF 45 39
3 L102 + Zn(II) THF 54 51
4 L102 + 2Zn(II) THF 63 57
5 L102 + 3Zn(II) THF 68 75 a Todas as reaccedilotildees foram realizadas na escala de mmol 20 mmol do
aldeiacutedo na presenccedila de 100 mg de peneira molecular 4Aring b O excesso
enantiomeacuterico foi determinado por HPLC quiral (Coluna Chiralcel OD)
OBJETIVOS
ldquoAs ideacuteias satildeo um capital que soacute daacute juros
nas matildeos do talentordquo
(Rivarol)
Objetivo
51
2 Objetivos
Verificando a presenccedila de poucos trabalhos publicados com
catalisadores quirais de nioacutebio e a ampla disponibilidade deste em territoacuterio
nacional nosso objetivo eacute a siacutentese de novos catalisadores quirais de nioacutebio
A meta do trabalho inclui a investigaccedilatildeo da viabilidade aplicaccedilatildeo
sinteacutetica implicaccedilotildees mecaniacutesticas e limitaccedilotildees do uso destes complexos como
catalisadores na reaccedilatildeo de Henry
RESULTADOS E DISCUSSAtildeO
ldquoPensar eacute o trabalho mais pesado que
haacute Talvez seja essa a razatildeo para tatildeo
poucos se dedicarem a issordquo
(Henry Ford)
Resultados e Discussatildeo
52
3 Resultados e Discussatildeo
A seguir seratildeo apresentados e discutidos os resultados obtidos durante
a realizaccedilatildeo do presente trabalho Inicialmente seraacute discutida a siacutentese do
ligante imina quiral e em seguida discutir-se-aacute a aplicaccedilatildeo do mesmo em
coordenaccedilatildeo com o nioacutebio na reaccedilatildeo de Henry (nitroaldol)
31 Escolha do Ligante Quiral
Iminas satildeo compostos facilmente preparados por reaccedilatildeo de uma amina
primaacuteria com aldeiacutedos ou cetonas geralmente sob cataacutelise aacutecida Assim como
nos aminoaacutelcoois e outros ligantes as iminas possuem tambeacutem uma
importante caracteriacutestica estrutural que favorece a coordenaccedilatildeo com o nioacutebio e
outros metais atraveacutes do aacutetomo de nitrogecircnio Diante dessas caracteriacutesticas
favoraacuteveis para o desenvolvimento de novos ligantes quirais em cataacutelise
assimeacutetrica focalizamos na ideacuteia de obtenccedilatildeo da diimina da Figura 16 Sua
preparaccedilatildeo estaacute descrita no Esquema 29 e natildeo haacute relato de seu uso como
ligante quiral em reaccedilotildees orgacircnicas
N N
Figura 16 Ligante diimina
32 Preparaccedilatildeo do Ligante Diimina
O processo de preparaccedilatildeo do ligante inicia-se partindo da cacircnfora na
reaccedilatildeo com etilenodiamina tendo o BF3EtO2 como aacutecido de Lewis em uma
uacutenica etapa de reaccedilatildeo (Esquema 29)26 Assim o ligante diimina foi obtido em
86 de rendimento
Resultados e Discussatildeo
53
N NO
H2N NH2
BF3Et2OTolueno
Refluxo (Dean-Stark) 86
Esquema 29 Siacutentese do ligante imina
O produto foi obtido na forma de um oacuteleo incolor o qual foi purificado
atraveacutes de cromatografia em coluna de gel de siacutelica eluiacutedo com hexano e
acetato de etila (82) obtendo-se um soacutelido branco O produto foi identificado
por RMN-1H atraveacutes do aparecimento dos picos na faixa de 335 a 355 ppm
(multipleto) e 238 ppm (dubleto) como mostra a Figura 17
Figura 17 Espectro de RMN-1H (CDCl3 300 MHz) do ligante diimina
O ligante diimina foi tambeacutem identificado por RMN-13C (Figura 18) onde
observou-se o aparecimento do pico proacuteximo a 180 ppm indicando a presenccedila
Resultados e Discussatildeo
54
de C=N da funccedilatildeo imina A mateacuteria-prima (cacircnfora) apresenta a regiatildeo do pico
de C=O em 220 ppm o que comprova a formaccedilatildeo do produto desejado
Figura 18 Espectro de RMN-13C (CDCl3 75 MHz) do ligante diimina
33 Preparaccedilatildeo dos Catalisadores Quirais de Nioacutebio
Em muitos trabalhos que envolvem cataacutelise assimeacutetrica haacute uma grande
preocupaccedilatildeo quanto agrave caracterizaccedilatildeo dos complexos de coordenaccedilatildeo pois
aleacutem de poder comprovar a formaccedilatildeo e obtenccedilatildeo do complexo pode-se
tambeacutem obter sua estrutura O interesse na sua estrutura eacute fundamentado em
uma provaacutevel explicaccedilatildeo para as interaccedilotildees intramoleculares ou estado de
transiccedilatildeo das reaccedilotildees em cataacutelise e consequentemente na descriccedilatildeo do
mecanismo de reaccedilatildeo
O meacutetodo utilizado na preparaccedilatildeo dos catalisadores eacute bastante simples
e consiste na complexaccedilatildeo do ligante com o nioacutebio (Esquema 30) onde foram
estudados nas proporccedilotildees de 11 e 21 respectivamente
Resultados e Discussatildeo
55
N N
NbCl5Solvente
TA N N
NbCl ClCl
Esquema 30 Meacutetodo geral de preparaccedilatildeo do catalisador quiral de nioacutebio
Esses catalisadores foram cuidadosamente preparados em tolueno e um
sistema munido de argocircnio livres de qualquer interaccedilatildeo com a aacutegua ou
oxigecircnio do ar que decomporiam o NbCl5 tornando-o inativo ou seja improacuteprio
para o uso podendo impossibilitar a formaccedilatildeo do complexo Apoacutes alguns
minutos de reaccedilatildeo os complexos formados foram isolados por simples
evaporaccedilatildeo do solvente da reaccedilatildeo
Para caracterizaccedilatildeo dos novos complexos foram realizadas anaacutelises de
RMN-1H e RMN-13C nos complexos formados a partir da proporccedilatildeo de 11 e 21
do ligante e do NbCl5 respectivamente Conforme demonstrado na Figura 19
em comparaccedilatildeo com as Figuras 17 e 18 pode-se observar o deslocamento
dos picos tanto no espectro de 1H como no espectro de 13C confirmando que
houve a formaccedilatildeo do complexo No espectro de RMN-13C em especial pode-se
verificar com melhor nitidez o deslocamento do carbono C=N onde antes da
complexaccedilatildeo o mesmo apresentou pico na regiatildeo proacutexima de 180 ppm e
complexado ao nioacutebio o pico deslocou-se para a regiatildeo proacutexima a 210 ppm
Resultados e Discussatildeo
56
Figura 19 Espectros de RMN-1H (CD3OD 300 MHz) e RMN-13C (CD3OD 75 MHz)
do complexo (1 equiv para 1 equiv do NbCl5) respectivamente
Resultados e Discussatildeo
57
Figura 20 Espectros de RMN-1H (CD3OD 300 MHz) e RMN-13C (CD3OD 75 MHz)
do complexo (2 equiv do ligante para 1 equiv do NbCl5) respectivamente
Na Figura 20 observou-se tambeacutem com sucesso a formaccedilatildeo do
complexo na proporccedilatildeo de 2 equiv do ligante para 1 equiv do NbCl5 Assim
Resultados e Discussatildeo
58
como anteriormente houve o deslocamento dos picos tanto em RMN-1H como
em RMN-13C este uacuteltimo com pico do C=N deslocado tambeacutem
aproximadamente para 210 ppm
Mediante os estudos das estruturas de alguns complexos propostas na
literatura4041 foram idealizadas algumas provaacuteveis foacutermulas estruturais para o
complexo com nioacutebio (Figura 21) As estruturas 103 e 105 representam a
coordenaccedilatildeo do ligante imina com o nioacutebio na proporccedilatildeo de 11 Jaacute a estrutura
104 demonstra a complexaccedilatildeo do ligante imina com o nioacutebio na proporccedilatildeo de
21 respectivamente
N N
NbCl Cl Cl
N
N
Nb
N
N Cl
N
N
NbCl
ClNb
N
N
Cl
Cl
103104 105
2Cl-
2Cl-2Cl- 2Cl- 2Cl-
Figura 21 Provaacuteveis estruturas de coordenaccedilatildeo do nioacutebio com o ligante
Para confirmaccedilatildeo das foacutermulas estruturais da Figura 21 seria
interessante realizar algumas anaacutelises tais como anaacutelise elementar massa de
alta resoluccedilatildeo e raios X O soacutelido obtido a partir da simples evaporaccedilatildeo do
solvente da reaccedilatildeo apresentou caracteriacutesticas amorfas que incapacitaram a
realizaccedilatildeo de raios X Poreacutem haacute possibilidade de se tentar a recristalizaccedilatildeo
procurando-se obter formas cristalinas do composto Este eacute um fato a ser
estudado para desvendar as foacutermulas estruturais
34 Reaccedilatildeo de Henry ou Reaccedilatildeo de Nitroaldol Em alguns dos recentes trabalhos envolvendo cataacutelise assimeacutetrica
pode-se verificar o interesse de grande parte dos pesquisadores pela reaccedilatildeo
Resultados e Discussatildeo
59
de Henry Nos estudos dos publicados esta reaccedilatildeo demonstrou ser um meacutetodo
bastante eficiente apresentando excessos enantiomeacutericos que variam de 80
a 100 aleacutem de fornecer excelentes rendimentos Portanto resolveu-se
aplicar o complexo do ligante diimina coordenado ao nioacutebio na reaccedilatildeo de
nitroaldol (Esquema 31)
H
O OHNO2
CH3NO2 +
ComplexoSolvente
Et3NTemp
Esquema 31 Reaccedilatildeo de Henry
No estabelecimento das condiccedilotildees reacionais para as reaccedilotildees de
nitroaldol promovidas pelo ligante diimina coordenado com NbCl5 foram
considerados os seguintes fatores solvente temperatura base modo de
adiccedilatildeo dos reagentes e estequiometria dos reagentes Cada um foi testado e
analisado criteriosamente com a intenccedilatildeo de se verificar aquela condiccedilatildeo
favoraacutevel para um bom rendimento e principalmente bom excesso
enantiomeacuterico o que eacute o objetivo principal do trabalho
341 Escolha do Solvente e Temperatura O solvente adequado a ser utilizado nas reaccedilotildees de Henry promovidas
pelo complexo foi determinado efetuando-se a reaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com
nitrometano na presenccedila da base Et3N usando-se alternativamente os
solventes acetonitrila diclorometano clorofoacutermio acetato de etila metanol
etanol THF e tolueno Juntamente com os solventes a temperatura foi tambeacutem
variada A Tabela 14 mostra os resultados obtidos para cada solvente nas
seguintes condiccedilotildees de temperatura TA -50 degC rarr -20 degC
Resultados e Discussatildeo
60
Tabela 14 Reaccedilatildeo de Henry variando o solvente e a temperatura
H
O OHNO2
CH3NO2 +N N
8 NbCl5 SolventeEt3N Temp
8
Entrada Solvente T (degC) t (h) Rend ()b ee ()e
1 MeOH TA 24 60 48
2 MeOH -20a 22 85 57
3 EtOH TA 24 81 53
4 EtOH -20a 23 72 5
5 THF TA 21 95 59
6 THF -20a 24 68 -c
7 Tolueno TA 20 97 22
8 Tolueno -20a 24 83 -c
9 PEG TA 114 63 26
10 PEG -20a 24 70 -c
11 AcOEt TA 96 20 -d
12 CHCl3 TA 72 17 -d
13 CH2Cl2 TA 96 10 -d
a Temperatura inicial de ndash50 degC que foi aumentada para ndash20 degC b
Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em
coluna c Natildeo foi possiacutevel identificar o excesso enantiomeacuterico d
Excesso enantiomeacuterico natildeo calculado por ter apresentado rendimento
muito baixo e Os excessos enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC
Shimadzu modelo SPD-20A com detector UVVIS e coluna quiral
Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
De acordo com a Tabela 14 a utilizaccedilatildeo do tolueno como solvente da
reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente (entrada 7) forneceu melhor rendimento
(97) poreacutem um baixo excesso enantiomeacuterico (22) Com os solventes EtOH
e THF foram obtidos bons resultados sendo favorecida a reaccedilatildeo agrave
temperatura ambiente em ambos os casos (entradas 3 e 5 respectivamente) A
Resultados e Discussatildeo
61
utilizaccedilatildeo de MeOH como solvente forneceu melhores resultados agrave temperatura
de ndash20 degC (entrada 2) As reaccedilotildees realizadas em PEG AcOEt CHCl3 e CH2Cl2
natildeo apresentaram resultados satisfatoacuterios (entradas 9 ndash 13) Assim as
condiccedilotildees experimentais mais promissoras envolvem o uso do solvente THF
na reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente que apresentou 95 de rendimento e 59
de excesso enantiomeacuterico do nitroaldol (entrada 5)
O bom resultado obtido tendo-se o THF como solvente deve estar
relacionado com a alta solubilidade do pentacloreto de nioacutebio e do ligante
diimina neste solvente contribuindo para a formaccedilatildeo do complexo e
consequentemente para a obtenccedilatildeo do produto da reaccedilatildeo de Henry
Com os resultados do melhor solvente reacional estabeleceu-se que
THF agrave temperatura ambiente seria a melhor condiccedilatildeo a ser mantida para os
demais testes envolvendo as reaccedilotildees de nitroadol
Os excessos enantiomeacutericos foram identificados por meio de caacutelculos
realizados atraveacutes de anaacutelises do produto da reaccedilatildeo por HPLC como mostra a
Figura 22 De acordo com os dados da literatura o cromatograma pode ser
tambeacutem um fator de identificaccedilatildeo quanto agrave configuraccedilatildeo R e S da moleacutecula
Assim com base nesses dados o produto com configuraccedilatildeo R tem menor
tempo de retenccedilatildeo que com a configuraccedilatildeo S Portanto o produto majoritaacuterio
da reaccedilatildeo de nitroaldol apresenta a configuraccedilatildeo R
O cromatograma apresentado na Figura 22 representa a anaacutelise do
produto da reaccedilatildeo de Henry de acordo com as seguintes condiccedilotildees THF como
solvente Et3N como base temperatura ambiente 1 equivalente do ligante
diimina e 1 equivalente do NbCl5
Resultados e Discussatildeo
62
Figura 22 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry
342 Escolha da Base Em seguida agrave definiccedilatildeo do solvente e da temperatura que seriam
empregados nas reaccedilotildees subsequentes investigou-se a influecircncia da base
sobre o rendimento e o excesso enantiomeacuterico da reaccedilatildeo Realizaram-se dois
meios para o teste envolvendo uma reaccedilatildeo na ausecircncia de base e uma outra
reaccedilatildeo na presenccedila de uma das bases em teste Et3N (Tabela 14 ndash paacuteg 60) e
DIPEA (Tabela 15)
OHNO2
(R)
OHNO2
(S)
Resultados e Discussatildeo
63
Tabela 15 Influecircncia da base na reaccedilatildeo de Henry
H
O OHNO2
CH3NO2 +N N
8 NbCl5 SolventeBase TA
8
Entrada Solvente Basea T (degC) t (h) Rend ()c ee ()e
1 THF - TA 30 0 -
2 THF DIPEA TA 44 98 22
3 Tolueno DIPEA TA 20 80 51
4 Tolueno DIPEA -20b 200 62 -d
5 MeOH DIPEA TA 20 44 62
6 MeOH DIPEA -20b 24 25 6
7 EtOH DIPEA TA 20 43 -d
8 EtOH DIPEA -20b 192 8 47 a Foi utilizado 01 mL de base b Temperatura inicial de ndash50 degC que foi aumentando
para ndash20 degC c Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em
coluna d Natildeo foi possiacutevel identificar o excesso enantiomeacuterico e Os excessos
enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A com
detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
A princiacutepio jaacute na entrada 1 pode-se observar que a presenccedila de uma
base na reaccedilatildeo eacute essencial tendo em vista que na sua ausecircncia apoacutes 30
horas de agitaccedilatildeo agrave temperatura ambiente natildeo houve a formaccedilatildeo do produto
Ainda na Tabela 15 nota-se um maior rendimento (98) na utilizaccedilatildeo do
THF como solvente agrave temperatura ambiente e presenccedila da DIPEA como base
da reaccedilatildeo (entrada 2) mas o excesso enantiomeacuterico apresentado foi baixo
(22) O uso da base DIPEA em MeOH como solvente na reaccedilatildeo agrave
temperatura ambiente forneceu o melhor excesso enantiomeacuterico (ee 62 -
entrada 5) de todos os outros testes jaacute estudados no entanto o rendimento da
reaccedilatildeo foi baixo tornando inviaacutevel o uso da condiccedilatildeo
Resultados e Discussatildeo
64
O melhor resultado no uso de DIPEA como base foi alcanccedilado em
tolueno agrave temperatura ambiente (entrada 3) inferior agrave melhor condiccedilatildeo obtida
com Et3N (THF TA)
Sendo assim confirmou-se a melhor condiccedilatildeo para se prosseguir no
estudo metodoloacutegico de aplicabilidade do catalisador quiral de nioacutebio ou seja
foram estabelecidos trecircs componentes da reaccedilatildeo de nitroaldol uso de Et3N
como base THF como solvente e temperatura ambiente
343 Estequiometria do Ligante em Funccedilatildeo do NbCl5
Com trecircs paracircmetros de reaccedilatildeo estabelecidos (solvente temperatura e
base) investigou-se a variaccedilatildeo dos rendimentos e excessos enantiomeacutericos
em funccedilatildeo da quantidade do ligante diimina A Tabela 16 abaixo mostra os
resultados obtidos para temperatura ambiente e a base Et3N
Tabela 16 Influecircncia do excesso do ligante diimina sobre o rendimento e o excesso
enantiomeacuterico da reaccedilatildeo de Henry
H
O OHNO2
CH3NO2 +
N N
8 NbCl5 THFEt3N TA
Entrada mmol do ligante
mmol do NbCl5
Rend ()b ee ()d
1 015 015 95 59
2 030 015 68a -c
a Rendimento apoacutes 72 h de reaccedilatildeo b Rendimento calculado apoacutes
isolado o produto por cromatografia em coluna c Em fase de
anaacutelise por HPLC d Os excessos enantiomeacutericos foram obtidos em
um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A com detector UVVIS e
coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
Resultados e Discussatildeo
65
Analisando-se os dados da Tabela 16 o melhor resultado obtido quanto
ao rendimento foi na utilizaccedilatildeo da proporccedilatildeo de 1 equiv do NbCl5 para 1 equiv
do ligante (Rend 95 ee 59 ndash entrada 1) Sendo portanto estabelecida a
condiccedilatildeo de 11 do NbCl5 e ligante
344 Variaccedilatildeo do Aldeiacutedo na Reaccedilatildeo de Henry O estudo com vaacuterios aldeiacutedos foi tambeacutem realizado com o intuito de
determinar o escopo da metodologia na condiccedilatildeo de melhor excesso
enantiomeacuterico Portanto foram utilizados o solvente a temperatura e a base
que demonstraram melhores resultados nos testes anteriores Os resultados
dos testes com os aldeiacutedos podem ser observados na Tabela 17 O aldeiacutedo
que apresentou o melhor rendimento foi o piperonal (entrada 6) No entanto
nota-se que grupos doadores de eleacutetrons tornam o aldeiacutedo menos reativo o
que explica o baixo rendimento obtido na utilizaccedilatildeo dos aldeiacutedos p-
metoxibenzaldeiacutedo m-metoxibenzaldeiacutedo e 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (entradas
2 3 e 4) No caso dos grupos retiradores de eleacutetrons que ativam o aldeiacutedo
houve um aumento nos rendimentos observados quando foram usados os
aldeiacutedos m-nitrobenzaldeiacutedo p-nitrobenzaldeiacutedo 2-clorobenzaldeiacutedo e 4-
clorobenzaldeiacutedo (entradas 11 12 13 e 14) Outro dado importante foram os
bons resultados obtidos com os aldeiacutedos alifaacuteticos isobutiraldeiacutedo e
propionaldeiacutedo (entradas 8 e 10) Dos casos investigados os uacutenicos que
apresentaram algum excesso enantiomeacuterico foram o m-metoxibenzaldeiacutedo
(entrada 3) e o 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (entrada 4) Surpreendentemente
neste uacuteltimo caso o isocircmero majoritaacuterio foi o S
Resultados e Discussatildeo
66
Tabela 17 Variaccedilatildeo do aldeiacutedo na reaccedilatildeo de Henry
R H
O
R
OHNO2CH3NO2 +
N N
8 NbCl5 THFEt3N TA
8
106a-n 107a-n
Entrada Aldeiacutedo t (h) Rend ()a ee ()b
1 Benzaldeiacutedo (106a) 21 95 59 (R)
2 p-metoxibenzaldeiacutedo (106b) 48 63 0
3 m-metoxibenzaldeiacutedo (106c) 48 42 52 (R)
4 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (106d) 48 52 81 (S)
5 p-dimetilaminobenzaldeiacutedo (106e) 30 0 -
6 Piperonal (106f) 70 98 -c
7 Furfural (106g) 24 84 -c
8 Cinamaldeiacutedo (106h) 21 90 -c
9 Isobutiraldeiacutedo (106i) 61 84 4 (S)
10 Propionaldeiacutedo (106j) 61 54 -c
11 m-nitrobenzaldeiacutedo (106k) 21 83 -c
12 p-nitrobenzaldeiacutedo (106l) 24 90 0
13 2-clorobenzaldeiacutedo (106m) 77 80 -d
14 4-clorobenzaldeiacutedo (106n) 77 86 6 (R) a Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em coluna b Os
excessos enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A
com detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H c Em fase
de anaacutelise por HPLC d Natildeo foi possiacutevel de ser determinado o excesso
enantiomeacuterico
345 Modo de Adiccedilatildeo dos Reagentes O modo de adiccedilatildeo dos reagentes tambeacutem eacute bastante importante e
teoricamente pode contribuir para o fator de rendimento e enantiosseletividade
do produto Definiram-se dois modos de adiccedilatildeo que foram denominados de
modo de adiccedilatildeo normal e modo de adiccedilatildeo inversa A primeira trata-se da
Resultados e Discussatildeo
67
reaccedilatildeo em que o reagente nitrometano eacute gotejado sobre uma suspensatildeo ou
soluccedilatildeo do complexo ocorrendo a posterior adiccedilatildeo do benzaldeiacutedo e em
seguida da amina Enquanto em relaccedilatildeo agrave adiccedilatildeo inversa o reagente
benzaldeiacutedo foi gotejado sobre a soluccedilatildeo do complexo e logo em seguida
houve a adiccedilatildeo do nitrometano e da amina nesta ordem Em ambos os modos
o solvente utilizado foi o THF
Tanto no modo de adiccedilatildeo normal como no modo de adiccedilatildeo inversa
ocorreu a formaccedilatildeo do produto No primeiro caso foi obtido o produto com 95
de rendimento e 59 de excesso enantiomeacuterico em 21 horas de reaccedilatildeo como
jaacute mencionado anteriormente Jaacute no modo de adiccedilatildeo inversa foi possiacutevel obter
o produto com 91 de rendimento e 73 de excesso enantiomeacuterico (Figura
23) Portanto o modo de adiccedilatildeo inversa apresentou rendimento similar ao
obtido na adiccedilatildeo normal e um aumento significativo no ee devendo ser mais
cuidadosamente investigado
Figura 23 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry do modo de adiccedilatildeo
inversa
Resultados e Discussatildeo
68
346 Aspectos Mecaniacutestico Baseando-se nos estudos realizados por Shibasaki45 46 o qual propotildee
um mecanismo para a reaccedilatildeo de Henry a partir de um ciclo cataliacutetico foi
idealizado um processo de mecanismo para se tentar obter uma maior e
melhor explicaccedilatildeo nas interaccedilotildees do complexo em estudo na reaccedilatildeo de
nitroaldol Assim como pode-se verificar no Esquema 32 o ligante orgacircnico
coordena-se ao metal formando um complexo quiral Em seguida o complexo
ativa o nitroalcano para desprotonaccedilatildeo pela base Et3N originando o complexo
106 Este reage com o aldeiacutedo para formar o complexo 107 no qual o carbono
presente atua como um nucleoacutefilo na reaccedilatildeo formando o complexo 108 Por
ultimo o complexo 106 eacute regenerado e o produto final 109 eacute obtido
N N
+
NbCl5
Complexo Quiral
NO
ONb
N
N
R
O
R H
O
CH3NO2
NO
ONb
N
N
RO
NO
ONb
N
N
R
OHNO2
106
107
108
109Et3N
Esquema 32 Proposta de mecanismo para o complexo nioacutebio-diimina
CONCLUSAtildeO E PERSPECTIVAS
ldquoO deacutebil acovardado indeciso e servil
natildeo conhece nem pode conhecer o
generoso impulso que guia aquele que
confia em si mesmo e cujo prazer natildeo
eacute de ter conseguido a vitoacuteria se natildeo
de sentir capaz de conquistaacute-lardquo
(William Shakespeare)
Conclusotildees e Perspectivas
69
4 Conclusotildees e Perspectivas
Os processos cataliacuteticos experimentam em geral um enorme avanccedilo
nos uacuteltimos anos em relaccedilatildeo agrave eficiecircncia agrave seletividade e em alguma
extensatildeo agrave sua previsibilidade embora ainda ocorram limitaccedilotildees com respeito
a seu escopo e preparaccedilatildeo As provaacuteveis estruturas e mecanismos de reaccedilatildeo
inter e intra-molecular envolvendo os complexos satildeo bastante discutidas e
questionadas
O controle da estereoquiacutemica nas reaccedilotildees de nitroaldol continua sendo
um dos principais desafios a serem superados jaacute que os niacuteveis de
enantiosseletividade conseguidos satildeo relativamente variaacuteveis embora possam
ser altos em muitos casos
As reaccedilotildees natildeo apresentam em sua maioria sensibilidade agraves
caracteriacutesticas proacute-estereogecircnicas dos substratos natildeo havendo portanto uma
dependecircncia entre a configuraccedilatildeo dos nucleoacutefilos e a diastereosseletividade
dos produtos
No presente trabalho o complexo de nioacutebio preparado mostrou ser um
catalisador bastante favoraacutevel nas reaccedilotildees de nitroaldol Sua formaccedilatildeo
comprovada por espectros de 1H e 13C demonstrou o sucesso alcanccedilado
atraveacutes do modo de preparaccedilatildeo No entanto outros meios de caracterizaccedilatildeo
ainda satildeo indispensaacuteveis para uma melhor comprovaccedilatildeo de sua estrutura
Apesar do progresso atingido pela cataacutelise assimeacutetrica na reaccedilatildeo de
nitroaldol haacute no entanto muito espaccedilo para o desenvolvimento de novos
catalisadores Os resultados obtidos nos estudos com complexo de nioacutebio
apontam a utilizaccedilatildeo do THF como solvente Et3N como base e temperatura
ambiente (Tabela 14 entrada 7) com melhores condiccedilotildees reacionais Em
termos de rendimento o modo de adiccedilatildeo normal e a utilizaccedilatildeo do piperonal
como aldeiacutedo favorece um bom andamento da reaccedilatildeo embora seja necessaacuterio
para a comprovaccedilatildeo desta estimativa o resultado quanto ao excesso
Conclusotildees e Perspectivas
70
enantiomeacuterico Assim o mesmo se aplica para o uso de 1 equiv do ligante
diimino com 1 equiv de nioacutebio
Entende-se que os estudos com o nioacutebio ainda satildeo pouco explorados e
a proposta de nossas pesquisas com este metal seja um grande incentivo para
o desenvolvimento de novos estudos Em vista dos sucessos alcanccedilados no
emprego deste complexo na reaccedilatildeo de Henry percebe-se que o meio de
pesquisa eacute de grande contribuiccedilatildeo para novas investigaccedilotildees quanto agrave condiccedilatildeo
reacional podendo ser encontrados bons rendimento e melhores excessos
enatiomeacutericos na reaccedilatildeo
PARTE EXPERIMENTAL
ldquoA distacircncia que vocecirc consegue
percorrer na vida depende da sua
ternura para com os jovens
compaixatildeo pelos idosos
solidariedade para como esforccedilados e
toleracircncia para com os fracos e fortes
porque chegaraacute o dia em que vocecirc
teraacute sido todos elesrdquo
(George Washington Carver)
Parte Experimental
71
5 Parte Experimental
51 Preparaccedilatildeo de Reagentes e Aparelhagem
As vidrarias utilizadas em todas as reaccedilotildees foram previamente secas em
estufa agrave 105 degC e os solventes foram purificados eou secos seguindo-se as
normas descritas no livro Purification of Laboratory Chemicals (Perrim D D
Armarego W L F Pergamon Press Oxford 1988) e destilados
imediatamente antes do uso
Os reagentes comercialmente disponiacuteveis utilizados natildeo sofreram
purificaccedilatildeo preacutevia Todas as reaccedilotildees foram realizadas em condiccedilotildees expliacutecitas
no texto
O THF foi refluxado sob soacutedio metaacutelico utilizando como indicador a
benzofenona e destilado imediatamente antes do uso Diclorometano e
acetonitrila foram secos sob hidreto de caacutelcio e destilados para uso Tolueno foi
destilado sob soacutedio metaacutelico e metanol etanol e terc-butanol foram secos com
oxido de caacutelcio e destilados
As placas de cromatografia em camada delgada (CCD) foram obtidas de
fontes comerciais siacutelica gel 60 F254 em folha de alumiacutenio Merck Utilizou-se
como meacutetodo de revelaccedilatildeo cuba de iodo e luz ultravioleta
Os pontos de fusatildeo foram medidos em um aparelho Leica DM LS2 sem
correccedilatildeo
Para os produtos purificados utilizando cromatografia em coluna o
material usado foi uma coluna de vidro gel de siacutelica 60 (70-230 mesh) e como
eluente um solvente ou mistura de solventes adequados
Os espectros de RMN foram adquiridos a 25 degC em espectrocircmetros
Varian Mercury 300 a 3002 MHz ou 755 MHz para se obter RMN-1H e RMN-
Parte Experimental
72
13C respectivamente Os espectros de infravermelho foram obtidos em
aparelho BOMEM MB-100
Nos espectros de RMN1-H e 13C os deslocamentos quiacutemicos (δ) estatildeo
expressos em ppm tendo-se como referecircncia interna TMS e CDCl3 ou CD3OD
respectivamente indicando-se o nuacutemero de hidrogecircnios multiplicidade (s
singleto m multipleto d dubleto t tripleto q quarteto qt quinteto dd duplo
dubleto ddd duplo-duplo-dubleto) e as constantes de acoplamento (J) em
Hertz respectivamente
Os cromatogramas foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-
20A com detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
As condiccedilotildees utilizadas estatildeo descritas para cada amostra em particular nas
sessotildees seguintes
Os aldeiacutedos utilizados nas diversas etapas deste trabalho alguns foram
usados em suas formas obtidas comercialmente e outros purificados por meio
de destilaccedilatildeo e imediatamente usados
52 Procedimento geral para a siacutentese do ligante (6E 13E)-N1N2-bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-ilideno)etano-12-diamina a partir da cacircnfora
Em um balatildeo de 250 mL munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foram
adicionados 200 mmol (304 g) de cacircnfora dissolvendo-a em 45 mL de
tolueno Logo em seguida foram adicionados 120 mmol (08 mL) de
etilenodiamina destilada e 095 mmol (01 mL) de BF3Et2O destilado Deixou-se
o sistema sob refluxo em Dean-Stark por 13 horas A mistura foi diluiacuteda em 25
mL de acetato de etila tratando-se com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 e
depois seca com Na2SO4 Filtrou-se a soluccedilatildeo e o solvente foi removido no
rotaevaporador
Parte Experimental
73
O
H2N NH2
BF3E2O
ToluenoRefluxo (Dean-Stark)
N N
Rendimento 85
Ponto de Fusatildeo 62 ndash 65 degC
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando
mistura de hexanoacetato de etila 8020 como eluente dando um soacutelido
branco que em seguida foi caracterizado por RMN1-H e RMN13-C
Dados Espectroscoacutepicos
(6E 13E)-N1N2-bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-
ilideno)etano-12-diamina
(E 11) RMN -1H (300 MHz CD3OD) δ 35 - 34 (m 4H) 24 (d J = 170
Hz 2H) 19 - 17 (m 6H) 16 (tt J = 117 e 35 Hz 2H) 14 - 10 (m 4H) 09
(d J = 72 Hz 12H) 07 (d J = 19 Hz 6H)
(E 12) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 1830 537 536 471 441
361 324 277 199 192 117
53 Procedimento geral para a siacutentese do catalisador diimina quiral de nioacutebio
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
adicionado 015 mmol (412 mg) de pentacloreto de nioacutebio diluindo-o em 1 mL
de solvente Em um frasco de penicilina preparou-se uma soluccedilatildeo diluindo-se
015 mmol (500 mg) do ligante imino em 1 mL de solvente adicionando-o ao
balatildeo contendo o NbCl5 Deixou-se o sistema sob agitaccedilatildeo agrave temperatura
ambiente por 40 minutos Logo em seguida o solvente foi evaporado e o
complexo isolado para caracterizaccedilatildeo por RMN1-H
Parte Experimental
74
N N
NbCl5Solvente
TAN N
NbCl
ClCl
Dados Espectroscoacutepicos
Complexo 1 equiv do ligante diimina + 1 equiv de NbCl5
(E 21) RMN-1H (300 MHz CD3OD) δ 21 (s 4H) 21 (t J = 45 1H)
18 (d J = 183 1H) 14 - 13 (m 3H) 10 - 09 (m 7H) 08 (s 2H)
(E 22) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 2082 589 507 459 438
378 316 255 189 176 96
Complexo 2 equiv do ligante + 1 equiv de NbCl5
(E 31) RMN-1H (300 MHz CD3OD) δ 23 (s 4H) 21 (t J = 45 1H)
18 (d J = 182 1H) 15 - 13 (m 3H) 11 - 08 (m 7H) 08 (s 2H)
(E 32) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 2081 590 507 459 439
379 317 255 190 177 97
54 Procedimento Geral para a Reaccedilatildeo de Henry
541 Modo Inverso
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
preparado o complexo 11 Nb5Clligante diimina (descrito no item 43) Logo
foram adicionados 188 mmol (019 mL) de aldeiacutedo 188 mmol (102 mL) de
nitrometano e por uacuteltimo 01 mL de trietilamina nesta ordem de adiccedilatildeo
Deixou-se o sistema sob agitaccedilatildeo por algumas horas Entatildeo a reaccedilatildeo foi
Parte Experimental
75
tratada com 3x5 mL de NaHCO3 saturado e extraiacuteda com 10 mL de acetato de
etila Em seguida o composto orgacircnico extraiacutedo foi seco com Na2SO4 Filtrou-
se a soluccedilatildeo e o solvente foi removido no rotaevaporador O produto bruto foi
purificado por cromatografia de coluna seguida da posterior caracterizaccedilatildeo por
RMN1-H e RMN13-C
542 Modo Normal
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
preparado o complexo 11 Nb5Clligante diimina (descrito no item 43) Logo
foram adicionados 188 mmol (102 mL) de nitrometano 188 mmol (019 mL)
de aldeiacutedo e por uacuteltimo 01 mL de trietilamina nesta ordem de adiccedilatildeo Deixou-
se o sistema sob agitaccedilatildeo por algumas horas Entatildeo a reaccedilatildeo foi tratada com
3x5 mL de NaHCO3 saturado e extraiacuteda com 10 mL de acetato de etila Em
seguida o composto orgacircnico extraiacutedo foi seco com Na2SO4 Filtrou-se a
soluccedilatildeo e o solvente foi removido no rotaevaporador O produto bruto foi
purificado por cromatografia de coluna seguida da posterior caracterizaccedilatildeo por
RMN1-H e RMN13-C 107a - (R)-2-nitro-1-feniletanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral OD-H
utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente
com fluxo de 08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos
de retenccedilatildeo tr = 123 min e tr = 148 min
Rendimento 97
Excesso Enantiomeacuterico 59
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
NO2
OH
Parte Experimental
76
MeO
OHNO2
(E 41) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 (s 5H) 54 (dd J = 95 e 33
Hz 1H) 46 (ddd J = 131 95 e 12 Hz 1H) 45 (ddd J = 131 33 e 12 Hz
1H) 20 (s 1H)
(E 42) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1385 1296 1294 1292
1292 1262 815 712
(E 43) IV (ATR cm-1) 3445 2984 2922 1732 1555 1376 1248
107b - (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral OD-H
utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente
com fluxo de 08 mLmin e detecccedilatildeo em 220 nm Tempos
de retenccedilatildeo tr = 187 min e tr = 245 min
Rendimento 63
Excesso Enantiomeacuterico 51
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 61) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 - 66 (m 4H) 54 (dd J = 95 e
31 Hz 1H) 46 (dd J = 131 e 96 Hz 1H) 44 (dd J = 131 e 32 Hz 1H) 38
(s 3H) 13 (s 1H)
(E 62) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1604 1308 1288 1276 815
709 556 414 299
(E 63) IV (ATR cm-1) 3418 2923 2859 1462
Parte Experimental
77
NO2
OHMeO
107c - (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 196 min e tr =
261 min
Rendimento 42
Excesso Enantiomeacuterico 76
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 51) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (t J = 81 Hz 1H) 70 - 68 (m
3H) 54 (dd J = 94 e 32 Hz 1H) 46 (dd J = 131 e 95 Hz 1H) 45 (dd J =
131 e 33 Hz 1H) 38 (s 3H) 14 (d J = 61 Hz 1H)
(E 52) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1600 1397 1301 1180
1144 1114 812 709 553
(E 53) IV (ATR cm-1) 3422 2927 2855 1555 1462 1035
107d - (S)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 205 min e tr =
244 min
Parte Experimental
78
Rendimento 52
Excesso Enantiomeacuterico 91
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 71) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (s 1H) 71 (s 1H) 70 (s 1H)
65 (tdd J = 107 83 e 24 Hz 1H) 48 (d J = 71 Hz 2H) 39 (s 3H) 38 (s
3H) 16 (s 1H)
(E 72) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1615 1584 1308 1281
1145 1050 803 678 556 390
(E 73) IV (ATR cm-1) 3418 2931 2863 1615 1551 1458 1028
107f - 1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol
Rendimento 98
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 81) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 69 - 67 (m 4H) 54 (dd J = 94 e
32 Hz 1H) 46 (dd J = 133 e 94 Hz 1H) 45 (dd J = 133 e 32 Hz 2H) 27
(s 1H)
(E 82) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1320 1198 1080 1075
1064 1018 1017 814 710
MeOOH
NO2
OMe
O
O
OHNO2
Parte Experimental
79
107g - 1-(3-furanil)-2-nitroetanol
Rendimento 84
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 91) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 (dd J = 32 e 49 Hz 1H) 73
(s 1H) 62 (d J = 13 Hz 1H) 55 (dd J = 94 e 32 Hz 1H) 48 (dd J = 73 e
25 Hz 1H) 45 (ddd J = 165 133 e 63 Hz 1H) 13 (s 1H)
(E 92) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1438 1081 781 742 650
360
107h - 1-nitro-4-fenil-32-butenol
Rendimento 90
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 121) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (dddd J = 113 81 42 e 17
Hz 5H) 68 (dd J = 159 e 13 Hz 1H) 62 (dd J = 159 e 63 Hz 1H) 51 (dd
J = 120 e 55 Hz 1H) 46 - 45 (m 2H) 27 (s 1H)
(E 122) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1359 1337 1290 1288
1270 1254 802 699
O
HO NO2
OHNO2
Parte Experimental
80
107i - (S)-3-metil-12-nitrobutanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 982 como eluente com fluxo de
06 mLmin e detecccedilatildeo em 215 nm Tempo de retenccedilatildeo tr = 351 min e tr =
397 min
Rendimento 84
Excesso Enantiomeacuterico 52
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 101) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 45 (dd J = 131 e 32 Hz 1H)
44 (dd J = 131 e 87 Hz 1H) 41 (ddd J = 88 57 e 31 Hz 1H) 26 (s 1H)
18 (dq J = 127 e 68 Hz 1H) 10 (d J = 42 Hz 3H) 09 (d J = 42 Hz 3H)
(E 102) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 799 740 325 192 181
107j - 12-nitrobutanol
Rendimento 54
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 111) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 44 (dd J = 131 e 33 Hz 1H)
44 (dd J = 131 e 81 Hz 1H) 16 - 15 (m 2H) 10 (t J = 74 Hz 5H)
OHNO2
OHNO2
Parte Experimental
81
OHNO2
O2N
107k - 2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol
Rendimento 83
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 131) RMN-1H (300 MHz CDCl3) 82 (ddd J = 82 23 e 11 Hz 2H)
76 (t J = 80 Hz 2H) 56 (dd J = 80 e 43 Hz 1H) 47 - 45 (m 2H) 33 (s
1H)
(E 132) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1488 1404 1323 1304
1240 1214 809 701
107l - (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 255 min e tr =
288 min
Rendimento 90
Excesso Enantiomeacuterico 51
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 141) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 82 (d J = 88 Hz 2H) 76 (d J =
85 Hz 2H) 56 (dd J = 75 e 47 Hz 1H) 46 - 45 (m 2H) 34 (s 1H)
O2NOH
NO2
Parte Experimental
82
(E 142) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1486 1460 1276 1248
814 706
(E 143) IV (ATR cm-1) 3518 3114 2923 1606 1555 1349 1084
857
107m - (S)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 9010 como eluente com fluxo de
10 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 91 min e tr =
115 min
Rendimento 80
Excesso Enantiomeacuterico 71
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 151) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 77 - 75 (m 1H) 74 - 72 (m
3H) 58 (d J = 95 Hz 1H) 47 (dd J = 134 e 25 Hz 1H) 44 (dd J = 134 e
96 Hz 1H) 34 (s 1H)
(E 153) IV (ATR cm-1) 3439 2923 2883 1555 1463 1373
107n - (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 215 nm Tempos de retenccedilatildeo tr= 129 min e tr=
163 min
OHNO2
Cl
Parte Experimental
83
OHNO2
Cl
Rendimento 86
Excesso Enantiomeacuterico 53
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 161) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 - 73 (m 4H) 54 (dd J = 92
e 34 Hz 1H) 46 (dd J = 133 e 92 Hz 1H) 45 (dd J = 133 e 34 Hz 1H)
32 (s 1H)
(E 163) IV (ATR cm-1) 3427 2923 2851 1551 1378 1084 831 738
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
ldquoO segredo para permanecer jovem eacute
viver honestamente comer devagar e
mentir sobre a idaderdquo
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ANEXOS
ldquoNas ideacuteias natildeo se datildeo tiros combatem-
se com raciociacuteniordquo
(William James)
Anexos
88
7 Anexos
060 7080 91 01 11 2131 4151 6171 8192 02 12 22 3242 5262 7282 93 03 13 2333 4353 637
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
278
619
231
106
326
100
209
071
072
088
090
112
113
115
116
119
120
122
126
127
130
131
155
156
157
159
160
161
164
174
176
177
178
180
181
182
185
187
189
190
236
242
340
343
344
345
346
347
350
Espectro 11 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do ligante diimina
N N
Anexos
89
Espectro 12 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do ligante diimina
N N
Anexos
90
05060708091011121314151617181920212223242526272829303132333435363738394041
f1 (ppm)
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
817
349
0
132
4
309
408
158
8
081
088
090
098
135
138
140
179
185
205
207
208
214
Espectro 21 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do complexo 11
N N+1 1 NbCl5
Anexos
91
-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
f1 (ppm)
-2000
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000
18000
20000
22000
24000
26000
28000
236
242
263
284
218
277
272
241
188
139
100
958
175
518
87
254
6
315
7
378
2
437
7
507
2
589
3
208
23
Espectro 22 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do complexo 11
N N+1 1 NbCl5
Anexos
92
0506070809101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
017
100
051
009
006
012
080
081
089
094
098
135
135
138
140
141
179
185
205
207
208
227
Espectro 31 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do complexo 21
N N+2 1 NbCl5
Anexos
93
-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
f1 (ppm)
-1000
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
190
204
200
232
131
232
252
250
106
109
100
973
176
618
96
255
1
316
5
379
0
438
0
507
1
589
6
208
13
Espectro 32 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do complexo 21
N N+2 1 NbCl5
Anexos
94
05101520253035404550556065707580f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
219
100
556
443
443
444
444
447
448
448
449
452
453
456
456
457
457
460
460
538
539
541
542
736
Espectro 41 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
95
6065707580859095100105110115120125130135140145150
f1 (ppm)
-5000
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
50000
55000
60000
65000
70000
75000
80000
321
358
575
145
3
100
712
2
814
8
126
19
129
1612
923
129
4212
964
138
45
Espectro 42 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
96
Espectro 43 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
97
101 5202530354045505560657075f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
141
701
124
135
100
989
125
379
443
444
447
448
455
458
459
462
536
537
539
540
686
689
692
726
728
731
731
Espectro 51 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
Anexos
98
30405060708090100110120130140150160170
f1 (ppm)
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
100
141
677
314
308
652
626
203
221
299
2
413
5
555
5
708
7
815
1
127
5612
880
130
67
160
14
Espectro 52 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
MeO
OHNO2
Anexos
99
Espectro 53 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
MeO
OHNO2
Anexos
100
1015202530354045505560657075
f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
1500
1600
1700
1800
105
348
105
106
100
350
123
113
115
378
443
444
447
448
452
455
456
459
535
536
538
539
683
684
686
687
691
692
693
725
728
730
Espectro 61 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
101
Espectro 62 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
102
Espectro 63 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
103
15202530354045505560657075
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
106
212
8
836
730
208
100
159
378
381
385
481
484
642
642
644
645
646
647
649
650
652
653
702
705
726
Espectro 71 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
104
35404550556065707580859095100105110115120125130135140145150155160165
f1 (ppm)
-200
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
2200
2400
2600
2800
3000
3200
3400
247
779
125
123
284
102
124
256
100
160
390
4
555
6
678
1
802
9
104
99
114
52
128
12
130
78
158
42
161
48
Espectro 72 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
105
Espectro 73 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
106
2530354045505560657075
f1 (ppm)
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
100
215
217
196
486
754
274
444
445
448
449
454
457
458
461
536
537
539
540
598
677
680
682
684
685
685
687
689
689
690
690
Espectro 81 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol ndash 107f
O
O
OHNO2
Anexos
107
Espectro 82 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol ndash 107f
O
O
OHNO2
Anexos
108
Espectro 91 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do 1-(3-furanil)-2-nitroetanol ndash 107g
O
HO NO2
Anexos
109
Espectro 92 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do 1-(3-furanil)-2-nitroetanol ndash 107g
O
HO NO2
Anexos
110
2 42628303234363 84 04 24 44 64 85 05 25 45 65 86062646668707 27 47 67 88 0
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
140
150
160
100
350
181
161
170
190
8
266
451
452
453
503
505
507
509
611
613
616
618
676
677
682
682
728
729
730
730
731
732
732
732
734
734
736
737
738
Espectro 101 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-nitro-4-fenil-32-butenol ndash 107h
OHNO2
Anexos
111
65707580859095100105110115120125130135140145
f1 (ppm)
-2000
-1000
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
13000
14000
15000
16000
17000
18000
19000
20000
21000
22000
23000
24000
112
114
100
448
829
119
113
698
8
802
1
125
41
127
01
128
7512
901
133
70
135
85
Espectro 102 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-nitro-4-fenil-32-butenol ndash 107h
OHNO2
Anexos
112
05101520253035404550
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
112
0
248
111
132
185
152
096
098
099
100
103
174
176
178
178
180
181
183
185
255
407
408
409
410
411
412
413
436
439
440
443
444
445
449
450
Espectro 111 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-3-metil-12-nitrobutanol ndash 107i
OHNO2
Anexos
113
06081 01 21 4161 82 02 2242 62 83 0323 43 63 8404 24 44 648f1 (ppm)
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
320
340
360
159
097
048
041
099
102
104
434
436
438
441
442
443
446
447
Espectro 121 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-12-nitrobutanol ndash 107j
OHNO2
Anexos
114
2830323436384 042444648505254565860626466687072747678808284868890
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
207
691
319
463
375
431
312
328
455
456
460
460
461
463
465
467
559
560
562
563
758
761
764
776
776
778
820
821
821
821
823
823
824
824
831
832
833
Espectro 131 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol ndash 107k
O2NOH
NO2
Anexos
115
6065707580859095100105110115120125130135140145150155f1 (ppm)
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
464
499
470
550
498
524
143
100
700
5
808
9
121
36
124
04
130
35
132
25
140
44
148
75
Espectro 132 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol ndash 107k
O2NOH
NO2
Anexos
116
28303234363840424446485052545658606264666870727476788082848688
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
183
5
378
4
203
3
100
444
1
469
7
343
457
459
460
558
560
561
562
726
760
763
822
823
824
825
Espectro 141 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
117
Espectro 142 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
118
Espectro 143 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
119
3032343638404244464850525456586062646668707274767880
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
218
239
228
100
222
879
260
343
439
443
444
447
462
463
466
487
489
580
583
725
726
726
726
727
728
728
729
729
730
731
732
732
733
735
762
762
762
762
762
763
764
765
765
765
Espectro 151 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
120
Espectro 153 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
121
283032343638404244464850525456586062646668707274767880
f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
158
236
249
205
102
7
321
444
445
449
450
452
455
457
460
540
541
543
544
731
731
732
733
734
735
735
736
737
738
738
Espectro 161 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
OHNO2
Cl
Anexos
122
Espectro 163 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
OHNO2
Cl
Anexos
123
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 48
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
124
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente EtOH
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 53
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
125
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 59
2-nitro-1-feniletanol ndash 106a
OH
NO2
Anexos
126
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base Et3N
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 57
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
127
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente Tolueno
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 22
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
128
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente PEG
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 26
2-nitro-1-feniletanol
OHNO2
Anexos
129
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente Tolueno
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 51
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
130
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 62
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
131
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 22
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
132
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base DIPEA
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 6
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
133
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente EtOH
Base DIPEA
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 47
(R)-2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
134
MeO
OHNO2
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 0
(R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
Anexos
135
NO2
OHMeO
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 52
(R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
Anexos
136
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 81
(S)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
137
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 4
(S)-3-metil-12-nitrobutanol ndash 107i
OHNO2
Anexos
138
OHNO2
O2N
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 0
(R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
Anexos
139
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico Natildeo foi possiacutevel de ser determinado o excesso
enantiomeacuterico
(S)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
140
OHNO2
Cl
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 6
(R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
Anexos
141
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Modo de adiccedilatildeo inversa
Excesso enantiomeacuterico 73
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Introduccedilatildeo
viii
Abstract Chiral catalysts are of great relevance for the majority of organic chemists
since they allow the formation of enantiomerically pure chiral compounds
something of huge impact in big industries such as pharmaceutical agrochemicals
fragrances saponificantes et This methodology is being used even in the
production of cocktails for the treatment of Aids The first part of this study
addressed the design of structures and the establishment of simple synthetic
sequences appropriate to obtain new chiral ligands from precursors of low cost
The metal of coordination with these new ligands was niobium as niobium
pentachloride (NbCl5) very effective as an Lewis-acid This complex in turn was
characterized in order to seek their structural form and therefore propose a
mechanistic process for the reaction of Henry The chiral catalysts have been
developed for niobium tested in the reaction of Henry in which it was found that the
best condition was the use of THF as solvent Et3N as base with reaction at room
temperature and in inverse order of addition of reagents Thus the products were
obtained in high yields and enantiomeric excesses ranging from 0 to 81
Introduccedilatildeo
ix
Abreviaturas
degC Graus Celsius
δ Deslocamento Quiacutemico em ppm
[α]D Rotaccedilatildeo oacutetica especiacutefica
ee Excesso enantiomeacuterico
h Horas
min Minutos
Bn Benzila
CCD Cromatografia em camada delgada
CG Cromatografia gasosa
CC Cromatografia em coluna
TMS Tetrametil-silano
DIPEA Diisopropiletilenamina
DNA Aacutecido desoxirribonucleacuteico
BINOL 11rsquo- Bi-2-naftol
BSA NO-bis(trimetilsilil)acetamida
TMS Trimetilsilano
NMI N-Metilimidazol
HIV Viacuterus da Imunodeficiecircncia Humana
ECD Cromatografia gasosa acoplada agrave detecccedilatildeo de captura de
eleacutetrons
IV Espectroscopia de infravermelho
J Constante de acoplamento em Hertz
Introduccedilatildeo
x
Me Metila
Ph Fenila
Et Etila
i-Bu iso-Butila
t-Bu tert-Butila
THF Tetrahidrofurano
PEG Poli-(etilenoglicol)
ppm Partes por milhatildeo
RMN-13C Ressonacircncia magneacutetica nuclear de carbono 13
RMN-1H Ressonacircncia magneacutetica nuclear de hidrogecircnio
TA Temperatura ambiente
Introduccedilatildeo
xi
Iacutendice
1 Introduccedilatildeo 1
11 Ligantes em Catalisadores Quirais 6
111 Catalisadores Quirais de Boro 6
112 Catalisadores Quirais de Zinco 8
113 Catalisadores Quirais de Titacircnio 10
114 Catalisadores Quirais de Chumbo 11
115 Catalisadores Quirais de Palaacutedio 14
116 Catalisadores Quirais de Cobre 16
117 Catalisadores Quirais de Lantaniacutedeos 26
118 Catalisadores Quirais de Estanho 30
119 Catalisadores Quirais de Alumiacutenio 35
12 Nioacutebio Como Aacutecido de Lewis em Cataacutelise Assimeacutetrica 36
13 Reaccedilatildeo de Henry 43
131 Cataacutelise Assimeacutetrica na Reaccedilatildeo de Henry 44
2 Objetivos 51
3 Resultados e Discussatildeo 52
31 Escolha do Ligante Quiral 52
32 Preparaccedilatildeo do Ligante Imina 52
33 Preparaccedilatildeo dos Catalisadores Quirais de Nioacutebio 54
34 Reaccedilatildeo de Henry ou Reaccedilatildeo de Nitroaldol 58
341 Escolha do Solvente e Temperatura 59
Introduccedilatildeo
xii
342 Escolha da Base 62
343 Estequiometria do Ligante em Funccedilatildeo do NbCl5 64
344 Variaccedilatildeo do Aldeiacutedo da Reaccedilatildeo de Henry 65
345 Modo de Adiccedilatildeo dos Reagentes 66
346 Aspectos Mecaniacutesticos 67
4 Conclusotildees 69
5 Parte Experimental 71
51 Preparaccedilatildeo de Reagentes e Aparelhagem 71
52 Procedimento geral para a siacutentese do ligante (6E 13E)-N1N2-
bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-ilideno)etano-12-diamina a
partir da cacircnfora 72
53 Procedimento geral para a siacutentese do catalisador diimina quiral de
nioacutebio 70
54 Procedimento geral para reaccedilatildeo de Henry 71
541 Modo Inverso 74
542 Modo Normal 75
6 Referecircncias Bibliograacuteficas 83
7 Anexos 87
Introduccedilatildeo
xiii
Iacutendice de Figuras
Figura 1 Algumas substacircncias enantiomeacutericas que apresentam caracteriacutesticas
distintas 3
Figura 2 Princiacutepio geral de um ciclo cataliacutetico 6
Figura 3 Ligantes aminoaacutelcoois estudados por Kaptein e colab 9
Figura 4 Estados de transiccedilatildeo propostos por Davis e colab 10
Figura 5 Ligantes quirais de iminas obtidos a partir de cacircnfora 12
Figura 6 Ligantes iminopiridinas 17
Figura 7 Estados de transiccedilatildeo propostos por Pedro e colab 20
Figura 8 Ligante diamina derivado da cacircnfora 21
Figura 9 Proposta de estado de transiccedilatildeo 25
Figura 10 Ligantes diiminas quirais 27
Figura 11 Estado de transiccedilatildeo da reaccedilatildeo de Baylis-Hillman proposto por Chen e
colab 30
Figura 12 Ligantes quirais de bis-oxazolina e pibox utilizados em coordenaccedilatildeo
com o nioacutebio 37
Figura 13 Proposta estrutural do catalisador quiral de nioacutebio 38
Figura 14 Complexo do ligante tridentado derivado do BINOL em coordenaccedilatildeo
com o nioacutebio 39
Figura 15 Complexo do ldquoBinolamrdquo (S)-96 47
Figura 16 Ligante de imina 52
Figura 17 Espectro de RMN-1H do ligante imina 53
Introduccedilatildeo
xiv
Figura 18 Espectro de RMN-13C do ligante imina 54
Figura 19 Espectros de RMN-1H e RMN-13C do complexo (1 mol do ligante para 1
mol do NbCl5) respectivamente 56
Figura 20 RMN-1H e RMN-13C do complexo (2 mol do ligante para 1 mol do
NbCl5) respectivamente 57
Figura 21 Provaacuteveis estruturas de coordenaccedilatildeo do nioacutebio com o ligante 58
Figura 22 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry 62
Figura 23 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry do modo de adiccedilatildeo
inversa 67
Introduccedilatildeo
xv
Iacutendice de Tabelas
Tabela 1 Anaacutelise dos 4 ligantes aminoaacutelcoois utilizados na reaccedilatildeo de aziridinaccedilatildeo
13
Tabela 2 Ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pd(OAc)4 na reaccedilatildeo com a N-
aminoftalimida 14
Tabela 3 Anaacutelise dos ligantes para a reaccedilatildeo de Henry 18
Tabela 4 Reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis catalisada pelo complexo (-)-58ndashCu(OTf)
21
Tabela 5 Estudo dos metais em coordenaccedilatildeo com ligantes quirais na reaccedilatildeo de
Baylis-Hillman 28
Tabela 6 Complexo 58-La(OTf)3 para a Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman
29
Tabela 7 Emprego dos complexos de nioacutebio para a reaccedilatildeo de Diels-Alder
37
Tabela 8 Reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina
40
Tabela 9 Anaacutelise do ligante tetradentado derivado do BINOL para a reaccedilatildeo do
peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina 41
Tabela 10 Anaacutelise do melhor epoacutexido 42
Tabela 11 Reaccedilatildeo de nitroaldol diastereosseletiva 46
Tabela 12 Condensaccedilatildeo enantiosseletiva de nitroaldol com triofluorometil cetona
98l-r 48
Introduccedilatildeo
xvi
Tabela 13 Reaccedilatildeo cataliacutetica de Nitroaldol com CH3NO2 (concentraccedilatildeo do
catalisador eacute 5 mol) 50
Tabela 14 Reaccedilatildeo de Henry variando o solvente e a temperatura 60
Tabela 15 Influecircncia da base na reaccedilatildeo de Henry 63
Tabela 16 Influecircncia do excesso do ligante imina sobre o rendimento e o excesso
enantiomeacuterico da reaccedilatildeo de Henry 64
Tabela 17 Variaccedilatildeo do aldeiacutedo na reaccedilatildeo de Henry 66
Introduccedilatildeo
xvii
Iacutendice de Esquemas
Esquema 1 Reduccedilatildeo enantiosseletiva de acetofenona 7
Esquema 2 Reduccedilatildeo da acetofenona com oxazaborolidina 7
Esquema 3 Reduccedilatildeo assimeacutetrica de cetonas com oxazaborolidinas derivadas de
aminoaacutelcoois 8
Esquema 4 Reaccedilatildeo de Reformatsky enantiosseletiva 9
Esquema 5 Reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo enantiosseletiva de aldeiacutedos 10
Esquema 6 Catalisadores quirais de aminoaacutelcoois com titacircnio aplicados agrave reaccedilatildeo
de adiccedilatildeo de Me3SiCN a aldeiacutedos 11
Esquema 7 Reaccedilatildeo de vaacuterias N-enol oxazolidinonas com N-aminoftalimida
12
Esquema 8 Emprego dos ligantes em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilprop-2-enila com malonato de dimetila
15
Esquema 9 Mecanismo de reaccedilatildeo proposto por Xiyan Lu e col 16
Esquema 10 Reaccedilatildeo de Henry catalisada por um complexo quiral de cobre
17
Esquema 11 Reaccedilatildeo de Nitroaldol utilizando o complexo 53 ndash CuOTf2
19
Esquema 12 Mecanismo da reaccedilatildeo de Henry proposto por Pedro e colab
20
Introduccedilatildeo
xviii
Esquema 13 Reaccedilatildeo aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio
23
Esquema 14 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas de cetenotioacetais de siliacutecio 24
Esquema 15 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina) 26
Esquema 16 Reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais 31
Esquema 17 Complexo de estanho bivalente coordenado com ligantes derivados
de diaminas quirais na presenccedila de um co-catalisador para reaccedilotildees aldoacutelicas
32
Esquema 18 Proposta de mecanismo de reaccedilotildees aldolicas catalisada por estanho
em coordenaccedilatildeo com diaminas quirais 33
Esquema 19 Controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio
derivados de α-alcoacutexi tioeacutesteres 34
Esquema 20 Siacutentese do produto natural Esfingofungina B utilizando
catalisadores quirais de estanho 35
Esquema 21 Reaccedilatildeo de Strecker com catalisador quiral de alumiacutenio
36
Esquema 22 Reaccedilatildeo de Diels-Alder 37
Esquema 23 Reaccedilatildeo do tipo Mannich usando complexos quirais de nioacutebio
39
Esquema 24 Mecanismo de reaccedilatildeo do complexo BINOL-La 44
Esquema 25 Proposta de mecanismo do complexo 45
Esquema 26 Projeccedilotildees de Newman do intermediaacuterio para a reaccedilatildeo de nitroaldol
diastereosseletiva 46
Introduccedilatildeo
xix
Esquema 27 Preparaccedilatildeo dos complexos utilizando dietil zinco
49
Esquema 28 Reaccedilatildeo de nitroaldol catalisada por complexos de Zn 49
Esquema 29 Siacutentese do ligante imina 53
Esquema 30 Meacutetodo geral de preparaccedilatildeo do catalisador quiral de nioacutebio 55
Esquema 31 Reaccedilatildeo de Henry 59
Esquema 32 Proposta de mecanismo para o complexo nioacutebio-diimina 68
Introduccedilatildeo
i
INTRODUCcedilAtildeO
ldquoA vida humana se compotildee de pequenas
accedilotildees que constituem grandes deveresrdquo
(Gervert)
Introduccedilatildeo
1
1 Introduccedilatildeo
A histoacuteria da quiralidade na quiacutemica orgacircnica teve inicio em 1815 com o
fiacutesico francecircs Jean Baptiste Biot que descobriu certas substacircncias que tinham a
capacidade de desviar o plano de luz polarizada denominada atividade oacuteptica
Louis Pasteur encarregou-se de desvendar esse misteacuterio separando os cristais de
um racemato de um sal de aacutecido tartaacuterico e reconhecendo que as imagens natildeo
sobreponiacuteveis desviavam a luz plano polarizada em direccedilotildees opostas1
Moleacuteculas que natildeo satildeo sobreponiacuteveis agrave sua imagem em um espelho satildeo
chamadas de quirais Nos seres vivos a maioria das moleacuteculas satildeo quirais um
exemplo eacute o aacutecido desoxirribonucleacuteico (DNA) aleacutem de enzimas hormocircnios e
anticorpos
Quiralidade eacute a condiccedilatildeo essencial para a obtenccedilatildeo de enantiocircmeros os
quais possuem propriedades quiacutemicas e fiacutesicas (ponto de fusatildeo ebuliccedilatildeo
solubilidade) semelhantes poreacutem o sentido da rotaccedilatildeo do plano de luz polarizada
eacute contraacuterio A mistura formada entre quantidade equimolares dos enantiocircmeros eacute
chamada de mistura racecircmica ou racemato23
As atividades bioloacutegicas dos enantiocircmeros podem se manifestar de formas
completamente diferentes por estes interagirem de maneira distinta com o siacutetio
receptor Um exemplo disto eacute o (R)-limoneno que possui aroma de laranja e seu
enantiocircmero (S)-limoneno que tem aroma de limatildeo Isto ocorre por que o siacutetio
receptor eacute constituiacutedo de moleacuteculas quirais que reconhecem as diferenccedilas nos
enantiocircmeros Mesmo que a aparecircncia fiacutesica entre dois enantiocircmeros seja pouco
diferente a orientaccedilatildeo espacial de um grupo afeta drasticamente a sua
propriedade quiacutemica tendo bastante influecircncia sobre os organismos vivos
1 http wwwpasteurfr acessada em dezembro de 2007 2 Morrison RT Boyd R N Organic Chemistry 1992 Prentice Hall Inc 135-138 3 Pilli R A Quiacutem Nova na Escola 2001 14 22
Introduccedilatildeo
2
Nos faacutermacos que possuem quiralidade apenas um dos enantiocircmeros eacute
responsaacutevel pela atividade de interesse O outro pode ser prejudicial e inibir a
atividade desse enantiocircmero como eacute o caso da talidomida que marcou a histoacuteria
da quiacutemica bioloacutegica pois era prescrita na forma racecircmica Neste caso o
enantiocircmero R tinha efeito contra naacuteuseas matutinas de mulheres graacutevidas
enquanto que o S tinha efeitos devastadores que causaram a maacute formaccedilatildeo de
muitos fetos Ainda se busca uma explicaccedilatildeo para este fato pois os dois
enantiocircmeros da talidomida podem ser facilmente interconvertidos dentro do
organismo3
Mais exemplos de outras substacircncias que apresentam caracteriacutesticas
distintas em funccedilatildeo direta da sua configuraccedilatildeo estatildeo mostradas na Figura 1
Introduccedilatildeo
3
(S) aroma de limatildeo (R) aroma de laranja
Limoneno
NNH
O
O O
OTalidomida NNH
O
O O
O
(R) efeito sedativo (S) teratogecircnico
H2N
CH2CONH2
HCOOH
H2N
CH2CONH2
HCOOHAsparagina
(R) sabor doce (S) sabor amargo
H
COOHCH3
H3C
CH3
CH3
COOHH
H3C
CH3Ibuprofen
(R) inativo (S) anti-inflamatoacuterio
Figura 1 Algumas substacircncias enantiomeacutericas que apresentam caracteriacutesticas distintas
A quiralidade estaacute presente nos maiores fenocircmenos da natureza e a
assimetria molecular tem tomado precioso espaccedilo na ciecircncia e na tecnologia
Ateacute por volta de 1970 os quiacutemicos orgacircnicos utilizavam teacutecnicas de
resoluccedilatildeo de racematos para a obtenccedilatildeo de compostos enantiomericamente
puros Somente apoacutes relevantes estudos iniciou-se o uso de mateacuterias-primas
quirais produzidas pela proacutepria natureza o qual impulsionou o desenvolvimento de
reagentes quirais que permitiam a obtenccedilatildeo exclusiva de um dos enantiocircmeros
Introduccedilatildeo
4
um processo que foi denominado de siacutentese assimeacutetrica4 Esta preocupaccedilatildeo em
obter um produto enantiomericamente puro tem diversas razotildees entre elas
A atividade bioloacutegica eacute restringida geralmente a um enantiocircmero
Um enantiocircmero pode exercer efeito indesejado como inibir a accedilatildeo do
outro enantiocircmero
O registro de novos faacutermacos requer a produccedilatildeo do enantiocircmero puro
no formulaacuterio
Com isto tem-se destinado atenccedilatildeo absoluta para a produccedilatildeo de novos
faacutermacos com alta pureza oacuteptica ao mesmo tempo em que a lipase tem sido
bastante utilizada em resoluccedilotildees racecircmicas devido a sua accedilatildeo
estereoespecifica567
A atual realidade da estereoquiacutemica no campo farmacecircutico de
agroquiacutemicos de flavorizantes e da perfumaria exigiu um enriquecimento nos
estudos de substacircncias enantiomericamente puras Desta forma houve uma
crescente importacircncia na aacuterea da cataacutelise assimeacutetrica que estaacute movimentando
numerosas pesquisas em reaccedilotildees enantiosseletivas levando ao desenvolvimento
de ligantes quirais eficientes
No acircmbito comercial vaacuterios dos catalisadores quirais tornaram-se de
grande interesse econocircmico por apresentarem baixo custo e fornecerem produtos
em bons rendimentos e principalmente altas seletividades8 Desse modo a
siacutentese enantiosseletiva de compostos orgacircnicos quirais continua sendo um
4 httpqnescsbqorgbronlineqnesc14v14a04pdf - Acesso ao site em junho de 2008 5 Carvalho P O Calafatti S A Contesini F J Bizaco R Quim Nova 2005 28 614 6 Muralidhar V R Chirumamilla R R Ramachandran N V Marchant R Nigam P Bioorg Med Chem 2002 10 1471 7 Liebeton K Zonta A Schimossek K Nardini M Lang D Chem Biol 2000 7 709 8 Blase H ndashU Schmidt E Eds Asymmetric Catalysis on Industrial Scale Challenges Approaches and Solutions WileyVCH Weinheim 2004
Introduccedilatildeo
5
importante campo de estudo para quiacutemicos sinteacuteticos e a utilizaccedilatildeo de complexos
metaacutelicos quirais em cataacutelise assimeacutetrica uma ferramenta bastante potente9
Com avanccedilos no acircmbito de conhecimento da quiacutemica de coordenaccedilatildeo em
particular da Quiacutemica de Organometaacutelicos pode-se propor uma estrutura exata
do complexo que catalisaraacute uma determinada reaccedilatildeo importante para se prever o
produto reacional que se alcanccedilaria Hoje em dia uma reaccedilatildeo quiacutemica ldquolimpardquo eacute
altamente desejaacutevel natildeo apenas na induacutestria quiacutemica mas tambeacutem nos
laboratoacuterios de grandes pesquisadores onde se tem atentado para este fim Pode-
se economizar energia e mateacuteria-prima pelo uso de catalisadores altamente
eficientes e seletivos o que eacute o caso dos complexos com metais de transiccedilatildeo e
ligantes orgacircnicos
Para se compreender a Cataacutelise por Metais de Transiccedilatildeo eacute necessaacuterio
conhecer todo o processo mecaniacutestico dos complexos envolvidos os reagentes
orgacircnicos satildeo primeiramente coordenados ao metal como ligantes (isto eacute satildeo
ativados) e satildeo entatildeo convertidos aos produtos atraveacutes de variados tipos de
reaccedilotildees (Figura 2)3 Torna-se entatildeo necessaacuterio analisar alguns fundamentos
como estrutura ligaccedilatildeo e reaccedilotildees de complexos metaacutelicos a fim de melhor
entender os fenocircmenos envolvidos na cataacutelise
9 Noyori R Kitamura M Modern Synthetic Methods Springer Berlin p 115
Introduccedilatildeo
6
Figura 2 Princiacutepio geral de um ciclo cataliacutetico3
11 Ligantes em Catalisadores Quirais
Recentes pesquisas tecircm demonstrado interesse no desenvolvimento de
novas moleacuteculas que sejam eficientes ligantes nos quais aacutetomos como o
nitrogecircnio e o oxigecircnio se coordenam com o centro metaacutelico para a obtenccedilatildeo dos
complexos10 Estes satildeo aplicados em reaccedilotildees orgacircnicas visando agrave obtenccedilatildeo de
algum excesso enantiomeacuterico
111 Catalisadores Quirais de Boro
Dentre os aacutecidos de Lewis quirais aplicados com grande sucesso em
siacutentese orgacircnica estatildeo os heterociacuteclicos quirais de boro como os aciloxiboranos e
as oxazaborolidinonas sendo coordenados com derivados bidentados de
aminoaacutecidos tartaratos ou sulfonatos opticamente ativos1112
10 Shin E-K Kim H J Kim Y Kim Y Park Y S Tetrahedron Lett 2006 47 1933 11 a) Palomo C Oiarbide M Garciacutea J M Chem Eur J 2002 8 37 b) Machajewski T D Wong C-H Angew Chem Int Ed 2000 39 1352 c) Arya P Qin H Tetrahedron 2000 56 917 d) Mahrwald R Chem Rev 1999 99 1095 e) Groumlger H Vogl E M Shibasaki M Chem Eur J 1998 4 1137 f) Nelson S G Tetrahedron Asymmetry 1998 9 357
Introduccedilatildeo
7
O meacutetodo utilizando-se a oxazaborolidina foi desenvolvido por Itsuno e
colaboradores13 em que utilizaram um aminoaacutelcool derivado da (S)-valina para a
reaccedilatildeo de reduccedilatildeo enantiosseletiva da acetofenona em (R)-1-feniletanol com
excesso enantiomeacuterico de 94 (Esquema 1)13
PhPh
OHH2N
BH3THF Ph
NB
OPh
H
H
C6H5COCH3
BH3THFCH3
HO H
100 94 ee
1 2 3
Esquema 1 Reduccedilatildeo enantiosseletiva de acetofenona13
Corey e colaboradores14 desenvolveram tambeacutem um outro aminoaacutelcool
derivado da prolina para a obtenccedilatildeo da oxazaborolidina que foi utilizada para
reduzir a mesma cetona utilizada por Itsuno13 (Esquema 2)14 poreacutem com
melhores resultados jaacute que obtiveram 97 ee e 100 de rendimento
BH3THF C6H5COCH3
BH3THFCH3
HO H
100 97 ee
N
Ph
OHPh
H
H
N BO
H
H
PhPh
4 5 6
Esquema 2 Reduccedilatildeo da acetofenona com oxazaborolidina14
12 a) Delux L Srebnik M Chem Rev 1993 93 763 b) Wallbaum S Martens J Tetrahedron Asymmetry 1992 3 1475 13 a) Itsuno S Ito K Hirao A Nakahama S J Chem Soc Chem Commun1983 469 b) Itsuno S Ito K Sakurai Y Hirao A Nakahama S Bull Chem Soc Jpn 1987 60 395 14 Corey E J Bakshi R K Shibata S J Am Chem Soc 1987 109 5551
Introduccedilatildeo
8
Kim e colaboradores10 utilizaram tambeacutem aminoaacutelcoois derivados do
triptofano coordenados na obtenccedilatildeo de oxazaborolidina para a reduccedilatildeo
assimeacutetrica de cetonas O grupo obteve 96 de excesso enantiomeacuterico para o
primeiro aminoaacutelcool e 90 de excesso enantiomeacuterico para o segundo
aminoaacutelcool (Esquema 3)10
7 8
Esquema 3 Reduccedilatildeo assimeacutetrica de cetonas com oxazaborolidinas derivadas de
aminoaacutelcoois10
112 Catalisadores Quirais de Zinco
Ribeiro e colaboradores15 desenvolveram novos ligantes quirais devivados
de monoterpenos (Figura 3)15 que se coordenam com o zinco e satildeo empregados
na reaccedilatildeo de Reformatsky (Esquema 4)15 Esta eacute uma claacutessica reaccedilatildeo para a
obtenccedilatildeo de β-hidroxieacutesteres produtos desejados pelo grupo em suas formas
enantiomericamente puras No entanto o que pode ser observado pelos dados
experimentais alcanccedilados eacute o rendimento variando de 35 a 92 e o excesso
15 Ribeiro C M R Morita C M Maia MP Quiacutemica Nova 2008 31 735
Introduccedilatildeo
9
enantiomeacuterico na faixa de 0 a 18 indicando baixo desempenho dos novos
ligantes quirais para a reaccedilatildeo de Reformatsky15
OH OH
OHOH
OH
OH
OH
OH
OHN
OH
N
(-)-9 (+)-10 (+)-11 (-)-12
(-)-13 (+)-14 (+)-15 (-)-16
Figura 3 Ligantes derivados de monoterpenos15
O
R
+
O
OR1Br
R = H alquila arilaR1 = alquila
ZnLigante quiral (L)
THF refluxo
CO2R1
R OH
16
Esquema 4 Reaccedilatildeo de Reformatsky enantiosseletiva15
Davis e colaboradores16 realizaram seus estudos com aminoaacutelcoois
derivados de carboidratos em coordenaccedilatildeo com o triflato de zinco aplicados
tambeacutem na reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos (Esquema 5)16 que forneceu aacutelcoois
com excelentes excessos enantiomeacutericos (22 ndash 99) No trabalho foram
analisadas diferentes condiccedilotildees de temperatura solventes concentraccedilotildees da 16 Emmerson D P G Hems W P Davis B G Org Lett 2006 8 207
Introduccedilatildeo
10
base (Et3N) e do triflato de zinco Foram realizados testes com variados tipos de
aldeiacutedos e grupos alquilas
OO
OPh
OMeHON
Zn(OTf)2 Et3NR H
OR+ R
OH
R17ee gt 99
Esquema 5 Reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo enantiosseletiva de aldeiacutedos16
A proposta de estados de transiccedilatildeo para a reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos
estaacute representada na Figura 416
OO
OPh
OMeOZn N
O
ZnO
RH
Ph
OO
OPh
OMeOZn N
OO
Zn
TfOR
Ph
H
18 19
Figura 4 Estados de transiccedilatildeo propostos por Davis e colab16
113 Catalisadores Quirais de Titacircnio
You e colaboradores17 desenvolveram eficientes catalisadores de
aminoaacutelcoois complexados ao titacircnio que foram aplicados na reaccedilatildeo de adiccedilatildeo de
Me3SiCN a aldeiacutedos (Esquema 6)17 As condiccedilotildees de temperatura a 26 degC 10
mol do ligante (RS)-25a na reaccedilatildeo com benzaldeiacutedo forneceram melhor
17 You J-S Gau H-M Choi M C K Chem Commum 2000 1963
Introduccedilatildeo
11
rendimento (100) e oacutetimo excesso enantiomeacuterico (96) No geral todos os
ligantes investigados resultaram em bons excessos enantiomeacutericos
NHTsHO
CH2PhPhPh NHHO
RH
SO2
Cl
HO ClNH2HO
CH2PhPh
(S)-20
(S)-21
(SS)-22a
NHTsHO
RR(RS)-23
NHTsHO
CH2PhPh(RS)-24 NHHO
CH2PhPh
SO2
Cl
HO Cl
(SS)-25a
NHHO
RR
SO2
Cl
HO Cl
(RS)-25a R = Ph R = PhCH2(RS)-25b R = Ph R = Ph(RS)-25c R = t-Bu R = PhCH2
(RS)-23a R = Ph R = PhCH2(RS)-23b R = t-Bu R = PhCH2
R H
O+ Me3SiCN
Ti(O-i-Pr)4Ligante
CH2Cl2Peneira molecular 4Aring
R CN
HO H
R
26
Esquema 6 Catalisadores quirais de aminoaacutelcoois com titacircnio aplicados agrave reaccedilatildeo de
adiccedilatildeo de Me3SiCN a aldeiacutedos17
114 Catalisadores Quirais de Chumbo
Chen e colaboradores18 realizaram seus estudos com vaacuterias iminas
(ligantes quirais) derivadas da cacircnfora (Figura 5)
18 Yang K-S Chen K Org Lett 2002 4 1107
Introduccedilatildeo
12
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
27 28
29 30
Figura 5 Ligantes quirais de iminas obtidos a partir de cacircnfora18
O metal usado na coordenaccedilatildeo com os ligantes foi o chumbo na forma de
tetracetato de palaacutedio Os complexos em anaacutelise foram aplicados na reaccedilatildeo de
vaacuterias N-enoil oxazolidinonas com N-aminoftalimida (Esquema 7) que forneceram
as N-ftalimidoaziridinas em 15 min com bons rendimentos e excessos
enantiomeacutericos que variaram de 67 a 95
NO
R1
O
R3
R2O Pb(OAc)4 Ligante quiral
H2NNPth CH2Cl2 0 degC
(85-99)NO
R1
O
R3
R2O
NNPth31 32
Esquema 7 Reaccedilatildeo de vaacuterias N-enoil oxazolidinonas com N-aminoftalimida18
Primeiramente cada ligante foi analisado separadamente com os solventes
diclorometano clorofoacutermio e THF a 0 degC por 5 min formando o produto com bons
rendimentos e variados excessos enantiomeacutericos (Tabela 1)
Introduccedilatildeo
13
Tabela 1 Anaacutelise dos 4 ligantes aminoaacutelcoois utilizados na reaccedilatildeo de aziridinaccedilatildeo18
NO
O
Ph
O
NO
H
O
Ph
HO
NNPth
Entrada Ligante Solventea Rend ()b ee ()c Confg
1 27 CH2Cl2 95 75 (2R 3S)
2 28 CH2Cl2 92 27 (2R 3S)
3 29 CH2Cl2 95 0 -
4 30 CH2Cl2 83 95 (2R 3S)d
5 (+)-aacutecido tartarico CH2Cl2 80 42 (2S 3R)
6 30 CHCl3 82 92 (2R 3S)
7 30 THF 85 10 (2R S)
a Estas reaccedilotildees foram conduzidas usando alcenos ativados (046 mmol) Pb(OAc)4 (072
mmol) ligante quiral (072 mmol) e N-aminoftalimida (068 mmol) no solvente indicado a
0 degC por 5 min b Rendimento isolado c Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma
coluna Chiracel Chiralpak AD d Estereoquiacutemica absoluta foi estabelecida por correlaccedilatildeo
quiacutemica
Utilizando clorofoacutermio como solvente foram feitos testes com vaacuterias N-enoil
oxazolidinonas na presenccedila do ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pb(OAc)4 na
reaccedilatildeo com a N-aminoftalimida (Tabela 2)18 Verificou-se que a reaccedilatildeo resultou
em excelentes rendimentos e altos excessos enantiomeacutericos
Introduccedilatildeo
14
Tabela 2 Ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pb(OAc)4 na reaccedilatildeo com a N-
aminoftalimida18
NO
R1
O
R3
R2O
NO
R1
O
R3
R2O
NNPth
33b-f 34b-f
Entrada Substrato t (min) Rend ()a ee ()b
1 33b R1= R2 = R3=H 5 99 80c
2 33c R1 = R2 = H R3 = Me 5 95 87d
3 33d R1 = R2 = H R3 = Pr 5 95 90
4 33e R1 = Me R2 = R3 = H 15 85 67e
5 33f R1 = R2 = H R3 = p-ClPh 10 95 83
a Rendimento apoacutes isolamento b Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna
Chiracel Chiralpak AD c Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna Chiracel
OD d Baseado em medidas oacutepticas depois de convertido para 34c ([α]D = -1022deg (c = 1
CHCl3) comparada previamente com a amostra preparada (90 ee) [α]D = -1057deg (c = 1
CHCl3) e Natildeo foi determinada a esterioquiacutemica absoluta
115 Catalisadores Quirais de Palaacutedio
Um estudo envolvendo o palaacutedio na coordenaccedilatildeo com aminas aromaacuteticas
foi o tratado por Chelucci e colaboradores19 O grupo desenvolveu novos ligantes
quirais que foram empregados em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilpropi-2-enila com dimetil malonato (nucleoacutefilo)
na presenccedila da NO-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) e acetato de potaacutessio
utilizando como solvente o diclorometano (Esquema 8)19
19 Chelucci G Baldino S Tetrahedron Asymmetry 2006 17 1529
Introduccedilatildeo
15
N N N NN
OH
N
PR2
N
SR
N
R
R1N
PPh2N
SPh
R = alquila arila heteroarila etcR1 = NR2 OR SR PR2 etc
35 3637 38
3940
41 42
C6H5 C6H5
OCOCH3[Pd(η3-C3H5)Cl]2ou Pd(OAc)2L
CH2(COOCH3)2 BSACH2Cl2 KOAc
C6H5 C6H5
CH(COOCH3)2
43 44Rend gt 90ee 22-60
Esquema 8 Emprego dos ligantes em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilprop-2-enila com malonato de dimetila19
Lu e colaboradores20 relataram o uso de iminopiridinas em coordenaccedilatildeo
com o palaacutedio na reaccedilatildeo de ciclizaccedilatildeo de (Z)-4rsquo-acetoxi-2rsquo-butanil-2-alquinolatos
cujo mecanismo estaacute proposto no Esquema 1020
20 Song J Shen Q Xu F Lu X Tetrahedron 2007 63 5148
Introduccedilatildeo
16
PbH(OAc)2NN
PbH(OAc)2
O O
R
OAc
O O
R
OAc[Pd]AcO-
coordenaccedilatildeo
I
O O
OAcR
AcO[Pd]
II
trans-acetox-paladaccedilatildeo
[Pd] = PbLnNN
O O
OAcR
AcOH
O
OAc[Pd]
O
R
AcO
OO
R
AcO
insersatildeoolefinicoprotonaccedilatildeo
β-deacetoxpaladaccedilatildeo
III
Esquema 9 Mecanismo de reaccedilatildeo proposto por Xiyan Lu e col
116 Catalisadores Quirais de Cobre
Um estudo envolvendo ligantes de iminopiridinas (Figura 6) foi realizado por
Pedro e colaboradores21 O trabalho relata um estudo metodoloacutegico com diversas
iminopiridinas que foram sintetizadas pelo grupo e aplicadas na reaccedilatildeo de Henry
21 Blay G Hernaacutendez-Olmos V Pedro J R Org Biomol Chem 2008 6 468
Introduccedilatildeo
17
N N N N
N N N
CO2H
N N N N
N
N N N N
SO3H
OHPhPh
46 47
48 49
50 51
52 53
Figura 6 Ligantes iminopiridinas21
Inicialmente o grupo realizou uma anaacutelise com todos os ligantes (L ndash
Cu(OTf)2) na reaccedilatildeo de Henry (Esquema 11) em que foram utilizados nitrometano
e fenilacetato etila aleacutem da presenccedila da base Et3N
OOR
O
L (20 mol)CuOTf2 (20 mol)
Base (20 mol)CH3NO2
OR
O
HO NO2
54 55
Esquema 10 Reaccedilatildeo de Henry catalisada por um complexo quiral de cobre21
Introduccedilatildeo
18
Em uma mesma condiccedilatildeo reacional os ligantes foram testados para
especificar aquele que melhor forneceria o produto quanto ao rendimento e o
excesso enantiomeacuterico E de acordo com os resultados obtidos pelo grupo
(Tabela 3)21 a iminopiridina 53 foi a melhor fornecendo o produto com R
Tabela 3 Anaacutelise dos ligantes para a reaccedilatildeo de Henry21
Entrada La t (h) Rend ()b ee ()b Configc
1 46 3 80 54 R
2 47 24 46 29 R
3 48 4 91 48 R
4 49 3 98 50 R
5 50d 24 97 0 -
6 51 24 29 22 S
7 52e 20 78 13 S
8 53 3 97 70 R
a Cu(OTf)2 (20 mol) L (20 mol) Et3N (20 mol) ceto eacutester (025 mmol) em CH3NO2
TA b Conversatildeo e ee determinados por HPLC usando uma coluna quiral OD-H c
Configuraccedilatildeo designada por comparaccedilatildeo da rotaccedilatildeo oacuteptica de acordo com dados da
literatura d Foram usados 40 mol de Et3N e Foram usados 30 mol de Et3N
Apoacutes a escolha do melhor ligante o grupo resolveu entatildeo analisar a
escolha da melhor base para a mesma reaccedilatildeo A base Et3N forneceu o melhor
resultado em uma concentraccedilatildeo ideal de 20 mol
Outros sais de cobre (II) foram tambeacutem estudados e todos forneceram
excelentes rendimentos mas somente o Cu(OTf)2 mostrou ser mais eficiente em
funccedilatildeo do alto excesso enantiomeacuterico (70)
A influecircncia do substituinte no grupo R da carbonila da cetona foi tambeacutem
estudada de acordo com a reaccedilatildeo do Esquema 1221 Os dados colhidos mostram
Introduccedilatildeo
19
que o grupo 4-MeO-C6H4- fornece um produto com menor excesso enantiomeacuterico
(48) e segundo os autores a explicaccedilatildeo para tal resultado estaacute na presenccedila de
eleacutetrons livres no grupo metoxila o mesmo que ocorre para o grupo 2-tienila-
(ee56) Eles explicam tambeacutem que o baixo excesso enantiomeacuterico obtido com
o grupo 35-(CF3)2-C6H3 (52) eacute provavelmente pela influecircncia dos grupos
volumosos trifluorometila
R
OOEt
O
53 (20 mol)CuOTf2 (20 mol)
Et3N (20 mol)CH3NO2
ROEt
O
HO NO2
56 57
Esquema 11 Reaccedilatildeo de Nitroaldol utilizando o complexo 53 ndash CuOTf221
Diante dos resultados obtidos com testes feitos com os sais de cobre (II) o
grupo propocircs um mecanismo da reaccedilatildeo de Henry para o seu complexo de estudo
(Esquema 13)21 Inicialmente o complexo se coordena com o α-cetoeacutester e a base
Et3N se encarrega de desprotonar a moleacutecula de nitrometano O nitrometano
desprotonado reage entatildeo com o α-cetoeacutester que se encontra ainda coordenado
com o complexo
Introduccedilatildeo
20
ROEt
O
HO NO2
CuX
X
N
N+ Et3N Cu
NEt3
X
N
NX
53-CuX(NEt3)53-CuX2
OCu
O
OR
R
N
N
RCOCO2Et
NO
OReaccedilatildeoEnantioseletiva
ROEt
O
HO NO2RCOCO2Et
Reaccedilatildeo natildeoseletiva
CH3NO2
Esquema 12 Mecanismo da reaccedilatildeo de Henry proposto por Pedro e colab21
O estado de transiccedilatildeo para obtenccedilatildeo do produto da reaccedilatildeo de Henry foi
tambeacutem proposto pelo grupo (Figura 7)21 onde satildeo apresentados dois modelos de
aproximaccedilatildeo do nitrometano com o α-cetoester coordenado ao cobre com o
ligante (complexo)
MeMe
NMeN
CuO
O OEt
RONO
Me
NN
NO
Me
O
Cu
O O
ROEt
(i) (j)
Figura 7 Estados de transiccedilatildeo propostos por Pedro e colab21
Introduccedilatildeo
21
Sisti e colaboradores22 tambeacutem utilizaram triflato de cobre como aacutecido de
Lewis para coordenar com um ligante diamina derivado da cacircnfora (Figura 8)22
NH
NH
58
Figura 8 Ligante diamina derivado da cacircnfora22
O grupo aplica seu novo complexo na reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis
obtendo excesso enantiomeacuterico de ateacute 65 (Tabela 4)22
Tabela 4 Reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis catalisada pelo complexo (-)-58ndashCu(OTf)22
OH
R
R
OHOH
R
COOMe
OHOH
R
l) R = Hm) R = COOMen) R = COOiPro) R = COMep) R = Meq) R = OBn
59
60 61
Naftol (S) Produto Rend ()c ee ()d
59la 60l 65 6
59ma 60m 90 65e
59na 60n 83 61
59oa 60ordm 81 32
22 Caselli A Giovenzana G B Palmisano G Sisti M Pilati T Tetrahedron Asymmetry 2003 14 1451
Introduccedilatildeo
22
59pa 60p 63 9
59qa 60q 48 19
59l59mb 60r 62 7
a Outra maneira de reaccedilatildeo foi realizada da seguinte forma 05 mmol 59l-q (01 M) DCE-
MeCN (21 vv) 10 mol (-)-58 10 mol [(CuOTf)2C6H6] 4 Aring peneira molecular ar 40
degC 5-48 h b 025 mmol 59l025 mmol 59m c Rendimento isolado d Excesso
enantiomeacuterico determinado por HPLC (Chiralpakreg AD) Configuraccedilatildeo absoluta R e
Promovido para 95 por trituraccedilatildeo em EtOAc
Os complexos cataliacuteticos de cobre(II)-bisoxazolinas com eixo de simetria C2
foram empregados com sucesso por Evans e colaboradores23 para a reaccedilatildeo
aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio (Esquema 14) Excelentes
seletividades enantiofaciais foram obtidas para aceptores capazes de fazer
quelaccedilatildeo com α-benziloxi aldeiacutedos e piruvatos
23 a) Evans D A Murry J A Kozlowski M C J Am Chem Soc 1996 118 5814 b) Evans D A Kozlowski M C Burgey C S MacMillan D W C J Am Chem Soc 1997 119 7893 c) Evans D A Kozlowski M C Murry J A Burgey C S Campos K R Connell B T Staples R J J Am Chem Soc 1999 121 669 d) Evans D A Burgey C S Kozlowski M C Tregay S W J Am Chem Soc 1999 121 686 e) Evans D A Tregay S W Burgey C S Paras N A Vojkovsky T J Am Chem Soc 2000 122 7936
Introduccedilatildeo
23
ButS
OSiMe3
+ H
OOBn
O
N CuN
N
O
Ph PhButS
OOBn
OH10 mol
2+
2SbF6-
CH2Cl2 -78 degC
rend 100ee 99
ButS
OSiMe3
+Me
OOMe
Me O
N
O
CuN
OMe Me
ButBut
10 mol
CH2Cl2 -72 degC ButS
OOMe
O
Me OH
Me
rend 96synanti 982ee (syn) 99
62
63
2+
2SbF6-
Esquema 13 Reaccedilatildeo aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio23
A reaccedilatildeo aldoacutelica que emprega o sistema cataliacutetico Cu(II)-bisoxazolina com
piruvatos representa um meacutetodo importante para a obtenccedilatildeo de aacutelcoois terciaacuterios
com seletividade syn Interessantemente com a troca de Cu(II) por Sn(II) no
complexo ocorre a formaccedilatildeo dos respectivos adutos anti com excelentes niacuteveis
de estereosseleccedilatildeo (antisin 991 99 ee)24
Ambos os cetenotioacetais de siliacutecio E(O)- e Z(O)-α-substituiacutedos
forneceram os adutos aldoacutelicos de configuraccedilatildeo relativa syn mas com uma
significativa reduccedilatildeo em rendimento e seletividade para o isocircmero E(O) (Esquema
15)23 O complexo cataliacutetico Cu(II)-bisoxazolina tambeacutem exibiu alta
enantiosseletividade na reaccedilatildeo aldoacutelica entre o α-benziloxialdeiacutedo e o dienil
cetenoacetal de siliacutecio e em reaccedilotildees eno com glioxalatos e piruvatos
24 Evans D A MacMillan D W C Campos K R J Am Chem Soc 1997 119 10859
Introduccedilatildeo
24
ButS
OSiMe3
+ H
O
R
O
N CuN
N
O
Ph Ph
ButS
OOBn
OH10 mol
2+
2SbF6-
2) HCl 1NTHFMe
1)
CH2Cl2 -78 degC
Me
ZE = 955ZE = 199
R = BnOCH2 rend 90 synanti 973 ee 97rend 48 synanti 8614 ee 85
O
N CuN
N
O
Ph Ph10 mol
2+
2SbF6-
2) HCl 1NTHF
1)
CH2Cl2 -78 degC
Me3SiO
O O
Me Me
+H R
O
R = BnOCH2
O O
OOBn
Me Me
OH
rend 94ee 92
64
65
Esquema 14 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas de cetenotioacetais de siliacutecio23
A origem da seletividade estaacute baseada na coordenaccedilatildeo bidentada do
aldeiacutedo com o metal atraveacutes de um quelato de cinco membros formando-se um
complexo piramidal de base quadrada entre o catalisador e o aceptor (Figura 9)23
A coordenaccedilatildeo do aldeiacutedo ocorre de modo a permitir que a interaccedilatildeo mais forte se
alinhe no plano dos ligantes do metal enquanto a interaccedilatildeo mais fraca ocupa a
orientaccedilatildeo axial Segundo este modelo a aproximaccedilatildeo do enolato ocorre pela face
Si menos impedida23
Introduccedilatildeo
25
N NO
O N PhH
H Ph
Cu ORO H
HR Face Si
2+
66
Figura 9 Proposta de estado de transiccedilatildeo23
Kobayashi e colaboradores2526 desenvolveram um sistema cataliacutetico com o
cobre em meio aquoso Para esses sistemas cataliacuteticos o uso de solventes
proacuteticos como a aacutegua eacute essencial para a obtenccedilatildeo de altos rendimentos e
seletividades Em meio aquoso ocorre a supressatildeo do processo aquiral catalisado
por Me3Si+ e a aceleraccedilatildeo da reaccedilatildeo enantiosseletiva devido a fatores tais como
ligaccedilotildees de hidrogecircnio solvataccedilatildeo especiacutefica e interaccedilotildees hidrofoacutebicas os quais
paralelamente agrave quelaccedilatildeo do metal contribuem para o aumento da seletividade
Aleacutem disso em muitos casos eacute possiacutevel recuperar natildeo apenas os aacutecidos de Lewis
quantitativamente por simples extraccedilatildeo da fase aquosa mas tambeacutem os ligantes
quirais apoacutes purificaccedilatildeo2526
As reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina) entre os eacuteteres enoacutelicos de siliacutecio e aldeiacutedos aromaacuteticos
αβ-insaturados heterociacuteclicos e alifaacuteticos foram realizadas em uma soluccedilatildeo 91
de aacutegua-etanol com niacuteveis de seletividade de bons a moderados (Esquema 16)25
Outras misturas de solventes tambeacutem foram analisadas inclusive aacutegua pura mas
apresentaram resultados inferiores25
25 Nagayama S Kobayashi S J Am Chem Soc 2000 122 11531 26 Kobayashi S Hamada T Nagayama S Manabe K Org Lett 2001 3 165
Introduccedilatildeo
26
R1
OSiMe3
+ H
O
R2 R1
O
R2
OH
Me
N
O
N
O
RR
Me Me
R = iPr Bn
Cu(OTf)2 (20 mol)
EtOHH2O (91)-15 degC rarr 0 degC 20 hR = Ph Et iPr R = Ph 4-MeOPh
4-ClPh 2-Np 2-ThPhCH=CH C6H11 rend 56-98
synanti 6238 a 8515 ee (syn) 42-85
67
Esquema 15 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina)25
Um fator importante para o controle da estereosseletividade das reaccedilotildees
cataliacuteticas assimeacutetricas em meio aquoso eacute que a coordenaccedilatildeo metal-ligante quiral
seja superior agrave metal-aacutegua e que essa quelaccedilatildeo natildeo implique numa reduccedilatildeo
significativa da acidez de Lewis do metal
117 Catalisadores Quirais de Lantanidios
Em um outro trabalho desenvolvido por Chen e colaboradores27 as diiminas
representadas na Figura 10 foram escolhidas como ligantes quirais para a
coordenaccedilatildeo com triflatos de lantaniacutedios
27 Yang K-S Lee W-D Pan J-F Chen K J Org Chem 2003 68 915
Introduccedilatildeo
27
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
68 69
7071
Figura 10 Ligantes diiminas quirais27
A reaccedilatildeo escolhida pelo grupo para anaacutelise desses novos complexos foi a
reaccedilatildeo de Baylis-Hillman no emprego do lantacircnio como metal na cordenaccedilatildeo com
o ligante (catalisador usado na reaccedilatildeo) Para demonstrar a eficiecircncia desse novo
complexo o grupo fez uma comparaccedilatildeo utilizando outros trecircs metais de
coordenaccedilatildeo Eu(OTf)3 e Yb(OTf)3 La(OTf)3 Comprovou-se pelos dados obtidos
que o triflato de lantacircnio mais precisamente coordenado com o ligante 68 foi o
que forneceu maior excesso enantiomeacuterico na reaccedilatildeo (Tabela 5)27
Introduccedilatildeo
28
Tabela 5 Estudo dos metais em coordenaccedilatildeo com ligantes quirais na reaccedilatildeo de Baylis-
Hillman27
PhCHO +O
OCH3 Ph
OH O
OCH3
A 72
Entrada Ligante Aacutecido de
Lewis Rend ()b ee ()c Configuraccedilatildeod
1 68 Eu(Otf)3 81 0 S
2 68 Yb(OTf)3 72 17 S
3 68 La(OTf)3 75 84 S
4 69 La(OTf)3 70 67 S
5 70 La(OTf)3 71 11 S
6 71 La(OTf)3 0 - -
a Benzaldeiacutedo (05 mmol) reagiu com acrilato de metila A (05 mmol) na presenccedila de
DABCO (30 mol) e o catalisador aacutecido de Lewis (3 mol) em CH3CN (26 mL) agrave
temperatura ambiente por 10h b Rendimento isolado c Determinado por anaacutelise de HPLC
usando uma coluna quiral d Determinado por comparaccedilatildeo de rotaccedilatildeo oacuteptica com o valor
da literatura
Tendo em vista o sucesso obtido com o triflato de lantacircnio os estudos
foram ampliados utilizando o complexo 68-La(OTf)3 para a reaccedilatildeo de acrilatos A-
E com vaacuterios aldeiacutedos (Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman) esperando especificar a melhor
condiccedilatildeo reacional (Tabela 6)27
Introduccedilatildeo
29
Tabela 6 Complexo 68-La(OTf)3 para a Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman27
R1CHO +
O
OR2 R1
OH O
OR2
A R2 = CH3B R2 = t-BuC R2 = PhD R2 = BnE R2 = α-Naftila
73
Entrada Acrilato R1CHO (R1=) t (h) Rend ()b Configuraccedilatildeo Ee ()c
1 A CH3 10 85 S 10
2 A CH3CH2 10 89 S 7
3 A (CH3)2CH 10 75 S 6
4 A 4-MeOC6H4 10 55 S 66
5 B Ph 10 25 S 70
6 C Ph 10 97 Sd 75
7 D CH3 10 85 S 65
8 D CH3CH2 10 85 S 65
9 D Ph 10 75 Sd 75
10 D 4-MeOC6H4 10 50 S 95
11 D 4-NO2C6H4 10 93 S 85
12 E c-C8H11 13 71 S 71e
13 E CH3CH2 13 75 S 70f
14 E Ph 13 88 Sd 81
15 E 4-MeOC6H4 13 35 S 95
16 E 4-NO2C6H4 13 82 S 93
17 E Ph(CH2)2CH2 13 78 S 81
a Estas reaccedilotildees foram realizadas agrave temperatura ambiente b Rendimento isolado c
Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna quiral d A esterioquiacutemica absoluta
foi determinada por anaacutelise de HPLC depois da conversatildeo ao produto 73A (R1 = Ph R2 =
Introduccedilatildeo
30
CH3) A estereoquiacutemica absoluta dos outros produtos foram assinaladas por analogia e
ee foi determinado pela conversatildeo ao correspondente eacutester 73A (R1 = c-C6H11 R2 = CH3)
pela anaacutelise de HPLC f ee foi determinada pela conversatildeo do correspondente eacutester
73A (R1 = CH3CH2 R2 = CH3) por anaacutelise de HPLC
Uma proposta de estado de transiccedilatildeo que explica os resultados obtidos
estaacute representada na Figura 1127
Me
Me
N N
O
O
MeMeO
OLa
O O
RHR3N
Figura 11 Estado de transiccedilatildeo da reaccedilatildeo de Baylis-Hillman proposto por Chen e colab27
118 Catalisadores Quirais de Estanho
A utilizaccedilatildeo de aacutecido de Lewis quiral de estanho (II) preparado in situ pela
coordenaccedilatildeo de derivados quirais da (S)-prolina com Sn(OTf)2 foi accedilatildeo de estudo
desenvolvido por Mukaiyama e colaboradores28
A escolha de Sn(II) foi baseada na existecircncia de cinco orbitais d vazios para
o metal o qual poderia coordenar-se aos dois aacutetomos de nitrogecircnio do ligante
quiral e tambeacutem ao aldeiacutedo criando assim um ambiente quiral favoraacutevel agrave induccedilatildeo
assimeacutetrica29
28 a) Kobayashi S Fujishita Y Mukaiyama T Chem Lett 1990 1455 b) Mukaiyama T Uchiro H Kobayashi S Chem Lett 1990 1147 c) Kobayashi S Furuya M Ohtsubo A Mukaiyama T Tetrahedron Asymmetry 1991 2 635 29 Mukaiyama T Aldrichim Acta 1996 29 59
Introduccedilatildeo
31
A utilizaccedilatildeo de aacutecido de Lewis quiral de estanho (II) propiciou algumas das
primeiras indicaccedilotildees de que o controle da estereoquiacutemica absoluta poderia ser
obtido nas reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais natildeo ligados
covalentemente ao substrato ou ao catalisador (Esquema 17)30
Esquema 16 Reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais30
Os complexos de estanho bivalente modificados com ligantes derivados de
diaminas quirais associados a um co-catalisador (tipicamente um sal de Sn(IV)
como n-Bu3SnF ou n-Bu2Sn(OAc)2) mostraram excelentes niacuteveis de controle
estereoquiacutemico relativo e absoluto em reaccedilotildees aldoacutelicas de aldeiacutedos aromaacuteticos
αβ-insaturados e alifaacuteticos com cetenotioacetais de siliacutecio derivados de acetatos e
propionatos (Esquema 18)28
30 a) Kobayashi S Mukaiyama T Chem Lett 1989 297 b) Mukaiyama T Uchiro H Kobayashi S Chem Lett 1989 1001 c) Mukaiyama T Kobayashi S Sano T Tetrahedron 1990 46 4653 d) Kobayashi S Uchiro H Fijishita Y Shiina I Mukaiyama T J Am Chem Soc 1991 113 4247
Introduccedilatildeo
32
NNH
Me
EtS
OSiMe3
H
O
R EtS
O OSiMe3
RSn(OTf)2 (nBu)3SnF
EtCN -78 degCMe
+Me
R = Ph 4-MeOPh(E)-CH3CH=CH C6H11(E)-nBuCH=CH C7H15
20 mol
rend 71-80synanti 8911 a 1000ee (syn) 90 a gt 98
Esquema 17 Complexo de estanho bivalente coordenado com ligantes derivados de
diaminas quirais na presenccedila de um co-catalisador para reaccedilotildees aldoacutelicas28
A geometria da ligaccedilatildeo dupla do cetenotioacetal apresenta forte influecircncia
tanto na reatividade quanto na seletividade da reaccedilatildeo Por exemplo o enolato
E(O) reage com o benzaldeiacutedo produzindo o aduto aldoacutelico com seletividade syn
em alto rendimento (77 synanti = 937 90 ee) enquanto o correspondente
Z(O) reage mais lentamente produzindo o aduto em baixo rendimento e
seletividade (30 sinanti=5941 30 ee)
A presenccedila de um co-catalisador nestas reaccedilotildees eacute fundamental para a
obtenccedilatildeo de altos niacuteveis de seletividade O co-catalisador demonstra uma
afinidade por siliacutecio e presumivelmente serve para mediar a interaccedilatildeo entre o
cetenotioacetal e o promotor quiral permitindo a transferecircncia da quiralidade
Aleacutem disso a formaccedilatildeo indesejada de produtos da reaccedilatildeo promovida por
TMSOTf que ocasiona um decreacutescimo na estereosseletividade pode tambeacutem ser
minimizada pela adiccedilatildeo lenta dos reagentes agrave soluccedilatildeo do catalisador e pelo uso
de solventes polares como propionitrila31
A seletividade nas reaccedilotildees aldoacutelicas que empregam o promotor Sn(II)-
diamina quiral deve-se agrave orientaccedilatildeo do substituinte 1-naftil no nitrogecircnio (1-Nf) em
uma conformaccedilatildeo do complexo tipo biciclo[330]octano a qual bloqueia a 31 Kobayashi S Uchiro H Shiina I Mukaiyama T Tetrahedron 1993 49 1761
Introduccedilatildeo
33
aproximaccedilatildeo do enolato pela face Re do aldeiacutedo (Esquema 19)33 A adiccedilatildeo ocorre
atraveacutes de um estado de transiccedilatildeo aciacuteclico de forma a minimizar a interaccedilatildeo
gauche entre o substituinte β do cetenotioacetal e o grupo R do aldeiacutedo interaccedilatildeo
esta que resulta no aduto aldoacutelico syn A configuraccedilatildeo absoluta do produto de
reaccedilatildeo pode ser controlada pela escolha apropriada da diamina quiral32
NH
1-NfMe Sn
H
TfO OTf
R
O
HN N
SnMe
H
RH
O
H
Me SEt
OSiMe3(S)(S)
(E)Face Si
2+
(II)
2 TfO-
(Z)
R
O HMe
H
Sn
OSiMe3
SEt
L2+
2 TfO-
- LSn(OTf)2
EtS
O
Me
OSiMe3
R(S)
(R)
Esquema 18 Proposta de mecanismo de reaccedilotildees aldolicas catalisada por estanho em
coordenaccedilatildeo com diaminas quirais33
O sistema cataliacutetico triflato de Sn(II)-diamina quiral foi aplicado com sucesso
no controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio derivados de α-
alcoacutexi tioeacutesteres pelo uso do grupo protetor adequado permitindo a obtenccedilatildeo de
syn- e anti-12-dioacuteis com alta estereosseleccedilatildeo (Esquema 20)33 O substituinte α-
benziloxi do cetenotioacetal que permite a coordenaccedilatildeo do Sn(II) ao oxigecircnio
leva ao produto anti ao passo que o substituinte α-sililoxi forma o produto syn
32 Mukaiyama T Kobayashi S Uchiro H Shiina I Chem Lett 1990 129 33 a) Mukaiyama T Uchiro H Shiina I Kobayashi S Chem Lett 1990 1019 b) Mukaiyama T Shiina I Kobayashi S Chem Lett 1990 1902 c) Kobayashi S Horibe M Chem Eur J 1997 3 1472
Introduccedilatildeo
34
EtS
OSiMe3
OTBSH
O
R
NN
Pr
Sn(OTf)2(nBu)3Sn(OAc)2
EtCN -78 degC
20 mol
(S)
EtS
O
OTBSR
OSiMe3(S)
(R)(Z)+
Seletividade Syn
rend 46-86synanti 8812 a 937
ee (syn) 82-94
EtS
OSiMe3
OBnH
O
R
NN
Pr
Sn(OTf)2(nBu)3Sn(OAc)2
EtCN -78 degC
20 mol
(S)
EtS
O
OBnR
OSiMe3(R)
(R)(Z)+
rend 72-88synanti 919 a991ee (syn) 95-98
R = Ph(E)-CH3CH=CH
(E)-PhCH=CH C2H6
Seletividade Anti
Esquema 19 Controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio derivados de
α-alcoacutexi tioeacutesteres33
Nos uacuteltimos anos foram publicados vaacuterios trabalhos que utilizam a reaccedilatildeo
aldoacutelica cataliacutetica assimeacutetrica mediada por Sn(II) na siacutentese de produtos naturais
complexos entre eles o Taxol34 a Rapamicina35 a Cefalosporina D36 as
Esfingofunginas B e F (Esquema 21)37 a Febrifugina e a Isofebrifugina38
34 Mukaiyama T Shiina I Uchiro H Kobayashi S Bull Chem Soc Jpn 1994 67 1708 35 White J D Deerberg J Chem Commun 1997 1919 36 Shiina I Fukuda Y Ishii T Fujisawa H Mukaiyama T Chem Lett 1998 831 37 a) Kobayashi S Furuta T Hayashi T Nishijima M Hanada K J AmChem Soc 1998 120 908 b) Kobayashi S Furuta T Tetrahedron 1998 54 10275 38 Kobayashi S Ueno M Suzuki R Ishitani H Tetrahedron Lett 1999 40 2175
Introduccedilatildeo
35
NNH
Me
Sn(OTf)2 SnOEtCN -78 degC
20 mol
+
87 94 ee
HC6H13
O SEt
OSiMe3 C6H13
OH
SEt
O
1)
2) HCl 1NTHF(41)
NNH
Me
Sn(OTf)2 SnOEtCN -78 degC
20 mol
87 91 eesynanti = 973
SEt
OSiMe3
1)
2) HCl 1NTHF(41)
BnOH
O
RR = SiMe3
+ OBn
OH
OPh
O
R
C6H13
OH
OH
OH
OH
NH2
OH
O
( )5
Esfingofungina B
Esquema 20 Siacutentese do produto natural Esfingofungina B utilizando catalisadores
quirais de estanho37
119 Catalisadores Quirais de Alumiacutenio
Reaccedilotildees de Strecker envolvendo a adiccedilatildeo de HCN a iminas tambeacutem
podem ser catalisadas por aacutecidos de Lewis Jacobsen e colaboradores44
estudaram esta reaccedilatildeo na presenccedila de 5 mol de salen quiral de alumiacutenio
(Esquema 22)39 Neste caso excessos enantiomeacutericos da ordem de 91-95 foram
obtidos para aldiminas aromaacuteticas e 37-57 para aldiminas alifaacuteticas
39 Jacobsen E N Pfaltz A Yamamoto H Comprehensive Asymmetric Catalysis Springer Heidelberg 1999
Introduccedilatildeo
36
R1 H
N+ HCN
But
But
O
N N
O
But
ButAlCl
(5 mol)
(CF3CO)2OF3C N
O
CNR1R1 = Ph p-MeO-Ph 2-naftilat-Butila o-C6H11
Esquema 21 Reaccedilatildeo de Strecker com catalisador quiral de alumiacutenio39
12 Nioacutebio Como Aacutecido de Lewis em Cataacutelise Assimeacutetrica
O desenvolvimento de novos ligantes quirais eacute muito importante para a
siacutentese de compostos enantiomericamente puros no entanto a escolha do aacutecido
de Lewis ou metal de coordenaccedilatildeo a esse ligante revela tambeacutem seu grande
valor para cataacutelise assimeacutetrica Catalisadores quirais de nioacutebio foram pouco
estudados pelos quiacutemicos orgacircnicos poreacutem nos poucos exemplos encontrados
demonstraram ser eficientes quanto ao excesso enantiomeacuterico e ao rendimento
das reaccedilotildees
Um estudo que trata do pentacloreto de nioacutebio como aacutecido de Lewis foi
realizado por Howarth e Gillespie40 os quais empregaram a bis-oxazolina e o
pibox (Figura 12)40 como ligantes quirais na coordenaccedilatildeo com o metal (Nb)
40 Howarth J Gillespie K Molecules 2000 5 993
Introduccedilatildeo
37
But
But
OH
N N
HO
But
But
H H
NN
OON
R2 R4R1 R3
74 R1 R4 = H R2 R3 = iPr75 R1 R4 = H R2 R3 = iBu76 R1 R4 = fenil R2 R3 = H
77 R1 R4 = H R2 R3 = benzil
78 = S S Ligante Jacobssen79 = R R Ligante Jacobssen
Figura 12 Ligantes quirais de bis-oxazolina e pibox utilizados em coordenaccedilatildeo com o
nioacutebio40
A reaccedilatildeo utilizada pelos pesquisadores na investigaccedilatildeo do potencial de
induccedilatildeo assimeacutetrica foi a reaccedilatildeo de Diels-Alder (Esquema 23)40
R1
O
R2
+CHOR1
R2
R1
CHO
R2
R1 = H R2 = MeCrotonaldeiacutedo
R1 = Me R2 = HMetacroleiacutena
+
Esquema 22 Reaccedilatildeo de Diels-Alder40
De acordo com a Tabela 740 podemos observar que os melhores
resultados obtidos foram os alcanccedilados pelos ligantes 78 e 79 com rendimentos
que variaram de 28-67 e excessos enantiomeacutericos de 19-42
Tabela 7 Emprego dos complexos de nioacutebio para a reaccedilatildeo de Diels-Alder40
Ligante Dienofilo Rend ()
A B Raio EndoExo A B
ee () A B
74 M 12 36 793 1585 lt3 10 (S)
C 7 18 928 8515 lt3 lt3
75 M 40 87 1090 892 lt3 10 (S)
Introduccedilatildeo
38
C 27 39 8515 8713 lt3 lt3
76 M 68 70 1189 991 11 (R) 23 (R)
C 25 71 8911 8812 lt3 lt3
77 M 99a 56 892 1090 lt3 lt3
C 22 35 8812 8713 lt3 lt3
78 M 67a 86 991 793 40 (R) 40 (R)
C 39 58 8911 7624 25 (R) 19 (R)
79 M 49 74 1090 694 38 (S) 42 (S)
C 28 61 8515 7921 27 (S) 25 (S)
M = Metacroleiacutena C = Crotonaldeiacutedo A = ausencia de NH4PF6 B = presenccedila de NH4PF6 a Reaccedilatildeo procedida por 48 h em vez de 24 h nr = natildeo houve reaccedilatildeo
Os autores isolaram e caracterizaram o complexo com nioacutebio na intenccedilatildeo
da identificaccedilatildeo estrutural do novo catalisador quiral (Figura 13)40
But
But
O
N N
O
But
But
H H
NbO
80
Figura 13 Proposta estrutural do catalisador quiral de nioacutebio40
O desenvolvimento de um novo complexo na utilizaccedilatildeo do pentametoacutexido
de nioacutebio como aacutecido de Lewis foi tambeacutem alvo de estudo de Kobayashi e
colaboradores41 O complexo preparado envolve a coordenaccedilatildeo de dois metais de
nioacutebio com duas moleacuteculas do ligante tridentado derivado do BINOL (Figura 14)41
Sua estrutura foi confirmada por raio X e espectroscopia de RMN
41 Arai K Lucarini S Salter M M Ohta K Yamashita Y Kobayashi S J Am Chem Soc 2007 129 8103
Introduccedilatildeo
39
OHOH
OH
iPrOO
Nb
LMeO
MeOOMeO
NbO
OO
MeO LPri
iPr
81 82 L =N
N Me
Figura 14 Complexo do ligante tridentado derivado do BINOL em coordenaccedilatildeo com o
nioacutebio41
A eficiecircncia do complexo foi testada para a reaccedilatildeo do tipo Mannich
(Esquema 24)41 fornecendo o produto em bons rendimentos e excesso
enantiomeacutericos
Ar H
N
HO
R2
R2
XR3
OSiMe3NH
OH
Ar XR3
O
R2R2
+Nb(OMe)5 81
NMIPeneira molecular 3Aring
Rend 18 - 67ee 2 - 48
Esquema 23 Reaccedilatildeo do tipo Mannich usando complexos quirais de nioacutebio41
Vaacuterios oacutexidos de nioacutebio em coordenaccedilatildeo com o ligante 81 foram
analisados para a reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina Outros
fatores testados foram os ligantes auxiliares e os aditivos (Tabela 8)41 De acordo
com os dados pode-se notar que a presenccedila de um ligante auxiliar foi importante
para aumentar o rendimento e o excesso enantiomeacuterico
Introduccedilatildeo
40
Tabela 8 Reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina41
O
H
H
+ PhNH2
Nb(OR)5 (10 mol)81 (11 mol) Ligante
Auxiliar (11 mol)
Aditivo (12 mol)CH2Cl2 0 degC 18 h
OH
NHPh
83 84
Entrada Fonte de Nb Ligante auxiliar aditivo Rend ()a ee ()b
1c Nb(OMe)5 - NMId 18 2
2e Nb(OMe)5 (R)-BINOL NMId 21 4
3e Nb(OMe)5 (S)-BINOL NMId 29 33
4e Nb(OMe)5 (S)-BINOL 26-lutidina 30 27
5e Nb(OMe)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 34 48
6 Nb(OMe)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 38
7 Nb(OEt)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 48 34
8 Nb(OnPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 41
9 Nb(OiPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 55 48
10 Nb(OtBu)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 47
11 Nb(OiPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 67 33
12 Nb(OiPr)5 2-fenilfenol 26-lutidina 60 41
13 Nb(OiPr)5 3-fenilfenol 26-lutidina 44 31
14 Nb(OiPr)5 4-fenilfenol 26-lutidina 49 40
15 Nb(OiPr)5 fenol 26-lutidina 63 38
16 Nb(OiPr)5 4-fluorofenol 26-lutidina 58 33
17 Nb(OiPr)5 4-tbutilfenol 26-lutidina 62 48
18 Nb(OiPr)5 2-naftol 26-lutidina 56 32 a Rendimento isolado b Determinado por cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo HPLC c
12 mol 81 d N-Metilimidazol e Em CH2Cl2Tolueno (11)
Introduccedilatildeo
41
O grupo desenvolveu um novo ligante tetradentado derivado tambeacutem do
BINOL o qual foi colocado em coordenaccedilatildeo com o nioacutebio e aplicado para a
mesma reaccedilatildeo anterior (Tabela 9)41
Tabela 9 Anaacutelise do ligante tetradentado derivado do BINOL para a reaccedilatildeo do peroacutexido
de meso-ciclohexano com a anilina41
OHOH
OH
OH
R2
R2
R1
R1
OHOH
OH
OMe
iPr
iPr
85s R1 = H R2 = H85t R1 = H R2 = Me85u R1 = H R2 = iPr85v R1 = H R2 = tBu85x R1 = H R2 = Ph85z R1 = Me R2 = iPr85w R1 = I R2 = iPr85s-w 86
O
H
H
+ PhNH2
Nb(OR)5 (10 mol)Ligante 85 (11 mol)
Tolueno-CH2Cl2 (32)Peneira molecular 4Aring
0 degC 18 h
OH
NHPh
83 ent-8487a
(1R2R)-2-(fenilamino)ciclohexanol
Entrada Fonte de Nb Ligante R1 R2 Rend () ee ()
1a Nb(OMe)5 85s H H 64 -35
2 Nb(OMe)5 85t H Me 76 25
3 Nb(OMe)5 85u H iPr quant 70
4 Nb(OMe)5 85v H tBu 63 32
5a Nb(OMe)5 85x H Ph 96 -18
6 Nb(OMe)5 85z Me iPr 93 58
7 Nb(OMe)5 85w I iPr 89 52
8 Nb(OMe)5 86 H iPr 83 37
9b Nb(OPr)5 85u H iPr 85 11
10c Nb(OPr)5 85u H iPr 64 66
Introduccedilatildeo
42
11 Nb(OPr)5 85u H iPr 90 68 a (1S2S) composto formado b Reaccedilatildeo na presenccedila de CH2Cl2 c Reaccedilatildeo na presenccedila de Tolueno-
CH2Cl2 (11)
Verificando que o ligante 85c foi o que forneceu melhores resultados
iniciou-se uma investigaccedilatildeo de diferentes epoacutexidos e condiccedilotildees de temperatura
(Tabela 10)41
Tabela 10 Anaacutelise do melhor epoacutexido41
O
RR+ PhNH2
Nb(OMe)5 (10 mol)Ligante 85c (11 mol)
Tolueno-CH2Cl2 = 32Peneira molecular 4Aring016 M temp tempo
R
NHPh
OH
R
12 equiv 10 equiv88a-k 83 89a 90aa-90ka ent-84
Entrada Epoacutexido ProdutoTemp
(degC) Tempo
(h) Rend ()a
ee ()
1 O
Me Me 88a 90aa -15 18 quant 95b
2 O
Et Et 88b 90ba -15 18 2c 38
3 O
Pr Pr 88c 90ca -15 18 9c 84
4 O
Bu Bu 88d 90da -15 18 26 31
5 O
Ph Ph 88e 90ea -15 18 21 52
6 O
88f 90fa -30 72 54 91
7 O
88g 90ga -30 48 69 89
8 88g 90ga -15 72 quant 86
Introduccedilatildeo
43
9 O
83 ent-84 0 18 quant 70
10 83 ent-84 -15 18 80 79
11 O
88h 90ha 0 18 92 83
12 88h 90ha -15 18 59 86
13 BocN O
88i 90ia -15 18 78 89
14 CbzN O
88j 90ja -30 42 81 87
15 O O
88k 90ka -15 24 77 82
a Rendimento puro b Carga cataliacutetica 1 mol 82 de rendimento 92 de ee 05 mol 90 de
rendimento 90 de ee 025 mol 86 de rendimento 88 de ee c Rendimento determinado
por NMR-1H com o padratildeo interno do naftaleno
O grupo fez vaacuterios outros testes para a mesma reaccedilatildeo e todas deram
excelentes excessos enantiomeacutericos (gt80)41
Os dados mostrados nas pesquisas anteriores confirmam que o uso do
nioacutebio como aacutecido de Lewis eacute muito eficiente e que muito tem a contribuir para o
desenvolvimento de novos catalisadores quirais
13 Reaccedilatildeo de Henry
A Reaccedilatildeo de Henry ou nitroaldol eacute uma reaccedilatildeo importante na formaccedilatildeo da
ligaccedilatildeo C-C entre um nitroalcano e um composto carboniacutelico (aldeiacutedo ou cetona)42
A reduccedilatildeo do grupo nitro formado na reaccedilatildeo de Henry a um grupo amino fornece
um aminoaacutelcool que eacute um intermediaacuterio importante na siacutentese de moleacuteculas com
elevada importacircncia farmacoloacutegica43
42 a) Henry L C R Acad Sci Ser C 1895 1265 b) Henry L Bull Soc Chim Fr 1895 13 999 43 a) Seebach D Colvin E W Leher F Weller T Chimia 1979 33 118 (b) Rosini G In Comprehensive Organic Synthesis Trost B M Ed Pergamon Oxford 1991 Vol 2 p 321
Introduccedilatildeo
44
131 Cataacutelise Assimeacutetrica na Reaccedilatildeo de Henry
Os primeiros estudos que abordaram a cataacutelise assimeacutetrica na reaccedilatildeo de
Henry teveram iniacutecio em 1992 por Shibasaki e colab44 que basearam seus
estudos inicialmente a partir de um ciclo cataliacutetico onde o ligante orgacircnico se
ligaria ao metal na obtenccedilatildeo de um complexo quiral ou catalisador molecular
para uma posterior coordenaccedilatildeo dos reagentes havendo entatildeo a reaccedilatildeo e a
formaccedilatildeo do produto desejado Ainda hoje se utiliza este meacutetodo nos trabalhos de
cataacutelise assimeacutetrica
Os estudos foram realizados com o complexo BINOL ndash La3(O-t-Bu)9 e
verificaram que os alcoacutexidos aleacutem de atuarem como ligantes do catalisador
tambeacutem demonstraram ser bastante eficientes como base na reaccedilatildeo devido ao
seu alto potencial de ionizaccedilatildeo e eletronegatividade Foi observado que o
complexo BINOL-La na reaccedilatildeo de nitroaldol forneceu o produto em 90 de
excesso enantiomeacuterico (Esquema 25)44
La3(O-t-Bu)9
+
OHOH
La-alcoacutexidoOpticamente Ativo
O
La
LaN
O
RCHO
O
La
La
R
NO2
MeNO2
OH
RNO2
91
Esquema 24 Mecanismo de reaccedilatildeo do complexo BINOL-La44
44 Sasai H Takeyuki S Arai T Shibasaki M J Am Chem Soc 1992 114 4418
Introduccedilatildeo
45
O ciclo cataliacutetico proposto (Esquema 26)45 envolve inicialmente o
complexo La-alcoacutexido 92 coordenado ao liacutetio que atua como uma base de
Broumlnsted na desprotonaccedilatildeo do nitroalcano formando o complexo 93 Este entatildeo
reage com o aldeiacutedo formando o complexo 94 no qual o carbono ligado ao
nitrogecircnio agindo como um nucleofilo reage com o aldeiacutedo para a formaccedilatildeo do
complexo 95 Em seguida o complexo eacute regenerado voltando ao estado inicial do
ciclo
RNO2
OH
LaO
O OO
O O
Li
Li
Li
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
CH3NO2
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
O
R
RCHO
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
OR
92
93
94
95
Esquema 25 Proposta de mecanismo do complexo45
O grupo de Shibasaki analisou tambeacutem o efeito seletivo syn e anti na
reaccedilatildeo de nitroaldol por meio de projeccedilotildees de Newman (Esquema 27)46 O
impedimento esteacutereo encontrado na configuraccedilatildeo anti explica o favorecimento da
seletividade syn do produto de nitroaldol (Tabela 11)47
45 Shibasaki M Yoshikawa N Chem Rev 2002 102 2187 46 Shibasaki M Kanai M Matsunaga S Aldrichim Acta 2006 39 31 47 Takaoka E Yoshikawa N Yamada Y Sasai H Shibasaki M Heterocycles 1997 46 157
Introduccedilatildeo
46
H
Me O
RH
LaO
LiO
NMe
H O
RH
LaO
LiO
N
Syn Anti
H
Me
OR
OLi
ON
H
La Me
H
OR
OLi
ON
H
La
Syn Anti
Esquema 26 Projeccedilotildees de Newman do intermediaacuterio para a reaccedilatildeo de nitroaldol
diastereosseletiva46
Tabela 11 Reaccedilatildeo de nitroaldol diastereosseletiva47
RCHO + Nitro alcano33 mol de 91
La3(O-t-Bu)9
THFR
ROH
NO2
+ RR
OH
NO2
Syn Anti
R Nitro alcano Rend () synanti ee do syn
PhCH2CH2 CH3CH2NO2 70 8911 96
PhCH2CH2 CH3(CH2)2NO2 85 937 98
PhCH2CH2 OH(CH2)2NO2 97 928 98
CH3(CH2)4 OH(CH2)2NO2 95 928 98
Introduccedilatildeo
47
Tur e Saaacute48 utilizaram praticamente o mesmo mecanismo cataliacutetico de
Shibasaki poreacutem ao inveacutes de um aldeiacutedo o grupo realizou seus estudos de reaccedilatildeo
de nitroaldol com trifluorometil cetona pois o aparecimento de metodologias que
produzam carbonos α-trifluorometil tetrassubstituiacutedos tem atraiacutedo o interesse de
diversos grupos de pesquisa principalmente devido a drogas como Efavirenz
(anti-HIV)49 O complexo em anaacutelise foi um sal monometaacutelico quiral [(ΔSSS)-
Binolam]3La(OTf)3 (Figura 15) que constitui uma combinaccedilatildeo de 3 equivalentes
do 33rsquo-bis-dietilaminometil-22rsquo-dihidroacutexi-11rsquo-dinaftaleno (ldquobinolanrdquo)50 com 1 equiv
de lantaniacutedeo-triflato51
OHOH
CH2NEt2
CH2NEt2
Binolam (S)-96
OON NH H
OO
N
N
H
H
OO
N
N
H
H Ln
+3
bull3[TfO-]
[(ΔSSS)-Binolam]3bullLn(OTf)3 97Ln
Figura 15 Complexo do ldquoBinolamrdquo (S)-9648
Foi provado que o grupo ndashCF3 aumenta o caraacuteter eletrofiacutelico da cetona
influenciando a enantiosseletividade Com isto eles realizaram seus estudos em 48 Tur F Saaacute J M Organic Letters 2007 9 5079 49 Pierce M E Parsons R L Jr Radesca L A Lo Y S Silverman S Moore JRIslam Q Choudhury A Fortunak JM D Nguyen D Luo C Morgan S J Davis WP Confalone PM Chen C ndashY Tillyer R D Frey L Tan L Xu F ZhaoD Thompson A S Corley E G J Org Chem 1998 63 8536 50 (a) Baeza A Naacutejera C Sansano J M Saaacute JM Chem Eur J 2005 11 3849 (b) Baeza A Casas J Naacutejera C Sansano J M Saaacute J M Org Lett 2002 4 2589 51 Aspinall H C Chem Rev 2002 102 1807
Introduccedilatildeo
48
diversas cetonas variando somente o grupo R como demonstra a Tabela 12 Os
melhores resultados foram obtidos partindo dos compostos 98n 98p e 98q
Tabela 12 Condensaccedilatildeo enantiosseletiva de nitroaldol com triofluorometil cetona 98l-r48
R CF3
O+ CH3NO2
(ΔSSS)-97La (25 mol)Proton spongereg (25 mol)
CH2CN-40 degC96 h RNO2
F3C OH
98l-r 99l-r
Entrada R (cetona 98) Produto 99 Rend ()a ee ()b
1 Et (98l) 99i 55 85 (S)
2 Bn (98m) 99m 93 92 (S)
3 Ph (98n) 99n 78 96 (S)
4 3-CF3-C6H4 (98o) 99o 55 97 (S)
5 4-F-C6H4 (98p) 99p 68 97 (S)
6 4-t-Bu-C6H4 (98q) 99q 50 98 (S)
7 PhCequivC (98r) 99r 82 80 (S) a Rendimento isolado apoacutes coluna cromatograacutefica b Determinado por HPLC quiral
(Colunas Daicel Chiralpak AS-H ou Chiralcel OJ-H) A configuraccedilatildeo absoluta de 99n foi
estabelecida como (S) pela conversatildeo em 100c e anaacutelise de raio-X Por conseguinte a
configuraccedilatildeo absoluta dos demais nitroaldois 99 foi tentativamente designada como (S) c
Reaccedilatildeo realizada a ndash30 degC 7 dias
Gao e Martell52 foram mais criteriosos no trabalho de estudo de novos
ligantes quirais macrociacuteclicos de N4S2 e N6S3 Este grupo realizou primeiramente
um estudo analiacutetico dos melhores iacuteons para se coordenarem com esses ligantes
Foram testados os iacuteons Cu2+ Co2+ Zn2+ Ni2+ Ag+ e Ca2+ e o que forneceu melhor
resultado foi o Zn2+ Com isto iniciaram-se estudos com os novos complexos de
zinco na reaccedilatildeo de Henry
52 Gao J Martell A E Org Biomol Chem 2003 1 2801
Introduccedilatildeo
49
Para a preparaccedilatildeo do complexo foram testados 1 equivalente do ligante
para 1 2 ou 3 equivalentes de dietil zinco (Esquema 28)52
NH
NH
SHN
SHN
L101
HNNH
S S
NH HN
NH HNS N N
SS
NN
NN
S
Zn
ZnZn
Et EtEt
Et
Et
Et
3 equiv Zn(Et)2
10 M hexano
L102 L102[Zn(II)(Et2)]3
Esquema 27 Preparaccedilatildeo dos complexos utilizando dietil zinco52
O catalisador entatildeo preparado foi colocado direto no sistema reacional
contendo benzaldeiacutedo e nitrometano (reaccedilatildeo de nitroaldol ndash Esquema 29) dando
especial atenccedilatildeo para o estudo das quantidades estequiomeacutetricas dos ligantes
com o dietil zinco conforme eacute demonstrado na Tabela 13 Pode-se observar que 1
equivalente do ligante para 3 equivalentes do dietil zinco forneceu melhor
rendimento e excesso enantiomeacuterico
CHO
+
CH3NO2
5 mol do catalisador
THF -20 degC 48 h
NO2
OH
Esquema 28 Reaccedilatildeo de nitroaldol catalisada por complexos de Zn
Introduccedilatildeo
50
Tabela 13 Reaccedilatildeo cataliacutetica de Nitroaldol com CH3NO2 (concentraccedilatildeo do catalisador eacute 5
mol)52
Entrada Catalisador Solvente Rend ()a ee ()b
1 1 R 2 R-DACH + Zn(II) THF 19 21
2 L101 + Zn(II) THF 45 39
3 L102 + Zn(II) THF 54 51
4 L102 + 2Zn(II) THF 63 57
5 L102 + 3Zn(II) THF 68 75 a Todas as reaccedilotildees foram realizadas na escala de mmol 20 mmol do
aldeiacutedo na presenccedila de 100 mg de peneira molecular 4Aring b O excesso
enantiomeacuterico foi determinado por HPLC quiral (Coluna Chiralcel OD)
OBJETIVOS
ldquoAs ideacuteias satildeo um capital que soacute daacute juros
nas matildeos do talentordquo
(Rivarol)
Objetivo
51
2 Objetivos
Verificando a presenccedila de poucos trabalhos publicados com
catalisadores quirais de nioacutebio e a ampla disponibilidade deste em territoacuterio
nacional nosso objetivo eacute a siacutentese de novos catalisadores quirais de nioacutebio
A meta do trabalho inclui a investigaccedilatildeo da viabilidade aplicaccedilatildeo
sinteacutetica implicaccedilotildees mecaniacutesticas e limitaccedilotildees do uso destes complexos como
catalisadores na reaccedilatildeo de Henry
RESULTADOS E DISCUSSAtildeO
ldquoPensar eacute o trabalho mais pesado que
haacute Talvez seja essa a razatildeo para tatildeo
poucos se dedicarem a issordquo
(Henry Ford)
Resultados e Discussatildeo
52
3 Resultados e Discussatildeo
A seguir seratildeo apresentados e discutidos os resultados obtidos durante
a realizaccedilatildeo do presente trabalho Inicialmente seraacute discutida a siacutentese do
ligante imina quiral e em seguida discutir-se-aacute a aplicaccedilatildeo do mesmo em
coordenaccedilatildeo com o nioacutebio na reaccedilatildeo de Henry (nitroaldol)
31 Escolha do Ligante Quiral
Iminas satildeo compostos facilmente preparados por reaccedilatildeo de uma amina
primaacuteria com aldeiacutedos ou cetonas geralmente sob cataacutelise aacutecida Assim como
nos aminoaacutelcoois e outros ligantes as iminas possuem tambeacutem uma
importante caracteriacutestica estrutural que favorece a coordenaccedilatildeo com o nioacutebio e
outros metais atraveacutes do aacutetomo de nitrogecircnio Diante dessas caracteriacutesticas
favoraacuteveis para o desenvolvimento de novos ligantes quirais em cataacutelise
assimeacutetrica focalizamos na ideacuteia de obtenccedilatildeo da diimina da Figura 16 Sua
preparaccedilatildeo estaacute descrita no Esquema 29 e natildeo haacute relato de seu uso como
ligante quiral em reaccedilotildees orgacircnicas
N N
Figura 16 Ligante diimina
32 Preparaccedilatildeo do Ligante Diimina
O processo de preparaccedilatildeo do ligante inicia-se partindo da cacircnfora na
reaccedilatildeo com etilenodiamina tendo o BF3EtO2 como aacutecido de Lewis em uma
uacutenica etapa de reaccedilatildeo (Esquema 29)26 Assim o ligante diimina foi obtido em
86 de rendimento
Resultados e Discussatildeo
53
N NO
H2N NH2
BF3Et2OTolueno
Refluxo (Dean-Stark) 86
Esquema 29 Siacutentese do ligante imina
O produto foi obtido na forma de um oacuteleo incolor o qual foi purificado
atraveacutes de cromatografia em coluna de gel de siacutelica eluiacutedo com hexano e
acetato de etila (82) obtendo-se um soacutelido branco O produto foi identificado
por RMN-1H atraveacutes do aparecimento dos picos na faixa de 335 a 355 ppm
(multipleto) e 238 ppm (dubleto) como mostra a Figura 17
Figura 17 Espectro de RMN-1H (CDCl3 300 MHz) do ligante diimina
O ligante diimina foi tambeacutem identificado por RMN-13C (Figura 18) onde
observou-se o aparecimento do pico proacuteximo a 180 ppm indicando a presenccedila
Resultados e Discussatildeo
54
de C=N da funccedilatildeo imina A mateacuteria-prima (cacircnfora) apresenta a regiatildeo do pico
de C=O em 220 ppm o que comprova a formaccedilatildeo do produto desejado
Figura 18 Espectro de RMN-13C (CDCl3 75 MHz) do ligante diimina
33 Preparaccedilatildeo dos Catalisadores Quirais de Nioacutebio
Em muitos trabalhos que envolvem cataacutelise assimeacutetrica haacute uma grande
preocupaccedilatildeo quanto agrave caracterizaccedilatildeo dos complexos de coordenaccedilatildeo pois
aleacutem de poder comprovar a formaccedilatildeo e obtenccedilatildeo do complexo pode-se
tambeacutem obter sua estrutura O interesse na sua estrutura eacute fundamentado em
uma provaacutevel explicaccedilatildeo para as interaccedilotildees intramoleculares ou estado de
transiccedilatildeo das reaccedilotildees em cataacutelise e consequentemente na descriccedilatildeo do
mecanismo de reaccedilatildeo
O meacutetodo utilizado na preparaccedilatildeo dos catalisadores eacute bastante simples
e consiste na complexaccedilatildeo do ligante com o nioacutebio (Esquema 30) onde foram
estudados nas proporccedilotildees de 11 e 21 respectivamente
Resultados e Discussatildeo
55
N N
NbCl5Solvente
TA N N
NbCl ClCl
Esquema 30 Meacutetodo geral de preparaccedilatildeo do catalisador quiral de nioacutebio
Esses catalisadores foram cuidadosamente preparados em tolueno e um
sistema munido de argocircnio livres de qualquer interaccedilatildeo com a aacutegua ou
oxigecircnio do ar que decomporiam o NbCl5 tornando-o inativo ou seja improacuteprio
para o uso podendo impossibilitar a formaccedilatildeo do complexo Apoacutes alguns
minutos de reaccedilatildeo os complexos formados foram isolados por simples
evaporaccedilatildeo do solvente da reaccedilatildeo
Para caracterizaccedilatildeo dos novos complexos foram realizadas anaacutelises de
RMN-1H e RMN-13C nos complexos formados a partir da proporccedilatildeo de 11 e 21
do ligante e do NbCl5 respectivamente Conforme demonstrado na Figura 19
em comparaccedilatildeo com as Figuras 17 e 18 pode-se observar o deslocamento
dos picos tanto no espectro de 1H como no espectro de 13C confirmando que
houve a formaccedilatildeo do complexo No espectro de RMN-13C em especial pode-se
verificar com melhor nitidez o deslocamento do carbono C=N onde antes da
complexaccedilatildeo o mesmo apresentou pico na regiatildeo proacutexima de 180 ppm e
complexado ao nioacutebio o pico deslocou-se para a regiatildeo proacutexima a 210 ppm
Resultados e Discussatildeo
56
Figura 19 Espectros de RMN-1H (CD3OD 300 MHz) e RMN-13C (CD3OD 75 MHz)
do complexo (1 equiv para 1 equiv do NbCl5) respectivamente
Resultados e Discussatildeo
57
Figura 20 Espectros de RMN-1H (CD3OD 300 MHz) e RMN-13C (CD3OD 75 MHz)
do complexo (2 equiv do ligante para 1 equiv do NbCl5) respectivamente
Na Figura 20 observou-se tambeacutem com sucesso a formaccedilatildeo do
complexo na proporccedilatildeo de 2 equiv do ligante para 1 equiv do NbCl5 Assim
Resultados e Discussatildeo
58
como anteriormente houve o deslocamento dos picos tanto em RMN-1H como
em RMN-13C este uacuteltimo com pico do C=N deslocado tambeacutem
aproximadamente para 210 ppm
Mediante os estudos das estruturas de alguns complexos propostas na
literatura4041 foram idealizadas algumas provaacuteveis foacutermulas estruturais para o
complexo com nioacutebio (Figura 21) As estruturas 103 e 105 representam a
coordenaccedilatildeo do ligante imina com o nioacutebio na proporccedilatildeo de 11 Jaacute a estrutura
104 demonstra a complexaccedilatildeo do ligante imina com o nioacutebio na proporccedilatildeo de
21 respectivamente
N N
NbCl Cl Cl
N
N
Nb
N
N Cl
N
N
NbCl
ClNb
N
N
Cl
Cl
103104 105
2Cl-
2Cl-2Cl- 2Cl- 2Cl-
Figura 21 Provaacuteveis estruturas de coordenaccedilatildeo do nioacutebio com o ligante
Para confirmaccedilatildeo das foacutermulas estruturais da Figura 21 seria
interessante realizar algumas anaacutelises tais como anaacutelise elementar massa de
alta resoluccedilatildeo e raios X O soacutelido obtido a partir da simples evaporaccedilatildeo do
solvente da reaccedilatildeo apresentou caracteriacutesticas amorfas que incapacitaram a
realizaccedilatildeo de raios X Poreacutem haacute possibilidade de se tentar a recristalizaccedilatildeo
procurando-se obter formas cristalinas do composto Este eacute um fato a ser
estudado para desvendar as foacutermulas estruturais
34 Reaccedilatildeo de Henry ou Reaccedilatildeo de Nitroaldol Em alguns dos recentes trabalhos envolvendo cataacutelise assimeacutetrica
pode-se verificar o interesse de grande parte dos pesquisadores pela reaccedilatildeo
Resultados e Discussatildeo
59
de Henry Nos estudos dos publicados esta reaccedilatildeo demonstrou ser um meacutetodo
bastante eficiente apresentando excessos enantiomeacutericos que variam de 80
a 100 aleacutem de fornecer excelentes rendimentos Portanto resolveu-se
aplicar o complexo do ligante diimina coordenado ao nioacutebio na reaccedilatildeo de
nitroaldol (Esquema 31)
H
O OHNO2
CH3NO2 +
ComplexoSolvente
Et3NTemp
Esquema 31 Reaccedilatildeo de Henry
No estabelecimento das condiccedilotildees reacionais para as reaccedilotildees de
nitroaldol promovidas pelo ligante diimina coordenado com NbCl5 foram
considerados os seguintes fatores solvente temperatura base modo de
adiccedilatildeo dos reagentes e estequiometria dos reagentes Cada um foi testado e
analisado criteriosamente com a intenccedilatildeo de se verificar aquela condiccedilatildeo
favoraacutevel para um bom rendimento e principalmente bom excesso
enantiomeacuterico o que eacute o objetivo principal do trabalho
341 Escolha do Solvente e Temperatura O solvente adequado a ser utilizado nas reaccedilotildees de Henry promovidas
pelo complexo foi determinado efetuando-se a reaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com
nitrometano na presenccedila da base Et3N usando-se alternativamente os
solventes acetonitrila diclorometano clorofoacutermio acetato de etila metanol
etanol THF e tolueno Juntamente com os solventes a temperatura foi tambeacutem
variada A Tabela 14 mostra os resultados obtidos para cada solvente nas
seguintes condiccedilotildees de temperatura TA -50 degC rarr -20 degC
Resultados e Discussatildeo
60
Tabela 14 Reaccedilatildeo de Henry variando o solvente e a temperatura
H
O OHNO2
CH3NO2 +N N
8 NbCl5 SolventeEt3N Temp
8
Entrada Solvente T (degC) t (h) Rend ()b ee ()e
1 MeOH TA 24 60 48
2 MeOH -20a 22 85 57
3 EtOH TA 24 81 53
4 EtOH -20a 23 72 5
5 THF TA 21 95 59
6 THF -20a 24 68 -c
7 Tolueno TA 20 97 22
8 Tolueno -20a 24 83 -c
9 PEG TA 114 63 26
10 PEG -20a 24 70 -c
11 AcOEt TA 96 20 -d
12 CHCl3 TA 72 17 -d
13 CH2Cl2 TA 96 10 -d
a Temperatura inicial de ndash50 degC que foi aumentada para ndash20 degC b
Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em
coluna c Natildeo foi possiacutevel identificar o excesso enantiomeacuterico d
Excesso enantiomeacuterico natildeo calculado por ter apresentado rendimento
muito baixo e Os excessos enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC
Shimadzu modelo SPD-20A com detector UVVIS e coluna quiral
Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
De acordo com a Tabela 14 a utilizaccedilatildeo do tolueno como solvente da
reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente (entrada 7) forneceu melhor rendimento
(97) poreacutem um baixo excesso enantiomeacuterico (22) Com os solventes EtOH
e THF foram obtidos bons resultados sendo favorecida a reaccedilatildeo agrave
temperatura ambiente em ambos os casos (entradas 3 e 5 respectivamente) A
Resultados e Discussatildeo
61
utilizaccedilatildeo de MeOH como solvente forneceu melhores resultados agrave temperatura
de ndash20 degC (entrada 2) As reaccedilotildees realizadas em PEG AcOEt CHCl3 e CH2Cl2
natildeo apresentaram resultados satisfatoacuterios (entradas 9 ndash 13) Assim as
condiccedilotildees experimentais mais promissoras envolvem o uso do solvente THF
na reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente que apresentou 95 de rendimento e 59
de excesso enantiomeacuterico do nitroaldol (entrada 5)
O bom resultado obtido tendo-se o THF como solvente deve estar
relacionado com a alta solubilidade do pentacloreto de nioacutebio e do ligante
diimina neste solvente contribuindo para a formaccedilatildeo do complexo e
consequentemente para a obtenccedilatildeo do produto da reaccedilatildeo de Henry
Com os resultados do melhor solvente reacional estabeleceu-se que
THF agrave temperatura ambiente seria a melhor condiccedilatildeo a ser mantida para os
demais testes envolvendo as reaccedilotildees de nitroadol
Os excessos enantiomeacutericos foram identificados por meio de caacutelculos
realizados atraveacutes de anaacutelises do produto da reaccedilatildeo por HPLC como mostra a
Figura 22 De acordo com os dados da literatura o cromatograma pode ser
tambeacutem um fator de identificaccedilatildeo quanto agrave configuraccedilatildeo R e S da moleacutecula
Assim com base nesses dados o produto com configuraccedilatildeo R tem menor
tempo de retenccedilatildeo que com a configuraccedilatildeo S Portanto o produto majoritaacuterio
da reaccedilatildeo de nitroaldol apresenta a configuraccedilatildeo R
O cromatograma apresentado na Figura 22 representa a anaacutelise do
produto da reaccedilatildeo de Henry de acordo com as seguintes condiccedilotildees THF como
solvente Et3N como base temperatura ambiente 1 equivalente do ligante
diimina e 1 equivalente do NbCl5
Resultados e Discussatildeo
62
Figura 22 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry
342 Escolha da Base Em seguida agrave definiccedilatildeo do solvente e da temperatura que seriam
empregados nas reaccedilotildees subsequentes investigou-se a influecircncia da base
sobre o rendimento e o excesso enantiomeacuterico da reaccedilatildeo Realizaram-se dois
meios para o teste envolvendo uma reaccedilatildeo na ausecircncia de base e uma outra
reaccedilatildeo na presenccedila de uma das bases em teste Et3N (Tabela 14 ndash paacuteg 60) e
DIPEA (Tabela 15)
OHNO2
(R)
OHNO2
(S)
Resultados e Discussatildeo
63
Tabela 15 Influecircncia da base na reaccedilatildeo de Henry
H
O OHNO2
CH3NO2 +N N
8 NbCl5 SolventeBase TA
8
Entrada Solvente Basea T (degC) t (h) Rend ()c ee ()e
1 THF - TA 30 0 -
2 THF DIPEA TA 44 98 22
3 Tolueno DIPEA TA 20 80 51
4 Tolueno DIPEA -20b 200 62 -d
5 MeOH DIPEA TA 20 44 62
6 MeOH DIPEA -20b 24 25 6
7 EtOH DIPEA TA 20 43 -d
8 EtOH DIPEA -20b 192 8 47 a Foi utilizado 01 mL de base b Temperatura inicial de ndash50 degC que foi aumentando
para ndash20 degC c Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em
coluna d Natildeo foi possiacutevel identificar o excesso enantiomeacuterico e Os excessos
enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A com
detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
A princiacutepio jaacute na entrada 1 pode-se observar que a presenccedila de uma
base na reaccedilatildeo eacute essencial tendo em vista que na sua ausecircncia apoacutes 30
horas de agitaccedilatildeo agrave temperatura ambiente natildeo houve a formaccedilatildeo do produto
Ainda na Tabela 15 nota-se um maior rendimento (98) na utilizaccedilatildeo do
THF como solvente agrave temperatura ambiente e presenccedila da DIPEA como base
da reaccedilatildeo (entrada 2) mas o excesso enantiomeacuterico apresentado foi baixo
(22) O uso da base DIPEA em MeOH como solvente na reaccedilatildeo agrave
temperatura ambiente forneceu o melhor excesso enantiomeacuterico (ee 62 -
entrada 5) de todos os outros testes jaacute estudados no entanto o rendimento da
reaccedilatildeo foi baixo tornando inviaacutevel o uso da condiccedilatildeo
Resultados e Discussatildeo
64
O melhor resultado no uso de DIPEA como base foi alcanccedilado em
tolueno agrave temperatura ambiente (entrada 3) inferior agrave melhor condiccedilatildeo obtida
com Et3N (THF TA)
Sendo assim confirmou-se a melhor condiccedilatildeo para se prosseguir no
estudo metodoloacutegico de aplicabilidade do catalisador quiral de nioacutebio ou seja
foram estabelecidos trecircs componentes da reaccedilatildeo de nitroaldol uso de Et3N
como base THF como solvente e temperatura ambiente
343 Estequiometria do Ligante em Funccedilatildeo do NbCl5
Com trecircs paracircmetros de reaccedilatildeo estabelecidos (solvente temperatura e
base) investigou-se a variaccedilatildeo dos rendimentos e excessos enantiomeacutericos
em funccedilatildeo da quantidade do ligante diimina A Tabela 16 abaixo mostra os
resultados obtidos para temperatura ambiente e a base Et3N
Tabela 16 Influecircncia do excesso do ligante diimina sobre o rendimento e o excesso
enantiomeacuterico da reaccedilatildeo de Henry
H
O OHNO2
CH3NO2 +
N N
8 NbCl5 THFEt3N TA
Entrada mmol do ligante
mmol do NbCl5
Rend ()b ee ()d
1 015 015 95 59
2 030 015 68a -c
a Rendimento apoacutes 72 h de reaccedilatildeo b Rendimento calculado apoacutes
isolado o produto por cromatografia em coluna c Em fase de
anaacutelise por HPLC d Os excessos enantiomeacutericos foram obtidos em
um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A com detector UVVIS e
coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
Resultados e Discussatildeo
65
Analisando-se os dados da Tabela 16 o melhor resultado obtido quanto
ao rendimento foi na utilizaccedilatildeo da proporccedilatildeo de 1 equiv do NbCl5 para 1 equiv
do ligante (Rend 95 ee 59 ndash entrada 1) Sendo portanto estabelecida a
condiccedilatildeo de 11 do NbCl5 e ligante
344 Variaccedilatildeo do Aldeiacutedo na Reaccedilatildeo de Henry O estudo com vaacuterios aldeiacutedos foi tambeacutem realizado com o intuito de
determinar o escopo da metodologia na condiccedilatildeo de melhor excesso
enantiomeacuterico Portanto foram utilizados o solvente a temperatura e a base
que demonstraram melhores resultados nos testes anteriores Os resultados
dos testes com os aldeiacutedos podem ser observados na Tabela 17 O aldeiacutedo
que apresentou o melhor rendimento foi o piperonal (entrada 6) No entanto
nota-se que grupos doadores de eleacutetrons tornam o aldeiacutedo menos reativo o
que explica o baixo rendimento obtido na utilizaccedilatildeo dos aldeiacutedos p-
metoxibenzaldeiacutedo m-metoxibenzaldeiacutedo e 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (entradas
2 3 e 4) No caso dos grupos retiradores de eleacutetrons que ativam o aldeiacutedo
houve um aumento nos rendimentos observados quando foram usados os
aldeiacutedos m-nitrobenzaldeiacutedo p-nitrobenzaldeiacutedo 2-clorobenzaldeiacutedo e 4-
clorobenzaldeiacutedo (entradas 11 12 13 e 14) Outro dado importante foram os
bons resultados obtidos com os aldeiacutedos alifaacuteticos isobutiraldeiacutedo e
propionaldeiacutedo (entradas 8 e 10) Dos casos investigados os uacutenicos que
apresentaram algum excesso enantiomeacuterico foram o m-metoxibenzaldeiacutedo
(entrada 3) e o 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (entrada 4) Surpreendentemente
neste uacuteltimo caso o isocircmero majoritaacuterio foi o S
Resultados e Discussatildeo
66
Tabela 17 Variaccedilatildeo do aldeiacutedo na reaccedilatildeo de Henry
R H
O
R
OHNO2CH3NO2 +
N N
8 NbCl5 THFEt3N TA
8
106a-n 107a-n
Entrada Aldeiacutedo t (h) Rend ()a ee ()b
1 Benzaldeiacutedo (106a) 21 95 59 (R)
2 p-metoxibenzaldeiacutedo (106b) 48 63 0
3 m-metoxibenzaldeiacutedo (106c) 48 42 52 (R)
4 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (106d) 48 52 81 (S)
5 p-dimetilaminobenzaldeiacutedo (106e) 30 0 -
6 Piperonal (106f) 70 98 -c
7 Furfural (106g) 24 84 -c
8 Cinamaldeiacutedo (106h) 21 90 -c
9 Isobutiraldeiacutedo (106i) 61 84 4 (S)
10 Propionaldeiacutedo (106j) 61 54 -c
11 m-nitrobenzaldeiacutedo (106k) 21 83 -c
12 p-nitrobenzaldeiacutedo (106l) 24 90 0
13 2-clorobenzaldeiacutedo (106m) 77 80 -d
14 4-clorobenzaldeiacutedo (106n) 77 86 6 (R) a Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em coluna b Os
excessos enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A
com detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H c Em fase
de anaacutelise por HPLC d Natildeo foi possiacutevel de ser determinado o excesso
enantiomeacuterico
345 Modo de Adiccedilatildeo dos Reagentes O modo de adiccedilatildeo dos reagentes tambeacutem eacute bastante importante e
teoricamente pode contribuir para o fator de rendimento e enantiosseletividade
do produto Definiram-se dois modos de adiccedilatildeo que foram denominados de
modo de adiccedilatildeo normal e modo de adiccedilatildeo inversa A primeira trata-se da
Resultados e Discussatildeo
67
reaccedilatildeo em que o reagente nitrometano eacute gotejado sobre uma suspensatildeo ou
soluccedilatildeo do complexo ocorrendo a posterior adiccedilatildeo do benzaldeiacutedo e em
seguida da amina Enquanto em relaccedilatildeo agrave adiccedilatildeo inversa o reagente
benzaldeiacutedo foi gotejado sobre a soluccedilatildeo do complexo e logo em seguida
houve a adiccedilatildeo do nitrometano e da amina nesta ordem Em ambos os modos
o solvente utilizado foi o THF
Tanto no modo de adiccedilatildeo normal como no modo de adiccedilatildeo inversa
ocorreu a formaccedilatildeo do produto No primeiro caso foi obtido o produto com 95
de rendimento e 59 de excesso enantiomeacuterico em 21 horas de reaccedilatildeo como
jaacute mencionado anteriormente Jaacute no modo de adiccedilatildeo inversa foi possiacutevel obter
o produto com 91 de rendimento e 73 de excesso enantiomeacuterico (Figura
23) Portanto o modo de adiccedilatildeo inversa apresentou rendimento similar ao
obtido na adiccedilatildeo normal e um aumento significativo no ee devendo ser mais
cuidadosamente investigado
Figura 23 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry do modo de adiccedilatildeo
inversa
Resultados e Discussatildeo
68
346 Aspectos Mecaniacutestico Baseando-se nos estudos realizados por Shibasaki45 46 o qual propotildee
um mecanismo para a reaccedilatildeo de Henry a partir de um ciclo cataliacutetico foi
idealizado um processo de mecanismo para se tentar obter uma maior e
melhor explicaccedilatildeo nas interaccedilotildees do complexo em estudo na reaccedilatildeo de
nitroaldol Assim como pode-se verificar no Esquema 32 o ligante orgacircnico
coordena-se ao metal formando um complexo quiral Em seguida o complexo
ativa o nitroalcano para desprotonaccedilatildeo pela base Et3N originando o complexo
106 Este reage com o aldeiacutedo para formar o complexo 107 no qual o carbono
presente atua como um nucleoacutefilo na reaccedilatildeo formando o complexo 108 Por
ultimo o complexo 106 eacute regenerado e o produto final 109 eacute obtido
N N
+
NbCl5
Complexo Quiral
NO
ONb
N
N
R
O
R H
O
CH3NO2
NO
ONb
N
N
RO
NO
ONb
N
N
R
OHNO2
106
107
108
109Et3N
Esquema 32 Proposta de mecanismo para o complexo nioacutebio-diimina
CONCLUSAtildeO E PERSPECTIVAS
ldquoO deacutebil acovardado indeciso e servil
natildeo conhece nem pode conhecer o
generoso impulso que guia aquele que
confia em si mesmo e cujo prazer natildeo
eacute de ter conseguido a vitoacuteria se natildeo
de sentir capaz de conquistaacute-lardquo
(William Shakespeare)
Conclusotildees e Perspectivas
69
4 Conclusotildees e Perspectivas
Os processos cataliacuteticos experimentam em geral um enorme avanccedilo
nos uacuteltimos anos em relaccedilatildeo agrave eficiecircncia agrave seletividade e em alguma
extensatildeo agrave sua previsibilidade embora ainda ocorram limitaccedilotildees com respeito
a seu escopo e preparaccedilatildeo As provaacuteveis estruturas e mecanismos de reaccedilatildeo
inter e intra-molecular envolvendo os complexos satildeo bastante discutidas e
questionadas
O controle da estereoquiacutemica nas reaccedilotildees de nitroaldol continua sendo
um dos principais desafios a serem superados jaacute que os niacuteveis de
enantiosseletividade conseguidos satildeo relativamente variaacuteveis embora possam
ser altos em muitos casos
As reaccedilotildees natildeo apresentam em sua maioria sensibilidade agraves
caracteriacutesticas proacute-estereogecircnicas dos substratos natildeo havendo portanto uma
dependecircncia entre a configuraccedilatildeo dos nucleoacutefilos e a diastereosseletividade
dos produtos
No presente trabalho o complexo de nioacutebio preparado mostrou ser um
catalisador bastante favoraacutevel nas reaccedilotildees de nitroaldol Sua formaccedilatildeo
comprovada por espectros de 1H e 13C demonstrou o sucesso alcanccedilado
atraveacutes do modo de preparaccedilatildeo No entanto outros meios de caracterizaccedilatildeo
ainda satildeo indispensaacuteveis para uma melhor comprovaccedilatildeo de sua estrutura
Apesar do progresso atingido pela cataacutelise assimeacutetrica na reaccedilatildeo de
nitroaldol haacute no entanto muito espaccedilo para o desenvolvimento de novos
catalisadores Os resultados obtidos nos estudos com complexo de nioacutebio
apontam a utilizaccedilatildeo do THF como solvente Et3N como base e temperatura
ambiente (Tabela 14 entrada 7) com melhores condiccedilotildees reacionais Em
termos de rendimento o modo de adiccedilatildeo normal e a utilizaccedilatildeo do piperonal
como aldeiacutedo favorece um bom andamento da reaccedilatildeo embora seja necessaacuterio
para a comprovaccedilatildeo desta estimativa o resultado quanto ao excesso
Conclusotildees e Perspectivas
70
enantiomeacuterico Assim o mesmo se aplica para o uso de 1 equiv do ligante
diimino com 1 equiv de nioacutebio
Entende-se que os estudos com o nioacutebio ainda satildeo pouco explorados e
a proposta de nossas pesquisas com este metal seja um grande incentivo para
o desenvolvimento de novos estudos Em vista dos sucessos alcanccedilados no
emprego deste complexo na reaccedilatildeo de Henry percebe-se que o meio de
pesquisa eacute de grande contribuiccedilatildeo para novas investigaccedilotildees quanto agrave condiccedilatildeo
reacional podendo ser encontrados bons rendimento e melhores excessos
enatiomeacutericos na reaccedilatildeo
PARTE EXPERIMENTAL
ldquoA distacircncia que vocecirc consegue
percorrer na vida depende da sua
ternura para com os jovens
compaixatildeo pelos idosos
solidariedade para como esforccedilados e
toleracircncia para com os fracos e fortes
porque chegaraacute o dia em que vocecirc
teraacute sido todos elesrdquo
(George Washington Carver)
Parte Experimental
71
5 Parte Experimental
51 Preparaccedilatildeo de Reagentes e Aparelhagem
As vidrarias utilizadas em todas as reaccedilotildees foram previamente secas em
estufa agrave 105 degC e os solventes foram purificados eou secos seguindo-se as
normas descritas no livro Purification of Laboratory Chemicals (Perrim D D
Armarego W L F Pergamon Press Oxford 1988) e destilados
imediatamente antes do uso
Os reagentes comercialmente disponiacuteveis utilizados natildeo sofreram
purificaccedilatildeo preacutevia Todas as reaccedilotildees foram realizadas em condiccedilotildees expliacutecitas
no texto
O THF foi refluxado sob soacutedio metaacutelico utilizando como indicador a
benzofenona e destilado imediatamente antes do uso Diclorometano e
acetonitrila foram secos sob hidreto de caacutelcio e destilados para uso Tolueno foi
destilado sob soacutedio metaacutelico e metanol etanol e terc-butanol foram secos com
oxido de caacutelcio e destilados
As placas de cromatografia em camada delgada (CCD) foram obtidas de
fontes comerciais siacutelica gel 60 F254 em folha de alumiacutenio Merck Utilizou-se
como meacutetodo de revelaccedilatildeo cuba de iodo e luz ultravioleta
Os pontos de fusatildeo foram medidos em um aparelho Leica DM LS2 sem
correccedilatildeo
Para os produtos purificados utilizando cromatografia em coluna o
material usado foi uma coluna de vidro gel de siacutelica 60 (70-230 mesh) e como
eluente um solvente ou mistura de solventes adequados
Os espectros de RMN foram adquiridos a 25 degC em espectrocircmetros
Varian Mercury 300 a 3002 MHz ou 755 MHz para se obter RMN-1H e RMN-
Parte Experimental
72
13C respectivamente Os espectros de infravermelho foram obtidos em
aparelho BOMEM MB-100
Nos espectros de RMN1-H e 13C os deslocamentos quiacutemicos (δ) estatildeo
expressos em ppm tendo-se como referecircncia interna TMS e CDCl3 ou CD3OD
respectivamente indicando-se o nuacutemero de hidrogecircnios multiplicidade (s
singleto m multipleto d dubleto t tripleto q quarteto qt quinteto dd duplo
dubleto ddd duplo-duplo-dubleto) e as constantes de acoplamento (J) em
Hertz respectivamente
Os cromatogramas foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-
20A com detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
As condiccedilotildees utilizadas estatildeo descritas para cada amostra em particular nas
sessotildees seguintes
Os aldeiacutedos utilizados nas diversas etapas deste trabalho alguns foram
usados em suas formas obtidas comercialmente e outros purificados por meio
de destilaccedilatildeo e imediatamente usados
52 Procedimento geral para a siacutentese do ligante (6E 13E)-N1N2-bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-ilideno)etano-12-diamina a partir da cacircnfora
Em um balatildeo de 250 mL munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foram
adicionados 200 mmol (304 g) de cacircnfora dissolvendo-a em 45 mL de
tolueno Logo em seguida foram adicionados 120 mmol (08 mL) de
etilenodiamina destilada e 095 mmol (01 mL) de BF3Et2O destilado Deixou-se
o sistema sob refluxo em Dean-Stark por 13 horas A mistura foi diluiacuteda em 25
mL de acetato de etila tratando-se com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 e
depois seca com Na2SO4 Filtrou-se a soluccedilatildeo e o solvente foi removido no
rotaevaporador
Parte Experimental
73
O
H2N NH2
BF3E2O
ToluenoRefluxo (Dean-Stark)
N N
Rendimento 85
Ponto de Fusatildeo 62 ndash 65 degC
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando
mistura de hexanoacetato de etila 8020 como eluente dando um soacutelido
branco que em seguida foi caracterizado por RMN1-H e RMN13-C
Dados Espectroscoacutepicos
(6E 13E)-N1N2-bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-
ilideno)etano-12-diamina
(E 11) RMN -1H (300 MHz CD3OD) δ 35 - 34 (m 4H) 24 (d J = 170
Hz 2H) 19 - 17 (m 6H) 16 (tt J = 117 e 35 Hz 2H) 14 - 10 (m 4H) 09
(d J = 72 Hz 12H) 07 (d J = 19 Hz 6H)
(E 12) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 1830 537 536 471 441
361 324 277 199 192 117
53 Procedimento geral para a siacutentese do catalisador diimina quiral de nioacutebio
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
adicionado 015 mmol (412 mg) de pentacloreto de nioacutebio diluindo-o em 1 mL
de solvente Em um frasco de penicilina preparou-se uma soluccedilatildeo diluindo-se
015 mmol (500 mg) do ligante imino em 1 mL de solvente adicionando-o ao
balatildeo contendo o NbCl5 Deixou-se o sistema sob agitaccedilatildeo agrave temperatura
ambiente por 40 minutos Logo em seguida o solvente foi evaporado e o
complexo isolado para caracterizaccedilatildeo por RMN1-H
Parte Experimental
74
N N
NbCl5Solvente
TAN N
NbCl
ClCl
Dados Espectroscoacutepicos
Complexo 1 equiv do ligante diimina + 1 equiv de NbCl5
(E 21) RMN-1H (300 MHz CD3OD) δ 21 (s 4H) 21 (t J = 45 1H)
18 (d J = 183 1H) 14 - 13 (m 3H) 10 - 09 (m 7H) 08 (s 2H)
(E 22) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 2082 589 507 459 438
378 316 255 189 176 96
Complexo 2 equiv do ligante + 1 equiv de NbCl5
(E 31) RMN-1H (300 MHz CD3OD) δ 23 (s 4H) 21 (t J = 45 1H)
18 (d J = 182 1H) 15 - 13 (m 3H) 11 - 08 (m 7H) 08 (s 2H)
(E 32) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 2081 590 507 459 439
379 317 255 190 177 97
54 Procedimento Geral para a Reaccedilatildeo de Henry
541 Modo Inverso
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
preparado o complexo 11 Nb5Clligante diimina (descrito no item 43) Logo
foram adicionados 188 mmol (019 mL) de aldeiacutedo 188 mmol (102 mL) de
nitrometano e por uacuteltimo 01 mL de trietilamina nesta ordem de adiccedilatildeo
Deixou-se o sistema sob agitaccedilatildeo por algumas horas Entatildeo a reaccedilatildeo foi
Parte Experimental
75
tratada com 3x5 mL de NaHCO3 saturado e extraiacuteda com 10 mL de acetato de
etila Em seguida o composto orgacircnico extraiacutedo foi seco com Na2SO4 Filtrou-
se a soluccedilatildeo e o solvente foi removido no rotaevaporador O produto bruto foi
purificado por cromatografia de coluna seguida da posterior caracterizaccedilatildeo por
RMN1-H e RMN13-C
542 Modo Normal
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
preparado o complexo 11 Nb5Clligante diimina (descrito no item 43) Logo
foram adicionados 188 mmol (102 mL) de nitrometano 188 mmol (019 mL)
de aldeiacutedo e por uacuteltimo 01 mL de trietilamina nesta ordem de adiccedilatildeo Deixou-
se o sistema sob agitaccedilatildeo por algumas horas Entatildeo a reaccedilatildeo foi tratada com
3x5 mL de NaHCO3 saturado e extraiacuteda com 10 mL de acetato de etila Em
seguida o composto orgacircnico extraiacutedo foi seco com Na2SO4 Filtrou-se a
soluccedilatildeo e o solvente foi removido no rotaevaporador O produto bruto foi
purificado por cromatografia de coluna seguida da posterior caracterizaccedilatildeo por
RMN1-H e RMN13-C 107a - (R)-2-nitro-1-feniletanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral OD-H
utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente
com fluxo de 08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos
de retenccedilatildeo tr = 123 min e tr = 148 min
Rendimento 97
Excesso Enantiomeacuterico 59
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
NO2
OH
Parte Experimental
76
MeO
OHNO2
(E 41) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 (s 5H) 54 (dd J = 95 e 33
Hz 1H) 46 (ddd J = 131 95 e 12 Hz 1H) 45 (ddd J = 131 33 e 12 Hz
1H) 20 (s 1H)
(E 42) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1385 1296 1294 1292
1292 1262 815 712
(E 43) IV (ATR cm-1) 3445 2984 2922 1732 1555 1376 1248
107b - (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral OD-H
utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente
com fluxo de 08 mLmin e detecccedilatildeo em 220 nm Tempos
de retenccedilatildeo tr = 187 min e tr = 245 min
Rendimento 63
Excesso Enantiomeacuterico 51
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 61) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 - 66 (m 4H) 54 (dd J = 95 e
31 Hz 1H) 46 (dd J = 131 e 96 Hz 1H) 44 (dd J = 131 e 32 Hz 1H) 38
(s 3H) 13 (s 1H)
(E 62) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1604 1308 1288 1276 815
709 556 414 299
(E 63) IV (ATR cm-1) 3418 2923 2859 1462
Parte Experimental
77
NO2
OHMeO
107c - (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 196 min e tr =
261 min
Rendimento 42
Excesso Enantiomeacuterico 76
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 51) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (t J = 81 Hz 1H) 70 - 68 (m
3H) 54 (dd J = 94 e 32 Hz 1H) 46 (dd J = 131 e 95 Hz 1H) 45 (dd J =
131 e 33 Hz 1H) 38 (s 3H) 14 (d J = 61 Hz 1H)
(E 52) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1600 1397 1301 1180
1144 1114 812 709 553
(E 53) IV (ATR cm-1) 3422 2927 2855 1555 1462 1035
107d - (S)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 205 min e tr =
244 min
Parte Experimental
78
Rendimento 52
Excesso Enantiomeacuterico 91
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 71) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (s 1H) 71 (s 1H) 70 (s 1H)
65 (tdd J = 107 83 e 24 Hz 1H) 48 (d J = 71 Hz 2H) 39 (s 3H) 38 (s
3H) 16 (s 1H)
(E 72) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1615 1584 1308 1281
1145 1050 803 678 556 390
(E 73) IV (ATR cm-1) 3418 2931 2863 1615 1551 1458 1028
107f - 1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol
Rendimento 98
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 81) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 69 - 67 (m 4H) 54 (dd J = 94 e
32 Hz 1H) 46 (dd J = 133 e 94 Hz 1H) 45 (dd J = 133 e 32 Hz 2H) 27
(s 1H)
(E 82) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1320 1198 1080 1075
1064 1018 1017 814 710
MeOOH
NO2
OMe
O
O
OHNO2
Parte Experimental
79
107g - 1-(3-furanil)-2-nitroetanol
Rendimento 84
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 91) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 (dd J = 32 e 49 Hz 1H) 73
(s 1H) 62 (d J = 13 Hz 1H) 55 (dd J = 94 e 32 Hz 1H) 48 (dd J = 73 e
25 Hz 1H) 45 (ddd J = 165 133 e 63 Hz 1H) 13 (s 1H)
(E 92) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1438 1081 781 742 650
360
107h - 1-nitro-4-fenil-32-butenol
Rendimento 90
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 121) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (dddd J = 113 81 42 e 17
Hz 5H) 68 (dd J = 159 e 13 Hz 1H) 62 (dd J = 159 e 63 Hz 1H) 51 (dd
J = 120 e 55 Hz 1H) 46 - 45 (m 2H) 27 (s 1H)
(E 122) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1359 1337 1290 1288
1270 1254 802 699
O
HO NO2
OHNO2
Parte Experimental
80
107i - (S)-3-metil-12-nitrobutanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 982 como eluente com fluxo de
06 mLmin e detecccedilatildeo em 215 nm Tempo de retenccedilatildeo tr = 351 min e tr =
397 min
Rendimento 84
Excesso Enantiomeacuterico 52
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 101) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 45 (dd J = 131 e 32 Hz 1H)
44 (dd J = 131 e 87 Hz 1H) 41 (ddd J = 88 57 e 31 Hz 1H) 26 (s 1H)
18 (dq J = 127 e 68 Hz 1H) 10 (d J = 42 Hz 3H) 09 (d J = 42 Hz 3H)
(E 102) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 799 740 325 192 181
107j - 12-nitrobutanol
Rendimento 54
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 111) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 44 (dd J = 131 e 33 Hz 1H)
44 (dd J = 131 e 81 Hz 1H) 16 - 15 (m 2H) 10 (t J = 74 Hz 5H)
OHNO2
OHNO2
Parte Experimental
81
OHNO2
O2N
107k - 2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol
Rendimento 83
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 131) RMN-1H (300 MHz CDCl3) 82 (ddd J = 82 23 e 11 Hz 2H)
76 (t J = 80 Hz 2H) 56 (dd J = 80 e 43 Hz 1H) 47 - 45 (m 2H) 33 (s
1H)
(E 132) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1488 1404 1323 1304
1240 1214 809 701
107l - (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 255 min e tr =
288 min
Rendimento 90
Excesso Enantiomeacuterico 51
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 141) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 82 (d J = 88 Hz 2H) 76 (d J =
85 Hz 2H) 56 (dd J = 75 e 47 Hz 1H) 46 - 45 (m 2H) 34 (s 1H)
O2NOH
NO2
Parte Experimental
82
(E 142) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1486 1460 1276 1248
814 706
(E 143) IV (ATR cm-1) 3518 3114 2923 1606 1555 1349 1084
857
107m - (S)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 9010 como eluente com fluxo de
10 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 91 min e tr =
115 min
Rendimento 80
Excesso Enantiomeacuterico 71
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 151) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 77 - 75 (m 1H) 74 - 72 (m
3H) 58 (d J = 95 Hz 1H) 47 (dd J = 134 e 25 Hz 1H) 44 (dd J = 134 e
96 Hz 1H) 34 (s 1H)
(E 153) IV (ATR cm-1) 3439 2923 2883 1555 1463 1373
107n - (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 215 nm Tempos de retenccedilatildeo tr= 129 min e tr=
163 min
OHNO2
Cl
Parte Experimental
83
OHNO2
Cl
Rendimento 86
Excesso Enantiomeacuterico 53
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 161) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 - 73 (m 4H) 54 (dd J = 92
e 34 Hz 1H) 46 (dd J = 133 e 92 Hz 1H) 45 (dd J = 133 e 34 Hz 1H)
32 (s 1H)
(E 163) IV (ATR cm-1) 3427 2923 2851 1551 1378 1084 831 738
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ldquoO segredo para permanecer jovem eacute
viver honestamente comer devagar e
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ANEXOS
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se com raciociacuteniordquo
(William James)
Anexos
88
7 Anexos
060 7080 91 01 11 2131 4151 6171 8192 02 12 22 3242 5262 7282 93 03 13 2333 4353 637
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
278
619
231
106
326
100
209
071
072
088
090
112
113
115
116
119
120
122
126
127
130
131
155
156
157
159
160
161
164
174
176
177
178
180
181
182
185
187
189
190
236
242
340
343
344
345
346
347
350
Espectro 11 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do ligante diimina
N N
Anexos
89
Espectro 12 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do ligante diimina
N N
Anexos
90
05060708091011121314151617181920212223242526272829303132333435363738394041
f1 (ppm)
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
817
349
0
132
4
309
408
158
8
081
088
090
098
135
138
140
179
185
205
207
208
214
Espectro 21 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do complexo 11
N N+1 1 NbCl5
Anexos
91
-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
f1 (ppm)
-2000
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000
18000
20000
22000
24000
26000
28000
236
242
263
284
218
277
272
241
188
139
100
958
175
518
87
254
6
315
7
378
2
437
7
507
2
589
3
208
23
Espectro 22 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do complexo 11
N N+1 1 NbCl5
Anexos
92
0506070809101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
017
100
051
009
006
012
080
081
089
094
098
135
135
138
140
141
179
185
205
207
208
227
Espectro 31 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do complexo 21
N N+2 1 NbCl5
Anexos
93
-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
f1 (ppm)
-1000
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
190
204
200
232
131
232
252
250
106
109
100
973
176
618
96
255
1
316
5
379
0
438
0
507
1
589
6
208
13
Espectro 32 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do complexo 21
N N+2 1 NbCl5
Anexos
94
05101520253035404550556065707580f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
219
100
556
443
443
444
444
447
448
448
449
452
453
456
456
457
457
460
460
538
539
541
542
736
Espectro 41 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
95
6065707580859095100105110115120125130135140145150
f1 (ppm)
-5000
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
50000
55000
60000
65000
70000
75000
80000
321
358
575
145
3
100
712
2
814
8
126
19
129
1612
923
129
4212
964
138
45
Espectro 42 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
96
Espectro 43 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
97
101 5202530354045505560657075f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
141
701
124
135
100
989
125
379
443
444
447
448
455
458
459
462
536
537
539
540
686
689
692
726
728
731
731
Espectro 51 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
Anexos
98
30405060708090100110120130140150160170
f1 (ppm)
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
100
141
677
314
308
652
626
203
221
299
2
413
5
555
5
708
7
815
1
127
5612
880
130
67
160
14
Espectro 52 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
MeO
OHNO2
Anexos
99
Espectro 53 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
MeO
OHNO2
Anexos
100
1015202530354045505560657075
f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
1500
1600
1700
1800
105
348
105
106
100
350
123
113
115
378
443
444
447
448
452
455
456
459
535
536
538
539
683
684
686
687
691
692
693
725
728
730
Espectro 61 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
101
Espectro 62 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
102
Espectro 63 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
103
15202530354045505560657075
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
106
212
8
836
730
208
100
159
378
381
385
481
484
642
642
644
645
646
647
649
650
652
653
702
705
726
Espectro 71 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
104
35404550556065707580859095100105110115120125130135140145150155160165
f1 (ppm)
-200
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
2200
2400
2600
2800
3000
3200
3400
247
779
125
123
284
102
124
256
100
160
390
4
555
6
678
1
802
9
104
99
114
52
128
12
130
78
158
42
161
48
Espectro 72 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
105
Espectro 73 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
106
2530354045505560657075
f1 (ppm)
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
100
215
217
196
486
754
274
444
445
448
449
454
457
458
461
536
537
539
540
598
677
680
682
684
685
685
687
689
689
690
690
Espectro 81 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol ndash 107f
O
O
OHNO2
Anexos
107
Espectro 82 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol ndash 107f
O
O
OHNO2
Anexos
108
Espectro 91 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do 1-(3-furanil)-2-nitroetanol ndash 107g
O
HO NO2
Anexos
109
Espectro 92 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do 1-(3-furanil)-2-nitroetanol ndash 107g
O
HO NO2
Anexos
110
2 42628303234363 84 04 24 44 64 85 05 25 45 65 86062646668707 27 47 67 88 0
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
140
150
160
100
350
181
161
170
190
8
266
451
452
453
503
505
507
509
611
613
616
618
676
677
682
682
728
729
730
730
731
732
732
732
734
734
736
737
738
Espectro 101 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-nitro-4-fenil-32-butenol ndash 107h
OHNO2
Anexos
111
65707580859095100105110115120125130135140145
f1 (ppm)
-2000
-1000
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
13000
14000
15000
16000
17000
18000
19000
20000
21000
22000
23000
24000
112
114
100
448
829
119
113
698
8
802
1
125
41
127
01
128
7512
901
133
70
135
85
Espectro 102 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-nitro-4-fenil-32-butenol ndash 107h
OHNO2
Anexos
112
05101520253035404550
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
112
0
248
111
132
185
152
096
098
099
100
103
174
176
178
178
180
181
183
185
255
407
408
409
410
411
412
413
436
439
440
443
444
445
449
450
Espectro 111 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-3-metil-12-nitrobutanol ndash 107i
OHNO2
Anexos
113
06081 01 21 4161 82 02 2242 62 83 0323 43 63 8404 24 44 648f1 (ppm)
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
320
340
360
159
097
048
041
099
102
104
434
436
438
441
442
443
446
447
Espectro 121 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-12-nitrobutanol ndash 107j
OHNO2
Anexos
114
2830323436384 042444648505254565860626466687072747678808284868890
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
207
691
319
463
375
431
312
328
455
456
460
460
461
463
465
467
559
560
562
563
758
761
764
776
776
778
820
821
821
821
823
823
824
824
831
832
833
Espectro 131 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol ndash 107k
O2NOH
NO2
Anexos
115
6065707580859095100105110115120125130135140145150155f1 (ppm)
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
464
499
470
550
498
524
143
100
700
5
808
9
121
36
124
04
130
35
132
25
140
44
148
75
Espectro 132 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol ndash 107k
O2NOH
NO2
Anexos
116
28303234363840424446485052545658606264666870727476788082848688
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
183
5
378
4
203
3
100
444
1
469
7
343
457
459
460
558
560
561
562
726
760
763
822
823
824
825
Espectro 141 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
117
Espectro 142 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
118
Espectro 143 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
119
3032343638404244464850525456586062646668707274767880
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
218
239
228
100
222
879
260
343
439
443
444
447
462
463
466
487
489
580
583
725
726
726
726
727
728
728
729
729
730
731
732
732
733
735
762
762
762
762
762
763
764
765
765
765
Espectro 151 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
120
Espectro 153 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
121
283032343638404244464850525456586062646668707274767880
f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
158
236
249
205
102
7
321
444
445
449
450
452
455
457
460
540
541
543
544
731
731
732
733
734
735
735
736
737
738
738
Espectro 161 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
OHNO2
Cl
Anexos
122
Espectro 163 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
OHNO2
Cl
Anexos
123
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 48
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
124
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente EtOH
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 53
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
125
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 59
2-nitro-1-feniletanol ndash 106a
OH
NO2
Anexos
126
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base Et3N
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 57
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
127
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente Tolueno
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 22
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
128
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente PEG
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 26
2-nitro-1-feniletanol
OHNO2
Anexos
129
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente Tolueno
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 51
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
130
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 62
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
131
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 22
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
132
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base DIPEA
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 6
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
133
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente EtOH
Base DIPEA
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 47
(R)-2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
134
MeO
OHNO2
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 0
(R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
Anexos
135
NO2
OHMeO
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 52
(R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
Anexos
136
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 81
(S)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
137
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 4
(S)-3-metil-12-nitrobutanol ndash 107i
OHNO2
Anexos
138
OHNO2
O2N
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 0
(R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
Anexos
139
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico Natildeo foi possiacutevel de ser determinado o excesso
enantiomeacuterico
(S)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
140
OHNO2
Cl
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 6
(R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
Anexos
141
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Modo de adiccedilatildeo inversa
Excesso enantiomeacuterico 73
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Introduccedilatildeo
ix
Abreviaturas
degC Graus Celsius
δ Deslocamento Quiacutemico em ppm
[α]D Rotaccedilatildeo oacutetica especiacutefica
ee Excesso enantiomeacuterico
h Horas
min Minutos
Bn Benzila
CCD Cromatografia em camada delgada
CG Cromatografia gasosa
CC Cromatografia em coluna
TMS Tetrametil-silano
DIPEA Diisopropiletilenamina
DNA Aacutecido desoxirribonucleacuteico
BINOL 11rsquo- Bi-2-naftol
BSA NO-bis(trimetilsilil)acetamida
TMS Trimetilsilano
NMI N-Metilimidazol
HIV Viacuterus da Imunodeficiecircncia Humana
ECD Cromatografia gasosa acoplada agrave detecccedilatildeo de captura de
eleacutetrons
IV Espectroscopia de infravermelho
J Constante de acoplamento em Hertz
Introduccedilatildeo
x
Me Metila
Ph Fenila
Et Etila
i-Bu iso-Butila
t-Bu tert-Butila
THF Tetrahidrofurano
PEG Poli-(etilenoglicol)
ppm Partes por milhatildeo
RMN-13C Ressonacircncia magneacutetica nuclear de carbono 13
RMN-1H Ressonacircncia magneacutetica nuclear de hidrogecircnio
TA Temperatura ambiente
Introduccedilatildeo
xi
Iacutendice
1 Introduccedilatildeo 1
11 Ligantes em Catalisadores Quirais 6
111 Catalisadores Quirais de Boro 6
112 Catalisadores Quirais de Zinco 8
113 Catalisadores Quirais de Titacircnio 10
114 Catalisadores Quirais de Chumbo 11
115 Catalisadores Quirais de Palaacutedio 14
116 Catalisadores Quirais de Cobre 16
117 Catalisadores Quirais de Lantaniacutedeos 26
118 Catalisadores Quirais de Estanho 30
119 Catalisadores Quirais de Alumiacutenio 35
12 Nioacutebio Como Aacutecido de Lewis em Cataacutelise Assimeacutetrica 36
13 Reaccedilatildeo de Henry 43
131 Cataacutelise Assimeacutetrica na Reaccedilatildeo de Henry 44
2 Objetivos 51
3 Resultados e Discussatildeo 52
31 Escolha do Ligante Quiral 52
32 Preparaccedilatildeo do Ligante Imina 52
33 Preparaccedilatildeo dos Catalisadores Quirais de Nioacutebio 54
34 Reaccedilatildeo de Henry ou Reaccedilatildeo de Nitroaldol 58
341 Escolha do Solvente e Temperatura 59
Introduccedilatildeo
xii
342 Escolha da Base 62
343 Estequiometria do Ligante em Funccedilatildeo do NbCl5 64
344 Variaccedilatildeo do Aldeiacutedo da Reaccedilatildeo de Henry 65
345 Modo de Adiccedilatildeo dos Reagentes 66
346 Aspectos Mecaniacutesticos 67
4 Conclusotildees 69
5 Parte Experimental 71
51 Preparaccedilatildeo de Reagentes e Aparelhagem 71
52 Procedimento geral para a siacutentese do ligante (6E 13E)-N1N2-
bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-ilideno)etano-12-diamina a
partir da cacircnfora 72
53 Procedimento geral para a siacutentese do catalisador diimina quiral de
nioacutebio 70
54 Procedimento geral para reaccedilatildeo de Henry 71
541 Modo Inverso 74
542 Modo Normal 75
6 Referecircncias Bibliograacuteficas 83
7 Anexos 87
Introduccedilatildeo
xiii
Iacutendice de Figuras
Figura 1 Algumas substacircncias enantiomeacutericas que apresentam caracteriacutesticas
distintas 3
Figura 2 Princiacutepio geral de um ciclo cataliacutetico 6
Figura 3 Ligantes aminoaacutelcoois estudados por Kaptein e colab 9
Figura 4 Estados de transiccedilatildeo propostos por Davis e colab 10
Figura 5 Ligantes quirais de iminas obtidos a partir de cacircnfora 12
Figura 6 Ligantes iminopiridinas 17
Figura 7 Estados de transiccedilatildeo propostos por Pedro e colab 20
Figura 8 Ligante diamina derivado da cacircnfora 21
Figura 9 Proposta de estado de transiccedilatildeo 25
Figura 10 Ligantes diiminas quirais 27
Figura 11 Estado de transiccedilatildeo da reaccedilatildeo de Baylis-Hillman proposto por Chen e
colab 30
Figura 12 Ligantes quirais de bis-oxazolina e pibox utilizados em coordenaccedilatildeo
com o nioacutebio 37
Figura 13 Proposta estrutural do catalisador quiral de nioacutebio 38
Figura 14 Complexo do ligante tridentado derivado do BINOL em coordenaccedilatildeo
com o nioacutebio 39
Figura 15 Complexo do ldquoBinolamrdquo (S)-96 47
Figura 16 Ligante de imina 52
Figura 17 Espectro de RMN-1H do ligante imina 53
Introduccedilatildeo
xiv
Figura 18 Espectro de RMN-13C do ligante imina 54
Figura 19 Espectros de RMN-1H e RMN-13C do complexo (1 mol do ligante para 1
mol do NbCl5) respectivamente 56
Figura 20 RMN-1H e RMN-13C do complexo (2 mol do ligante para 1 mol do
NbCl5) respectivamente 57
Figura 21 Provaacuteveis estruturas de coordenaccedilatildeo do nioacutebio com o ligante 58
Figura 22 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry 62
Figura 23 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry do modo de adiccedilatildeo
inversa 67
Introduccedilatildeo
xv
Iacutendice de Tabelas
Tabela 1 Anaacutelise dos 4 ligantes aminoaacutelcoois utilizados na reaccedilatildeo de aziridinaccedilatildeo
13
Tabela 2 Ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pd(OAc)4 na reaccedilatildeo com a N-
aminoftalimida 14
Tabela 3 Anaacutelise dos ligantes para a reaccedilatildeo de Henry 18
Tabela 4 Reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis catalisada pelo complexo (-)-58ndashCu(OTf)
21
Tabela 5 Estudo dos metais em coordenaccedilatildeo com ligantes quirais na reaccedilatildeo de
Baylis-Hillman 28
Tabela 6 Complexo 58-La(OTf)3 para a Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman
29
Tabela 7 Emprego dos complexos de nioacutebio para a reaccedilatildeo de Diels-Alder
37
Tabela 8 Reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina
40
Tabela 9 Anaacutelise do ligante tetradentado derivado do BINOL para a reaccedilatildeo do
peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina 41
Tabela 10 Anaacutelise do melhor epoacutexido 42
Tabela 11 Reaccedilatildeo de nitroaldol diastereosseletiva 46
Tabela 12 Condensaccedilatildeo enantiosseletiva de nitroaldol com triofluorometil cetona
98l-r 48
Introduccedilatildeo
xvi
Tabela 13 Reaccedilatildeo cataliacutetica de Nitroaldol com CH3NO2 (concentraccedilatildeo do
catalisador eacute 5 mol) 50
Tabela 14 Reaccedilatildeo de Henry variando o solvente e a temperatura 60
Tabela 15 Influecircncia da base na reaccedilatildeo de Henry 63
Tabela 16 Influecircncia do excesso do ligante imina sobre o rendimento e o excesso
enantiomeacuterico da reaccedilatildeo de Henry 64
Tabela 17 Variaccedilatildeo do aldeiacutedo na reaccedilatildeo de Henry 66
Introduccedilatildeo
xvii
Iacutendice de Esquemas
Esquema 1 Reduccedilatildeo enantiosseletiva de acetofenona 7
Esquema 2 Reduccedilatildeo da acetofenona com oxazaborolidina 7
Esquema 3 Reduccedilatildeo assimeacutetrica de cetonas com oxazaborolidinas derivadas de
aminoaacutelcoois 8
Esquema 4 Reaccedilatildeo de Reformatsky enantiosseletiva 9
Esquema 5 Reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo enantiosseletiva de aldeiacutedos 10
Esquema 6 Catalisadores quirais de aminoaacutelcoois com titacircnio aplicados agrave reaccedilatildeo
de adiccedilatildeo de Me3SiCN a aldeiacutedos 11
Esquema 7 Reaccedilatildeo de vaacuterias N-enol oxazolidinonas com N-aminoftalimida
12
Esquema 8 Emprego dos ligantes em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilprop-2-enila com malonato de dimetila
15
Esquema 9 Mecanismo de reaccedilatildeo proposto por Xiyan Lu e col 16
Esquema 10 Reaccedilatildeo de Henry catalisada por um complexo quiral de cobre
17
Esquema 11 Reaccedilatildeo de Nitroaldol utilizando o complexo 53 ndash CuOTf2
19
Esquema 12 Mecanismo da reaccedilatildeo de Henry proposto por Pedro e colab
20
Introduccedilatildeo
xviii
Esquema 13 Reaccedilatildeo aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio
23
Esquema 14 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas de cetenotioacetais de siliacutecio 24
Esquema 15 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina) 26
Esquema 16 Reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais 31
Esquema 17 Complexo de estanho bivalente coordenado com ligantes derivados
de diaminas quirais na presenccedila de um co-catalisador para reaccedilotildees aldoacutelicas
32
Esquema 18 Proposta de mecanismo de reaccedilotildees aldolicas catalisada por estanho
em coordenaccedilatildeo com diaminas quirais 33
Esquema 19 Controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio
derivados de α-alcoacutexi tioeacutesteres 34
Esquema 20 Siacutentese do produto natural Esfingofungina B utilizando
catalisadores quirais de estanho 35
Esquema 21 Reaccedilatildeo de Strecker com catalisador quiral de alumiacutenio
36
Esquema 22 Reaccedilatildeo de Diels-Alder 37
Esquema 23 Reaccedilatildeo do tipo Mannich usando complexos quirais de nioacutebio
39
Esquema 24 Mecanismo de reaccedilatildeo do complexo BINOL-La 44
Esquema 25 Proposta de mecanismo do complexo 45
Esquema 26 Projeccedilotildees de Newman do intermediaacuterio para a reaccedilatildeo de nitroaldol
diastereosseletiva 46
Introduccedilatildeo
xix
Esquema 27 Preparaccedilatildeo dos complexos utilizando dietil zinco
49
Esquema 28 Reaccedilatildeo de nitroaldol catalisada por complexos de Zn 49
Esquema 29 Siacutentese do ligante imina 53
Esquema 30 Meacutetodo geral de preparaccedilatildeo do catalisador quiral de nioacutebio 55
Esquema 31 Reaccedilatildeo de Henry 59
Esquema 32 Proposta de mecanismo para o complexo nioacutebio-diimina 68
Introduccedilatildeo
i
INTRODUCcedilAtildeO
ldquoA vida humana se compotildee de pequenas
accedilotildees que constituem grandes deveresrdquo
(Gervert)
Introduccedilatildeo
1
1 Introduccedilatildeo
A histoacuteria da quiralidade na quiacutemica orgacircnica teve inicio em 1815 com o
fiacutesico francecircs Jean Baptiste Biot que descobriu certas substacircncias que tinham a
capacidade de desviar o plano de luz polarizada denominada atividade oacuteptica
Louis Pasteur encarregou-se de desvendar esse misteacuterio separando os cristais de
um racemato de um sal de aacutecido tartaacuterico e reconhecendo que as imagens natildeo
sobreponiacuteveis desviavam a luz plano polarizada em direccedilotildees opostas1
Moleacuteculas que natildeo satildeo sobreponiacuteveis agrave sua imagem em um espelho satildeo
chamadas de quirais Nos seres vivos a maioria das moleacuteculas satildeo quirais um
exemplo eacute o aacutecido desoxirribonucleacuteico (DNA) aleacutem de enzimas hormocircnios e
anticorpos
Quiralidade eacute a condiccedilatildeo essencial para a obtenccedilatildeo de enantiocircmeros os
quais possuem propriedades quiacutemicas e fiacutesicas (ponto de fusatildeo ebuliccedilatildeo
solubilidade) semelhantes poreacutem o sentido da rotaccedilatildeo do plano de luz polarizada
eacute contraacuterio A mistura formada entre quantidade equimolares dos enantiocircmeros eacute
chamada de mistura racecircmica ou racemato23
As atividades bioloacutegicas dos enantiocircmeros podem se manifestar de formas
completamente diferentes por estes interagirem de maneira distinta com o siacutetio
receptor Um exemplo disto eacute o (R)-limoneno que possui aroma de laranja e seu
enantiocircmero (S)-limoneno que tem aroma de limatildeo Isto ocorre por que o siacutetio
receptor eacute constituiacutedo de moleacuteculas quirais que reconhecem as diferenccedilas nos
enantiocircmeros Mesmo que a aparecircncia fiacutesica entre dois enantiocircmeros seja pouco
diferente a orientaccedilatildeo espacial de um grupo afeta drasticamente a sua
propriedade quiacutemica tendo bastante influecircncia sobre os organismos vivos
1 http wwwpasteurfr acessada em dezembro de 2007 2 Morrison RT Boyd R N Organic Chemistry 1992 Prentice Hall Inc 135-138 3 Pilli R A Quiacutem Nova na Escola 2001 14 22
Introduccedilatildeo
2
Nos faacutermacos que possuem quiralidade apenas um dos enantiocircmeros eacute
responsaacutevel pela atividade de interesse O outro pode ser prejudicial e inibir a
atividade desse enantiocircmero como eacute o caso da talidomida que marcou a histoacuteria
da quiacutemica bioloacutegica pois era prescrita na forma racecircmica Neste caso o
enantiocircmero R tinha efeito contra naacuteuseas matutinas de mulheres graacutevidas
enquanto que o S tinha efeitos devastadores que causaram a maacute formaccedilatildeo de
muitos fetos Ainda se busca uma explicaccedilatildeo para este fato pois os dois
enantiocircmeros da talidomida podem ser facilmente interconvertidos dentro do
organismo3
Mais exemplos de outras substacircncias que apresentam caracteriacutesticas
distintas em funccedilatildeo direta da sua configuraccedilatildeo estatildeo mostradas na Figura 1
Introduccedilatildeo
3
(S) aroma de limatildeo (R) aroma de laranja
Limoneno
NNH
O
O O
OTalidomida NNH
O
O O
O
(R) efeito sedativo (S) teratogecircnico
H2N
CH2CONH2
HCOOH
H2N
CH2CONH2
HCOOHAsparagina
(R) sabor doce (S) sabor amargo
H
COOHCH3
H3C
CH3
CH3
COOHH
H3C
CH3Ibuprofen
(R) inativo (S) anti-inflamatoacuterio
Figura 1 Algumas substacircncias enantiomeacutericas que apresentam caracteriacutesticas distintas
A quiralidade estaacute presente nos maiores fenocircmenos da natureza e a
assimetria molecular tem tomado precioso espaccedilo na ciecircncia e na tecnologia
Ateacute por volta de 1970 os quiacutemicos orgacircnicos utilizavam teacutecnicas de
resoluccedilatildeo de racematos para a obtenccedilatildeo de compostos enantiomericamente
puros Somente apoacutes relevantes estudos iniciou-se o uso de mateacuterias-primas
quirais produzidas pela proacutepria natureza o qual impulsionou o desenvolvimento de
reagentes quirais que permitiam a obtenccedilatildeo exclusiva de um dos enantiocircmeros
Introduccedilatildeo
4
um processo que foi denominado de siacutentese assimeacutetrica4 Esta preocupaccedilatildeo em
obter um produto enantiomericamente puro tem diversas razotildees entre elas
A atividade bioloacutegica eacute restringida geralmente a um enantiocircmero
Um enantiocircmero pode exercer efeito indesejado como inibir a accedilatildeo do
outro enantiocircmero
O registro de novos faacutermacos requer a produccedilatildeo do enantiocircmero puro
no formulaacuterio
Com isto tem-se destinado atenccedilatildeo absoluta para a produccedilatildeo de novos
faacutermacos com alta pureza oacuteptica ao mesmo tempo em que a lipase tem sido
bastante utilizada em resoluccedilotildees racecircmicas devido a sua accedilatildeo
estereoespecifica567
A atual realidade da estereoquiacutemica no campo farmacecircutico de
agroquiacutemicos de flavorizantes e da perfumaria exigiu um enriquecimento nos
estudos de substacircncias enantiomericamente puras Desta forma houve uma
crescente importacircncia na aacuterea da cataacutelise assimeacutetrica que estaacute movimentando
numerosas pesquisas em reaccedilotildees enantiosseletivas levando ao desenvolvimento
de ligantes quirais eficientes
No acircmbito comercial vaacuterios dos catalisadores quirais tornaram-se de
grande interesse econocircmico por apresentarem baixo custo e fornecerem produtos
em bons rendimentos e principalmente altas seletividades8 Desse modo a
siacutentese enantiosseletiva de compostos orgacircnicos quirais continua sendo um
4 httpqnescsbqorgbronlineqnesc14v14a04pdf - Acesso ao site em junho de 2008 5 Carvalho P O Calafatti S A Contesini F J Bizaco R Quim Nova 2005 28 614 6 Muralidhar V R Chirumamilla R R Ramachandran N V Marchant R Nigam P Bioorg Med Chem 2002 10 1471 7 Liebeton K Zonta A Schimossek K Nardini M Lang D Chem Biol 2000 7 709 8 Blase H ndashU Schmidt E Eds Asymmetric Catalysis on Industrial Scale Challenges Approaches and Solutions WileyVCH Weinheim 2004
Introduccedilatildeo
5
importante campo de estudo para quiacutemicos sinteacuteticos e a utilizaccedilatildeo de complexos
metaacutelicos quirais em cataacutelise assimeacutetrica uma ferramenta bastante potente9
Com avanccedilos no acircmbito de conhecimento da quiacutemica de coordenaccedilatildeo em
particular da Quiacutemica de Organometaacutelicos pode-se propor uma estrutura exata
do complexo que catalisaraacute uma determinada reaccedilatildeo importante para se prever o
produto reacional que se alcanccedilaria Hoje em dia uma reaccedilatildeo quiacutemica ldquolimpardquo eacute
altamente desejaacutevel natildeo apenas na induacutestria quiacutemica mas tambeacutem nos
laboratoacuterios de grandes pesquisadores onde se tem atentado para este fim Pode-
se economizar energia e mateacuteria-prima pelo uso de catalisadores altamente
eficientes e seletivos o que eacute o caso dos complexos com metais de transiccedilatildeo e
ligantes orgacircnicos
Para se compreender a Cataacutelise por Metais de Transiccedilatildeo eacute necessaacuterio
conhecer todo o processo mecaniacutestico dos complexos envolvidos os reagentes
orgacircnicos satildeo primeiramente coordenados ao metal como ligantes (isto eacute satildeo
ativados) e satildeo entatildeo convertidos aos produtos atraveacutes de variados tipos de
reaccedilotildees (Figura 2)3 Torna-se entatildeo necessaacuterio analisar alguns fundamentos
como estrutura ligaccedilatildeo e reaccedilotildees de complexos metaacutelicos a fim de melhor
entender os fenocircmenos envolvidos na cataacutelise
9 Noyori R Kitamura M Modern Synthetic Methods Springer Berlin p 115
Introduccedilatildeo
6
Figura 2 Princiacutepio geral de um ciclo cataliacutetico3
11 Ligantes em Catalisadores Quirais
Recentes pesquisas tecircm demonstrado interesse no desenvolvimento de
novas moleacuteculas que sejam eficientes ligantes nos quais aacutetomos como o
nitrogecircnio e o oxigecircnio se coordenam com o centro metaacutelico para a obtenccedilatildeo dos
complexos10 Estes satildeo aplicados em reaccedilotildees orgacircnicas visando agrave obtenccedilatildeo de
algum excesso enantiomeacuterico
111 Catalisadores Quirais de Boro
Dentre os aacutecidos de Lewis quirais aplicados com grande sucesso em
siacutentese orgacircnica estatildeo os heterociacuteclicos quirais de boro como os aciloxiboranos e
as oxazaborolidinonas sendo coordenados com derivados bidentados de
aminoaacutecidos tartaratos ou sulfonatos opticamente ativos1112
10 Shin E-K Kim H J Kim Y Kim Y Park Y S Tetrahedron Lett 2006 47 1933 11 a) Palomo C Oiarbide M Garciacutea J M Chem Eur J 2002 8 37 b) Machajewski T D Wong C-H Angew Chem Int Ed 2000 39 1352 c) Arya P Qin H Tetrahedron 2000 56 917 d) Mahrwald R Chem Rev 1999 99 1095 e) Groumlger H Vogl E M Shibasaki M Chem Eur J 1998 4 1137 f) Nelson S G Tetrahedron Asymmetry 1998 9 357
Introduccedilatildeo
7
O meacutetodo utilizando-se a oxazaborolidina foi desenvolvido por Itsuno e
colaboradores13 em que utilizaram um aminoaacutelcool derivado da (S)-valina para a
reaccedilatildeo de reduccedilatildeo enantiosseletiva da acetofenona em (R)-1-feniletanol com
excesso enantiomeacuterico de 94 (Esquema 1)13
PhPh
OHH2N
BH3THF Ph
NB
OPh
H
H
C6H5COCH3
BH3THFCH3
HO H
100 94 ee
1 2 3
Esquema 1 Reduccedilatildeo enantiosseletiva de acetofenona13
Corey e colaboradores14 desenvolveram tambeacutem um outro aminoaacutelcool
derivado da prolina para a obtenccedilatildeo da oxazaborolidina que foi utilizada para
reduzir a mesma cetona utilizada por Itsuno13 (Esquema 2)14 poreacutem com
melhores resultados jaacute que obtiveram 97 ee e 100 de rendimento
BH3THF C6H5COCH3
BH3THFCH3
HO H
100 97 ee
N
Ph
OHPh
H
H
N BO
H
H
PhPh
4 5 6
Esquema 2 Reduccedilatildeo da acetofenona com oxazaborolidina14
12 a) Delux L Srebnik M Chem Rev 1993 93 763 b) Wallbaum S Martens J Tetrahedron Asymmetry 1992 3 1475 13 a) Itsuno S Ito K Hirao A Nakahama S J Chem Soc Chem Commun1983 469 b) Itsuno S Ito K Sakurai Y Hirao A Nakahama S Bull Chem Soc Jpn 1987 60 395 14 Corey E J Bakshi R K Shibata S J Am Chem Soc 1987 109 5551
Introduccedilatildeo
8
Kim e colaboradores10 utilizaram tambeacutem aminoaacutelcoois derivados do
triptofano coordenados na obtenccedilatildeo de oxazaborolidina para a reduccedilatildeo
assimeacutetrica de cetonas O grupo obteve 96 de excesso enantiomeacuterico para o
primeiro aminoaacutelcool e 90 de excesso enantiomeacuterico para o segundo
aminoaacutelcool (Esquema 3)10
7 8
Esquema 3 Reduccedilatildeo assimeacutetrica de cetonas com oxazaborolidinas derivadas de
aminoaacutelcoois10
112 Catalisadores Quirais de Zinco
Ribeiro e colaboradores15 desenvolveram novos ligantes quirais devivados
de monoterpenos (Figura 3)15 que se coordenam com o zinco e satildeo empregados
na reaccedilatildeo de Reformatsky (Esquema 4)15 Esta eacute uma claacutessica reaccedilatildeo para a
obtenccedilatildeo de β-hidroxieacutesteres produtos desejados pelo grupo em suas formas
enantiomericamente puras No entanto o que pode ser observado pelos dados
experimentais alcanccedilados eacute o rendimento variando de 35 a 92 e o excesso
15 Ribeiro C M R Morita C M Maia MP Quiacutemica Nova 2008 31 735
Introduccedilatildeo
9
enantiomeacuterico na faixa de 0 a 18 indicando baixo desempenho dos novos
ligantes quirais para a reaccedilatildeo de Reformatsky15
OH OH
OHOH
OH
OH
OH
OH
OHN
OH
N
(-)-9 (+)-10 (+)-11 (-)-12
(-)-13 (+)-14 (+)-15 (-)-16
Figura 3 Ligantes derivados de monoterpenos15
O
R
+
O
OR1Br
R = H alquila arilaR1 = alquila
ZnLigante quiral (L)
THF refluxo
CO2R1
R OH
16
Esquema 4 Reaccedilatildeo de Reformatsky enantiosseletiva15
Davis e colaboradores16 realizaram seus estudos com aminoaacutelcoois
derivados de carboidratos em coordenaccedilatildeo com o triflato de zinco aplicados
tambeacutem na reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos (Esquema 5)16 que forneceu aacutelcoois
com excelentes excessos enantiomeacutericos (22 ndash 99) No trabalho foram
analisadas diferentes condiccedilotildees de temperatura solventes concentraccedilotildees da 16 Emmerson D P G Hems W P Davis B G Org Lett 2006 8 207
Introduccedilatildeo
10
base (Et3N) e do triflato de zinco Foram realizados testes com variados tipos de
aldeiacutedos e grupos alquilas
OO
OPh
OMeHON
Zn(OTf)2 Et3NR H
OR+ R
OH
R17ee gt 99
Esquema 5 Reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo enantiosseletiva de aldeiacutedos16
A proposta de estados de transiccedilatildeo para a reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos
estaacute representada na Figura 416
OO
OPh
OMeOZn N
O
ZnO
RH
Ph
OO
OPh
OMeOZn N
OO
Zn
TfOR
Ph
H
18 19
Figura 4 Estados de transiccedilatildeo propostos por Davis e colab16
113 Catalisadores Quirais de Titacircnio
You e colaboradores17 desenvolveram eficientes catalisadores de
aminoaacutelcoois complexados ao titacircnio que foram aplicados na reaccedilatildeo de adiccedilatildeo de
Me3SiCN a aldeiacutedos (Esquema 6)17 As condiccedilotildees de temperatura a 26 degC 10
mol do ligante (RS)-25a na reaccedilatildeo com benzaldeiacutedo forneceram melhor
17 You J-S Gau H-M Choi M C K Chem Commum 2000 1963
Introduccedilatildeo
11
rendimento (100) e oacutetimo excesso enantiomeacuterico (96) No geral todos os
ligantes investigados resultaram em bons excessos enantiomeacutericos
NHTsHO
CH2PhPhPh NHHO
RH
SO2
Cl
HO ClNH2HO
CH2PhPh
(S)-20
(S)-21
(SS)-22a
NHTsHO
RR(RS)-23
NHTsHO
CH2PhPh(RS)-24 NHHO
CH2PhPh
SO2
Cl
HO Cl
(SS)-25a
NHHO
RR
SO2
Cl
HO Cl
(RS)-25a R = Ph R = PhCH2(RS)-25b R = Ph R = Ph(RS)-25c R = t-Bu R = PhCH2
(RS)-23a R = Ph R = PhCH2(RS)-23b R = t-Bu R = PhCH2
R H
O+ Me3SiCN
Ti(O-i-Pr)4Ligante
CH2Cl2Peneira molecular 4Aring
R CN
HO H
R
26
Esquema 6 Catalisadores quirais de aminoaacutelcoois com titacircnio aplicados agrave reaccedilatildeo de
adiccedilatildeo de Me3SiCN a aldeiacutedos17
114 Catalisadores Quirais de Chumbo
Chen e colaboradores18 realizaram seus estudos com vaacuterias iminas
(ligantes quirais) derivadas da cacircnfora (Figura 5)
18 Yang K-S Chen K Org Lett 2002 4 1107
Introduccedilatildeo
12
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
27 28
29 30
Figura 5 Ligantes quirais de iminas obtidos a partir de cacircnfora18
O metal usado na coordenaccedilatildeo com os ligantes foi o chumbo na forma de
tetracetato de palaacutedio Os complexos em anaacutelise foram aplicados na reaccedilatildeo de
vaacuterias N-enoil oxazolidinonas com N-aminoftalimida (Esquema 7) que forneceram
as N-ftalimidoaziridinas em 15 min com bons rendimentos e excessos
enantiomeacutericos que variaram de 67 a 95
NO
R1
O
R3
R2O Pb(OAc)4 Ligante quiral
H2NNPth CH2Cl2 0 degC
(85-99)NO
R1
O
R3
R2O
NNPth31 32
Esquema 7 Reaccedilatildeo de vaacuterias N-enoil oxazolidinonas com N-aminoftalimida18
Primeiramente cada ligante foi analisado separadamente com os solventes
diclorometano clorofoacutermio e THF a 0 degC por 5 min formando o produto com bons
rendimentos e variados excessos enantiomeacutericos (Tabela 1)
Introduccedilatildeo
13
Tabela 1 Anaacutelise dos 4 ligantes aminoaacutelcoois utilizados na reaccedilatildeo de aziridinaccedilatildeo18
NO
O
Ph
O
NO
H
O
Ph
HO
NNPth
Entrada Ligante Solventea Rend ()b ee ()c Confg
1 27 CH2Cl2 95 75 (2R 3S)
2 28 CH2Cl2 92 27 (2R 3S)
3 29 CH2Cl2 95 0 -
4 30 CH2Cl2 83 95 (2R 3S)d
5 (+)-aacutecido tartarico CH2Cl2 80 42 (2S 3R)
6 30 CHCl3 82 92 (2R 3S)
7 30 THF 85 10 (2R S)
a Estas reaccedilotildees foram conduzidas usando alcenos ativados (046 mmol) Pb(OAc)4 (072
mmol) ligante quiral (072 mmol) e N-aminoftalimida (068 mmol) no solvente indicado a
0 degC por 5 min b Rendimento isolado c Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma
coluna Chiracel Chiralpak AD d Estereoquiacutemica absoluta foi estabelecida por correlaccedilatildeo
quiacutemica
Utilizando clorofoacutermio como solvente foram feitos testes com vaacuterias N-enoil
oxazolidinonas na presenccedila do ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pb(OAc)4 na
reaccedilatildeo com a N-aminoftalimida (Tabela 2)18 Verificou-se que a reaccedilatildeo resultou
em excelentes rendimentos e altos excessos enantiomeacutericos
Introduccedilatildeo
14
Tabela 2 Ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pb(OAc)4 na reaccedilatildeo com a N-
aminoftalimida18
NO
R1
O
R3
R2O
NO
R1
O
R3
R2O
NNPth
33b-f 34b-f
Entrada Substrato t (min) Rend ()a ee ()b
1 33b R1= R2 = R3=H 5 99 80c
2 33c R1 = R2 = H R3 = Me 5 95 87d
3 33d R1 = R2 = H R3 = Pr 5 95 90
4 33e R1 = Me R2 = R3 = H 15 85 67e
5 33f R1 = R2 = H R3 = p-ClPh 10 95 83
a Rendimento apoacutes isolamento b Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna
Chiracel Chiralpak AD c Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna Chiracel
OD d Baseado em medidas oacutepticas depois de convertido para 34c ([α]D = -1022deg (c = 1
CHCl3) comparada previamente com a amostra preparada (90 ee) [α]D = -1057deg (c = 1
CHCl3) e Natildeo foi determinada a esterioquiacutemica absoluta
115 Catalisadores Quirais de Palaacutedio
Um estudo envolvendo o palaacutedio na coordenaccedilatildeo com aminas aromaacuteticas
foi o tratado por Chelucci e colaboradores19 O grupo desenvolveu novos ligantes
quirais que foram empregados em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilpropi-2-enila com dimetil malonato (nucleoacutefilo)
na presenccedila da NO-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) e acetato de potaacutessio
utilizando como solvente o diclorometano (Esquema 8)19
19 Chelucci G Baldino S Tetrahedron Asymmetry 2006 17 1529
Introduccedilatildeo
15
N N N NN
OH
N
PR2
N
SR
N
R
R1N
PPh2N
SPh
R = alquila arila heteroarila etcR1 = NR2 OR SR PR2 etc
35 3637 38
3940
41 42
C6H5 C6H5
OCOCH3[Pd(η3-C3H5)Cl]2ou Pd(OAc)2L
CH2(COOCH3)2 BSACH2Cl2 KOAc
C6H5 C6H5
CH(COOCH3)2
43 44Rend gt 90ee 22-60
Esquema 8 Emprego dos ligantes em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilprop-2-enila com malonato de dimetila19
Lu e colaboradores20 relataram o uso de iminopiridinas em coordenaccedilatildeo
com o palaacutedio na reaccedilatildeo de ciclizaccedilatildeo de (Z)-4rsquo-acetoxi-2rsquo-butanil-2-alquinolatos
cujo mecanismo estaacute proposto no Esquema 1020
20 Song J Shen Q Xu F Lu X Tetrahedron 2007 63 5148
Introduccedilatildeo
16
PbH(OAc)2NN
PbH(OAc)2
O O
R
OAc
O O
R
OAc[Pd]AcO-
coordenaccedilatildeo
I
O O
OAcR
AcO[Pd]
II
trans-acetox-paladaccedilatildeo
[Pd] = PbLnNN
O O
OAcR
AcOH
O
OAc[Pd]
O
R
AcO
OO
R
AcO
insersatildeoolefinicoprotonaccedilatildeo
β-deacetoxpaladaccedilatildeo
III
Esquema 9 Mecanismo de reaccedilatildeo proposto por Xiyan Lu e col
116 Catalisadores Quirais de Cobre
Um estudo envolvendo ligantes de iminopiridinas (Figura 6) foi realizado por
Pedro e colaboradores21 O trabalho relata um estudo metodoloacutegico com diversas
iminopiridinas que foram sintetizadas pelo grupo e aplicadas na reaccedilatildeo de Henry
21 Blay G Hernaacutendez-Olmos V Pedro J R Org Biomol Chem 2008 6 468
Introduccedilatildeo
17
N N N N
N N N
CO2H
N N N N
N
N N N N
SO3H
OHPhPh
46 47
48 49
50 51
52 53
Figura 6 Ligantes iminopiridinas21
Inicialmente o grupo realizou uma anaacutelise com todos os ligantes (L ndash
Cu(OTf)2) na reaccedilatildeo de Henry (Esquema 11) em que foram utilizados nitrometano
e fenilacetato etila aleacutem da presenccedila da base Et3N
OOR
O
L (20 mol)CuOTf2 (20 mol)
Base (20 mol)CH3NO2
OR
O
HO NO2
54 55
Esquema 10 Reaccedilatildeo de Henry catalisada por um complexo quiral de cobre21
Introduccedilatildeo
18
Em uma mesma condiccedilatildeo reacional os ligantes foram testados para
especificar aquele que melhor forneceria o produto quanto ao rendimento e o
excesso enantiomeacuterico E de acordo com os resultados obtidos pelo grupo
(Tabela 3)21 a iminopiridina 53 foi a melhor fornecendo o produto com R
Tabela 3 Anaacutelise dos ligantes para a reaccedilatildeo de Henry21
Entrada La t (h) Rend ()b ee ()b Configc
1 46 3 80 54 R
2 47 24 46 29 R
3 48 4 91 48 R
4 49 3 98 50 R
5 50d 24 97 0 -
6 51 24 29 22 S
7 52e 20 78 13 S
8 53 3 97 70 R
a Cu(OTf)2 (20 mol) L (20 mol) Et3N (20 mol) ceto eacutester (025 mmol) em CH3NO2
TA b Conversatildeo e ee determinados por HPLC usando uma coluna quiral OD-H c
Configuraccedilatildeo designada por comparaccedilatildeo da rotaccedilatildeo oacuteptica de acordo com dados da
literatura d Foram usados 40 mol de Et3N e Foram usados 30 mol de Et3N
Apoacutes a escolha do melhor ligante o grupo resolveu entatildeo analisar a
escolha da melhor base para a mesma reaccedilatildeo A base Et3N forneceu o melhor
resultado em uma concentraccedilatildeo ideal de 20 mol
Outros sais de cobre (II) foram tambeacutem estudados e todos forneceram
excelentes rendimentos mas somente o Cu(OTf)2 mostrou ser mais eficiente em
funccedilatildeo do alto excesso enantiomeacuterico (70)
A influecircncia do substituinte no grupo R da carbonila da cetona foi tambeacutem
estudada de acordo com a reaccedilatildeo do Esquema 1221 Os dados colhidos mostram
Introduccedilatildeo
19
que o grupo 4-MeO-C6H4- fornece um produto com menor excesso enantiomeacuterico
(48) e segundo os autores a explicaccedilatildeo para tal resultado estaacute na presenccedila de
eleacutetrons livres no grupo metoxila o mesmo que ocorre para o grupo 2-tienila-
(ee56) Eles explicam tambeacutem que o baixo excesso enantiomeacuterico obtido com
o grupo 35-(CF3)2-C6H3 (52) eacute provavelmente pela influecircncia dos grupos
volumosos trifluorometila
R
OOEt
O
53 (20 mol)CuOTf2 (20 mol)
Et3N (20 mol)CH3NO2
ROEt
O
HO NO2
56 57
Esquema 11 Reaccedilatildeo de Nitroaldol utilizando o complexo 53 ndash CuOTf221
Diante dos resultados obtidos com testes feitos com os sais de cobre (II) o
grupo propocircs um mecanismo da reaccedilatildeo de Henry para o seu complexo de estudo
(Esquema 13)21 Inicialmente o complexo se coordena com o α-cetoeacutester e a base
Et3N se encarrega de desprotonar a moleacutecula de nitrometano O nitrometano
desprotonado reage entatildeo com o α-cetoeacutester que se encontra ainda coordenado
com o complexo
Introduccedilatildeo
20
ROEt
O
HO NO2
CuX
X
N
N+ Et3N Cu
NEt3
X
N
NX
53-CuX(NEt3)53-CuX2
OCu
O
OR
R
N
N
RCOCO2Et
NO
OReaccedilatildeoEnantioseletiva
ROEt
O
HO NO2RCOCO2Et
Reaccedilatildeo natildeoseletiva
CH3NO2
Esquema 12 Mecanismo da reaccedilatildeo de Henry proposto por Pedro e colab21
O estado de transiccedilatildeo para obtenccedilatildeo do produto da reaccedilatildeo de Henry foi
tambeacutem proposto pelo grupo (Figura 7)21 onde satildeo apresentados dois modelos de
aproximaccedilatildeo do nitrometano com o α-cetoester coordenado ao cobre com o
ligante (complexo)
MeMe
NMeN
CuO
O OEt
RONO
Me
NN
NO
Me
O
Cu
O O
ROEt
(i) (j)
Figura 7 Estados de transiccedilatildeo propostos por Pedro e colab21
Introduccedilatildeo
21
Sisti e colaboradores22 tambeacutem utilizaram triflato de cobre como aacutecido de
Lewis para coordenar com um ligante diamina derivado da cacircnfora (Figura 8)22
NH
NH
58
Figura 8 Ligante diamina derivado da cacircnfora22
O grupo aplica seu novo complexo na reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis
obtendo excesso enantiomeacuterico de ateacute 65 (Tabela 4)22
Tabela 4 Reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis catalisada pelo complexo (-)-58ndashCu(OTf)22
OH
R
R
OHOH
R
COOMe
OHOH
R
l) R = Hm) R = COOMen) R = COOiPro) R = COMep) R = Meq) R = OBn
59
60 61
Naftol (S) Produto Rend ()c ee ()d
59la 60l 65 6
59ma 60m 90 65e
59na 60n 83 61
59oa 60ordm 81 32
22 Caselli A Giovenzana G B Palmisano G Sisti M Pilati T Tetrahedron Asymmetry 2003 14 1451
Introduccedilatildeo
22
59pa 60p 63 9
59qa 60q 48 19
59l59mb 60r 62 7
a Outra maneira de reaccedilatildeo foi realizada da seguinte forma 05 mmol 59l-q (01 M) DCE-
MeCN (21 vv) 10 mol (-)-58 10 mol [(CuOTf)2C6H6] 4 Aring peneira molecular ar 40
degC 5-48 h b 025 mmol 59l025 mmol 59m c Rendimento isolado d Excesso
enantiomeacuterico determinado por HPLC (Chiralpakreg AD) Configuraccedilatildeo absoluta R e
Promovido para 95 por trituraccedilatildeo em EtOAc
Os complexos cataliacuteticos de cobre(II)-bisoxazolinas com eixo de simetria C2
foram empregados com sucesso por Evans e colaboradores23 para a reaccedilatildeo
aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio (Esquema 14) Excelentes
seletividades enantiofaciais foram obtidas para aceptores capazes de fazer
quelaccedilatildeo com α-benziloxi aldeiacutedos e piruvatos
23 a) Evans D A Murry J A Kozlowski M C J Am Chem Soc 1996 118 5814 b) Evans D A Kozlowski M C Burgey C S MacMillan D W C J Am Chem Soc 1997 119 7893 c) Evans D A Kozlowski M C Murry J A Burgey C S Campos K R Connell B T Staples R J J Am Chem Soc 1999 121 669 d) Evans D A Burgey C S Kozlowski M C Tregay S W J Am Chem Soc 1999 121 686 e) Evans D A Tregay S W Burgey C S Paras N A Vojkovsky T J Am Chem Soc 2000 122 7936
Introduccedilatildeo
23
ButS
OSiMe3
+ H
OOBn
O
N CuN
N
O
Ph PhButS
OOBn
OH10 mol
2+
2SbF6-
CH2Cl2 -78 degC
rend 100ee 99
ButS
OSiMe3
+Me
OOMe
Me O
N
O
CuN
OMe Me
ButBut
10 mol
CH2Cl2 -72 degC ButS
OOMe
O
Me OH
Me
rend 96synanti 982ee (syn) 99
62
63
2+
2SbF6-
Esquema 13 Reaccedilatildeo aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio23
A reaccedilatildeo aldoacutelica que emprega o sistema cataliacutetico Cu(II)-bisoxazolina com
piruvatos representa um meacutetodo importante para a obtenccedilatildeo de aacutelcoois terciaacuterios
com seletividade syn Interessantemente com a troca de Cu(II) por Sn(II) no
complexo ocorre a formaccedilatildeo dos respectivos adutos anti com excelentes niacuteveis
de estereosseleccedilatildeo (antisin 991 99 ee)24
Ambos os cetenotioacetais de siliacutecio E(O)- e Z(O)-α-substituiacutedos
forneceram os adutos aldoacutelicos de configuraccedilatildeo relativa syn mas com uma
significativa reduccedilatildeo em rendimento e seletividade para o isocircmero E(O) (Esquema
15)23 O complexo cataliacutetico Cu(II)-bisoxazolina tambeacutem exibiu alta
enantiosseletividade na reaccedilatildeo aldoacutelica entre o α-benziloxialdeiacutedo e o dienil
cetenoacetal de siliacutecio e em reaccedilotildees eno com glioxalatos e piruvatos
24 Evans D A MacMillan D W C Campos K R J Am Chem Soc 1997 119 10859
Introduccedilatildeo
24
ButS
OSiMe3
+ H
O
R
O
N CuN
N
O
Ph Ph
ButS
OOBn
OH10 mol
2+
2SbF6-
2) HCl 1NTHFMe
1)
CH2Cl2 -78 degC
Me
ZE = 955ZE = 199
R = BnOCH2 rend 90 synanti 973 ee 97rend 48 synanti 8614 ee 85
O
N CuN
N
O
Ph Ph10 mol
2+
2SbF6-
2) HCl 1NTHF
1)
CH2Cl2 -78 degC
Me3SiO
O O
Me Me
+H R
O
R = BnOCH2
O O
OOBn
Me Me
OH
rend 94ee 92
64
65
Esquema 14 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas de cetenotioacetais de siliacutecio23
A origem da seletividade estaacute baseada na coordenaccedilatildeo bidentada do
aldeiacutedo com o metal atraveacutes de um quelato de cinco membros formando-se um
complexo piramidal de base quadrada entre o catalisador e o aceptor (Figura 9)23
A coordenaccedilatildeo do aldeiacutedo ocorre de modo a permitir que a interaccedilatildeo mais forte se
alinhe no plano dos ligantes do metal enquanto a interaccedilatildeo mais fraca ocupa a
orientaccedilatildeo axial Segundo este modelo a aproximaccedilatildeo do enolato ocorre pela face
Si menos impedida23
Introduccedilatildeo
25
N NO
O N PhH
H Ph
Cu ORO H
HR Face Si
2+
66
Figura 9 Proposta de estado de transiccedilatildeo23
Kobayashi e colaboradores2526 desenvolveram um sistema cataliacutetico com o
cobre em meio aquoso Para esses sistemas cataliacuteticos o uso de solventes
proacuteticos como a aacutegua eacute essencial para a obtenccedilatildeo de altos rendimentos e
seletividades Em meio aquoso ocorre a supressatildeo do processo aquiral catalisado
por Me3Si+ e a aceleraccedilatildeo da reaccedilatildeo enantiosseletiva devido a fatores tais como
ligaccedilotildees de hidrogecircnio solvataccedilatildeo especiacutefica e interaccedilotildees hidrofoacutebicas os quais
paralelamente agrave quelaccedilatildeo do metal contribuem para o aumento da seletividade
Aleacutem disso em muitos casos eacute possiacutevel recuperar natildeo apenas os aacutecidos de Lewis
quantitativamente por simples extraccedilatildeo da fase aquosa mas tambeacutem os ligantes
quirais apoacutes purificaccedilatildeo2526
As reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina) entre os eacuteteres enoacutelicos de siliacutecio e aldeiacutedos aromaacuteticos
αβ-insaturados heterociacuteclicos e alifaacuteticos foram realizadas em uma soluccedilatildeo 91
de aacutegua-etanol com niacuteveis de seletividade de bons a moderados (Esquema 16)25
Outras misturas de solventes tambeacutem foram analisadas inclusive aacutegua pura mas
apresentaram resultados inferiores25
25 Nagayama S Kobayashi S J Am Chem Soc 2000 122 11531 26 Kobayashi S Hamada T Nagayama S Manabe K Org Lett 2001 3 165
Introduccedilatildeo
26
R1
OSiMe3
+ H
O
R2 R1
O
R2
OH
Me
N
O
N
O
RR
Me Me
R = iPr Bn
Cu(OTf)2 (20 mol)
EtOHH2O (91)-15 degC rarr 0 degC 20 hR = Ph Et iPr R = Ph 4-MeOPh
4-ClPh 2-Np 2-ThPhCH=CH C6H11 rend 56-98
synanti 6238 a 8515 ee (syn) 42-85
67
Esquema 15 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina)25
Um fator importante para o controle da estereosseletividade das reaccedilotildees
cataliacuteticas assimeacutetricas em meio aquoso eacute que a coordenaccedilatildeo metal-ligante quiral
seja superior agrave metal-aacutegua e que essa quelaccedilatildeo natildeo implique numa reduccedilatildeo
significativa da acidez de Lewis do metal
117 Catalisadores Quirais de Lantanidios
Em um outro trabalho desenvolvido por Chen e colaboradores27 as diiminas
representadas na Figura 10 foram escolhidas como ligantes quirais para a
coordenaccedilatildeo com triflatos de lantaniacutedios
27 Yang K-S Lee W-D Pan J-F Chen K J Org Chem 2003 68 915
Introduccedilatildeo
27
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
68 69
7071
Figura 10 Ligantes diiminas quirais27
A reaccedilatildeo escolhida pelo grupo para anaacutelise desses novos complexos foi a
reaccedilatildeo de Baylis-Hillman no emprego do lantacircnio como metal na cordenaccedilatildeo com
o ligante (catalisador usado na reaccedilatildeo) Para demonstrar a eficiecircncia desse novo
complexo o grupo fez uma comparaccedilatildeo utilizando outros trecircs metais de
coordenaccedilatildeo Eu(OTf)3 e Yb(OTf)3 La(OTf)3 Comprovou-se pelos dados obtidos
que o triflato de lantacircnio mais precisamente coordenado com o ligante 68 foi o
que forneceu maior excesso enantiomeacuterico na reaccedilatildeo (Tabela 5)27
Introduccedilatildeo
28
Tabela 5 Estudo dos metais em coordenaccedilatildeo com ligantes quirais na reaccedilatildeo de Baylis-
Hillman27
PhCHO +O
OCH3 Ph
OH O
OCH3
A 72
Entrada Ligante Aacutecido de
Lewis Rend ()b ee ()c Configuraccedilatildeod
1 68 Eu(Otf)3 81 0 S
2 68 Yb(OTf)3 72 17 S
3 68 La(OTf)3 75 84 S
4 69 La(OTf)3 70 67 S
5 70 La(OTf)3 71 11 S
6 71 La(OTf)3 0 - -
a Benzaldeiacutedo (05 mmol) reagiu com acrilato de metila A (05 mmol) na presenccedila de
DABCO (30 mol) e o catalisador aacutecido de Lewis (3 mol) em CH3CN (26 mL) agrave
temperatura ambiente por 10h b Rendimento isolado c Determinado por anaacutelise de HPLC
usando uma coluna quiral d Determinado por comparaccedilatildeo de rotaccedilatildeo oacuteptica com o valor
da literatura
Tendo em vista o sucesso obtido com o triflato de lantacircnio os estudos
foram ampliados utilizando o complexo 68-La(OTf)3 para a reaccedilatildeo de acrilatos A-
E com vaacuterios aldeiacutedos (Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman) esperando especificar a melhor
condiccedilatildeo reacional (Tabela 6)27
Introduccedilatildeo
29
Tabela 6 Complexo 68-La(OTf)3 para a Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman27
R1CHO +
O
OR2 R1
OH O
OR2
A R2 = CH3B R2 = t-BuC R2 = PhD R2 = BnE R2 = α-Naftila
73
Entrada Acrilato R1CHO (R1=) t (h) Rend ()b Configuraccedilatildeo Ee ()c
1 A CH3 10 85 S 10
2 A CH3CH2 10 89 S 7
3 A (CH3)2CH 10 75 S 6
4 A 4-MeOC6H4 10 55 S 66
5 B Ph 10 25 S 70
6 C Ph 10 97 Sd 75
7 D CH3 10 85 S 65
8 D CH3CH2 10 85 S 65
9 D Ph 10 75 Sd 75
10 D 4-MeOC6H4 10 50 S 95
11 D 4-NO2C6H4 10 93 S 85
12 E c-C8H11 13 71 S 71e
13 E CH3CH2 13 75 S 70f
14 E Ph 13 88 Sd 81
15 E 4-MeOC6H4 13 35 S 95
16 E 4-NO2C6H4 13 82 S 93
17 E Ph(CH2)2CH2 13 78 S 81
a Estas reaccedilotildees foram realizadas agrave temperatura ambiente b Rendimento isolado c
Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna quiral d A esterioquiacutemica absoluta
foi determinada por anaacutelise de HPLC depois da conversatildeo ao produto 73A (R1 = Ph R2 =
Introduccedilatildeo
30
CH3) A estereoquiacutemica absoluta dos outros produtos foram assinaladas por analogia e
ee foi determinado pela conversatildeo ao correspondente eacutester 73A (R1 = c-C6H11 R2 = CH3)
pela anaacutelise de HPLC f ee foi determinada pela conversatildeo do correspondente eacutester
73A (R1 = CH3CH2 R2 = CH3) por anaacutelise de HPLC
Uma proposta de estado de transiccedilatildeo que explica os resultados obtidos
estaacute representada na Figura 1127
Me
Me
N N
O
O
MeMeO
OLa
O O
RHR3N
Figura 11 Estado de transiccedilatildeo da reaccedilatildeo de Baylis-Hillman proposto por Chen e colab27
118 Catalisadores Quirais de Estanho
A utilizaccedilatildeo de aacutecido de Lewis quiral de estanho (II) preparado in situ pela
coordenaccedilatildeo de derivados quirais da (S)-prolina com Sn(OTf)2 foi accedilatildeo de estudo
desenvolvido por Mukaiyama e colaboradores28
A escolha de Sn(II) foi baseada na existecircncia de cinco orbitais d vazios para
o metal o qual poderia coordenar-se aos dois aacutetomos de nitrogecircnio do ligante
quiral e tambeacutem ao aldeiacutedo criando assim um ambiente quiral favoraacutevel agrave induccedilatildeo
assimeacutetrica29
28 a) Kobayashi S Fujishita Y Mukaiyama T Chem Lett 1990 1455 b) Mukaiyama T Uchiro H Kobayashi S Chem Lett 1990 1147 c) Kobayashi S Furuya M Ohtsubo A Mukaiyama T Tetrahedron Asymmetry 1991 2 635 29 Mukaiyama T Aldrichim Acta 1996 29 59
Introduccedilatildeo
31
A utilizaccedilatildeo de aacutecido de Lewis quiral de estanho (II) propiciou algumas das
primeiras indicaccedilotildees de que o controle da estereoquiacutemica absoluta poderia ser
obtido nas reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais natildeo ligados
covalentemente ao substrato ou ao catalisador (Esquema 17)30
Esquema 16 Reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais30
Os complexos de estanho bivalente modificados com ligantes derivados de
diaminas quirais associados a um co-catalisador (tipicamente um sal de Sn(IV)
como n-Bu3SnF ou n-Bu2Sn(OAc)2) mostraram excelentes niacuteveis de controle
estereoquiacutemico relativo e absoluto em reaccedilotildees aldoacutelicas de aldeiacutedos aromaacuteticos
αβ-insaturados e alifaacuteticos com cetenotioacetais de siliacutecio derivados de acetatos e
propionatos (Esquema 18)28
30 a) Kobayashi S Mukaiyama T Chem Lett 1989 297 b) Mukaiyama T Uchiro H Kobayashi S Chem Lett 1989 1001 c) Mukaiyama T Kobayashi S Sano T Tetrahedron 1990 46 4653 d) Kobayashi S Uchiro H Fijishita Y Shiina I Mukaiyama T J Am Chem Soc 1991 113 4247
Introduccedilatildeo
32
NNH
Me
EtS
OSiMe3
H
O
R EtS
O OSiMe3
RSn(OTf)2 (nBu)3SnF
EtCN -78 degCMe
+Me
R = Ph 4-MeOPh(E)-CH3CH=CH C6H11(E)-nBuCH=CH C7H15
20 mol
rend 71-80synanti 8911 a 1000ee (syn) 90 a gt 98
Esquema 17 Complexo de estanho bivalente coordenado com ligantes derivados de
diaminas quirais na presenccedila de um co-catalisador para reaccedilotildees aldoacutelicas28
A geometria da ligaccedilatildeo dupla do cetenotioacetal apresenta forte influecircncia
tanto na reatividade quanto na seletividade da reaccedilatildeo Por exemplo o enolato
E(O) reage com o benzaldeiacutedo produzindo o aduto aldoacutelico com seletividade syn
em alto rendimento (77 synanti = 937 90 ee) enquanto o correspondente
Z(O) reage mais lentamente produzindo o aduto em baixo rendimento e
seletividade (30 sinanti=5941 30 ee)
A presenccedila de um co-catalisador nestas reaccedilotildees eacute fundamental para a
obtenccedilatildeo de altos niacuteveis de seletividade O co-catalisador demonstra uma
afinidade por siliacutecio e presumivelmente serve para mediar a interaccedilatildeo entre o
cetenotioacetal e o promotor quiral permitindo a transferecircncia da quiralidade
Aleacutem disso a formaccedilatildeo indesejada de produtos da reaccedilatildeo promovida por
TMSOTf que ocasiona um decreacutescimo na estereosseletividade pode tambeacutem ser
minimizada pela adiccedilatildeo lenta dos reagentes agrave soluccedilatildeo do catalisador e pelo uso
de solventes polares como propionitrila31
A seletividade nas reaccedilotildees aldoacutelicas que empregam o promotor Sn(II)-
diamina quiral deve-se agrave orientaccedilatildeo do substituinte 1-naftil no nitrogecircnio (1-Nf) em
uma conformaccedilatildeo do complexo tipo biciclo[330]octano a qual bloqueia a 31 Kobayashi S Uchiro H Shiina I Mukaiyama T Tetrahedron 1993 49 1761
Introduccedilatildeo
33
aproximaccedilatildeo do enolato pela face Re do aldeiacutedo (Esquema 19)33 A adiccedilatildeo ocorre
atraveacutes de um estado de transiccedilatildeo aciacuteclico de forma a minimizar a interaccedilatildeo
gauche entre o substituinte β do cetenotioacetal e o grupo R do aldeiacutedo interaccedilatildeo
esta que resulta no aduto aldoacutelico syn A configuraccedilatildeo absoluta do produto de
reaccedilatildeo pode ser controlada pela escolha apropriada da diamina quiral32
NH
1-NfMe Sn
H
TfO OTf
R
O
HN N
SnMe
H
RH
O
H
Me SEt
OSiMe3(S)(S)
(E)Face Si
2+
(II)
2 TfO-
(Z)
R
O HMe
H
Sn
OSiMe3
SEt
L2+
2 TfO-
- LSn(OTf)2
EtS
O
Me
OSiMe3
R(S)
(R)
Esquema 18 Proposta de mecanismo de reaccedilotildees aldolicas catalisada por estanho em
coordenaccedilatildeo com diaminas quirais33
O sistema cataliacutetico triflato de Sn(II)-diamina quiral foi aplicado com sucesso
no controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio derivados de α-
alcoacutexi tioeacutesteres pelo uso do grupo protetor adequado permitindo a obtenccedilatildeo de
syn- e anti-12-dioacuteis com alta estereosseleccedilatildeo (Esquema 20)33 O substituinte α-
benziloxi do cetenotioacetal que permite a coordenaccedilatildeo do Sn(II) ao oxigecircnio
leva ao produto anti ao passo que o substituinte α-sililoxi forma o produto syn
32 Mukaiyama T Kobayashi S Uchiro H Shiina I Chem Lett 1990 129 33 a) Mukaiyama T Uchiro H Shiina I Kobayashi S Chem Lett 1990 1019 b) Mukaiyama T Shiina I Kobayashi S Chem Lett 1990 1902 c) Kobayashi S Horibe M Chem Eur J 1997 3 1472
Introduccedilatildeo
34
EtS
OSiMe3
OTBSH
O
R
NN
Pr
Sn(OTf)2(nBu)3Sn(OAc)2
EtCN -78 degC
20 mol
(S)
EtS
O
OTBSR
OSiMe3(S)
(R)(Z)+
Seletividade Syn
rend 46-86synanti 8812 a 937
ee (syn) 82-94
EtS
OSiMe3
OBnH
O
R
NN
Pr
Sn(OTf)2(nBu)3Sn(OAc)2
EtCN -78 degC
20 mol
(S)
EtS
O
OBnR
OSiMe3(R)
(R)(Z)+
rend 72-88synanti 919 a991ee (syn) 95-98
R = Ph(E)-CH3CH=CH
(E)-PhCH=CH C2H6
Seletividade Anti
Esquema 19 Controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio derivados de
α-alcoacutexi tioeacutesteres33
Nos uacuteltimos anos foram publicados vaacuterios trabalhos que utilizam a reaccedilatildeo
aldoacutelica cataliacutetica assimeacutetrica mediada por Sn(II) na siacutentese de produtos naturais
complexos entre eles o Taxol34 a Rapamicina35 a Cefalosporina D36 as
Esfingofunginas B e F (Esquema 21)37 a Febrifugina e a Isofebrifugina38
34 Mukaiyama T Shiina I Uchiro H Kobayashi S Bull Chem Soc Jpn 1994 67 1708 35 White J D Deerberg J Chem Commun 1997 1919 36 Shiina I Fukuda Y Ishii T Fujisawa H Mukaiyama T Chem Lett 1998 831 37 a) Kobayashi S Furuta T Hayashi T Nishijima M Hanada K J AmChem Soc 1998 120 908 b) Kobayashi S Furuta T Tetrahedron 1998 54 10275 38 Kobayashi S Ueno M Suzuki R Ishitani H Tetrahedron Lett 1999 40 2175
Introduccedilatildeo
35
NNH
Me
Sn(OTf)2 SnOEtCN -78 degC
20 mol
+
87 94 ee
HC6H13
O SEt
OSiMe3 C6H13
OH
SEt
O
1)
2) HCl 1NTHF(41)
NNH
Me
Sn(OTf)2 SnOEtCN -78 degC
20 mol
87 91 eesynanti = 973
SEt
OSiMe3
1)
2) HCl 1NTHF(41)
BnOH
O
RR = SiMe3
+ OBn
OH
OPh
O
R
C6H13
OH
OH
OH
OH
NH2
OH
O
( )5
Esfingofungina B
Esquema 20 Siacutentese do produto natural Esfingofungina B utilizando catalisadores
quirais de estanho37
119 Catalisadores Quirais de Alumiacutenio
Reaccedilotildees de Strecker envolvendo a adiccedilatildeo de HCN a iminas tambeacutem
podem ser catalisadas por aacutecidos de Lewis Jacobsen e colaboradores44
estudaram esta reaccedilatildeo na presenccedila de 5 mol de salen quiral de alumiacutenio
(Esquema 22)39 Neste caso excessos enantiomeacutericos da ordem de 91-95 foram
obtidos para aldiminas aromaacuteticas e 37-57 para aldiminas alifaacuteticas
39 Jacobsen E N Pfaltz A Yamamoto H Comprehensive Asymmetric Catalysis Springer Heidelberg 1999
Introduccedilatildeo
36
R1 H
N+ HCN
But
But
O
N N
O
But
ButAlCl
(5 mol)
(CF3CO)2OF3C N
O
CNR1R1 = Ph p-MeO-Ph 2-naftilat-Butila o-C6H11
Esquema 21 Reaccedilatildeo de Strecker com catalisador quiral de alumiacutenio39
12 Nioacutebio Como Aacutecido de Lewis em Cataacutelise Assimeacutetrica
O desenvolvimento de novos ligantes quirais eacute muito importante para a
siacutentese de compostos enantiomericamente puros no entanto a escolha do aacutecido
de Lewis ou metal de coordenaccedilatildeo a esse ligante revela tambeacutem seu grande
valor para cataacutelise assimeacutetrica Catalisadores quirais de nioacutebio foram pouco
estudados pelos quiacutemicos orgacircnicos poreacutem nos poucos exemplos encontrados
demonstraram ser eficientes quanto ao excesso enantiomeacuterico e ao rendimento
das reaccedilotildees
Um estudo que trata do pentacloreto de nioacutebio como aacutecido de Lewis foi
realizado por Howarth e Gillespie40 os quais empregaram a bis-oxazolina e o
pibox (Figura 12)40 como ligantes quirais na coordenaccedilatildeo com o metal (Nb)
40 Howarth J Gillespie K Molecules 2000 5 993
Introduccedilatildeo
37
But
But
OH
N N
HO
But
But
H H
NN
OON
R2 R4R1 R3
74 R1 R4 = H R2 R3 = iPr75 R1 R4 = H R2 R3 = iBu76 R1 R4 = fenil R2 R3 = H
77 R1 R4 = H R2 R3 = benzil
78 = S S Ligante Jacobssen79 = R R Ligante Jacobssen
Figura 12 Ligantes quirais de bis-oxazolina e pibox utilizados em coordenaccedilatildeo com o
nioacutebio40
A reaccedilatildeo utilizada pelos pesquisadores na investigaccedilatildeo do potencial de
induccedilatildeo assimeacutetrica foi a reaccedilatildeo de Diels-Alder (Esquema 23)40
R1
O
R2
+CHOR1
R2
R1
CHO
R2
R1 = H R2 = MeCrotonaldeiacutedo
R1 = Me R2 = HMetacroleiacutena
+
Esquema 22 Reaccedilatildeo de Diels-Alder40
De acordo com a Tabela 740 podemos observar que os melhores
resultados obtidos foram os alcanccedilados pelos ligantes 78 e 79 com rendimentos
que variaram de 28-67 e excessos enantiomeacutericos de 19-42
Tabela 7 Emprego dos complexos de nioacutebio para a reaccedilatildeo de Diels-Alder40
Ligante Dienofilo Rend ()
A B Raio EndoExo A B
ee () A B
74 M 12 36 793 1585 lt3 10 (S)
C 7 18 928 8515 lt3 lt3
75 M 40 87 1090 892 lt3 10 (S)
Introduccedilatildeo
38
C 27 39 8515 8713 lt3 lt3
76 M 68 70 1189 991 11 (R) 23 (R)
C 25 71 8911 8812 lt3 lt3
77 M 99a 56 892 1090 lt3 lt3
C 22 35 8812 8713 lt3 lt3
78 M 67a 86 991 793 40 (R) 40 (R)
C 39 58 8911 7624 25 (R) 19 (R)
79 M 49 74 1090 694 38 (S) 42 (S)
C 28 61 8515 7921 27 (S) 25 (S)
M = Metacroleiacutena C = Crotonaldeiacutedo A = ausencia de NH4PF6 B = presenccedila de NH4PF6 a Reaccedilatildeo procedida por 48 h em vez de 24 h nr = natildeo houve reaccedilatildeo
Os autores isolaram e caracterizaram o complexo com nioacutebio na intenccedilatildeo
da identificaccedilatildeo estrutural do novo catalisador quiral (Figura 13)40
But
But
O
N N
O
But
But
H H
NbO
80
Figura 13 Proposta estrutural do catalisador quiral de nioacutebio40
O desenvolvimento de um novo complexo na utilizaccedilatildeo do pentametoacutexido
de nioacutebio como aacutecido de Lewis foi tambeacutem alvo de estudo de Kobayashi e
colaboradores41 O complexo preparado envolve a coordenaccedilatildeo de dois metais de
nioacutebio com duas moleacuteculas do ligante tridentado derivado do BINOL (Figura 14)41
Sua estrutura foi confirmada por raio X e espectroscopia de RMN
41 Arai K Lucarini S Salter M M Ohta K Yamashita Y Kobayashi S J Am Chem Soc 2007 129 8103
Introduccedilatildeo
39
OHOH
OH
iPrOO
Nb
LMeO
MeOOMeO
NbO
OO
MeO LPri
iPr
81 82 L =N
N Me
Figura 14 Complexo do ligante tridentado derivado do BINOL em coordenaccedilatildeo com o
nioacutebio41
A eficiecircncia do complexo foi testada para a reaccedilatildeo do tipo Mannich
(Esquema 24)41 fornecendo o produto em bons rendimentos e excesso
enantiomeacutericos
Ar H
N
HO
R2
R2
XR3
OSiMe3NH
OH
Ar XR3
O
R2R2
+Nb(OMe)5 81
NMIPeneira molecular 3Aring
Rend 18 - 67ee 2 - 48
Esquema 23 Reaccedilatildeo do tipo Mannich usando complexos quirais de nioacutebio41
Vaacuterios oacutexidos de nioacutebio em coordenaccedilatildeo com o ligante 81 foram
analisados para a reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina Outros
fatores testados foram os ligantes auxiliares e os aditivos (Tabela 8)41 De acordo
com os dados pode-se notar que a presenccedila de um ligante auxiliar foi importante
para aumentar o rendimento e o excesso enantiomeacuterico
Introduccedilatildeo
40
Tabela 8 Reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina41
O
H
H
+ PhNH2
Nb(OR)5 (10 mol)81 (11 mol) Ligante
Auxiliar (11 mol)
Aditivo (12 mol)CH2Cl2 0 degC 18 h
OH
NHPh
83 84
Entrada Fonte de Nb Ligante auxiliar aditivo Rend ()a ee ()b
1c Nb(OMe)5 - NMId 18 2
2e Nb(OMe)5 (R)-BINOL NMId 21 4
3e Nb(OMe)5 (S)-BINOL NMId 29 33
4e Nb(OMe)5 (S)-BINOL 26-lutidina 30 27
5e Nb(OMe)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 34 48
6 Nb(OMe)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 38
7 Nb(OEt)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 48 34
8 Nb(OnPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 41
9 Nb(OiPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 55 48
10 Nb(OtBu)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 47
11 Nb(OiPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 67 33
12 Nb(OiPr)5 2-fenilfenol 26-lutidina 60 41
13 Nb(OiPr)5 3-fenilfenol 26-lutidina 44 31
14 Nb(OiPr)5 4-fenilfenol 26-lutidina 49 40
15 Nb(OiPr)5 fenol 26-lutidina 63 38
16 Nb(OiPr)5 4-fluorofenol 26-lutidina 58 33
17 Nb(OiPr)5 4-tbutilfenol 26-lutidina 62 48
18 Nb(OiPr)5 2-naftol 26-lutidina 56 32 a Rendimento isolado b Determinado por cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo HPLC c
12 mol 81 d N-Metilimidazol e Em CH2Cl2Tolueno (11)
Introduccedilatildeo
41
O grupo desenvolveu um novo ligante tetradentado derivado tambeacutem do
BINOL o qual foi colocado em coordenaccedilatildeo com o nioacutebio e aplicado para a
mesma reaccedilatildeo anterior (Tabela 9)41
Tabela 9 Anaacutelise do ligante tetradentado derivado do BINOL para a reaccedilatildeo do peroacutexido
de meso-ciclohexano com a anilina41
OHOH
OH
OH
R2
R2
R1
R1
OHOH
OH
OMe
iPr
iPr
85s R1 = H R2 = H85t R1 = H R2 = Me85u R1 = H R2 = iPr85v R1 = H R2 = tBu85x R1 = H R2 = Ph85z R1 = Me R2 = iPr85w R1 = I R2 = iPr85s-w 86
O
H
H
+ PhNH2
Nb(OR)5 (10 mol)Ligante 85 (11 mol)
Tolueno-CH2Cl2 (32)Peneira molecular 4Aring
0 degC 18 h
OH
NHPh
83 ent-8487a
(1R2R)-2-(fenilamino)ciclohexanol
Entrada Fonte de Nb Ligante R1 R2 Rend () ee ()
1a Nb(OMe)5 85s H H 64 -35
2 Nb(OMe)5 85t H Me 76 25
3 Nb(OMe)5 85u H iPr quant 70
4 Nb(OMe)5 85v H tBu 63 32
5a Nb(OMe)5 85x H Ph 96 -18
6 Nb(OMe)5 85z Me iPr 93 58
7 Nb(OMe)5 85w I iPr 89 52
8 Nb(OMe)5 86 H iPr 83 37
9b Nb(OPr)5 85u H iPr 85 11
10c Nb(OPr)5 85u H iPr 64 66
Introduccedilatildeo
42
11 Nb(OPr)5 85u H iPr 90 68 a (1S2S) composto formado b Reaccedilatildeo na presenccedila de CH2Cl2 c Reaccedilatildeo na presenccedila de Tolueno-
CH2Cl2 (11)
Verificando que o ligante 85c foi o que forneceu melhores resultados
iniciou-se uma investigaccedilatildeo de diferentes epoacutexidos e condiccedilotildees de temperatura
(Tabela 10)41
Tabela 10 Anaacutelise do melhor epoacutexido41
O
RR+ PhNH2
Nb(OMe)5 (10 mol)Ligante 85c (11 mol)
Tolueno-CH2Cl2 = 32Peneira molecular 4Aring016 M temp tempo
R
NHPh
OH
R
12 equiv 10 equiv88a-k 83 89a 90aa-90ka ent-84
Entrada Epoacutexido ProdutoTemp
(degC) Tempo
(h) Rend ()a
ee ()
1 O
Me Me 88a 90aa -15 18 quant 95b
2 O
Et Et 88b 90ba -15 18 2c 38
3 O
Pr Pr 88c 90ca -15 18 9c 84
4 O
Bu Bu 88d 90da -15 18 26 31
5 O
Ph Ph 88e 90ea -15 18 21 52
6 O
88f 90fa -30 72 54 91
7 O
88g 90ga -30 48 69 89
8 88g 90ga -15 72 quant 86
Introduccedilatildeo
43
9 O
83 ent-84 0 18 quant 70
10 83 ent-84 -15 18 80 79
11 O
88h 90ha 0 18 92 83
12 88h 90ha -15 18 59 86
13 BocN O
88i 90ia -15 18 78 89
14 CbzN O
88j 90ja -30 42 81 87
15 O O
88k 90ka -15 24 77 82
a Rendimento puro b Carga cataliacutetica 1 mol 82 de rendimento 92 de ee 05 mol 90 de
rendimento 90 de ee 025 mol 86 de rendimento 88 de ee c Rendimento determinado
por NMR-1H com o padratildeo interno do naftaleno
O grupo fez vaacuterios outros testes para a mesma reaccedilatildeo e todas deram
excelentes excessos enantiomeacutericos (gt80)41
Os dados mostrados nas pesquisas anteriores confirmam que o uso do
nioacutebio como aacutecido de Lewis eacute muito eficiente e que muito tem a contribuir para o
desenvolvimento de novos catalisadores quirais
13 Reaccedilatildeo de Henry
A Reaccedilatildeo de Henry ou nitroaldol eacute uma reaccedilatildeo importante na formaccedilatildeo da
ligaccedilatildeo C-C entre um nitroalcano e um composto carboniacutelico (aldeiacutedo ou cetona)42
A reduccedilatildeo do grupo nitro formado na reaccedilatildeo de Henry a um grupo amino fornece
um aminoaacutelcool que eacute um intermediaacuterio importante na siacutentese de moleacuteculas com
elevada importacircncia farmacoloacutegica43
42 a) Henry L C R Acad Sci Ser C 1895 1265 b) Henry L Bull Soc Chim Fr 1895 13 999 43 a) Seebach D Colvin E W Leher F Weller T Chimia 1979 33 118 (b) Rosini G In Comprehensive Organic Synthesis Trost B M Ed Pergamon Oxford 1991 Vol 2 p 321
Introduccedilatildeo
44
131 Cataacutelise Assimeacutetrica na Reaccedilatildeo de Henry
Os primeiros estudos que abordaram a cataacutelise assimeacutetrica na reaccedilatildeo de
Henry teveram iniacutecio em 1992 por Shibasaki e colab44 que basearam seus
estudos inicialmente a partir de um ciclo cataliacutetico onde o ligante orgacircnico se
ligaria ao metal na obtenccedilatildeo de um complexo quiral ou catalisador molecular
para uma posterior coordenaccedilatildeo dos reagentes havendo entatildeo a reaccedilatildeo e a
formaccedilatildeo do produto desejado Ainda hoje se utiliza este meacutetodo nos trabalhos de
cataacutelise assimeacutetrica
Os estudos foram realizados com o complexo BINOL ndash La3(O-t-Bu)9 e
verificaram que os alcoacutexidos aleacutem de atuarem como ligantes do catalisador
tambeacutem demonstraram ser bastante eficientes como base na reaccedilatildeo devido ao
seu alto potencial de ionizaccedilatildeo e eletronegatividade Foi observado que o
complexo BINOL-La na reaccedilatildeo de nitroaldol forneceu o produto em 90 de
excesso enantiomeacuterico (Esquema 25)44
La3(O-t-Bu)9
+
OHOH
La-alcoacutexidoOpticamente Ativo
O
La
LaN
O
RCHO
O
La
La
R
NO2
MeNO2
OH
RNO2
91
Esquema 24 Mecanismo de reaccedilatildeo do complexo BINOL-La44
44 Sasai H Takeyuki S Arai T Shibasaki M J Am Chem Soc 1992 114 4418
Introduccedilatildeo
45
O ciclo cataliacutetico proposto (Esquema 26)45 envolve inicialmente o
complexo La-alcoacutexido 92 coordenado ao liacutetio que atua como uma base de
Broumlnsted na desprotonaccedilatildeo do nitroalcano formando o complexo 93 Este entatildeo
reage com o aldeiacutedo formando o complexo 94 no qual o carbono ligado ao
nitrogecircnio agindo como um nucleofilo reage com o aldeiacutedo para a formaccedilatildeo do
complexo 95 Em seguida o complexo eacute regenerado voltando ao estado inicial do
ciclo
RNO2
OH
LaO
O OO
O O
Li
Li
Li
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
CH3NO2
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
O
R
RCHO
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
OR
92
93
94
95
Esquema 25 Proposta de mecanismo do complexo45
O grupo de Shibasaki analisou tambeacutem o efeito seletivo syn e anti na
reaccedilatildeo de nitroaldol por meio de projeccedilotildees de Newman (Esquema 27)46 O
impedimento esteacutereo encontrado na configuraccedilatildeo anti explica o favorecimento da
seletividade syn do produto de nitroaldol (Tabela 11)47
45 Shibasaki M Yoshikawa N Chem Rev 2002 102 2187 46 Shibasaki M Kanai M Matsunaga S Aldrichim Acta 2006 39 31 47 Takaoka E Yoshikawa N Yamada Y Sasai H Shibasaki M Heterocycles 1997 46 157
Introduccedilatildeo
46
H
Me O
RH
LaO
LiO
NMe
H O
RH
LaO
LiO
N
Syn Anti
H
Me
OR
OLi
ON
H
La Me
H
OR
OLi
ON
H
La
Syn Anti
Esquema 26 Projeccedilotildees de Newman do intermediaacuterio para a reaccedilatildeo de nitroaldol
diastereosseletiva46
Tabela 11 Reaccedilatildeo de nitroaldol diastereosseletiva47
RCHO + Nitro alcano33 mol de 91
La3(O-t-Bu)9
THFR
ROH
NO2
+ RR
OH
NO2
Syn Anti
R Nitro alcano Rend () synanti ee do syn
PhCH2CH2 CH3CH2NO2 70 8911 96
PhCH2CH2 CH3(CH2)2NO2 85 937 98
PhCH2CH2 OH(CH2)2NO2 97 928 98
CH3(CH2)4 OH(CH2)2NO2 95 928 98
Introduccedilatildeo
47
Tur e Saaacute48 utilizaram praticamente o mesmo mecanismo cataliacutetico de
Shibasaki poreacutem ao inveacutes de um aldeiacutedo o grupo realizou seus estudos de reaccedilatildeo
de nitroaldol com trifluorometil cetona pois o aparecimento de metodologias que
produzam carbonos α-trifluorometil tetrassubstituiacutedos tem atraiacutedo o interesse de
diversos grupos de pesquisa principalmente devido a drogas como Efavirenz
(anti-HIV)49 O complexo em anaacutelise foi um sal monometaacutelico quiral [(ΔSSS)-
Binolam]3La(OTf)3 (Figura 15) que constitui uma combinaccedilatildeo de 3 equivalentes
do 33rsquo-bis-dietilaminometil-22rsquo-dihidroacutexi-11rsquo-dinaftaleno (ldquobinolanrdquo)50 com 1 equiv
de lantaniacutedeo-triflato51
OHOH
CH2NEt2
CH2NEt2
Binolam (S)-96
OON NH H
OO
N
N
H
H
OO
N
N
H
H Ln
+3
bull3[TfO-]
[(ΔSSS)-Binolam]3bullLn(OTf)3 97Ln
Figura 15 Complexo do ldquoBinolamrdquo (S)-9648
Foi provado que o grupo ndashCF3 aumenta o caraacuteter eletrofiacutelico da cetona
influenciando a enantiosseletividade Com isto eles realizaram seus estudos em 48 Tur F Saaacute J M Organic Letters 2007 9 5079 49 Pierce M E Parsons R L Jr Radesca L A Lo Y S Silverman S Moore JRIslam Q Choudhury A Fortunak JM D Nguyen D Luo C Morgan S J Davis WP Confalone PM Chen C ndashY Tillyer R D Frey L Tan L Xu F ZhaoD Thompson A S Corley E G J Org Chem 1998 63 8536 50 (a) Baeza A Naacutejera C Sansano J M Saaacute JM Chem Eur J 2005 11 3849 (b) Baeza A Casas J Naacutejera C Sansano J M Saaacute J M Org Lett 2002 4 2589 51 Aspinall H C Chem Rev 2002 102 1807
Introduccedilatildeo
48
diversas cetonas variando somente o grupo R como demonstra a Tabela 12 Os
melhores resultados foram obtidos partindo dos compostos 98n 98p e 98q
Tabela 12 Condensaccedilatildeo enantiosseletiva de nitroaldol com triofluorometil cetona 98l-r48
R CF3
O+ CH3NO2
(ΔSSS)-97La (25 mol)Proton spongereg (25 mol)
CH2CN-40 degC96 h RNO2
F3C OH
98l-r 99l-r
Entrada R (cetona 98) Produto 99 Rend ()a ee ()b
1 Et (98l) 99i 55 85 (S)
2 Bn (98m) 99m 93 92 (S)
3 Ph (98n) 99n 78 96 (S)
4 3-CF3-C6H4 (98o) 99o 55 97 (S)
5 4-F-C6H4 (98p) 99p 68 97 (S)
6 4-t-Bu-C6H4 (98q) 99q 50 98 (S)
7 PhCequivC (98r) 99r 82 80 (S) a Rendimento isolado apoacutes coluna cromatograacutefica b Determinado por HPLC quiral
(Colunas Daicel Chiralpak AS-H ou Chiralcel OJ-H) A configuraccedilatildeo absoluta de 99n foi
estabelecida como (S) pela conversatildeo em 100c e anaacutelise de raio-X Por conseguinte a
configuraccedilatildeo absoluta dos demais nitroaldois 99 foi tentativamente designada como (S) c
Reaccedilatildeo realizada a ndash30 degC 7 dias
Gao e Martell52 foram mais criteriosos no trabalho de estudo de novos
ligantes quirais macrociacuteclicos de N4S2 e N6S3 Este grupo realizou primeiramente
um estudo analiacutetico dos melhores iacuteons para se coordenarem com esses ligantes
Foram testados os iacuteons Cu2+ Co2+ Zn2+ Ni2+ Ag+ e Ca2+ e o que forneceu melhor
resultado foi o Zn2+ Com isto iniciaram-se estudos com os novos complexos de
zinco na reaccedilatildeo de Henry
52 Gao J Martell A E Org Biomol Chem 2003 1 2801
Introduccedilatildeo
49
Para a preparaccedilatildeo do complexo foram testados 1 equivalente do ligante
para 1 2 ou 3 equivalentes de dietil zinco (Esquema 28)52
NH
NH
SHN
SHN
L101
HNNH
S S
NH HN
NH HNS N N
SS
NN
NN
S
Zn
ZnZn
Et EtEt
Et
Et
Et
3 equiv Zn(Et)2
10 M hexano
L102 L102[Zn(II)(Et2)]3
Esquema 27 Preparaccedilatildeo dos complexos utilizando dietil zinco52
O catalisador entatildeo preparado foi colocado direto no sistema reacional
contendo benzaldeiacutedo e nitrometano (reaccedilatildeo de nitroaldol ndash Esquema 29) dando
especial atenccedilatildeo para o estudo das quantidades estequiomeacutetricas dos ligantes
com o dietil zinco conforme eacute demonstrado na Tabela 13 Pode-se observar que 1
equivalente do ligante para 3 equivalentes do dietil zinco forneceu melhor
rendimento e excesso enantiomeacuterico
CHO
+
CH3NO2
5 mol do catalisador
THF -20 degC 48 h
NO2
OH
Esquema 28 Reaccedilatildeo de nitroaldol catalisada por complexos de Zn
Introduccedilatildeo
50
Tabela 13 Reaccedilatildeo cataliacutetica de Nitroaldol com CH3NO2 (concentraccedilatildeo do catalisador eacute 5
mol)52
Entrada Catalisador Solvente Rend ()a ee ()b
1 1 R 2 R-DACH + Zn(II) THF 19 21
2 L101 + Zn(II) THF 45 39
3 L102 + Zn(II) THF 54 51
4 L102 + 2Zn(II) THF 63 57
5 L102 + 3Zn(II) THF 68 75 a Todas as reaccedilotildees foram realizadas na escala de mmol 20 mmol do
aldeiacutedo na presenccedila de 100 mg de peneira molecular 4Aring b O excesso
enantiomeacuterico foi determinado por HPLC quiral (Coluna Chiralcel OD)
OBJETIVOS
ldquoAs ideacuteias satildeo um capital que soacute daacute juros
nas matildeos do talentordquo
(Rivarol)
Objetivo
51
2 Objetivos
Verificando a presenccedila de poucos trabalhos publicados com
catalisadores quirais de nioacutebio e a ampla disponibilidade deste em territoacuterio
nacional nosso objetivo eacute a siacutentese de novos catalisadores quirais de nioacutebio
A meta do trabalho inclui a investigaccedilatildeo da viabilidade aplicaccedilatildeo
sinteacutetica implicaccedilotildees mecaniacutesticas e limitaccedilotildees do uso destes complexos como
catalisadores na reaccedilatildeo de Henry
RESULTADOS E DISCUSSAtildeO
ldquoPensar eacute o trabalho mais pesado que
haacute Talvez seja essa a razatildeo para tatildeo
poucos se dedicarem a issordquo
(Henry Ford)
Resultados e Discussatildeo
52
3 Resultados e Discussatildeo
A seguir seratildeo apresentados e discutidos os resultados obtidos durante
a realizaccedilatildeo do presente trabalho Inicialmente seraacute discutida a siacutentese do
ligante imina quiral e em seguida discutir-se-aacute a aplicaccedilatildeo do mesmo em
coordenaccedilatildeo com o nioacutebio na reaccedilatildeo de Henry (nitroaldol)
31 Escolha do Ligante Quiral
Iminas satildeo compostos facilmente preparados por reaccedilatildeo de uma amina
primaacuteria com aldeiacutedos ou cetonas geralmente sob cataacutelise aacutecida Assim como
nos aminoaacutelcoois e outros ligantes as iminas possuem tambeacutem uma
importante caracteriacutestica estrutural que favorece a coordenaccedilatildeo com o nioacutebio e
outros metais atraveacutes do aacutetomo de nitrogecircnio Diante dessas caracteriacutesticas
favoraacuteveis para o desenvolvimento de novos ligantes quirais em cataacutelise
assimeacutetrica focalizamos na ideacuteia de obtenccedilatildeo da diimina da Figura 16 Sua
preparaccedilatildeo estaacute descrita no Esquema 29 e natildeo haacute relato de seu uso como
ligante quiral em reaccedilotildees orgacircnicas
N N
Figura 16 Ligante diimina
32 Preparaccedilatildeo do Ligante Diimina
O processo de preparaccedilatildeo do ligante inicia-se partindo da cacircnfora na
reaccedilatildeo com etilenodiamina tendo o BF3EtO2 como aacutecido de Lewis em uma
uacutenica etapa de reaccedilatildeo (Esquema 29)26 Assim o ligante diimina foi obtido em
86 de rendimento
Resultados e Discussatildeo
53
N NO
H2N NH2
BF3Et2OTolueno
Refluxo (Dean-Stark) 86
Esquema 29 Siacutentese do ligante imina
O produto foi obtido na forma de um oacuteleo incolor o qual foi purificado
atraveacutes de cromatografia em coluna de gel de siacutelica eluiacutedo com hexano e
acetato de etila (82) obtendo-se um soacutelido branco O produto foi identificado
por RMN-1H atraveacutes do aparecimento dos picos na faixa de 335 a 355 ppm
(multipleto) e 238 ppm (dubleto) como mostra a Figura 17
Figura 17 Espectro de RMN-1H (CDCl3 300 MHz) do ligante diimina
O ligante diimina foi tambeacutem identificado por RMN-13C (Figura 18) onde
observou-se o aparecimento do pico proacuteximo a 180 ppm indicando a presenccedila
Resultados e Discussatildeo
54
de C=N da funccedilatildeo imina A mateacuteria-prima (cacircnfora) apresenta a regiatildeo do pico
de C=O em 220 ppm o que comprova a formaccedilatildeo do produto desejado
Figura 18 Espectro de RMN-13C (CDCl3 75 MHz) do ligante diimina
33 Preparaccedilatildeo dos Catalisadores Quirais de Nioacutebio
Em muitos trabalhos que envolvem cataacutelise assimeacutetrica haacute uma grande
preocupaccedilatildeo quanto agrave caracterizaccedilatildeo dos complexos de coordenaccedilatildeo pois
aleacutem de poder comprovar a formaccedilatildeo e obtenccedilatildeo do complexo pode-se
tambeacutem obter sua estrutura O interesse na sua estrutura eacute fundamentado em
uma provaacutevel explicaccedilatildeo para as interaccedilotildees intramoleculares ou estado de
transiccedilatildeo das reaccedilotildees em cataacutelise e consequentemente na descriccedilatildeo do
mecanismo de reaccedilatildeo
O meacutetodo utilizado na preparaccedilatildeo dos catalisadores eacute bastante simples
e consiste na complexaccedilatildeo do ligante com o nioacutebio (Esquema 30) onde foram
estudados nas proporccedilotildees de 11 e 21 respectivamente
Resultados e Discussatildeo
55
N N
NbCl5Solvente
TA N N
NbCl ClCl
Esquema 30 Meacutetodo geral de preparaccedilatildeo do catalisador quiral de nioacutebio
Esses catalisadores foram cuidadosamente preparados em tolueno e um
sistema munido de argocircnio livres de qualquer interaccedilatildeo com a aacutegua ou
oxigecircnio do ar que decomporiam o NbCl5 tornando-o inativo ou seja improacuteprio
para o uso podendo impossibilitar a formaccedilatildeo do complexo Apoacutes alguns
minutos de reaccedilatildeo os complexos formados foram isolados por simples
evaporaccedilatildeo do solvente da reaccedilatildeo
Para caracterizaccedilatildeo dos novos complexos foram realizadas anaacutelises de
RMN-1H e RMN-13C nos complexos formados a partir da proporccedilatildeo de 11 e 21
do ligante e do NbCl5 respectivamente Conforme demonstrado na Figura 19
em comparaccedilatildeo com as Figuras 17 e 18 pode-se observar o deslocamento
dos picos tanto no espectro de 1H como no espectro de 13C confirmando que
houve a formaccedilatildeo do complexo No espectro de RMN-13C em especial pode-se
verificar com melhor nitidez o deslocamento do carbono C=N onde antes da
complexaccedilatildeo o mesmo apresentou pico na regiatildeo proacutexima de 180 ppm e
complexado ao nioacutebio o pico deslocou-se para a regiatildeo proacutexima a 210 ppm
Resultados e Discussatildeo
56
Figura 19 Espectros de RMN-1H (CD3OD 300 MHz) e RMN-13C (CD3OD 75 MHz)
do complexo (1 equiv para 1 equiv do NbCl5) respectivamente
Resultados e Discussatildeo
57
Figura 20 Espectros de RMN-1H (CD3OD 300 MHz) e RMN-13C (CD3OD 75 MHz)
do complexo (2 equiv do ligante para 1 equiv do NbCl5) respectivamente
Na Figura 20 observou-se tambeacutem com sucesso a formaccedilatildeo do
complexo na proporccedilatildeo de 2 equiv do ligante para 1 equiv do NbCl5 Assim
Resultados e Discussatildeo
58
como anteriormente houve o deslocamento dos picos tanto em RMN-1H como
em RMN-13C este uacuteltimo com pico do C=N deslocado tambeacutem
aproximadamente para 210 ppm
Mediante os estudos das estruturas de alguns complexos propostas na
literatura4041 foram idealizadas algumas provaacuteveis foacutermulas estruturais para o
complexo com nioacutebio (Figura 21) As estruturas 103 e 105 representam a
coordenaccedilatildeo do ligante imina com o nioacutebio na proporccedilatildeo de 11 Jaacute a estrutura
104 demonstra a complexaccedilatildeo do ligante imina com o nioacutebio na proporccedilatildeo de
21 respectivamente
N N
NbCl Cl Cl
N
N
Nb
N
N Cl
N
N
NbCl
ClNb
N
N
Cl
Cl
103104 105
2Cl-
2Cl-2Cl- 2Cl- 2Cl-
Figura 21 Provaacuteveis estruturas de coordenaccedilatildeo do nioacutebio com o ligante
Para confirmaccedilatildeo das foacutermulas estruturais da Figura 21 seria
interessante realizar algumas anaacutelises tais como anaacutelise elementar massa de
alta resoluccedilatildeo e raios X O soacutelido obtido a partir da simples evaporaccedilatildeo do
solvente da reaccedilatildeo apresentou caracteriacutesticas amorfas que incapacitaram a
realizaccedilatildeo de raios X Poreacutem haacute possibilidade de se tentar a recristalizaccedilatildeo
procurando-se obter formas cristalinas do composto Este eacute um fato a ser
estudado para desvendar as foacutermulas estruturais
34 Reaccedilatildeo de Henry ou Reaccedilatildeo de Nitroaldol Em alguns dos recentes trabalhos envolvendo cataacutelise assimeacutetrica
pode-se verificar o interesse de grande parte dos pesquisadores pela reaccedilatildeo
Resultados e Discussatildeo
59
de Henry Nos estudos dos publicados esta reaccedilatildeo demonstrou ser um meacutetodo
bastante eficiente apresentando excessos enantiomeacutericos que variam de 80
a 100 aleacutem de fornecer excelentes rendimentos Portanto resolveu-se
aplicar o complexo do ligante diimina coordenado ao nioacutebio na reaccedilatildeo de
nitroaldol (Esquema 31)
H
O OHNO2
CH3NO2 +
ComplexoSolvente
Et3NTemp
Esquema 31 Reaccedilatildeo de Henry
No estabelecimento das condiccedilotildees reacionais para as reaccedilotildees de
nitroaldol promovidas pelo ligante diimina coordenado com NbCl5 foram
considerados os seguintes fatores solvente temperatura base modo de
adiccedilatildeo dos reagentes e estequiometria dos reagentes Cada um foi testado e
analisado criteriosamente com a intenccedilatildeo de se verificar aquela condiccedilatildeo
favoraacutevel para um bom rendimento e principalmente bom excesso
enantiomeacuterico o que eacute o objetivo principal do trabalho
341 Escolha do Solvente e Temperatura O solvente adequado a ser utilizado nas reaccedilotildees de Henry promovidas
pelo complexo foi determinado efetuando-se a reaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com
nitrometano na presenccedila da base Et3N usando-se alternativamente os
solventes acetonitrila diclorometano clorofoacutermio acetato de etila metanol
etanol THF e tolueno Juntamente com os solventes a temperatura foi tambeacutem
variada A Tabela 14 mostra os resultados obtidos para cada solvente nas
seguintes condiccedilotildees de temperatura TA -50 degC rarr -20 degC
Resultados e Discussatildeo
60
Tabela 14 Reaccedilatildeo de Henry variando o solvente e a temperatura
H
O OHNO2
CH3NO2 +N N
8 NbCl5 SolventeEt3N Temp
8
Entrada Solvente T (degC) t (h) Rend ()b ee ()e
1 MeOH TA 24 60 48
2 MeOH -20a 22 85 57
3 EtOH TA 24 81 53
4 EtOH -20a 23 72 5
5 THF TA 21 95 59
6 THF -20a 24 68 -c
7 Tolueno TA 20 97 22
8 Tolueno -20a 24 83 -c
9 PEG TA 114 63 26
10 PEG -20a 24 70 -c
11 AcOEt TA 96 20 -d
12 CHCl3 TA 72 17 -d
13 CH2Cl2 TA 96 10 -d
a Temperatura inicial de ndash50 degC que foi aumentada para ndash20 degC b
Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em
coluna c Natildeo foi possiacutevel identificar o excesso enantiomeacuterico d
Excesso enantiomeacuterico natildeo calculado por ter apresentado rendimento
muito baixo e Os excessos enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC
Shimadzu modelo SPD-20A com detector UVVIS e coluna quiral
Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
De acordo com a Tabela 14 a utilizaccedilatildeo do tolueno como solvente da
reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente (entrada 7) forneceu melhor rendimento
(97) poreacutem um baixo excesso enantiomeacuterico (22) Com os solventes EtOH
e THF foram obtidos bons resultados sendo favorecida a reaccedilatildeo agrave
temperatura ambiente em ambos os casos (entradas 3 e 5 respectivamente) A
Resultados e Discussatildeo
61
utilizaccedilatildeo de MeOH como solvente forneceu melhores resultados agrave temperatura
de ndash20 degC (entrada 2) As reaccedilotildees realizadas em PEG AcOEt CHCl3 e CH2Cl2
natildeo apresentaram resultados satisfatoacuterios (entradas 9 ndash 13) Assim as
condiccedilotildees experimentais mais promissoras envolvem o uso do solvente THF
na reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente que apresentou 95 de rendimento e 59
de excesso enantiomeacuterico do nitroaldol (entrada 5)
O bom resultado obtido tendo-se o THF como solvente deve estar
relacionado com a alta solubilidade do pentacloreto de nioacutebio e do ligante
diimina neste solvente contribuindo para a formaccedilatildeo do complexo e
consequentemente para a obtenccedilatildeo do produto da reaccedilatildeo de Henry
Com os resultados do melhor solvente reacional estabeleceu-se que
THF agrave temperatura ambiente seria a melhor condiccedilatildeo a ser mantida para os
demais testes envolvendo as reaccedilotildees de nitroadol
Os excessos enantiomeacutericos foram identificados por meio de caacutelculos
realizados atraveacutes de anaacutelises do produto da reaccedilatildeo por HPLC como mostra a
Figura 22 De acordo com os dados da literatura o cromatograma pode ser
tambeacutem um fator de identificaccedilatildeo quanto agrave configuraccedilatildeo R e S da moleacutecula
Assim com base nesses dados o produto com configuraccedilatildeo R tem menor
tempo de retenccedilatildeo que com a configuraccedilatildeo S Portanto o produto majoritaacuterio
da reaccedilatildeo de nitroaldol apresenta a configuraccedilatildeo R
O cromatograma apresentado na Figura 22 representa a anaacutelise do
produto da reaccedilatildeo de Henry de acordo com as seguintes condiccedilotildees THF como
solvente Et3N como base temperatura ambiente 1 equivalente do ligante
diimina e 1 equivalente do NbCl5
Resultados e Discussatildeo
62
Figura 22 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry
342 Escolha da Base Em seguida agrave definiccedilatildeo do solvente e da temperatura que seriam
empregados nas reaccedilotildees subsequentes investigou-se a influecircncia da base
sobre o rendimento e o excesso enantiomeacuterico da reaccedilatildeo Realizaram-se dois
meios para o teste envolvendo uma reaccedilatildeo na ausecircncia de base e uma outra
reaccedilatildeo na presenccedila de uma das bases em teste Et3N (Tabela 14 ndash paacuteg 60) e
DIPEA (Tabela 15)
OHNO2
(R)
OHNO2
(S)
Resultados e Discussatildeo
63
Tabela 15 Influecircncia da base na reaccedilatildeo de Henry
H
O OHNO2
CH3NO2 +N N
8 NbCl5 SolventeBase TA
8
Entrada Solvente Basea T (degC) t (h) Rend ()c ee ()e
1 THF - TA 30 0 -
2 THF DIPEA TA 44 98 22
3 Tolueno DIPEA TA 20 80 51
4 Tolueno DIPEA -20b 200 62 -d
5 MeOH DIPEA TA 20 44 62
6 MeOH DIPEA -20b 24 25 6
7 EtOH DIPEA TA 20 43 -d
8 EtOH DIPEA -20b 192 8 47 a Foi utilizado 01 mL de base b Temperatura inicial de ndash50 degC que foi aumentando
para ndash20 degC c Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em
coluna d Natildeo foi possiacutevel identificar o excesso enantiomeacuterico e Os excessos
enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A com
detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
A princiacutepio jaacute na entrada 1 pode-se observar que a presenccedila de uma
base na reaccedilatildeo eacute essencial tendo em vista que na sua ausecircncia apoacutes 30
horas de agitaccedilatildeo agrave temperatura ambiente natildeo houve a formaccedilatildeo do produto
Ainda na Tabela 15 nota-se um maior rendimento (98) na utilizaccedilatildeo do
THF como solvente agrave temperatura ambiente e presenccedila da DIPEA como base
da reaccedilatildeo (entrada 2) mas o excesso enantiomeacuterico apresentado foi baixo
(22) O uso da base DIPEA em MeOH como solvente na reaccedilatildeo agrave
temperatura ambiente forneceu o melhor excesso enantiomeacuterico (ee 62 -
entrada 5) de todos os outros testes jaacute estudados no entanto o rendimento da
reaccedilatildeo foi baixo tornando inviaacutevel o uso da condiccedilatildeo
Resultados e Discussatildeo
64
O melhor resultado no uso de DIPEA como base foi alcanccedilado em
tolueno agrave temperatura ambiente (entrada 3) inferior agrave melhor condiccedilatildeo obtida
com Et3N (THF TA)
Sendo assim confirmou-se a melhor condiccedilatildeo para se prosseguir no
estudo metodoloacutegico de aplicabilidade do catalisador quiral de nioacutebio ou seja
foram estabelecidos trecircs componentes da reaccedilatildeo de nitroaldol uso de Et3N
como base THF como solvente e temperatura ambiente
343 Estequiometria do Ligante em Funccedilatildeo do NbCl5
Com trecircs paracircmetros de reaccedilatildeo estabelecidos (solvente temperatura e
base) investigou-se a variaccedilatildeo dos rendimentos e excessos enantiomeacutericos
em funccedilatildeo da quantidade do ligante diimina A Tabela 16 abaixo mostra os
resultados obtidos para temperatura ambiente e a base Et3N
Tabela 16 Influecircncia do excesso do ligante diimina sobre o rendimento e o excesso
enantiomeacuterico da reaccedilatildeo de Henry
H
O OHNO2
CH3NO2 +
N N
8 NbCl5 THFEt3N TA
Entrada mmol do ligante
mmol do NbCl5
Rend ()b ee ()d
1 015 015 95 59
2 030 015 68a -c
a Rendimento apoacutes 72 h de reaccedilatildeo b Rendimento calculado apoacutes
isolado o produto por cromatografia em coluna c Em fase de
anaacutelise por HPLC d Os excessos enantiomeacutericos foram obtidos em
um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A com detector UVVIS e
coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
Resultados e Discussatildeo
65
Analisando-se os dados da Tabela 16 o melhor resultado obtido quanto
ao rendimento foi na utilizaccedilatildeo da proporccedilatildeo de 1 equiv do NbCl5 para 1 equiv
do ligante (Rend 95 ee 59 ndash entrada 1) Sendo portanto estabelecida a
condiccedilatildeo de 11 do NbCl5 e ligante
344 Variaccedilatildeo do Aldeiacutedo na Reaccedilatildeo de Henry O estudo com vaacuterios aldeiacutedos foi tambeacutem realizado com o intuito de
determinar o escopo da metodologia na condiccedilatildeo de melhor excesso
enantiomeacuterico Portanto foram utilizados o solvente a temperatura e a base
que demonstraram melhores resultados nos testes anteriores Os resultados
dos testes com os aldeiacutedos podem ser observados na Tabela 17 O aldeiacutedo
que apresentou o melhor rendimento foi o piperonal (entrada 6) No entanto
nota-se que grupos doadores de eleacutetrons tornam o aldeiacutedo menos reativo o
que explica o baixo rendimento obtido na utilizaccedilatildeo dos aldeiacutedos p-
metoxibenzaldeiacutedo m-metoxibenzaldeiacutedo e 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (entradas
2 3 e 4) No caso dos grupos retiradores de eleacutetrons que ativam o aldeiacutedo
houve um aumento nos rendimentos observados quando foram usados os
aldeiacutedos m-nitrobenzaldeiacutedo p-nitrobenzaldeiacutedo 2-clorobenzaldeiacutedo e 4-
clorobenzaldeiacutedo (entradas 11 12 13 e 14) Outro dado importante foram os
bons resultados obtidos com os aldeiacutedos alifaacuteticos isobutiraldeiacutedo e
propionaldeiacutedo (entradas 8 e 10) Dos casos investigados os uacutenicos que
apresentaram algum excesso enantiomeacuterico foram o m-metoxibenzaldeiacutedo
(entrada 3) e o 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (entrada 4) Surpreendentemente
neste uacuteltimo caso o isocircmero majoritaacuterio foi o S
Resultados e Discussatildeo
66
Tabela 17 Variaccedilatildeo do aldeiacutedo na reaccedilatildeo de Henry
R H
O
R
OHNO2CH3NO2 +
N N
8 NbCl5 THFEt3N TA
8
106a-n 107a-n
Entrada Aldeiacutedo t (h) Rend ()a ee ()b
1 Benzaldeiacutedo (106a) 21 95 59 (R)
2 p-metoxibenzaldeiacutedo (106b) 48 63 0
3 m-metoxibenzaldeiacutedo (106c) 48 42 52 (R)
4 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (106d) 48 52 81 (S)
5 p-dimetilaminobenzaldeiacutedo (106e) 30 0 -
6 Piperonal (106f) 70 98 -c
7 Furfural (106g) 24 84 -c
8 Cinamaldeiacutedo (106h) 21 90 -c
9 Isobutiraldeiacutedo (106i) 61 84 4 (S)
10 Propionaldeiacutedo (106j) 61 54 -c
11 m-nitrobenzaldeiacutedo (106k) 21 83 -c
12 p-nitrobenzaldeiacutedo (106l) 24 90 0
13 2-clorobenzaldeiacutedo (106m) 77 80 -d
14 4-clorobenzaldeiacutedo (106n) 77 86 6 (R) a Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em coluna b Os
excessos enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A
com detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H c Em fase
de anaacutelise por HPLC d Natildeo foi possiacutevel de ser determinado o excesso
enantiomeacuterico
345 Modo de Adiccedilatildeo dos Reagentes O modo de adiccedilatildeo dos reagentes tambeacutem eacute bastante importante e
teoricamente pode contribuir para o fator de rendimento e enantiosseletividade
do produto Definiram-se dois modos de adiccedilatildeo que foram denominados de
modo de adiccedilatildeo normal e modo de adiccedilatildeo inversa A primeira trata-se da
Resultados e Discussatildeo
67
reaccedilatildeo em que o reagente nitrometano eacute gotejado sobre uma suspensatildeo ou
soluccedilatildeo do complexo ocorrendo a posterior adiccedilatildeo do benzaldeiacutedo e em
seguida da amina Enquanto em relaccedilatildeo agrave adiccedilatildeo inversa o reagente
benzaldeiacutedo foi gotejado sobre a soluccedilatildeo do complexo e logo em seguida
houve a adiccedilatildeo do nitrometano e da amina nesta ordem Em ambos os modos
o solvente utilizado foi o THF
Tanto no modo de adiccedilatildeo normal como no modo de adiccedilatildeo inversa
ocorreu a formaccedilatildeo do produto No primeiro caso foi obtido o produto com 95
de rendimento e 59 de excesso enantiomeacuterico em 21 horas de reaccedilatildeo como
jaacute mencionado anteriormente Jaacute no modo de adiccedilatildeo inversa foi possiacutevel obter
o produto com 91 de rendimento e 73 de excesso enantiomeacuterico (Figura
23) Portanto o modo de adiccedilatildeo inversa apresentou rendimento similar ao
obtido na adiccedilatildeo normal e um aumento significativo no ee devendo ser mais
cuidadosamente investigado
Figura 23 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry do modo de adiccedilatildeo
inversa
Resultados e Discussatildeo
68
346 Aspectos Mecaniacutestico Baseando-se nos estudos realizados por Shibasaki45 46 o qual propotildee
um mecanismo para a reaccedilatildeo de Henry a partir de um ciclo cataliacutetico foi
idealizado um processo de mecanismo para se tentar obter uma maior e
melhor explicaccedilatildeo nas interaccedilotildees do complexo em estudo na reaccedilatildeo de
nitroaldol Assim como pode-se verificar no Esquema 32 o ligante orgacircnico
coordena-se ao metal formando um complexo quiral Em seguida o complexo
ativa o nitroalcano para desprotonaccedilatildeo pela base Et3N originando o complexo
106 Este reage com o aldeiacutedo para formar o complexo 107 no qual o carbono
presente atua como um nucleoacutefilo na reaccedilatildeo formando o complexo 108 Por
ultimo o complexo 106 eacute regenerado e o produto final 109 eacute obtido
N N
+
NbCl5
Complexo Quiral
NO
ONb
N
N
R
O
R H
O
CH3NO2
NO
ONb
N
N
RO
NO
ONb
N
N
R
OHNO2
106
107
108
109Et3N
Esquema 32 Proposta de mecanismo para o complexo nioacutebio-diimina
CONCLUSAtildeO E PERSPECTIVAS
ldquoO deacutebil acovardado indeciso e servil
natildeo conhece nem pode conhecer o
generoso impulso que guia aquele que
confia em si mesmo e cujo prazer natildeo
eacute de ter conseguido a vitoacuteria se natildeo
de sentir capaz de conquistaacute-lardquo
(William Shakespeare)
Conclusotildees e Perspectivas
69
4 Conclusotildees e Perspectivas
Os processos cataliacuteticos experimentam em geral um enorme avanccedilo
nos uacuteltimos anos em relaccedilatildeo agrave eficiecircncia agrave seletividade e em alguma
extensatildeo agrave sua previsibilidade embora ainda ocorram limitaccedilotildees com respeito
a seu escopo e preparaccedilatildeo As provaacuteveis estruturas e mecanismos de reaccedilatildeo
inter e intra-molecular envolvendo os complexos satildeo bastante discutidas e
questionadas
O controle da estereoquiacutemica nas reaccedilotildees de nitroaldol continua sendo
um dos principais desafios a serem superados jaacute que os niacuteveis de
enantiosseletividade conseguidos satildeo relativamente variaacuteveis embora possam
ser altos em muitos casos
As reaccedilotildees natildeo apresentam em sua maioria sensibilidade agraves
caracteriacutesticas proacute-estereogecircnicas dos substratos natildeo havendo portanto uma
dependecircncia entre a configuraccedilatildeo dos nucleoacutefilos e a diastereosseletividade
dos produtos
No presente trabalho o complexo de nioacutebio preparado mostrou ser um
catalisador bastante favoraacutevel nas reaccedilotildees de nitroaldol Sua formaccedilatildeo
comprovada por espectros de 1H e 13C demonstrou o sucesso alcanccedilado
atraveacutes do modo de preparaccedilatildeo No entanto outros meios de caracterizaccedilatildeo
ainda satildeo indispensaacuteveis para uma melhor comprovaccedilatildeo de sua estrutura
Apesar do progresso atingido pela cataacutelise assimeacutetrica na reaccedilatildeo de
nitroaldol haacute no entanto muito espaccedilo para o desenvolvimento de novos
catalisadores Os resultados obtidos nos estudos com complexo de nioacutebio
apontam a utilizaccedilatildeo do THF como solvente Et3N como base e temperatura
ambiente (Tabela 14 entrada 7) com melhores condiccedilotildees reacionais Em
termos de rendimento o modo de adiccedilatildeo normal e a utilizaccedilatildeo do piperonal
como aldeiacutedo favorece um bom andamento da reaccedilatildeo embora seja necessaacuterio
para a comprovaccedilatildeo desta estimativa o resultado quanto ao excesso
Conclusotildees e Perspectivas
70
enantiomeacuterico Assim o mesmo se aplica para o uso de 1 equiv do ligante
diimino com 1 equiv de nioacutebio
Entende-se que os estudos com o nioacutebio ainda satildeo pouco explorados e
a proposta de nossas pesquisas com este metal seja um grande incentivo para
o desenvolvimento de novos estudos Em vista dos sucessos alcanccedilados no
emprego deste complexo na reaccedilatildeo de Henry percebe-se que o meio de
pesquisa eacute de grande contribuiccedilatildeo para novas investigaccedilotildees quanto agrave condiccedilatildeo
reacional podendo ser encontrados bons rendimento e melhores excessos
enatiomeacutericos na reaccedilatildeo
PARTE EXPERIMENTAL
ldquoA distacircncia que vocecirc consegue
percorrer na vida depende da sua
ternura para com os jovens
compaixatildeo pelos idosos
solidariedade para como esforccedilados e
toleracircncia para com os fracos e fortes
porque chegaraacute o dia em que vocecirc
teraacute sido todos elesrdquo
(George Washington Carver)
Parte Experimental
71
5 Parte Experimental
51 Preparaccedilatildeo de Reagentes e Aparelhagem
As vidrarias utilizadas em todas as reaccedilotildees foram previamente secas em
estufa agrave 105 degC e os solventes foram purificados eou secos seguindo-se as
normas descritas no livro Purification of Laboratory Chemicals (Perrim D D
Armarego W L F Pergamon Press Oxford 1988) e destilados
imediatamente antes do uso
Os reagentes comercialmente disponiacuteveis utilizados natildeo sofreram
purificaccedilatildeo preacutevia Todas as reaccedilotildees foram realizadas em condiccedilotildees expliacutecitas
no texto
O THF foi refluxado sob soacutedio metaacutelico utilizando como indicador a
benzofenona e destilado imediatamente antes do uso Diclorometano e
acetonitrila foram secos sob hidreto de caacutelcio e destilados para uso Tolueno foi
destilado sob soacutedio metaacutelico e metanol etanol e terc-butanol foram secos com
oxido de caacutelcio e destilados
As placas de cromatografia em camada delgada (CCD) foram obtidas de
fontes comerciais siacutelica gel 60 F254 em folha de alumiacutenio Merck Utilizou-se
como meacutetodo de revelaccedilatildeo cuba de iodo e luz ultravioleta
Os pontos de fusatildeo foram medidos em um aparelho Leica DM LS2 sem
correccedilatildeo
Para os produtos purificados utilizando cromatografia em coluna o
material usado foi uma coluna de vidro gel de siacutelica 60 (70-230 mesh) e como
eluente um solvente ou mistura de solventes adequados
Os espectros de RMN foram adquiridos a 25 degC em espectrocircmetros
Varian Mercury 300 a 3002 MHz ou 755 MHz para se obter RMN-1H e RMN-
Parte Experimental
72
13C respectivamente Os espectros de infravermelho foram obtidos em
aparelho BOMEM MB-100
Nos espectros de RMN1-H e 13C os deslocamentos quiacutemicos (δ) estatildeo
expressos em ppm tendo-se como referecircncia interna TMS e CDCl3 ou CD3OD
respectivamente indicando-se o nuacutemero de hidrogecircnios multiplicidade (s
singleto m multipleto d dubleto t tripleto q quarteto qt quinteto dd duplo
dubleto ddd duplo-duplo-dubleto) e as constantes de acoplamento (J) em
Hertz respectivamente
Os cromatogramas foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-
20A com detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
As condiccedilotildees utilizadas estatildeo descritas para cada amostra em particular nas
sessotildees seguintes
Os aldeiacutedos utilizados nas diversas etapas deste trabalho alguns foram
usados em suas formas obtidas comercialmente e outros purificados por meio
de destilaccedilatildeo e imediatamente usados
52 Procedimento geral para a siacutentese do ligante (6E 13E)-N1N2-bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-ilideno)etano-12-diamina a partir da cacircnfora
Em um balatildeo de 250 mL munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foram
adicionados 200 mmol (304 g) de cacircnfora dissolvendo-a em 45 mL de
tolueno Logo em seguida foram adicionados 120 mmol (08 mL) de
etilenodiamina destilada e 095 mmol (01 mL) de BF3Et2O destilado Deixou-se
o sistema sob refluxo em Dean-Stark por 13 horas A mistura foi diluiacuteda em 25
mL de acetato de etila tratando-se com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 e
depois seca com Na2SO4 Filtrou-se a soluccedilatildeo e o solvente foi removido no
rotaevaporador
Parte Experimental
73
O
H2N NH2
BF3E2O
ToluenoRefluxo (Dean-Stark)
N N
Rendimento 85
Ponto de Fusatildeo 62 ndash 65 degC
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando
mistura de hexanoacetato de etila 8020 como eluente dando um soacutelido
branco que em seguida foi caracterizado por RMN1-H e RMN13-C
Dados Espectroscoacutepicos
(6E 13E)-N1N2-bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-
ilideno)etano-12-diamina
(E 11) RMN -1H (300 MHz CD3OD) δ 35 - 34 (m 4H) 24 (d J = 170
Hz 2H) 19 - 17 (m 6H) 16 (tt J = 117 e 35 Hz 2H) 14 - 10 (m 4H) 09
(d J = 72 Hz 12H) 07 (d J = 19 Hz 6H)
(E 12) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 1830 537 536 471 441
361 324 277 199 192 117
53 Procedimento geral para a siacutentese do catalisador diimina quiral de nioacutebio
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
adicionado 015 mmol (412 mg) de pentacloreto de nioacutebio diluindo-o em 1 mL
de solvente Em um frasco de penicilina preparou-se uma soluccedilatildeo diluindo-se
015 mmol (500 mg) do ligante imino em 1 mL de solvente adicionando-o ao
balatildeo contendo o NbCl5 Deixou-se o sistema sob agitaccedilatildeo agrave temperatura
ambiente por 40 minutos Logo em seguida o solvente foi evaporado e o
complexo isolado para caracterizaccedilatildeo por RMN1-H
Parte Experimental
74
N N
NbCl5Solvente
TAN N
NbCl
ClCl
Dados Espectroscoacutepicos
Complexo 1 equiv do ligante diimina + 1 equiv de NbCl5
(E 21) RMN-1H (300 MHz CD3OD) δ 21 (s 4H) 21 (t J = 45 1H)
18 (d J = 183 1H) 14 - 13 (m 3H) 10 - 09 (m 7H) 08 (s 2H)
(E 22) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 2082 589 507 459 438
378 316 255 189 176 96
Complexo 2 equiv do ligante + 1 equiv de NbCl5
(E 31) RMN-1H (300 MHz CD3OD) δ 23 (s 4H) 21 (t J = 45 1H)
18 (d J = 182 1H) 15 - 13 (m 3H) 11 - 08 (m 7H) 08 (s 2H)
(E 32) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 2081 590 507 459 439
379 317 255 190 177 97
54 Procedimento Geral para a Reaccedilatildeo de Henry
541 Modo Inverso
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
preparado o complexo 11 Nb5Clligante diimina (descrito no item 43) Logo
foram adicionados 188 mmol (019 mL) de aldeiacutedo 188 mmol (102 mL) de
nitrometano e por uacuteltimo 01 mL de trietilamina nesta ordem de adiccedilatildeo
Deixou-se o sistema sob agitaccedilatildeo por algumas horas Entatildeo a reaccedilatildeo foi
Parte Experimental
75
tratada com 3x5 mL de NaHCO3 saturado e extraiacuteda com 10 mL de acetato de
etila Em seguida o composto orgacircnico extraiacutedo foi seco com Na2SO4 Filtrou-
se a soluccedilatildeo e o solvente foi removido no rotaevaporador O produto bruto foi
purificado por cromatografia de coluna seguida da posterior caracterizaccedilatildeo por
RMN1-H e RMN13-C
542 Modo Normal
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
preparado o complexo 11 Nb5Clligante diimina (descrito no item 43) Logo
foram adicionados 188 mmol (102 mL) de nitrometano 188 mmol (019 mL)
de aldeiacutedo e por uacuteltimo 01 mL de trietilamina nesta ordem de adiccedilatildeo Deixou-
se o sistema sob agitaccedilatildeo por algumas horas Entatildeo a reaccedilatildeo foi tratada com
3x5 mL de NaHCO3 saturado e extraiacuteda com 10 mL de acetato de etila Em
seguida o composto orgacircnico extraiacutedo foi seco com Na2SO4 Filtrou-se a
soluccedilatildeo e o solvente foi removido no rotaevaporador O produto bruto foi
purificado por cromatografia de coluna seguida da posterior caracterizaccedilatildeo por
RMN1-H e RMN13-C 107a - (R)-2-nitro-1-feniletanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral OD-H
utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente
com fluxo de 08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos
de retenccedilatildeo tr = 123 min e tr = 148 min
Rendimento 97
Excesso Enantiomeacuterico 59
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
NO2
OH
Parte Experimental
76
MeO
OHNO2
(E 41) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 (s 5H) 54 (dd J = 95 e 33
Hz 1H) 46 (ddd J = 131 95 e 12 Hz 1H) 45 (ddd J = 131 33 e 12 Hz
1H) 20 (s 1H)
(E 42) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1385 1296 1294 1292
1292 1262 815 712
(E 43) IV (ATR cm-1) 3445 2984 2922 1732 1555 1376 1248
107b - (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral OD-H
utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente
com fluxo de 08 mLmin e detecccedilatildeo em 220 nm Tempos
de retenccedilatildeo tr = 187 min e tr = 245 min
Rendimento 63
Excesso Enantiomeacuterico 51
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 61) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 - 66 (m 4H) 54 (dd J = 95 e
31 Hz 1H) 46 (dd J = 131 e 96 Hz 1H) 44 (dd J = 131 e 32 Hz 1H) 38
(s 3H) 13 (s 1H)
(E 62) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1604 1308 1288 1276 815
709 556 414 299
(E 63) IV (ATR cm-1) 3418 2923 2859 1462
Parte Experimental
77
NO2
OHMeO
107c - (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 196 min e tr =
261 min
Rendimento 42
Excesso Enantiomeacuterico 76
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 51) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (t J = 81 Hz 1H) 70 - 68 (m
3H) 54 (dd J = 94 e 32 Hz 1H) 46 (dd J = 131 e 95 Hz 1H) 45 (dd J =
131 e 33 Hz 1H) 38 (s 3H) 14 (d J = 61 Hz 1H)
(E 52) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1600 1397 1301 1180
1144 1114 812 709 553
(E 53) IV (ATR cm-1) 3422 2927 2855 1555 1462 1035
107d - (S)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 205 min e tr =
244 min
Parte Experimental
78
Rendimento 52
Excesso Enantiomeacuterico 91
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 71) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (s 1H) 71 (s 1H) 70 (s 1H)
65 (tdd J = 107 83 e 24 Hz 1H) 48 (d J = 71 Hz 2H) 39 (s 3H) 38 (s
3H) 16 (s 1H)
(E 72) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1615 1584 1308 1281
1145 1050 803 678 556 390
(E 73) IV (ATR cm-1) 3418 2931 2863 1615 1551 1458 1028
107f - 1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol
Rendimento 98
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 81) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 69 - 67 (m 4H) 54 (dd J = 94 e
32 Hz 1H) 46 (dd J = 133 e 94 Hz 1H) 45 (dd J = 133 e 32 Hz 2H) 27
(s 1H)
(E 82) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1320 1198 1080 1075
1064 1018 1017 814 710
MeOOH
NO2
OMe
O
O
OHNO2
Parte Experimental
79
107g - 1-(3-furanil)-2-nitroetanol
Rendimento 84
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 91) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 (dd J = 32 e 49 Hz 1H) 73
(s 1H) 62 (d J = 13 Hz 1H) 55 (dd J = 94 e 32 Hz 1H) 48 (dd J = 73 e
25 Hz 1H) 45 (ddd J = 165 133 e 63 Hz 1H) 13 (s 1H)
(E 92) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1438 1081 781 742 650
360
107h - 1-nitro-4-fenil-32-butenol
Rendimento 90
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 121) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (dddd J = 113 81 42 e 17
Hz 5H) 68 (dd J = 159 e 13 Hz 1H) 62 (dd J = 159 e 63 Hz 1H) 51 (dd
J = 120 e 55 Hz 1H) 46 - 45 (m 2H) 27 (s 1H)
(E 122) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1359 1337 1290 1288
1270 1254 802 699
O
HO NO2
OHNO2
Parte Experimental
80
107i - (S)-3-metil-12-nitrobutanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 982 como eluente com fluxo de
06 mLmin e detecccedilatildeo em 215 nm Tempo de retenccedilatildeo tr = 351 min e tr =
397 min
Rendimento 84
Excesso Enantiomeacuterico 52
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 101) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 45 (dd J = 131 e 32 Hz 1H)
44 (dd J = 131 e 87 Hz 1H) 41 (ddd J = 88 57 e 31 Hz 1H) 26 (s 1H)
18 (dq J = 127 e 68 Hz 1H) 10 (d J = 42 Hz 3H) 09 (d J = 42 Hz 3H)
(E 102) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 799 740 325 192 181
107j - 12-nitrobutanol
Rendimento 54
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 111) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 44 (dd J = 131 e 33 Hz 1H)
44 (dd J = 131 e 81 Hz 1H) 16 - 15 (m 2H) 10 (t J = 74 Hz 5H)
OHNO2
OHNO2
Parte Experimental
81
OHNO2
O2N
107k - 2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol
Rendimento 83
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 131) RMN-1H (300 MHz CDCl3) 82 (ddd J = 82 23 e 11 Hz 2H)
76 (t J = 80 Hz 2H) 56 (dd J = 80 e 43 Hz 1H) 47 - 45 (m 2H) 33 (s
1H)
(E 132) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1488 1404 1323 1304
1240 1214 809 701
107l - (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 255 min e tr =
288 min
Rendimento 90
Excesso Enantiomeacuterico 51
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 141) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 82 (d J = 88 Hz 2H) 76 (d J =
85 Hz 2H) 56 (dd J = 75 e 47 Hz 1H) 46 - 45 (m 2H) 34 (s 1H)
O2NOH
NO2
Parte Experimental
82
(E 142) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1486 1460 1276 1248
814 706
(E 143) IV (ATR cm-1) 3518 3114 2923 1606 1555 1349 1084
857
107m - (S)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 9010 como eluente com fluxo de
10 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 91 min e tr =
115 min
Rendimento 80
Excesso Enantiomeacuterico 71
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 151) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 77 - 75 (m 1H) 74 - 72 (m
3H) 58 (d J = 95 Hz 1H) 47 (dd J = 134 e 25 Hz 1H) 44 (dd J = 134 e
96 Hz 1H) 34 (s 1H)
(E 153) IV (ATR cm-1) 3439 2923 2883 1555 1463 1373
107n - (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 215 nm Tempos de retenccedilatildeo tr= 129 min e tr=
163 min
OHNO2
Cl
Parte Experimental
83
OHNO2
Cl
Rendimento 86
Excesso Enantiomeacuterico 53
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 161) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 - 73 (m 4H) 54 (dd J = 92
e 34 Hz 1H) 46 (dd J = 133 e 92 Hz 1H) 45 (dd J = 133 e 34 Hz 1H)
32 (s 1H)
(E 163) IV (ATR cm-1) 3427 2923 2851 1551 1378 1084 831 738
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ldquoO segredo para permanecer jovem eacute
viver honestamente comer devagar e
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ANEXOS
ldquoNas ideacuteias natildeo se datildeo tiros combatem-
se com raciociacuteniordquo
(William James)
Anexos
88
7 Anexos
060 7080 91 01 11 2131 4151 6171 8192 02 12 22 3242 5262 7282 93 03 13 2333 4353 637
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
278
619
231
106
326
100
209
071
072
088
090
112
113
115
116
119
120
122
126
127
130
131
155
156
157
159
160
161
164
174
176
177
178
180
181
182
185
187
189
190
236
242
340
343
344
345
346
347
350
Espectro 11 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do ligante diimina
N N
Anexos
89
Espectro 12 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do ligante diimina
N N
Anexos
90
05060708091011121314151617181920212223242526272829303132333435363738394041
f1 (ppm)
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
817
349
0
132
4
309
408
158
8
081
088
090
098
135
138
140
179
185
205
207
208
214
Espectro 21 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do complexo 11
N N+1 1 NbCl5
Anexos
91
-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
f1 (ppm)
-2000
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000
18000
20000
22000
24000
26000
28000
236
242
263
284
218
277
272
241
188
139
100
958
175
518
87
254
6
315
7
378
2
437
7
507
2
589
3
208
23
Espectro 22 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do complexo 11
N N+1 1 NbCl5
Anexos
92
0506070809101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
017
100
051
009
006
012
080
081
089
094
098
135
135
138
140
141
179
185
205
207
208
227
Espectro 31 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do complexo 21
N N+2 1 NbCl5
Anexos
93
-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
f1 (ppm)
-1000
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
190
204
200
232
131
232
252
250
106
109
100
973
176
618
96
255
1
316
5
379
0
438
0
507
1
589
6
208
13
Espectro 32 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do complexo 21
N N+2 1 NbCl5
Anexos
94
05101520253035404550556065707580f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
219
100
556
443
443
444
444
447
448
448
449
452
453
456
456
457
457
460
460
538
539
541
542
736
Espectro 41 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
95
6065707580859095100105110115120125130135140145150
f1 (ppm)
-5000
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
50000
55000
60000
65000
70000
75000
80000
321
358
575
145
3
100
712
2
814
8
126
19
129
1612
923
129
4212
964
138
45
Espectro 42 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
96
Espectro 43 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
97
101 5202530354045505560657075f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
141
701
124
135
100
989
125
379
443
444
447
448
455
458
459
462
536
537
539
540
686
689
692
726
728
731
731
Espectro 51 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
Anexos
98
30405060708090100110120130140150160170
f1 (ppm)
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
100
141
677
314
308
652
626
203
221
299
2
413
5
555
5
708
7
815
1
127
5612
880
130
67
160
14
Espectro 52 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
MeO
OHNO2
Anexos
99
Espectro 53 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
MeO
OHNO2
Anexos
100
1015202530354045505560657075
f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
1500
1600
1700
1800
105
348
105
106
100
350
123
113
115
378
443
444
447
448
452
455
456
459
535
536
538
539
683
684
686
687
691
692
693
725
728
730
Espectro 61 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
101
Espectro 62 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
102
Espectro 63 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
103
15202530354045505560657075
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
106
212
8
836
730
208
100
159
378
381
385
481
484
642
642
644
645
646
647
649
650
652
653
702
705
726
Espectro 71 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
104
35404550556065707580859095100105110115120125130135140145150155160165
f1 (ppm)
-200
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
2200
2400
2600
2800
3000
3200
3400
247
779
125
123
284
102
124
256
100
160
390
4
555
6
678
1
802
9
104
99
114
52
128
12
130
78
158
42
161
48
Espectro 72 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
105
Espectro 73 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
106
2530354045505560657075
f1 (ppm)
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
100
215
217
196
486
754
274
444
445
448
449
454
457
458
461
536
537
539
540
598
677
680
682
684
685
685
687
689
689
690
690
Espectro 81 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol ndash 107f
O
O
OHNO2
Anexos
107
Espectro 82 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol ndash 107f
O
O
OHNO2
Anexos
108
Espectro 91 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do 1-(3-furanil)-2-nitroetanol ndash 107g
O
HO NO2
Anexos
109
Espectro 92 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do 1-(3-furanil)-2-nitroetanol ndash 107g
O
HO NO2
Anexos
110
2 42628303234363 84 04 24 44 64 85 05 25 45 65 86062646668707 27 47 67 88 0
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
140
150
160
100
350
181
161
170
190
8
266
451
452
453
503
505
507
509
611
613
616
618
676
677
682
682
728
729
730
730
731
732
732
732
734
734
736
737
738
Espectro 101 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-nitro-4-fenil-32-butenol ndash 107h
OHNO2
Anexos
111
65707580859095100105110115120125130135140145
f1 (ppm)
-2000
-1000
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
13000
14000
15000
16000
17000
18000
19000
20000
21000
22000
23000
24000
112
114
100
448
829
119
113
698
8
802
1
125
41
127
01
128
7512
901
133
70
135
85
Espectro 102 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-nitro-4-fenil-32-butenol ndash 107h
OHNO2
Anexos
112
05101520253035404550
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
112
0
248
111
132
185
152
096
098
099
100
103
174
176
178
178
180
181
183
185
255
407
408
409
410
411
412
413
436
439
440
443
444
445
449
450
Espectro 111 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-3-metil-12-nitrobutanol ndash 107i
OHNO2
Anexos
113
06081 01 21 4161 82 02 2242 62 83 0323 43 63 8404 24 44 648f1 (ppm)
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
320
340
360
159
097
048
041
099
102
104
434
436
438
441
442
443
446
447
Espectro 121 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-12-nitrobutanol ndash 107j
OHNO2
Anexos
114
2830323436384 042444648505254565860626466687072747678808284868890
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
207
691
319
463
375
431
312
328
455
456
460
460
461
463
465
467
559
560
562
563
758
761
764
776
776
778
820
821
821
821
823
823
824
824
831
832
833
Espectro 131 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol ndash 107k
O2NOH
NO2
Anexos
115
6065707580859095100105110115120125130135140145150155f1 (ppm)
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
464
499
470
550
498
524
143
100
700
5
808
9
121
36
124
04
130
35
132
25
140
44
148
75
Espectro 132 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol ndash 107k
O2NOH
NO2
Anexos
116
28303234363840424446485052545658606264666870727476788082848688
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
183
5
378
4
203
3
100
444
1
469
7
343
457
459
460
558
560
561
562
726
760
763
822
823
824
825
Espectro 141 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
117
Espectro 142 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
118
Espectro 143 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
119
3032343638404244464850525456586062646668707274767880
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
218
239
228
100
222
879
260
343
439
443
444
447
462
463
466
487
489
580
583
725
726
726
726
727
728
728
729
729
730
731
732
732
733
735
762
762
762
762
762
763
764
765
765
765
Espectro 151 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
120
Espectro 153 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
121
283032343638404244464850525456586062646668707274767880
f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
158
236
249
205
102
7
321
444
445
449
450
452
455
457
460
540
541
543
544
731
731
732
733
734
735
735
736
737
738
738
Espectro 161 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
OHNO2
Cl
Anexos
122
Espectro 163 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
OHNO2
Cl
Anexos
123
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 48
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
124
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente EtOH
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 53
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
125
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 59
2-nitro-1-feniletanol ndash 106a
OH
NO2
Anexos
126
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base Et3N
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 57
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
127
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente Tolueno
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 22
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
128
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente PEG
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 26
2-nitro-1-feniletanol
OHNO2
Anexos
129
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente Tolueno
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 51
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
130
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 62
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
131
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 22
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
132
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base DIPEA
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 6
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
133
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente EtOH
Base DIPEA
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 47
(R)-2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
134
MeO
OHNO2
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 0
(R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
Anexos
135
NO2
OHMeO
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 52
(R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
Anexos
136
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 81
(S)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
137
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 4
(S)-3-metil-12-nitrobutanol ndash 107i
OHNO2
Anexos
138
OHNO2
O2N
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 0
(R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
Anexos
139
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico Natildeo foi possiacutevel de ser determinado o excesso
enantiomeacuterico
(S)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
140
OHNO2
Cl
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 6
(R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
Anexos
141
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Modo de adiccedilatildeo inversa
Excesso enantiomeacuterico 73
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Introduccedilatildeo
x
Me Metila
Ph Fenila
Et Etila
i-Bu iso-Butila
t-Bu tert-Butila
THF Tetrahidrofurano
PEG Poli-(etilenoglicol)
ppm Partes por milhatildeo
RMN-13C Ressonacircncia magneacutetica nuclear de carbono 13
RMN-1H Ressonacircncia magneacutetica nuclear de hidrogecircnio
TA Temperatura ambiente
Introduccedilatildeo
xi
Iacutendice
1 Introduccedilatildeo 1
11 Ligantes em Catalisadores Quirais 6
111 Catalisadores Quirais de Boro 6
112 Catalisadores Quirais de Zinco 8
113 Catalisadores Quirais de Titacircnio 10
114 Catalisadores Quirais de Chumbo 11
115 Catalisadores Quirais de Palaacutedio 14
116 Catalisadores Quirais de Cobre 16
117 Catalisadores Quirais de Lantaniacutedeos 26
118 Catalisadores Quirais de Estanho 30
119 Catalisadores Quirais de Alumiacutenio 35
12 Nioacutebio Como Aacutecido de Lewis em Cataacutelise Assimeacutetrica 36
13 Reaccedilatildeo de Henry 43
131 Cataacutelise Assimeacutetrica na Reaccedilatildeo de Henry 44
2 Objetivos 51
3 Resultados e Discussatildeo 52
31 Escolha do Ligante Quiral 52
32 Preparaccedilatildeo do Ligante Imina 52
33 Preparaccedilatildeo dos Catalisadores Quirais de Nioacutebio 54
34 Reaccedilatildeo de Henry ou Reaccedilatildeo de Nitroaldol 58
341 Escolha do Solvente e Temperatura 59
Introduccedilatildeo
xii
342 Escolha da Base 62
343 Estequiometria do Ligante em Funccedilatildeo do NbCl5 64
344 Variaccedilatildeo do Aldeiacutedo da Reaccedilatildeo de Henry 65
345 Modo de Adiccedilatildeo dos Reagentes 66
346 Aspectos Mecaniacutesticos 67
4 Conclusotildees 69
5 Parte Experimental 71
51 Preparaccedilatildeo de Reagentes e Aparelhagem 71
52 Procedimento geral para a siacutentese do ligante (6E 13E)-N1N2-
bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-ilideno)etano-12-diamina a
partir da cacircnfora 72
53 Procedimento geral para a siacutentese do catalisador diimina quiral de
nioacutebio 70
54 Procedimento geral para reaccedilatildeo de Henry 71
541 Modo Inverso 74
542 Modo Normal 75
6 Referecircncias Bibliograacuteficas 83
7 Anexos 87
Introduccedilatildeo
xiii
Iacutendice de Figuras
Figura 1 Algumas substacircncias enantiomeacutericas que apresentam caracteriacutesticas
distintas 3
Figura 2 Princiacutepio geral de um ciclo cataliacutetico 6
Figura 3 Ligantes aminoaacutelcoois estudados por Kaptein e colab 9
Figura 4 Estados de transiccedilatildeo propostos por Davis e colab 10
Figura 5 Ligantes quirais de iminas obtidos a partir de cacircnfora 12
Figura 6 Ligantes iminopiridinas 17
Figura 7 Estados de transiccedilatildeo propostos por Pedro e colab 20
Figura 8 Ligante diamina derivado da cacircnfora 21
Figura 9 Proposta de estado de transiccedilatildeo 25
Figura 10 Ligantes diiminas quirais 27
Figura 11 Estado de transiccedilatildeo da reaccedilatildeo de Baylis-Hillman proposto por Chen e
colab 30
Figura 12 Ligantes quirais de bis-oxazolina e pibox utilizados em coordenaccedilatildeo
com o nioacutebio 37
Figura 13 Proposta estrutural do catalisador quiral de nioacutebio 38
Figura 14 Complexo do ligante tridentado derivado do BINOL em coordenaccedilatildeo
com o nioacutebio 39
Figura 15 Complexo do ldquoBinolamrdquo (S)-96 47
Figura 16 Ligante de imina 52
Figura 17 Espectro de RMN-1H do ligante imina 53
Introduccedilatildeo
xiv
Figura 18 Espectro de RMN-13C do ligante imina 54
Figura 19 Espectros de RMN-1H e RMN-13C do complexo (1 mol do ligante para 1
mol do NbCl5) respectivamente 56
Figura 20 RMN-1H e RMN-13C do complexo (2 mol do ligante para 1 mol do
NbCl5) respectivamente 57
Figura 21 Provaacuteveis estruturas de coordenaccedilatildeo do nioacutebio com o ligante 58
Figura 22 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry 62
Figura 23 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry do modo de adiccedilatildeo
inversa 67
Introduccedilatildeo
xv
Iacutendice de Tabelas
Tabela 1 Anaacutelise dos 4 ligantes aminoaacutelcoois utilizados na reaccedilatildeo de aziridinaccedilatildeo
13
Tabela 2 Ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pd(OAc)4 na reaccedilatildeo com a N-
aminoftalimida 14
Tabela 3 Anaacutelise dos ligantes para a reaccedilatildeo de Henry 18
Tabela 4 Reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis catalisada pelo complexo (-)-58ndashCu(OTf)
21
Tabela 5 Estudo dos metais em coordenaccedilatildeo com ligantes quirais na reaccedilatildeo de
Baylis-Hillman 28
Tabela 6 Complexo 58-La(OTf)3 para a Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman
29
Tabela 7 Emprego dos complexos de nioacutebio para a reaccedilatildeo de Diels-Alder
37
Tabela 8 Reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina
40
Tabela 9 Anaacutelise do ligante tetradentado derivado do BINOL para a reaccedilatildeo do
peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina 41
Tabela 10 Anaacutelise do melhor epoacutexido 42
Tabela 11 Reaccedilatildeo de nitroaldol diastereosseletiva 46
Tabela 12 Condensaccedilatildeo enantiosseletiva de nitroaldol com triofluorometil cetona
98l-r 48
Introduccedilatildeo
xvi
Tabela 13 Reaccedilatildeo cataliacutetica de Nitroaldol com CH3NO2 (concentraccedilatildeo do
catalisador eacute 5 mol) 50
Tabela 14 Reaccedilatildeo de Henry variando o solvente e a temperatura 60
Tabela 15 Influecircncia da base na reaccedilatildeo de Henry 63
Tabela 16 Influecircncia do excesso do ligante imina sobre o rendimento e o excesso
enantiomeacuterico da reaccedilatildeo de Henry 64
Tabela 17 Variaccedilatildeo do aldeiacutedo na reaccedilatildeo de Henry 66
Introduccedilatildeo
xvii
Iacutendice de Esquemas
Esquema 1 Reduccedilatildeo enantiosseletiva de acetofenona 7
Esquema 2 Reduccedilatildeo da acetofenona com oxazaborolidina 7
Esquema 3 Reduccedilatildeo assimeacutetrica de cetonas com oxazaborolidinas derivadas de
aminoaacutelcoois 8
Esquema 4 Reaccedilatildeo de Reformatsky enantiosseletiva 9
Esquema 5 Reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo enantiosseletiva de aldeiacutedos 10
Esquema 6 Catalisadores quirais de aminoaacutelcoois com titacircnio aplicados agrave reaccedilatildeo
de adiccedilatildeo de Me3SiCN a aldeiacutedos 11
Esquema 7 Reaccedilatildeo de vaacuterias N-enol oxazolidinonas com N-aminoftalimida
12
Esquema 8 Emprego dos ligantes em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilprop-2-enila com malonato de dimetila
15
Esquema 9 Mecanismo de reaccedilatildeo proposto por Xiyan Lu e col 16
Esquema 10 Reaccedilatildeo de Henry catalisada por um complexo quiral de cobre
17
Esquema 11 Reaccedilatildeo de Nitroaldol utilizando o complexo 53 ndash CuOTf2
19
Esquema 12 Mecanismo da reaccedilatildeo de Henry proposto por Pedro e colab
20
Introduccedilatildeo
xviii
Esquema 13 Reaccedilatildeo aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio
23
Esquema 14 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas de cetenotioacetais de siliacutecio 24
Esquema 15 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina) 26
Esquema 16 Reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais 31
Esquema 17 Complexo de estanho bivalente coordenado com ligantes derivados
de diaminas quirais na presenccedila de um co-catalisador para reaccedilotildees aldoacutelicas
32
Esquema 18 Proposta de mecanismo de reaccedilotildees aldolicas catalisada por estanho
em coordenaccedilatildeo com diaminas quirais 33
Esquema 19 Controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio
derivados de α-alcoacutexi tioeacutesteres 34
Esquema 20 Siacutentese do produto natural Esfingofungina B utilizando
catalisadores quirais de estanho 35
Esquema 21 Reaccedilatildeo de Strecker com catalisador quiral de alumiacutenio
36
Esquema 22 Reaccedilatildeo de Diels-Alder 37
Esquema 23 Reaccedilatildeo do tipo Mannich usando complexos quirais de nioacutebio
39
Esquema 24 Mecanismo de reaccedilatildeo do complexo BINOL-La 44
Esquema 25 Proposta de mecanismo do complexo 45
Esquema 26 Projeccedilotildees de Newman do intermediaacuterio para a reaccedilatildeo de nitroaldol
diastereosseletiva 46
Introduccedilatildeo
xix
Esquema 27 Preparaccedilatildeo dos complexos utilizando dietil zinco
49
Esquema 28 Reaccedilatildeo de nitroaldol catalisada por complexos de Zn 49
Esquema 29 Siacutentese do ligante imina 53
Esquema 30 Meacutetodo geral de preparaccedilatildeo do catalisador quiral de nioacutebio 55
Esquema 31 Reaccedilatildeo de Henry 59
Esquema 32 Proposta de mecanismo para o complexo nioacutebio-diimina 68
Introduccedilatildeo
i
INTRODUCcedilAtildeO
ldquoA vida humana se compotildee de pequenas
accedilotildees que constituem grandes deveresrdquo
(Gervert)
Introduccedilatildeo
1
1 Introduccedilatildeo
A histoacuteria da quiralidade na quiacutemica orgacircnica teve inicio em 1815 com o
fiacutesico francecircs Jean Baptiste Biot que descobriu certas substacircncias que tinham a
capacidade de desviar o plano de luz polarizada denominada atividade oacuteptica
Louis Pasteur encarregou-se de desvendar esse misteacuterio separando os cristais de
um racemato de um sal de aacutecido tartaacuterico e reconhecendo que as imagens natildeo
sobreponiacuteveis desviavam a luz plano polarizada em direccedilotildees opostas1
Moleacuteculas que natildeo satildeo sobreponiacuteveis agrave sua imagem em um espelho satildeo
chamadas de quirais Nos seres vivos a maioria das moleacuteculas satildeo quirais um
exemplo eacute o aacutecido desoxirribonucleacuteico (DNA) aleacutem de enzimas hormocircnios e
anticorpos
Quiralidade eacute a condiccedilatildeo essencial para a obtenccedilatildeo de enantiocircmeros os
quais possuem propriedades quiacutemicas e fiacutesicas (ponto de fusatildeo ebuliccedilatildeo
solubilidade) semelhantes poreacutem o sentido da rotaccedilatildeo do plano de luz polarizada
eacute contraacuterio A mistura formada entre quantidade equimolares dos enantiocircmeros eacute
chamada de mistura racecircmica ou racemato23
As atividades bioloacutegicas dos enantiocircmeros podem se manifestar de formas
completamente diferentes por estes interagirem de maneira distinta com o siacutetio
receptor Um exemplo disto eacute o (R)-limoneno que possui aroma de laranja e seu
enantiocircmero (S)-limoneno que tem aroma de limatildeo Isto ocorre por que o siacutetio
receptor eacute constituiacutedo de moleacuteculas quirais que reconhecem as diferenccedilas nos
enantiocircmeros Mesmo que a aparecircncia fiacutesica entre dois enantiocircmeros seja pouco
diferente a orientaccedilatildeo espacial de um grupo afeta drasticamente a sua
propriedade quiacutemica tendo bastante influecircncia sobre os organismos vivos
1 http wwwpasteurfr acessada em dezembro de 2007 2 Morrison RT Boyd R N Organic Chemistry 1992 Prentice Hall Inc 135-138 3 Pilli R A Quiacutem Nova na Escola 2001 14 22
Introduccedilatildeo
2
Nos faacutermacos que possuem quiralidade apenas um dos enantiocircmeros eacute
responsaacutevel pela atividade de interesse O outro pode ser prejudicial e inibir a
atividade desse enantiocircmero como eacute o caso da talidomida que marcou a histoacuteria
da quiacutemica bioloacutegica pois era prescrita na forma racecircmica Neste caso o
enantiocircmero R tinha efeito contra naacuteuseas matutinas de mulheres graacutevidas
enquanto que o S tinha efeitos devastadores que causaram a maacute formaccedilatildeo de
muitos fetos Ainda se busca uma explicaccedilatildeo para este fato pois os dois
enantiocircmeros da talidomida podem ser facilmente interconvertidos dentro do
organismo3
Mais exemplos de outras substacircncias que apresentam caracteriacutesticas
distintas em funccedilatildeo direta da sua configuraccedilatildeo estatildeo mostradas na Figura 1
Introduccedilatildeo
3
(S) aroma de limatildeo (R) aroma de laranja
Limoneno
NNH
O
O O
OTalidomida NNH
O
O O
O
(R) efeito sedativo (S) teratogecircnico
H2N
CH2CONH2
HCOOH
H2N
CH2CONH2
HCOOHAsparagina
(R) sabor doce (S) sabor amargo
H
COOHCH3
H3C
CH3
CH3
COOHH
H3C
CH3Ibuprofen
(R) inativo (S) anti-inflamatoacuterio
Figura 1 Algumas substacircncias enantiomeacutericas que apresentam caracteriacutesticas distintas
A quiralidade estaacute presente nos maiores fenocircmenos da natureza e a
assimetria molecular tem tomado precioso espaccedilo na ciecircncia e na tecnologia
Ateacute por volta de 1970 os quiacutemicos orgacircnicos utilizavam teacutecnicas de
resoluccedilatildeo de racematos para a obtenccedilatildeo de compostos enantiomericamente
puros Somente apoacutes relevantes estudos iniciou-se o uso de mateacuterias-primas
quirais produzidas pela proacutepria natureza o qual impulsionou o desenvolvimento de
reagentes quirais que permitiam a obtenccedilatildeo exclusiva de um dos enantiocircmeros
Introduccedilatildeo
4
um processo que foi denominado de siacutentese assimeacutetrica4 Esta preocupaccedilatildeo em
obter um produto enantiomericamente puro tem diversas razotildees entre elas
A atividade bioloacutegica eacute restringida geralmente a um enantiocircmero
Um enantiocircmero pode exercer efeito indesejado como inibir a accedilatildeo do
outro enantiocircmero
O registro de novos faacutermacos requer a produccedilatildeo do enantiocircmero puro
no formulaacuterio
Com isto tem-se destinado atenccedilatildeo absoluta para a produccedilatildeo de novos
faacutermacos com alta pureza oacuteptica ao mesmo tempo em que a lipase tem sido
bastante utilizada em resoluccedilotildees racecircmicas devido a sua accedilatildeo
estereoespecifica567
A atual realidade da estereoquiacutemica no campo farmacecircutico de
agroquiacutemicos de flavorizantes e da perfumaria exigiu um enriquecimento nos
estudos de substacircncias enantiomericamente puras Desta forma houve uma
crescente importacircncia na aacuterea da cataacutelise assimeacutetrica que estaacute movimentando
numerosas pesquisas em reaccedilotildees enantiosseletivas levando ao desenvolvimento
de ligantes quirais eficientes
No acircmbito comercial vaacuterios dos catalisadores quirais tornaram-se de
grande interesse econocircmico por apresentarem baixo custo e fornecerem produtos
em bons rendimentos e principalmente altas seletividades8 Desse modo a
siacutentese enantiosseletiva de compostos orgacircnicos quirais continua sendo um
4 httpqnescsbqorgbronlineqnesc14v14a04pdf - Acesso ao site em junho de 2008 5 Carvalho P O Calafatti S A Contesini F J Bizaco R Quim Nova 2005 28 614 6 Muralidhar V R Chirumamilla R R Ramachandran N V Marchant R Nigam P Bioorg Med Chem 2002 10 1471 7 Liebeton K Zonta A Schimossek K Nardini M Lang D Chem Biol 2000 7 709 8 Blase H ndashU Schmidt E Eds Asymmetric Catalysis on Industrial Scale Challenges Approaches and Solutions WileyVCH Weinheim 2004
Introduccedilatildeo
5
importante campo de estudo para quiacutemicos sinteacuteticos e a utilizaccedilatildeo de complexos
metaacutelicos quirais em cataacutelise assimeacutetrica uma ferramenta bastante potente9
Com avanccedilos no acircmbito de conhecimento da quiacutemica de coordenaccedilatildeo em
particular da Quiacutemica de Organometaacutelicos pode-se propor uma estrutura exata
do complexo que catalisaraacute uma determinada reaccedilatildeo importante para se prever o
produto reacional que se alcanccedilaria Hoje em dia uma reaccedilatildeo quiacutemica ldquolimpardquo eacute
altamente desejaacutevel natildeo apenas na induacutestria quiacutemica mas tambeacutem nos
laboratoacuterios de grandes pesquisadores onde se tem atentado para este fim Pode-
se economizar energia e mateacuteria-prima pelo uso de catalisadores altamente
eficientes e seletivos o que eacute o caso dos complexos com metais de transiccedilatildeo e
ligantes orgacircnicos
Para se compreender a Cataacutelise por Metais de Transiccedilatildeo eacute necessaacuterio
conhecer todo o processo mecaniacutestico dos complexos envolvidos os reagentes
orgacircnicos satildeo primeiramente coordenados ao metal como ligantes (isto eacute satildeo
ativados) e satildeo entatildeo convertidos aos produtos atraveacutes de variados tipos de
reaccedilotildees (Figura 2)3 Torna-se entatildeo necessaacuterio analisar alguns fundamentos
como estrutura ligaccedilatildeo e reaccedilotildees de complexos metaacutelicos a fim de melhor
entender os fenocircmenos envolvidos na cataacutelise
9 Noyori R Kitamura M Modern Synthetic Methods Springer Berlin p 115
Introduccedilatildeo
6
Figura 2 Princiacutepio geral de um ciclo cataliacutetico3
11 Ligantes em Catalisadores Quirais
Recentes pesquisas tecircm demonstrado interesse no desenvolvimento de
novas moleacuteculas que sejam eficientes ligantes nos quais aacutetomos como o
nitrogecircnio e o oxigecircnio se coordenam com o centro metaacutelico para a obtenccedilatildeo dos
complexos10 Estes satildeo aplicados em reaccedilotildees orgacircnicas visando agrave obtenccedilatildeo de
algum excesso enantiomeacuterico
111 Catalisadores Quirais de Boro
Dentre os aacutecidos de Lewis quirais aplicados com grande sucesso em
siacutentese orgacircnica estatildeo os heterociacuteclicos quirais de boro como os aciloxiboranos e
as oxazaborolidinonas sendo coordenados com derivados bidentados de
aminoaacutecidos tartaratos ou sulfonatos opticamente ativos1112
10 Shin E-K Kim H J Kim Y Kim Y Park Y S Tetrahedron Lett 2006 47 1933 11 a) Palomo C Oiarbide M Garciacutea J M Chem Eur J 2002 8 37 b) Machajewski T D Wong C-H Angew Chem Int Ed 2000 39 1352 c) Arya P Qin H Tetrahedron 2000 56 917 d) Mahrwald R Chem Rev 1999 99 1095 e) Groumlger H Vogl E M Shibasaki M Chem Eur J 1998 4 1137 f) Nelson S G Tetrahedron Asymmetry 1998 9 357
Introduccedilatildeo
7
O meacutetodo utilizando-se a oxazaborolidina foi desenvolvido por Itsuno e
colaboradores13 em que utilizaram um aminoaacutelcool derivado da (S)-valina para a
reaccedilatildeo de reduccedilatildeo enantiosseletiva da acetofenona em (R)-1-feniletanol com
excesso enantiomeacuterico de 94 (Esquema 1)13
PhPh
OHH2N
BH3THF Ph
NB
OPh
H
H
C6H5COCH3
BH3THFCH3
HO H
100 94 ee
1 2 3
Esquema 1 Reduccedilatildeo enantiosseletiva de acetofenona13
Corey e colaboradores14 desenvolveram tambeacutem um outro aminoaacutelcool
derivado da prolina para a obtenccedilatildeo da oxazaborolidina que foi utilizada para
reduzir a mesma cetona utilizada por Itsuno13 (Esquema 2)14 poreacutem com
melhores resultados jaacute que obtiveram 97 ee e 100 de rendimento
BH3THF C6H5COCH3
BH3THFCH3
HO H
100 97 ee
N
Ph
OHPh
H
H
N BO
H
H
PhPh
4 5 6
Esquema 2 Reduccedilatildeo da acetofenona com oxazaborolidina14
12 a) Delux L Srebnik M Chem Rev 1993 93 763 b) Wallbaum S Martens J Tetrahedron Asymmetry 1992 3 1475 13 a) Itsuno S Ito K Hirao A Nakahama S J Chem Soc Chem Commun1983 469 b) Itsuno S Ito K Sakurai Y Hirao A Nakahama S Bull Chem Soc Jpn 1987 60 395 14 Corey E J Bakshi R K Shibata S J Am Chem Soc 1987 109 5551
Introduccedilatildeo
8
Kim e colaboradores10 utilizaram tambeacutem aminoaacutelcoois derivados do
triptofano coordenados na obtenccedilatildeo de oxazaborolidina para a reduccedilatildeo
assimeacutetrica de cetonas O grupo obteve 96 de excesso enantiomeacuterico para o
primeiro aminoaacutelcool e 90 de excesso enantiomeacuterico para o segundo
aminoaacutelcool (Esquema 3)10
7 8
Esquema 3 Reduccedilatildeo assimeacutetrica de cetonas com oxazaborolidinas derivadas de
aminoaacutelcoois10
112 Catalisadores Quirais de Zinco
Ribeiro e colaboradores15 desenvolveram novos ligantes quirais devivados
de monoterpenos (Figura 3)15 que se coordenam com o zinco e satildeo empregados
na reaccedilatildeo de Reformatsky (Esquema 4)15 Esta eacute uma claacutessica reaccedilatildeo para a
obtenccedilatildeo de β-hidroxieacutesteres produtos desejados pelo grupo em suas formas
enantiomericamente puras No entanto o que pode ser observado pelos dados
experimentais alcanccedilados eacute o rendimento variando de 35 a 92 e o excesso
15 Ribeiro C M R Morita C M Maia MP Quiacutemica Nova 2008 31 735
Introduccedilatildeo
9
enantiomeacuterico na faixa de 0 a 18 indicando baixo desempenho dos novos
ligantes quirais para a reaccedilatildeo de Reformatsky15
OH OH
OHOH
OH
OH
OH
OH
OHN
OH
N
(-)-9 (+)-10 (+)-11 (-)-12
(-)-13 (+)-14 (+)-15 (-)-16
Figura 3 Ligantes derivados de monoterpenos15
O
R
+
O
OR1Br
R = H alquila arilaR1 = alquila
ZnLigante quiral (L)
THF refluxo
CO2R1
R OH
16
Esquema 4 Reaccedilatildeo de Reformatsky enantiosseletiva15
Davis e colaboradores16 realizaram seus estudos com aminoaacutelcoois
derivados de carboidratos em coordenaccedilatildeo com o triflato de zinco aplicados
tambeacutem na reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos (Esquema 5)16 que forneceu aacutelcoois
com excelentes excessos enantiomeacutericos (22 ndash 99) No trabalho foram
analisadas diferentes condiccedilotildees de temperatura solventes concentraccedilotildees da 16 Emmerson D P G Hems W P Davis B G Org Lett 2006 8 207
Introduccedilatildeo
10
base (Et3N) e do triflato de zinco Foram realizados testes com variados tipos de
aldeiacutedos e grupos alquilas
OO
OPh
OMeHON
Zn(OTf)2 Et3NR H
OR+ R
OH
R17ee gt 99
Esquema 5 Reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo enantiosseletiva de aldeiacutedos16
A proposta de estados de transiccedilatildeo para a reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos
estaacute representada na Figura 416
OO
OPh
OMeOZn N
O
ZnO
RH
Ph
OO
OPh
OMeOZn N
OO
Zn
TfOR
Ph
H
18 19
Figura 4 Estados de transiccedilatildeo propostos por Davis e colab16
113 Catalisadores Quirais de Titacircnio
You e colaboradores17 desenvolveram eficientes catalisadores de
aminoaacutelcoois complexados ao titacircnio que foram aplicados na reaccedilatildeo de adiccedilatildeo de
Me3SiCN a aldeiacutedos (Esquema 6)17 As condiccedilotildees de temperatura a 26 degC 10
mol do ligante (RS)-25a na reaccedilatildeo com benzaldeiacutedo forneceram melhor
17 You J-S Gau H-M Choi M C K Chem Commum 2000 1963
Introduccedilatildeo
11
rendimento (100) e oacutetimo excesso enantiomeacuterico (96) No geral todos os
ligantes investigados resultaram em bons excessos enantiomeacutericos
NHTsHO
CH2PhPhPh NHHO
RH
SO2
Cl
HO ClNH2HO
CH2PhPh
(S)-20
(S)-21
(SS)-22a
NHTsHO
RR(RS)-23
NHTsHO
CH2PhPh(RS)-24 NHHO
CH2PhPh
SO2
Cl
HO Cl
(SS)-25a
NHHO
RR
SO2
Cl
HO Cl
(RS)-25a R = Ph R = PhCH2(RS)-25b R = Ph R = Ph(RS)-25c R = t-Bu R = PhCH2
(RS)-23a R = Ph R = PhCH2(RS)-23b R = t-Bu R = PhCH2
R H
O+ Me3SiCN
Ti(O-i-Pr)4Ligante
CH2Cl2Peneira molecular 4Aring
R CN
HO H
R
26
Esquema 6 Catalisadores quirais de aminoaacutelcoois com titacircnio aplicados agrave reaccedilatildeo de
adiccedilatildeo de Me3SiCN a aldeiacutedos17
114 Catalisadores Quirais de Chumbo
Chen e colaboradores18 realizaram seus estudos com vaacuterias iminas
(ligantes quirais) derivadas da cacircnfora (Figura 5)
18 Yang K-S Chen K Org Lett 2002 4 1107
Introduccedilatildeo
12
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
27 28
29 30
Figura 5 Ligantes quirais de iminas obtidos a partir de cacircnfora18
O metal usado na coordenaccedilatildeo com os ligantes foi o chumbo na forma de
tetracetato de palaacutedio Os complexos em anaacutelise foram aplicados na reaccedilatildeo de
vaacuterias N-enoil oxazolidinonas com N-aminoftalimida (Esquema 7) que forneceram
as N-ftalimidoaziridinas em 15 min com bons rendimentos e excessos
enantiomeacutericos que variaram de 67 a 95
NO
R1
O
R3
R2O Pb(OAc)4 Ligante quiral
H2NNPth CH2Cl2 0 degC
(85-99)NO
R1
O
R3
R2O
NNPth31 32
Esquema 7 Reaccedilatildeo de vaacuterias N-enoil oxazolidinonas com N-aminoftalimida18
Primeiramente cada ligante foi analisado separadamente com os solventes
diclorometano clorofoacutermio e THF a 0 degC por 5 min formando o produto com bons
rendimentos e variados excessos enantiomeacutericos (Tabela 1)
Introduccedilatildeo
13
Tabela 1 Anaacutelise dos 4 ligantes aminoaacutelcoois utilizados na reaccedilatildeo de aziridinaccedilatildeo18
NO
O
Ph
O
NO
H
O
Ph
HO
NNPth
Entrada Ligante Solventea Rend ()b ee ()c Confg
1 27 CH2Cl2 95 75 (2R 3S)
2 28 CH2Cl2 92 27 (2R 3S)
3 29 CH2Cl2 95 0 -
4 30 CH2Cl2 83 95 (2R 3S)d
5 (+)-aacutecido tartarico CH2Cl2 80 42 (2S 3R)
6 30 CHCl3 82 92 (2R 3S)
7 30 THF 85 10 (2R S)
a Estas reaccedilotildees foram conduzidas usando alcenos ativados (046 mmol) Pb(OAc)4 (072
mmol) ligante quiral (072 mmol) e N-aminoftalimida (068 mmol) no solvente indicado a
0 degC por 5 min b Rendimento isolado c Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma
coluna Chiracel Chiralpak AD d Estereoquiacutemica absoluta foi estabelecida por correlaccedilatildeo
quiacutemica
Utilizando clorofoacutermio como solvente foram feitos testes com vaacuterias N-enoil
oxazolidinonas na presenccedila do ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pb(OAc)4 na
reaccedilatildeo com a N-aminoftalimida (Tabela 2)18 Verificou-se que a reaccedilatildeo resultou
em excelentes rendimentos e altos excessos enantiomeacutericos
Introduccedilatildeo
14
Tabela 2 Ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pb(OAc)4 na reaccedilatildeo com a N-
aminoftalimida18
NO
R1
O
R3
R2O
NO
R1
O
R3
R2O
NNPth
33b-f 34b-f
Entrada Substrato t (min) Rend ()a ee ()b
1 33b R1= R2 = R3=H 5 99 80c
2 33c R1 = R2 = H R3 = Me 5 95 87d
3 33d R1 = R2 = H R3 = Pr 5 95 90
4 33e R1 = Me R2 = R3 = H 15 85 67e
5 33f R1 = R2 = H R3 = p-ClPh 10 95 83
a Rendimento apoacutes isolamento b Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna
Chiracel Chiralpak AD c Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna Chiracel
OD d Baseado em medidas oacutepticas depois de convertido para 34c ([α]D = -1022deg (c = 1
CHCl3) comparada previamente com a amostra preparada (90 ee) [α]D = -1057deg (c = 1
CHCl3) e Natildeo foi determinada a esterioquiacutemica absoluta
115 Catalisadores Quirais de Palaacutedio
Um estudo envolvendo o palaacutedio na coordenaccedilatildeo com aminas aromaacuteticas
foi o tratado por Chelucci e colaboradores19 O grupo desenvolveu novos ligantes
quirais que foram empregados em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilpropi-2-enila com dimetil malonato (nucleoacutefilo)
na presenccedila da NO-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) e acetato de potaacutessio
utilizando como solvente o diclorometano (Esquema 8)19
19 Chelucci G Baldino S Tetrahedron Asymmetry 2006 17 1529
Introduccedilatildeo
15
N N N NN
OH
N
PR2
N
SR
N
R
R1N
PPh2N
SPh
R = alquila arila heteroarila etcR1 = NR2 OR SR PR2 etc
35 3637 38
3940
41 42
C6H5 C6H5
OCOCH3[Pd(η3-C3H5)Cl]2ou Pd(OAc)2L
CH2(COOCH3)2 BSACH2Cl2 KOAc
C6H5 C6H5
CH(COOCH3)2
43 44Rend gt 90ee 22-60
Esquema 8 Emprego dos ligantes em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilprop-2-enila com malonato de dimetila19
Lu e colaboradores20 relataram o uso de iminopiridinas em coordenaccedilatildeo
com o palaacutedio na reaccedilatildeo de ciclizaccedilatildeo de (Z)-4rsquo-acetoxi-2rsquo-butanil-2-alquinolatos
cujo mecanismo estaacute proposto no Esquema 1020
20 Song J Shen Q Xu F Lu X Tetrahedron 2007 63 5148
Introduccedilatildeo
16
PbH(OAc)2NN
PbH(OAc)2
O O
R
OAc
O O
R
OAc[Pd]AcO-
coordenaccedilatildeo
I
O O
OAcR
AcO[Pd]
II
trans-acetox-paladaccedilatildeo
[Pd] = PbLnNN
O O
OAcR
AcOH
O
OAc[Pd]
O
R
AcO
OO
R
AcO
insersatildeoolefinicoprotonaccedilatildeo
β-deacetoxpaladaccedilatildeo
III
Esquema 9 Mecanismo de reaccedilatildeo proposto por Xiyan Lu e col
116 Catalisadores Quirais de Cobre
Um estudo envolvendo ligantes de iminopiridinas (Figura 6) foi realizado por
Pedro e colaboradores21 O trabalho relata um estudo metodoloacutegico com diversas
iminopiridinas que foram sintetizadas pelo grupo e aplicadas na reaccedilatildeo de Henry
21 Blay G Hernaacutendez-Olmos V Pedro J R Org Biomol Chem 2008 6 468
Introduccedilatildeo
17
N N N N
N N N
CO2H
N N N N
N
N N N N
SO3H
OHPhPh
46 47
48 49
50 51
52 53
Figura 6 Ligantes iminopiridinas21
Inicialmente o grupo realizou uma anaacutelise com todos os ligantes (L ndash
Cu(OTf)2) na reaccedilatildeo de Henry (Esquema 11) em que foram utilizados nitrometano
e fenilacetato etila aleacutem da presenccedila da base Et3N
OOR
O
L (20 mol)CuOTf2 (20 mol)
Base (20 mol)CH3NO2
OR
O
HO NO2
54 55
Esquema 10 Reaccedilatildeo de Henry catalisada por um complexo quiral de cobre21
Introduccedilatildeo
18
Em uma mesma condiccedilatildeo reacional os ligantes foram testados para
especificar aquele que melhor forneceria o produto quanto ao rendimento e o
excesso enantiomeacuterico E de acordo com os resultados obtidos pelo grupo
(Tabela 3)21 a iminopiridina 53 foi a melhor fornecendo o produto com R
Tabela 3 Anaacutelise dos ligantes para a reaccedilatildeo de Henry21
Entrada La t (h) Rend ()b ee ()b Configc
1 46 3 80 54 R
2 47 24 46 29 R
3 48 4 91 48 R
4 49 3 98 50 R
5 50d 24 97 0 -
6 51 24 29 22 S
7 52e 20 78 13 S
8 53 3 97 70 R
a Cu(OTf)2 (20 mol) L (20 mol) Et3N (20 mol) ceto eacutester (025 mmol) em CH3NO2
TA b Conversatildeo e ee determinados por HPLC usando uma coluna quiral OD-H c
Configuraccedilatildeo designada por comparaccedilatildeo da rotaccedilatildeo oacuteptica de acordo com dados da
literatura d Foram usados 40 mol de Et3N e Foram usados 30 mol de Et3N
Apoacutes a escolha do melhor ligante o grupo resolveu entatildeo analisar a
escolha da melhor base para a mesma reaccedilatildeo A base Et3N forneceu o melhor
resultado em uma concentraccedilatildeo ideal de 20 mol
Outros sais de cobre (II) foram tambeacutem estudados e todos forneceram
excelentes rendimentos mas somente o Cu(OTf)2 mostrou ser mais eficiente em
funccedilatildeo do alto excesso enantiomeacuterico (70)
A influecircncia do substituinte no grupo R da carbonila da cetona foi tambeacutem
estudada de acordo com a reaccedilatildeo do Esquema 1221 Os dados colhidos mostram
Introduccedilatildeo
19
que o grupo 4-MeO-C6H4- fornece um produto com menor excesso enantiomeacuterico
(48) e segundo os autores a explicaccedilatildeo para tal resultado estaacute na presenccedila de
eleacutetrons livres no grupo metoxila o mesmo que ocorre para o grupo 2-tienila-
(ee56) Eles explicam tambeacutem que o baixo excesso enantiomeacuterico obtido com
o grupo 35-(CF3)2-C6H3 (52) eacute provavelmente pela influecircncia dos grupos
volumosos trifluorometila
R
OOEt
O
53 (20 mol)CuOTf2 (20 mol)
Et3N (20 mol)CH3NO2
ROEt
O
HO NO2
56 57
Esquema 11 Reaccedilatildeo de Nitroaldol utilizando o complexo 53 ndash CuOTf221
Diante dos resultados obtidos com testes feitos com os sais de cobre (II) o
grupo propocircs um mecanismo da reaccedilatildeo de Henry para o seu complexo de estudo
(Esquema 13)21 Inicialmente o complexo se coordena com o α-cetoeacutester e a base
Et3N se encarrega de desprotonar a moleacutecula de nitrometano O nitrometano
desprotonado reage entatildeo com o α-cetoeacutester que se encontra ainda coordenado
com o complexo
Introduccedilatildeo
20
ROEt
O
HO NO2
CuX
X
N
N+ Et3N Cu
NEt3
X
N
NX
53-CuX(NEt3)53-CuX2
OCu
O
OR
R
N
N
RCOCO2Et
NO
OReaccedilatildeoEnantioseletiva
ROEt
O
HO NO2RCOCO2Et
Reaccedilatildeo natildeoseletiva
CH3NO2
Esquema 12 Mecanismo da reaccedilatildeo de Henry proposto por Pedro e colab21
O estado de transiccedilatildeo para obtenccedilatildeo do produto da reaccedilatildeo de Henry foi
tambeacutem proposto pelo grupo (Figura 7)21 onde satildeo apresentados dois modelos de
aproximaccedilatildeo do nitrometano com o α-cetoester coordenado ao cobre com o
ligante (complexo)
MeMe
NMeN
CuO
O OEt
RONO
Me
NN
NO
Me
O
Cu
O O
ROEt
(i) (j)
Figura 7 Estados de transiccedilatildeo propostos por Pedro e colab21
Introduccedilatildeo
21
Sisti e colaboradores22 tambeacutem utilizaram triflato de cobre como aacutecido de
Lewis para coordenar com um ligante diamina derivado da cacircnfora (Figura 8)22
NH
NH
58
Figura 8 Ligante diamina derivado da cacircnfora22
O grupo aplica seu novo complexo na reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis
obtendo excesso enantiomeacuterico de ateacute 65 (Tabela 4)22
Tabela 4 Reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis catalisada pelo complexo (-)-58ndashCu(OTf)22
OH
R
R
OHOH
R
COOMe
OHOH
R
l) R = Hm) R = COOMen) R = COOiPro) R = COMep) R = Meq) R = OBn
59
60 61
Naftol (S) Produto Rend ()c ee ()d
59la 60l 65 6
59ma 60m 90 65e
59na 60n 83 61
59oa 60ordm 81 32
22 Caselli A Giovenzana G B Palmisano G Sisti M Pilati T Tetrahedron Asymmetry 2003 14 1451
Introduccedilatildeo
22
59pa 60p 63 9
59qa 60q 48 19
59l59mb 60r 62 7
a Outra maneira de reaccedilatildeo foi realizada da seguinte forma 05 mmol 59l-q (01 M) DCE-
MeCN (21 vv) 10 mol (-)-58 10 mol [(CuOTf)2C6H6] 4 Aring peneira molecular ar 40
degC 5-48 h b 025 mmol 59l025 mmol 59m c Rendimento isolado d Excesso
enantiomeacuterico determinado por HPLC (Chiralpakreg AD) Configuraccedilatildeo absoluta R e
Promovido para 95 por trituraccedilatildeo em EtOAc
Os complexos cataliacuteticos de cobre(II)-bisoxazolinas com eixo de simetria C2
foram empregados com sucesso por Evans e colaboradores23 para a reaccedilatildeo
aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio (Esquema 14) Excelentes
seletividades enantiofaciais foram obtidas para aceptores capazes de fazer
quelaccedilatildeo com α-benziloxi aldeiacutedos e piruvatos
23 a) Evans D A Murry J A Kozlowski M C J Am Chem Soc 1996 118 5814 b) Evans D A Kozlowski M C Burgey C S MacMillan D W C J Am Chem Soc 1997 119 7893 c) Evans D A Kozlowski M C Murry J A Burgey C S Campos K R Connell B T Staples R J J Am Chem Soc 1999 121 669 d) Evans D A Burgey C S Kozlowski M C Tregay S W J Am Chem Soc 1999 121 686 e) Evans D A Tregay S W Burgey C S Paras N A Vojkovsky T J Am Chem Soc 2000 122 7936
Introduccedilatildeo
23
ButS
OSiMe3
+ H
OOBn
O
N CuN
N
O
Ph PhButS
OOBn
OH10 mol
2+
2SbF6-
CH2Cl2 -78 degC
rend 100ee 99
ButS
OSiMe3
+Me
OOMe
Me O
N
O
CuN
OMe Me
ButBut
10 mol
CH2Cl2 -72 degC ButS
OOMe
O
Me OH
Me
rend 96synanti 982ee (syn) 99
62
63
2+
2SbF6-
Esquema 13 Reaccedilatildeo aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio23
A reaccedilatildeo aldoacutelica que emprega o sistema cataliacutetico Cu(II)-bisoxazolina com
piruvatos representa um meacutetodo importante para a obtenccedilatildeo de aacutelcoois terciaacuterios
com seletividade syn Interessantemente com a troca de Cu(II) por Sn(II) no
complexo ocorre a formaccedilatildeo dos respectivos adutos anti com excelentes niacuteveis
de estereosseleccedilatildeo (antisin 991 99 ee)24
Ambos os cetenotioacetais de siliacutecio E(O)- e Z(O)-α-substituiacutedos
forneceram os adutos aldoacutelicos de configuraccedilatildeo relativa syn mas com uma
significativa reduccedilatildeo em rendimento e seletividade para o isocircmero E(O) (Esquema
15)23 O complexo cataliacutetico Cu(II)-bisoxazolina tambeacutem exibiu alta
enantiosseletividade na reaccedilatildeo aldoacutelica entre o α-benziloxialdeiacutedo e o dienil
cetenoacetal de siliacutecio e em reaccedilotildees eno com glioxalatos e piruvatos
24 Evans D A MacMillan D W C Campos K R J Am Chem Soc 1997 119 10859
Introduccedilatildeo
24
ButS
OSiMe3
+ H
O
R
O
N CuN
N
O
Ph Ph
ButS
OOBn
OH10 mol
2+
2SbF6-
2) HCl 1NTHFMe
1)
CH2Cl2 -78 degC
Me
ZE = 955ZE = 199
R = BnOCH2 rend 90 synanti 973 ee 97rend 48 synanti 8614 ee 85
O
N CuN
N
O
Ph Ph10 mol
2+
2SbF6-
2) HCl 1NTHF
1)
CH2Cl2 -78 degC
Me3SiO
O O
Me Me
+H R
O
R = BnOCH2
O O
OOBn
Me Me
OH
rend 94ee 92
64
65
Esquema 14 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas de cetenotioacetais de siliacutecio23
A origem da seletividade estaacute baseada na coordenaccedilatildeo bidentada do
aldeiacutedo com o metal atraveacutes de um quelato de cinco membros formando-se um
complexo piramidal de base quadrada entre o catalisador e o aceptor (Figura 9)23
A coordenaccedilatildeo do aldeiacutedo ocorre de modo a permitir que a interaccedilatildeo mais forte se
alinhe no plano dos ligantes do metal enquanto a interaccedilatildeo mais fraca ocupa a
orientaccedilatildeo axial Segundo este modelo a aproximaccedilatildeo do enolato ocorre pela face
Si menos impedida23
Introduccedilatildeo
25
N NO
O N PhH
H Ph
Cu ORO H
HR Face Si
2+
66
Figura 9 Proposta de estado de transiccedilatildeo23
Kobayashi e colaboradores2526 desenvolveram um sistema cataliacutetico com o
cobre em meio aquoso Para esses sistemas cataliacuteticos o uso de solventes
proacuteticos como a aacutegua eacute essencial para a obtenccedilatildeo de altos rendimentos e
seletividades Em meio aquoso ocorre a supressatildeo do processo aquiral catalisado
por Me3Si+ e a aceleraccedilatildeo da reaccedilatildeo enantiosseletiva devido a fatores tais como
ligaccedilotildees de hidrogecircnio solvataccedilatildeo especiacutefica e interaccedilotildees hidrofoacutebicas os quais
paralelamente agrave quelaccedilatildeo do metal contribuem para o aumento da seletividade
Aleacutem disso em muitos casos eacute possiacutevel recuperar natildeo apenas os aacutecidos de Lewis
quantitativamente por simples extraccedilatildeo da fase aquosa mas tambeacutem os ligantes
quirais apoacutes purificaccedilatildeo2526
As reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina) entre os eacuteteres enoacutelicos de siliacutecio e aldeiacutedos aromaacuteticos
αβ-insaturados heterociacuteclicos e alifaacuteticos foram realizadas em uma soluccedilatildeo 91
de aacutegua-etanol com niacuteveis de seletividade de bons a moderados (Esquema 16)25
Outras misturas de solventes tambeacutem foram analisadas inclusive aacutegua pura mas
apresentaram resultados inferiores25
25 Nagayama S Kobayashi S J Am Chem Soc 2000 122 11531 26 Kobayashi S Hamada T Nagayama S Manabe K Org Lett 2001 3 165
Introduccedilatildeo
26
R1
OSiMe3
+ H
O
R2 R1
O
R2
OH
Me
N
O
N
O
RR
Me Me
R = iPr Bn
Cu(OTf)2 (20 mol)
EtOHH2O (91)-15 degC rarr 0 degC 20 hR = Ph Et iPr R = Ph 4-MeOPh
4-ClPh 2-Np 2-ThPhCH=CH C6H11 rend 56-98
synanti 6238 a 8515 ee (syn) 42-85
67
Esquema 15 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina)25
Um fator importante para o controle da estereosseletividade das reaccedilotildees
cataliacuteticas assimeacutetricas em meio aquoso eacute que a coordenaccedilatildeo metal-ligante quiral
seja superior agrave metal-aacutegua e que essa quelaccedilatildeo natildeo implique numa reduccedilatildeo
significativa da acidez de Lewis do metal
117 Catalisadores Quirais de Lantanidios
Em um outro trabalho desenvolvido por Chen e colaboradores27 as diiminas
representadas na Figura 10 foram escolhidas como ligantes quirais para a
coordenaccedilatildeo com triflatos de lantaniacutedios
27 Yang K-S Lee W-D Pan J-F Chen K J Org Chem 2003 68 915
Introduccedilatildeo
27
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
68 69
7071
Figura 10 Ligantes diiminas quirais27
A reaccedilatildeo escolhida pelo grupo para anaacutelise desses novos complexos foi a
reaccedilatildeo de Baylis-Hillman no emprego do lantacircnio como metal na cordenaccedilatildeo com
o ligante (catalisador usado na reaccedilatildeo) Para demonstrar a eficiecircncia desse novo
complexo o grupo fez uma comparaccedilatildeo utilizando outros trecircs metais de
coordenaccedilatildeo Eu(OTf)3 e Yb(OTf)3 La(OTf)3 Comprovou-se pelos dados obtidos
que o triflato de lantacircnio mais precisamente coordenado com o ligante 68 foi o
que forneceu maior excesso enantiomeacuterico na reaccedilatildeo (Tabela 5)27
Introduccedilatildeo
28
Tabela 5 Estudo dos metais em coordenaccedilatildeo com ligantes quirais na reaccedilatildeo de Baylis-
Hillman27
PhCHO +O
OCH3 Ph
OH O
OCH3
A 72
Entrada Ligante Aacutecido de
Lewis Rend ()b ee ()c Configuraccedilatildeod
1 68 Eu(Otf)3 81 0 S
2 68 Yb(OTf)3 72 17 S
3 68 La(OTf)3 75 84 S
4 69 La(OTf)3 70 67 S
5 70 La(OTf)3 71 11 S
6 71 La(OTf)3 0 - -
a Benzaldeiacutedo (05 mmol) reagiu com acrilato de metila A (05 mmol) na presenccedila de
DABCO (30 mol) e o catalisador aacutecido de Lewis (3 mol) em CH3CN (26 mL) agrave
temperatura ambiente por 10h b Rendimento isolado c Determinado por anaacutelise de HPLC
usando uma coluna quiral d Determinado por comparaccedilatildeo de rotaccedilatildeo oacuteptica com o valor
da literatura
Tendo em vista o sucesso obtido com o triflato de lantacircnio os estudos
foram ampliados utilizando o complexo 68-La(OTf)3 para a reaccedilatildeo de acrilatos A-
E com vaacuterios aldeiacutedos (Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman) esperando especificar a melhor
condiccedilatildeo reacional (Tabela 6)27
Introduccedilatildeo
29
Tabela 6 Complexo 68-La(OTf)3 para a Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman27
R1CHO +
O
OR2 R1
OH O
OR2
A R2 = CH3B R2 = t-BuC R2 = PhD R2 = BnE R2 = α-Naftila
73
Entrada Acrilato R1CHO (R1=) t (h) Rend ()b Configuraccedilatildeo Ee ()c
1 A CH3 10 85 S 10
2 A CH3CH2 10 89 S 7
3 A (CH3)2CH 10 75 S 6
4 A 4-MeOC6H4 10 55 S 66
5 B Ph 10 25 S 70
6 C Ph 10 97 Sd 75
7 D CH3 10 85 S 65
8 D CH3CH2 10 85 S 65
9 D Ph 10 75 Sd 75
10 D 4-MeOC6H4 10 50 S 95
11 D 4-NO2C6H4 10 93 S 85
12 E c-C8H11 13 71 S 71e
13 E CH3CH2 13 75 S 70f
14 E Ph 13 88 Sd 81
15 E 4-MeOC6H4 13 35 S 95
16 E 4-NO2C6H4 13 82 S 93
17 E Ph(CH2)2CH2 13 78 S 81
a Estas reaccedilotildees foram realizadas agrave temperatura ambiente b Rendimento isolado c
Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna quiral d A esterioquiacutemica absoluta
foi determinada por anaacutelise de HPLC depois da conversatildeo ao produto 73A (R1 = Ph R2 =
Introduccedilatildeo
30
CH3) A estereoquiacutemica absoluta dos outros produtos foram assinaladas por analogia e
ee foi determinado pela conversatildeo ao correspondente eacutester 73A (R1 = c-C6H11 R2 = CH3)
pela anaacutelise de HPLC f ee foi determinada pela conversatildeo do correspondente eacutester
73A (R1 = CH3CH2 R2 = CH3) por anaacutelise de HPLC
Uma proposta de estado de transiccedilatildeo que explica os resultados obtidos
estaacute representada na Figura 1127
Me
Me
N N
O
O
MeMeO
OLa
O O
RHR3N
Figura 11 Estado de transiccedilatildeo da reaccedilatildeo de Baylis-Hillman proposto por Chen e colab27
118 Catalisadores Quirais de Estanho
A utilizaccedilatildeo de aacutecido de Lewis quiral de estanho (II) preparado in situ pela
coordenaccedilatildeo de derivados quirais da (S)-prolina com Sn(OTf)2 foi accedilatildeo de estudo
desenvolvido por Mukaiyama e colaboradores28
A escolha de Sn(II) foi baseada na existecircncia de cinco orbitais d vazios para
o metal o qual poderia coordenar-se aos dois aacutetomos de nitrogecircnio do ligante
quiral e tambeacutem ao aldeiacutedo criando assim um ambiente quiral favoraacutevel agrave induccedilatildeo
assimeacutetrica29
28 a) Kobayashi S Fujishita Y Mukaiyama T Chem Lett 1990 1455 b) Mukaiyama T Uchiro H Kobayashi S Chem Lett 1990 1147 c) Kobayashi S Furuya M Ohtsubo A Mukaiyama T Tetrahedron Asymmetry 1991 2 635 29 Mukaiyama T Aldrichim Acta 1996 29 59
Introduccedilatildeo
31
A utilizaccedilatildeo de aacutecido de Lewis quiral de estanho (II) propiciou algumas das
primeiras indicaccedilotildees de que o controle da estereoquiacutemica absoluta poderia ser
obtido nas reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais natildeo ligados
covalentemente ao substrato ou ao catalisador (Esquema 17)30
Esquema 16 Reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais30
Os complexos de estanho bivalente modificados com ligantes derivados de
diaminas quirais associados a um co-catalisador (tipicamente um sal de Sn(IV)
como n-Bu3SnF ou n-Bu2Sn(OAc)2) mostraram excelentes niacuteveis de controle
estereoquiacutemico relativo e absoluto em reaccedilotildees aldoacutelicas de aldeiacutedos aromaacuteticos
αβ-insaturados e alifaacuteticos com cetenotioacetais de siliacutecio derivados de acetatos e
propionatos (Esquema 18)28
30 a) Kobayashi S Mukaiyama T Chem Lett 1989 297 b) Mukaiyama T Uchiro H Kobayashi S Chem Lett 1989 1001 c) Mukaiyama T Kobayashi S Sano T Tetrahedron 1990 46 4653 d) Kobayashi S Uchiro H Fijishita Y Shiina I Mukaiyama T J Am Chem Soc 1991 113 4247
Introduccedilatildeo
32
NNH
Me
EtS
OSiMe3
H
O
R EtS
O OSiMe3
RSn(OTf)2 (nBu)3SnF
EtCN -78 degCMe
+Me
R = Ph 4-MeOPh(E)-CH3CH=CH C6H11(E)-nBuCH=CH C7H15
20 mol
rend 71-80synanti 8911 a 1000ee (syn) 90 a gt 98
Esquema 17 Complexo de estanho bivalente coordenado com ligantes derivados de
diaminas quirais na presenccedila de um co-catalisador para reaccedilotildees aldoacutelicas28
A geometria da ligaccedilatildeo dupla do cetenotioacetal apresenta forte influecircncia
tanto na reatividade quanto na seletividade da reaccedilatildeo Por exemplo o enolato
E(O) reage com o benzaldeiacutedo produzindo o aduto aldoacutelico com seletividade syn
em alto rendimento (77 synanti = 937 90 ee) enquanto o correspondente
Z(O) reage mais lentamente produzindo o aduto em baixo rendimento e
seletividade (30 sinanti=5941 30 ee)
A presenccedila de um co-catalisador nestas reaccedilotildees eacute fundamental para a
obtenccedilatildeo de altos niacuteveis de seletividade O co-catalisador demonstra uma
afinidade por siliacutecio e presumivelmente serve para mediar a interaccedilatildeo entre o
cetenotioacetal e o promotor quiral permitindo a transferecircncia da quiralidade
Aleacutem disso a formaccedilatildeo indesejada de produtos da reaccedilatildeo promovida por
TMSOTf que ocasiona um decreacutescimo na estereosseletividade pode tambeacutem ser
minimizada pela adiccedilatildeo lenta dos reagentes agrave soluccedilatildeo do catalisador e pelo uso
de solventes polares como propionitrila31
A seletividade nas reaccedilotildees aldoacutelicas que empregam o promotor Sn(II)-
diamina quiral deve-se agrave orientaccedilatildeo do substituinte 1-naftil no nitrogecircnio (1-Nf) em
uma conformaccedilatildeo do complexo tipo biciclo[330]octano a qual bloqueia a 31 Kobayashi S Uchiro H Shiina I Mukaiyama T Tetrahedron 1993 49 1761
Introduccedilatildeo
33
aproximaccedilatildeo do enolato pela face Re do aldeiacutedo (Esquema 19)33 A adiccedilatildeo ocorre
atraveacutes de um estado de transiccedilatildeo aciacuteclico de forma a minimizar a interaccedilatildeo
gauche entre o substituinte β do cetenotioacetal e o grupo R do aldeiacutedo interaccedilatildeo
esta que resulta no aduto aldoacutelico syn A configuraccedilatildeo absoluta do produto de
reaccedilatildeo pode ser controlada pela escolha apropriada da diamina quiral32
NH
1-NfMe Sn
H
TfO OTf
R
O
HN N
SnMe
H
RH
O
H
Me SEt
OSiMe3(S)(S)
(E)Face Si
2+
(II)
2 TfO-
(Z)
R
O HMe
H
Sn
OSiMe3
SEt
L2+
2 TfO-
- LSn(OTf)2
EtS
O
Me
OSiMe3
R(S)
(R)
Esquema 18 Proposta de mecanismo de reaccedilotildees aldolicas catalisada por estanho em
coordenaccedilatildeo com diaminas quirais33
O sistema cataliacutetico triflato de Sn(II)-diamina quiral foi aplicado com sucesso
no controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio derivados de α-
alcoacutexi tioeacutesteres pelo uso do grupo protetor adequado permitindo a obtenccedilatildeo de
syn- e anti-12-dioacuteis com alta estereosseleccedilatildeo (Esquema 20)33 O substituinte α-
benziloxi do cetenotioacetal que permite a coordenaccedilatildeo do Sn(II) ao oxigecircnio
leva ao produto anti ao passo que o substituinte α-sililoxi forma o produto syn
32 Mukaiyama T Kobayashi S Uchiro H Shiina I Chem Lett 1990 129 33 a) Mukaiyama T Uchiro H Shiina I Kobayashi S Chem Lett 1990 1019 b) Mukaiyama T Shiina I Kobayashi S Chem Lett 1990 1902 c) Kobayashi S Horibe M Chem Eur J 1997 3 1472
Introduccedilatildeo
34
EtS
OSiMe3
OTBSH
O
R
NN
Pr
Sn(OTf)2(nBu)3Sn(OAc)2
EtCN -78 degC
20 mol
(S)
EtS
O
OTBSR
OSiMe3(S)
(R)(Z)+
Seletividade Syn
rend 46-86synanti 8812 a 937
ee (syn) 82-94
EtS
OSiMe3
OBnH
O
R
NN
Pr
Sn(OTf)2(nBu)3Sn(OAc)2
EtCN -78 degC
20 mol
(S)
EtS
O
OBnR
OSiMe3(R)
(R)(Z)+
rend 72-88synanti 919 a991ee (syn) 95-98
R = Ph(E)-CH3CH=CH
(E)-PhCH=CH C2H6
Seletividade Anti
Esquema 19 Controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio derivados de
α-alcoacutexi tioeacutesteres33
Nos uacuteltimos anos foram publicados vaacuterios trabalhos que utilizam a reaccedilatildeo
aldoacutelica cataliacutetica assimeacutetrica mediada por Sn(II) na siacutentese de produtos naturais
complexos entre eles o Taxol34 a Rapamicina35 a Cefalosporina D36 as
Esfingofunginas B e F (Esquema 21)37 a Febrifugina e a Isofebrifugina38
34 Mukaiyama T Shiina I Uchiro H Kobayashi S Bull Chem Soc Jpn 1994 67 1708 35 White J D Deerberg J Chem Commun 1997 1919 36 Shiina I Fukuda Y Ishii T Fujisawa H Mukaiyama T Chem Lett 1998 831 37 a) Kobayashi S Furuta T Hayashi T Nishijima M Hanada K J AmChem Soc 1998 120 908 b) Kobayashi S Furuta T Tetrahedron 1998 54 10275 38 Kobayashi S Ueno M Suzuki R Ishitani H Tetrahedron Lett 1999 40 2175
Introduccedilatildeo
35
NNH
Me
Sn(OTf)2 SnOEtCN -78 degC
20 mol
+
87 94 ee
HC6H13
O SEt
OSiMe3 C6H13
OH
SEt
O
1)
2) HCl 1NTHF(41)
NNH
Me
Sn(OTf)2 SnOEtCN -78 degC
20 mol
87 91 eesynanti = 973
SEt
OSiMe3
1)
2) HCl 1NTHF(41)
BnOH
O
RR = SiMe3
+ OBn
OH
OPh
O
R
C6H13
OH
OH
OH
OH
NH2
OH
O
( )5
Esfingofungina B
Esquema 20 Siacutentese do produto natural Esfingofungina B utilizando catalisadores
quirais de estanho37
119 Catalisadores Quirais de Alumiacutenio
Reaccedilotildees de Strecker envolvendo a adiccedilatildeo de HCN a iminas tambeacutem
podem ser catalisadas por aacutecidos de Lewis Jacobsen e colaboradores44
estudaram esta reaccedilatildeo na presenccedila de 5 mol de salen quiral de alumiacutenio
(Esquema 22)39 Neste caso excessos enantiomeacutericos da ordem de 91-95 foram
obtidos para aldiminas aromaacuteticas e 37-57 para aldiminas alifaacuteticas
39 Jacobsen E N Pfaltz A Yamamoto H Comprehensive Asymmetric Catalysis Springer Heidelberg 1999
Introduccedilatildeo
36
R1 H
N+ HCN
But
But
O
N N
O
But
ButAlCl
(5 mol)
(CF3CO)2OF3C N
O
CNR1R1 = Ph p-MeO-Ph 2-naftilat-Butila o-C6H11
Esquema 21 Reaccedilatildeo de Strecker com catalisador quiral de alumiacutenio39
12 Nioacutebio Como Aacutecido de Lewis em Cataacutelise Assimeacutetrica
O desenvolvimento de novos ligantes quirais eacute muito importante para a
siacutentese de compostos enantiomericamente puros no entanto a escolha do aacutecido
de Lewis ou metal de coordenaccedilatildeo a esse ligante revela tambeacutem seu grande
valor para cataacutelise assimeacutetrica Catalisadores quirais de nioacutebio foram pouco
estudados pelos quiacutemicos orgacircnicos poreacutem nos poucos exemplos encontrados
demonstraram ser eficientes quanto ao excesso enantiomeacuterico e ao rendimento
das reaccedilotildees
Um estudo que trata do pentacloreto de nioacutebio como aacutecido de Lewis foi
realizado por Howarth e Gillespie40 os quais empregaram a bis-oxazolina e o
pibox (Figura 12)40 como ligantes quirais na coordenaccedilatildeo com o metal (Nb)
40 Howarth J Gillespie K Molecules 2000 5 993
Introduccedilatildeo
37
But
But
OH
N N
HO
But
But
H H
NN
OON
R2 R4R1 R3
74 R1 R4 = H R2 R3 = iPr75 R1 R4 = H R2 R3 = iBu76 R1 R4 = fenil R2 R3 = H
77 R1 R4 = H R2 R3 = benzil
78 = S S Ligante Jacobssen79 = R R Ligante Jacobssen
Figura 12 Ligantes quirais de bis-oxazolina e pibox utilizados em coordenaccedilatildeo com o
nioacutebio40
A reaccedilatildeo utilizada pelos pesquisadores na investigaccedilatildeo do potencial de
induccedilatildeo assimeacutetrica foi a reaccedilatildeo de Diels-Alder (Esquema 23)40
R1
O
R2
+CHOR1
R2
R1
CHO
R2
R1 = H R2 = MeCrotonaldeiacutedo
R1 = Me R2 = HMetacroleiacutena
+
Esquema 22 Reaccedilatildeo de Diels-Alder40
De acordo com a Tabela 740 podemos observar que os melhores
resultados obtidos foram os alcanccedilados pelos ligantes 78 e 79 com rendimentos
que variaram de 28-67 e excessos enantiomeacutericos de 19-42
Tabela 7 Emprego dos complexos de nioacutebio para a reaccedilatildeo de Diels-Alder40
Ligante Dienofilo Rend ()
A B Raio EndoExo A B
ee () A B
74 M 12 36 793 1585 lt3 10 (S)
C 7 18 928 8515 lt3 lt3
75 M 40 87 1090 892 lt3 10 (S)
Introduccedilatildeo
38
C 27 39 8515 8713 lt3 lt3
76 M 68 70 1189 991 11 (R) 23 (R)
C 25 71 8911 8812 lt3 lt3
77 M 99a 56 892 1090 lt3 lt3
C 22 35 8812 8713 lt3 lt3
78 M 67a 86 991 793 40 (R) 40 (R)
C 39 58 8911 7624 25 (R) 19 (R)
79 M 49 74 1090 694 38 (S) 42 (S)
C 28 61 8515 7921 27 (S) 25 (S)
M = Metacroleiacutena C = Crotonaldeiacutedo A = ausencia de NH4PF6 B = presenccedila de NH4PF6 a Reaccedilatildeo procedida por 48 h em vez de 24 h nr = natildeo houve reaccedilatildeo
Os autores isolaram e caracterizaram o complexo com nioacutebio na intenccedilatildeo
da identificaccedilatildeo estrutural do novo catalisador quiral (Figura 13)40
But
But
O
N N
O
But
But
H H
NbO
80
Figura 13 Proposta estrutural do catalisador quiral de nioacutebio40
O desenvolvimento de um novo complexo na utilizaccedilatildeo do pentametoacutexido
de nioacutebio como aacutecido de Lewis foi tambeacutem alvo de estudo de Kobayashi e
colaboradores41 O complexo preparado envolve a coordenaccedilatildeo de dois metais de
nioacutebio com duas moleacuteculas do ligante tridentado derivado do BINOL (Figura 14)41
Sua estrutura foi confirmada por raio X e espectroscopia de RMN
41 Arai K Lucarini S Salter M M Ohta K Yamashita Y Kobayashi S J Am Chem Soc 2007 129 8103
Introduccedilatildeo
39
OHOH
OH
iPrOO
Nb
LMeO
MeOOMeO
NbO
OO
MeO LPri
iPr
81 82 L =N
N Me
Figura 14 Complexo do ligante tridentado derivado do BINOL em coordenaccedilatildeo com o
nioacutebio41
A eficiecircncia do complexo foi testada para a reaccedilatildeo do tipo Mannich
(Esquema 24)41 fornecendo o produto em bons rendimentos e excesso
enantiomeacutericos
Ar H
N
HO
R2
R2
XR3
OSiMe3NH
OH
Ar XR3
O
R2R2
+Nb(OMe)5 81
NMIPeneira molecular 3Aring
Rend 18 - 67ee 2 - 48
Esquema 23 Reaccedilatildeo do tipo Mannich usando complexos quirais de nioacutebio41
Vaacuterios oacutexidos de nioacutebio em coordenaccedilatildeo com o ligante 81 foram
analisados para a reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina Outros
fatores testados foram os ligantes auxiliares e os aditivos (Tabela 8)41 De acordo
com os dados pode-se notar que a presenccedila de um ligante auxiliar foi importante
para aumentar o rendimento e o excesso enantiomeacuterico
Introduccedilatildeo
40
Tabela 8 Reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina41
O
H
H
+ PhNH2
Nb(OR)5 (10 mol)81 (11 mol) Ligante
Auxiliar (11 mol)
Aditivo (12 mol)CH2Cl2 0 degC 18 h
OH
NHPh
83 84
Entrada Fonte de Nb Ligante auxiliar aditivo Rend ()a ee ()b
1c Nb(OMe)5 - NMId 18 2
2e Nb(OMe)5 (R)-BINOL NMId 21 4
3e Nb(OMe)5 (S)-BINOL NMId 29 33
4e Nb(OMe)5 (S)-BINOL 26-lutidina 30 27
5e Nb(OMe)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 34 48
6 Nb(OMe)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 38
7 Nb(OEt)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 48 34
8 Nb(OnPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 41
9 Nb(OiPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 55 48
10 Nb(OtBu)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 47
11 Nb(OiPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 67 33
12 Nb(OiPr)5 2-fenilfenol 26-lutidina 60 41
13 Nb(OiPr)5 3-fenilfenol 26-lutidina 44 31
14 Nb(OiPr)5 4-fenilfenol 26-lutidina 49 40
15 Nb(OiPr)5 fenol 26-lutidina 63 38
16 Nb(OiPr)5 4-fluorofenol 26-lutidina 58 33
17 Nb(OiPr)5 4-tbutilfenol 26-lutidina 62 48
18 Nb(OiPr)5 2-naftol 26-lutidina 56 32 a Rendimento isolado b Determinado por cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo HPLC c
12 mol 81 d N-Metilimidazol e Em CH2Cl2Tolueno (11)
Introduccedilatildeo
41
O grupo desenvolveu um novo ligante tetradentado derivado tambeacutem do
BINOL o qual foi colocado em coordenaccedilatildeo com o nioacutebio e aplicado para a
mesma reaccedilatildeo anterior (Tabela 9)41
Tabela 9 Anaacutelise do ligante tetradentado derivado do BINOL para a reaccedilatildeo do peroacutexido
de meso-ciclohexano com a anilina41
OHOH
OH
OH
R2
R2
R1
R1
OHOH
OH
OMe
iPr
iPr
85s R1 = H R2 = H85t R1 = H R2 = Me85u R1 = H R2 = iPr85v R1 = H R2 = tBu85x R1 = H R2 = Ph85z R1 = Me R2 = iPr85w R1 = I R2 = iPr85s-w 86
O
H
H
+ PhNH2
Nb(OR)5 (10 mol)Ligante 85 (11 mol)
Tolueno-CH2Cl2 (32)Peneira molecular 4Aring
0 degC 18 h
OH
NHPh
83 ent-8487a
(1R2R)-2-(fenilamino)ciclohexanol
Entrada Fonte de Nb Ligante R1 R2 Rend () ee ()
1a Nb(OMe)5 85s H H 64 -35
2 Nb(OMe)5 85t H Me 76 25
3 Nb(OMe)5 85u H iPr quant 70
4 Nb(OMe)5 85v H tBu 63 32
5a Nb(OMe)5 85x H Ph 96 -18
6 Nb(OMe)5 85z Me iPr 93 58
7 Nb(OMe)5 85w I iPr 89 52
8 Nb(OMe)5 86 H iPr 83 37
9b Nb(OPr)5 85u H iPr 85 11
10c Nb(OPr)5 85u H iPr 64 66
Introduccedilatildeo
42
11 Nb(OPr)5 85u H iPr 90 68 a (1S2S) composto formado b Reaccedilatildeo na presenccedila de CH2Cl2 c Reaccedilatildeo na presenccedila de Tolueno-
CH2Cl2 (11)
Verificando que o ligante 85c foi o que forneceu melhores resultados
iniciou-se uma investigaccedilatildeo de diferentes epoacutexidos e condiccedilotildees de temperatura
(Tabela 10)41
Tabela 10 Anaacutelise do melhor epoacutexido41
O
RR+ PhNH2
Nb(OMe)5 (10 mol)Ligante 85c (11 mol)
Tolueno-CH2Cl2 = 32Peneira molecular 4Aring016 M temp tempo
R
NHPh
OH
R
12 equiv 10 equiv88a-k 83 89a 90aa-90ka ent-84
Entrada Epoacutexido ProdutoTemp
(degC) Tempo
(h) Rend ()a
ee ()
1 O
Me Me 88a 90aa -15 18 quant 95b
2 O
Et Et 88b 90ba -15 18 2c 38
3 O
Pr Pr 88c 90ca -15 18 9c 84
4 O
Bu Bu 88d 90da -15 18 26 31
5 O
Ph Ph 88e 90ea -15 18 21 52
6 O
88f 90fa -30 72 54 91
7 O
88g 90ga -30 48 69 89
8 88g 90ga -15 72 quant 86
Introduccedilatildeo
43
9 O
83 ent-84 0 18 quant 70
10 83 ent-84 -15 18 80 79
11 O
88h 90ha 0 18 92 83
12 88h 90ha -15 18 59 86
13 BocN O
88i 90ia -15 18 78 89
14 CbzN O
88j 90ja -30 42 81 87
15 O O
88k 90ka -15 24 77 82
a Rendimento puro b Carga cataliacutetica 1 mol 82 de rendimento 92 de ee 05 mol 90 de
rendimento 90 de ee 025 mol 86 de rendimento 88 de ee c Rendimento determinado
por NMR-1H com o padratildeo interno do naftaleno
O grupo fez vaacuterios outros testes para a mesma reaccedilatildeo e todas deram
excelentes excessos enantiomeacutericos (gt80)41
Os dados mostrados nas pesquisas anteriores confirmam que o uso do
nioacutebio como aacutecido de Lewis eacute muito eficiente e que muito tem a contribuir para o
desenvolvimento de novos catalisadores quirais
13 Reaccedilatildeo de Henry
A Reaccedilatildeo de Henry ou nitroaldol eacute uma reaccedilatildeo importante na formaccedilatildeo da
ligaccedilatildeo C-C entre um nitroalcano e um composto carboniacutelico (aldeiacutedo ou cetona)42
A reduccedilatildeo do grupo nitro formado na reaccedilatildeo de Henry a um grupo amino fornece
um aminoaacutelcool que eacute um intermediaacuterio importante na siacutentese de moleacuteculas com
elevada importacircncia farmacoloacutegica43
42 a) Henry L C R Acad Sci Ser C 1895 1265 b) Henry L Bull Soc Chim Fr 1895 13 999 43 a) Seebach D Colvin E W Leher F Weller T Chimia 1979 33 118 (b) Rosini G In Comprehensive Organic Synthesis Trost B M Ed Pergamon Oxford 1991 Vol 2 p 321
Introduccedilatildeo
44
131 Cataacutelise Assimeacutetrica na Reaccedilatildeo de Henry
Os primeiros estudos que abordaram a cataacutelise assimeacutetrica na reaccedilatildeo de
Henry teveram iniacutecio em 1992 por Shibasaki e colab44 que basearam seus
estudos inicialmente a partir de um ciclo cataliacutetico onde o ligante orgacircnico se
ligaria ao metal na obtenccedilatildeo de um complexo quiral ou catalisador molecular
para uma posterior coordenaccedilatildeo dos reagentes havendo entatildeo a reaccedilatildeo e a
formaccedilatildeo do produto desejado Ainda hoje se utiliza este meacutetodo nos trabalhos de
cataacutelise assimeacutetrica
Os estudos foram realizados com o complexo BINOL ndash La3(O-t-Bu)9 e
verificaram que os alcoacutexidos aleacutem de atuarem como ligantes do catalisador
tambeacutem demonstraram ser bastante eficientes como base na reaccedilatildeo devido ao
seu alto potencial de ionizaccedilatildeo e eletronegatividade Foi observado que o
complexo BINOL-La na reaccedilatildeo de nitroaldol forneceu o produto em 90 de
excesso enantiomeacuterico (Esquema 25)44
La3(O-t-Bu)9
+
OHOH
La-alcoacutexidoOpticamente Ativo
O
La
LaN
O
RCHO
O
La
La
R
NO2
MeNO2
OH
RNO2
91
Esquema 24 Mecanismo de reaccedilatildeo do complexo BINOL-La44
44 Sasai H Takeyuki S Arai T Shibasaki M J Am Chem Soc 1992 114 4418
Introduccedilatildeo
45
O ciclo cataliacutetico proposto (Esquema 26)45 envolve inicialmente o
complexo La-alcoacutexido 92 coordenado ao liacutetio que atua como uma base de
Broumlnsted na desprotonaccedilatildeo do nitroalcano formando o complexo 93 Este entatildeo
reage com o aldeiacutedo formando o complexo 94 no qual o carbono ligado ao
nitrogecircnio agindo como um nucleofilo reage com o aldeiacutedo para a formaccedilatildeo do
complexo 95 Em seguida o complexo eacute regenerado voltando ao estado inicial do
ciclo
RNO2
OH
LaO
O OO
O O
Li
Li
Li
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
CH3NO2
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
O
R
RCHO
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
OR
92
93
94
95
Esquema 25 Proposta de mecanismo do complexo45
O grupo de Shibasaki analisou tambeacutem o efeito seletivo syn e anti na
reaccedilatildeo de nitroaldol por meio de projeccedilotildees de Newman (Esquema 27)46 O
impedimento esteacutereo encontrado na configuraccedilatildeo anti explica o favorecimento da
seletividade syn do produto de nitroaldol (Tabela 11)47
45 Shibasaki M Yoshikawa N Chem Rev 2002 102 2187 46 Shibasaki M Kanai M Matsunaga S Aldrichim Acta 2006 39 31 47 Takaoka E Yoshikawa N Yamada Y Sasai H Shibasaki M Heterocycles 1997 46 157
Introduccedilatildeo
46
H
Me O
RH
LaO
LiO
NMe
H O
RH
LaO
LiO
N
Syn Anti
H
Me
OR
OLi
ON
H
La Me
H
OR
OLi
ON
H
La
Syn Anti
Esquema 26 Projeccedilotildees de Newman do intermediaacuterio para a reaccedilatildeo de nitroaldol
diastereosseletiva46
Tabela 11 Reaccedilatildeo de nitroaldol diastereosseletiva47
RCHO + Nitro alcano33 mol de 91
La3(O-t-Bu)9
THFR
ROH
NO2
+ RR
OH
NO2
Syn Anti
R Nitro alcano Rend () synanti ee do syn
PhCH2CH2 CH3CH2NO2 70 8911 96
PhCH2CH2 CH3(CH2)2NO2 85 937 98
PhCH2CH2 OH(CH2)2NO2 97 928 98
CH3(CH2)4 OH(CH2)2NO2 95 928 98
Introduccedilatildeo
47
Tur e Saaacute48 utilizaram praticamente o mesmo mecanismo cataliacutetico de
Shibasaki poreacutem ao inveacutes de um aldeiacutedo o grupo realizou seus estudos de reaccedilatildeo
de nitroaldol com trifluorometil cetona pois o aparecimento de metodologias que
produzam carbonos α-trifluorometil tetrassubstituiacutedos tem atraiacutedo o interesse de
diversos grupos de pesquisa principalmente devido a drogas como Efavirenz
(anti-HIV)49 O complexo em anaacutelise foi um sal monometaacutelico quiral [(ΔSSS)-
Binolam]3La(OTf)3 (Figura 15) que constitui uma combinaccedilatildeo de 3 equivalentes
do 33rsquo-bis-dietilaminometil-22rsquo-dihidroacutexi-11rsquo-dinaftaleno (ldquobinolanrdquo)50 com 1 equiv
de lantaniacutedeo-triflato51
OHOH
CH2NEt2
CH2NEt2
Binolam (S)-96
OON NH H
OO
N
N
H
H
OO
N
N
H
H Ln
+3
bull3[TfO-]
[(ΔSSS)-Binolam]3bullLn(OTf)3 97Ln
Figura 15 Complexo do ldquoBinolamrdquo (S)-9648
Foi provado que o grupo ndashCF3 aumenta o caraacuteter eletrofiacutelico da cetona
influenciando a enantiosseletividade Com isto eles realizaram seus estudos em 48 Tur F Saaacute J M Organic Letters 2007 9 5079 49 Pierce M E Parsons R L Jr Radesca L A Lo Y S Silverman S Moore JRIslam Q Choudhury A Fortunak JM D Nguyen D Luo C Morgan S J Davis WP Confalone PM Chen C ndashY Tillyer R D Frey L Tan L Xu F ZhaoD Thompson A S Corley E G J Org Chem 1998 63 8536 50 (a) Baeza A Naacutejera C Sansano J M Saaacute JM Chem Eur J 2005 11 3849 (b) Baeza A Casas J Naacutejera C Sansano J M Saaacute J M Org Lett 2002 4 2589 51 Aspinall H C Chem Rev 2002 102 1807
Introduccedilatildeo
48
diversas cetonas variando somente o grupo R como demonstra a Tabela 12 Os
melhores resultados foram obtidos partindo dos compostos 98n 98p e 98q
Tabela 12 Condensaccedilatildeo enantiosseletiva de nitroaldol com triofluorometil cetona 98l-r48
R CF3
O+ CH3NO2
(ΔSSS)-97La (25 mol)Proton spongereg (25 mol)
CH2CN-40 degC96 h RNO2
F3C OH
98l-r 99l-r
Entrada R (cetona 98) Produto 99 Rend ()a ee ()b
1 Et (98l) 99i 55 85 (S)
2 Bn (98m) 99m 93 92 (S)
3 Ph (98n) 99n 78 96 (S)
4 3-CF3-C6H4 (98o) 99o 55 97 (S)
5 4-F-C6H4 (98p) 99p 68 97 (S)
6 4-t-Bu-C6H4 (98q) 99q 50 98 (S)
7 PhCequivC (98r) 99r 82 80 (S) a Rendimento isolado apoacutes coluna cromatograacutefica b Determinado por HPLC quiral
(Colunas Daicel Chiralpak AS-H ou Chiralcel OJ-H) A configuraccedilatildeo absoluta de 99n foi
estabelecida como (S) pela conversatildeo em 100c e anaacutelise de raio-X Por conseguinte a
configuraccedilatildeo absoluta dos demais nitroaldois 99 foi tentativamente designada como (S) c
Reaccedilatildeo realizada a ndash30 degC 7 dias
Gao e Martell52 foram mais criteriosos no trabalho de estudo de novos
ligantes quirais macrociacuteclicos de N4S2 e N6S3 Este grupo realizou primeiramente
um estudo analiacutetico dos melhores iacuteons para se coordenarem com esses ligantes
Foram testados os iacuteons Cu2+ Co2+ Zn2+ Ni2+ Ag+ e Ca2+ e o que forneceu melhor
resultado foi o Zn2+ Com isto iniciaram-se estudos com os novos complexos de
zinco na reaccedilatildeo de Henry
52 Gao J Martell A E Org Biomol Chem 2003 1 2801
Introduccedilatildeo
49
Para a preparaccedilatildeo do complexo foram testados 1 equivalente do ligante
para 1 2 ou 3 equivalentes de dietil zinco (Esquema 28)52
NH
NH
SHN
SHN
L101
HNNH
S S
NH HN
NH HNS N N
SS
NN
NN
S
Zn
ZnZn
Et EtEt
Et
Et
Et
3 equiv Zn(Et)2
10 M hexano
L102 L102[Zn(II)(Et2)]3
Esquema 27 Preparaccedilatildeo dos complexos utilizando dietil zinco52
O catalisador entatildeo preparado foi colocado direto no sistema reacional
contendo benzaldeiacutedo e nitrometano (reaccedilatildeo de nitroaldol ndash Esquema 29) dando
especial atenccedilatildeo para o estudo das quantidades estequiomeacutetricas dos ligantes
com o dietil zinco conforme eacute demonstrado na Tabela 13 Pode-se observar que 1
equivalente do ligante para 3 equivalentes do dietil zinco forneceu melhor
rendimento e excesso enantiomeacuterico
CHO
+
CH3NO2
5 mol do catalisador
THF -20 degC 48 h
NO2
OH
Esquema 28 Reaccedilatildeo de nitroaldol catalisada por complexos de Zn
Introduccedilatildeo
50
Tabela 13 Reaccedilatildeo cataliacutetica de Nitroaldol com CH3NO2 (concentraccedilatildeo do catalisador eacute 5
mol)52
Entrada Catalisador Solvente Rend ()a ee ()b
1 1 R 2 R-DACH + Zn(II) THF 19 21
2 L101 + Zn(II) THF 45 39
3 L102 + Zn(II) THF 54 51
4 L102 + 2Zn(II) THF 63 57
5 L102 + 3Zn(II) THF 68 75 a Todas as reaccedilotildees foram realizadas na escala de mmol 20 mmol do
aldeiacutedo na presenccedila de 100 mg de peneira molecular 4Aring b O excesso
enantiomeacuterico foi determinado por HPLC quiral (Coluna Chiralcel OD)
OBJETIVOS
ldquoAs ideacuteias satildeo um capital que soacute daacute juros
nas matildeos do talentordquo
(Rivarol)
Objetivo
51
2 Objetivos
Verificando a presenccedila de poucos trabalhos publicados com
catalisadores quirais de nioacutebio e a ampla disponibilidade deste em territoacuterio
nacional nosso objetivo eacute a siacutentese de novos catalisadores quirais de nioacutebio
A meta do trabalho inclui a investigaccedilatildeo da viabilidade aplicaccedilatildeo
sinteacutetica implicaccedilotildees mecaniacutesticas e limitaccedilotildees do uso destes complexos como
catalisadores na reaccedilatildeo de Henry
RESULTADOS E DISCUSSAtildeO
ldquoPensar eacute o trabalho mais pesado que
haacute Talvez seja essa a razatildeo para tatildeo
poucos se dedicarem a issordquo
(Henry Ford)
Resultados e Discussatildeo
52
3 Resultados e Discussatildeo
A seguir seratildeo apresentados e discutidos os resultados obtidos durante
a realizaccedilatildeo do presente trabalho Inicialmente seraacute discutida a siacutentese do
ligante imina quiral e em seguida discutir-se-aacute a aplicaccedilatildeo do mesmo em
coordenaccedilatildeo com o nioacutebio na reaccedilatildeo de Henry (nitroaldol)
31 Escolha do Ligante Quiral
Iminas satildeo compostos facilmente preparados por reaccedilatildeo de uma amina
primaacuteria com aldeiacutedos ou cetonas geralmente sob cataacutelise aacutecida Assim como
nos aminoaacutelcoois e outros ligantes as iminas possuem tambeacutem uma
importante caracteriacutestica estrutural que favorece a coordenaccedilatildeo com o nioacutebio e
outros metais atraveacutes do aacutetomo de nitrogecircnio Diante dessas caracteriacutesticas
favoraacuteveis para o desenvolvimento de novos ligantes quirais em cataacutelise
assimeacutetrica focalizamos na ideacuteia de obtenccedilatildeo da diimina da Figura 16 Sua
preparaccedilatildeo estaacute descrita no Esquema 29 e natildeo haacute relato de seu uso como
ligante quiral em reaccedilotildees orgacircnicas
N N
Figura 16 Ligante diimina
32 Preparaccedilatildeo do Ligante Diimina
O processo de preparaccedilatildeo do ligante inicia-se partindo da cacircnfora na
reaccedilatildeo com etilenodiamina tendo o BF3EtO2 como aacutecido de Lewis em uma
uacutenica etapa de reaccedilatildeo (Esquema 29)26 Assim o ligante diimina foi obtido em
86 de rendimento
Resultados e Discussatildeo
53
N NO
H2N NH2
BF3Et2OTolueno
Refluxo (Dean-Stark) 86
Esquema 29 Siacutentese do ligante imina
O produto foi obtido na forma de um oacuteleo incolor o qual foi purificado
atraveacutes de cromatografia em coluna de gel de siacutelica eluiacutedo com hexano e
acetato de etila (82) obtendo-se um soacutelido branco O produto foi identificado
por RMN-1H atraveacutes do aparecimento dos picos na faixa de 335 a 355 ppm
(multipleto) e 238 ppm (dubleto) como mostra a Figura 17
Figura 17 Espectro de RMN-1H (CDCl3 300 MHz) do ligante diimina
O ligante diimina foi tambeacutem identificado por RMN-13C (Figura 18) onde
observou-se o aparecimento do pico proacuteximo a 180 ppm indicando a presenccedila
Resultados e Discussatildeo
54
de C=N da funccedilatildeo imina A mateacuteria-prima (cacircnfora) apresenta a regiatildeo do pico
de C=O em 220 ppm o que comprova a formaccedilatildeo do produto desejado
Figura 18 Espectro de RMN-13C (CDCl3 75 MHz) do ligante diimina
33 Preparaccedilatildeo dos Catalisadores Quirais de Nioacutebio
Em muitos trabalhos que envolvem cataacutelise assimeacutetrica haacute uma grande
preocupaccedilatildeo quanto agrave caracterizaccedilatildeo dos complexos de coordenaccedilatildeo pois
aleacutem de poder comprovar a formaccedilatildeo e obtenccedilatildeo do complexo pode-se
tambeacutem obter sua estrutura O interesse na sua estrutura eacute fundamentado em
uma provaacutevel explicaccedilatildeo para as interaccedilotildees intramoleculares ou estado de
transiccedilatildeo das reaccedilotildees em cataacutelise e consequentemente na descriccedilatildeo do
mecanismo de reaccedilatildeo
O meacutetodo utilizado na preparaccedilatildeo dos catalisadores eacute bastante simples
e consiste na complexaccedilatildeo do ligante com o nioacutebio (Esquema 30) onde foram
estudados nas proporccedilotildees de 11 e 21 respectivamente
Resultados e Discussatildeo
55
N N
NbCl5Solvente
TA N N
NbCl ClCl
Esquema 30 Meacutetodo geral de preparaccedilatildeo do catalisador quiral de nioacutebio
Esses catalisadores foram cuidadosamente preparados em tolueno e um
sistema munido de argocircnio livres de qualquer interaccedilatildeo com a aacutegua ou
oxigecircnio do ar que decomporiam o NbCl5 tornando-o inativo ou seja improacuteprio
para o uso podendo impossibilitar a formaccedilatildeo do complexo Apoacutes alguns
minutos de reaccedilatildeo os complexos formados foram isolados por simples
evaporaccedilatildeo do solvente da reaccedilatildeo
Para caracterizaccedilatildeo dos novos complexos foram realizadas anaacutelises de
RMN-1H e RMN-13C nos complexos formados a partir da proporccedilatildeo de 11 e 21
do ligante e do NbCl5 respectivamente Conforme demonstrado na Figura 19
em comparaccedilatildeo com as Figuras 17 e 18 pode-se observar o deslocamento
dos picos tanto no espectro de 1H como no espectro de 13C confirmando que
houve a formaccedilatildeo do complexo No espectro de RMN-13C em especial pode-se
verificar com melhor nitidez o deslocamento do carbono C=N onde antes da
complexaccedilatildeo o mesmo apresentou pico na regiatildeo proacutexima de 180 ppm e
complexado ao nioacutebio o pico deslocou-se para a regiatildeo proacutexima a 210 ppm
Resultados e Discussatildeo
56
Figura 19 Espectros de RMN-1H (CD3OD 300 MHz) e RMN-13C (CD3OD 75 MHz)
do complexo (1 equiv para 1 equiv do NbCl5) respectivamente
Resultados e Discussatildeo
57
Figura 20 Espectros de RMN-1H (CD3OD 300 MHz) e RMN-13C (CD3OD 75 MHz)
do complexo (2 equiv do ligante para 1 equiv do NbCl5) respectivamente
Na Figura 20 observou-se tambeacutem com sucesso a formaccedilatildeo do
complexo na proporccedilatildeo de 2 equiv do ligante para 1 equiv do NbCl5 Assim
Resultados e Discussatildeo
58
como anteriormente houve o deslocamento dos picos tanto em RMN-1H como
em RMN-13C este uacuteltimo com pico do C=N deslocado tambeacutem
aproximadamente para 210 ppm
Mediante os estudos das estruturas de alguns complexos propostas na
literatura4041 foram idealizadas algumas provaacuteveis foacutermulas estruturais para o
complexo com nioacutebio (Figura 21) As estruturas 103 e 105 representam a
coordenaccedilatildeo do ligante imina com o nioacutebio na proporccedilatildeo de 11 Jaacute a estrutura
104 demonstra a complexaccedilatildeo do ligante imina com o nioacutebio na proporccedilatildeo de
21 respectivamente
N N
NbCl Cl Cl
N
N
Nb
N
N Cl
N
N
NbCl
ClNb
N
N
Cl
Cl
103104 105
2Cl-
2Cl-2Cl- 2Cl- 2Cl-
Figura 21 Provaacuteveis estruturas de coordenaccedilatildeo do nioacutebio com o ligante
Para confirmaccedilatildeo das foacutermulas estruturais da Figura 21 seria
interessante realizar algumas anaacutelises tais como anaacutelise elementar massa de
alta resoluccedilatildeo e raios X O soacutelido obtido a partir da simples evaporaccedilatildeo do
solvente da reaccedilatildeo apresentou caracteriacutesticas amorfas que incapacitaram a
realizaccedilatildeo de raios X Poreacutem haacute possibilidade de se tentar a recristalizaccedilatildeo
procurando-se obter formas cristalinas do composto Este eacute um fato a ser
estudado para desvendar as foacutermulas estruturais
34 Reaccedilatildeo de Henry ou Reaccedilatildeo de Nitroaldol Em alguns dos recentes trabalhos envolvendo cataacutelise assimeacutetrica
pode-se verificar o interesse de grande parte dos pesquisadores pela reaccedilatildeo
Resultados e Discussatildeo
59
de Henry Nos estudos dos publicados esta reaccedilatildeo demonstrou ser um meacutetodo
bastante eficiente apresentando excessos enantiomeacutericos que variam de 80
a 100 aleacutem de fornecer excelentes rendimentos Portanto resolveu-se
aplicar o complexo do ligante diimina coordenado ao nioacutebio na reaccedilatildeo de
nitroaldol (Esquema 31)
H
O OHNO2
CH3NO2 +
ComplexoSolvente
Et3NTemp
Esquema 31 Reaccedilatildeo de Henry
No estabelecimento das condiccedilotildees reacionais para as reaccedilotildees de
nitroaldol promovidas pelo ligante diimina coordenado com NbCl5 foram
considerados os seguintes fatores solvente temperatura base modo de
adiccedilatildeo dos reagentes e estequiometria dos reagentes Cada um foi testado e
analisado criteriosamente com a intenccedilatildeo de se verificar aquela condiccedilatildeo
favoraacutevel para um bom rendimento e principalmente bom excesso
enantiomeacuterico o que eacute o objetivo principal do trabalho
341 Escolha do Solvente e Temperatura O solvente adequado a ser utilizado nas reaccedilotildees de Henry promovidas
pelo complexo foi determinado efetuando-se a reaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com
nitrometano na presenccedila da base Et3N usando-se alternativamente os
solventes acetonitrila diclorometano clorofoacutermio acetato de etila metanol
etanol THF e tolueno Juntamente com os solventes a temperatura foi tambeacutem
variada A Tabela 14 mostra os resultados obtidos para cada solvente nas
seguintes condiccedilotildees de temperatura TA -50 degC rarr -20 degC
Resultados e Discussatildeo
60
Tabela 14 Reaccedilatildeo de Henry variando o solvente e a temperatura
H
O OHNO2
CH3NO2 +N N
8 NbCl5 SolventeEt3N Temp
8
Entrada Solvente T (degC) t (h) Rend ()b ee ()e
1 MeOH TA 24 60 48
2 MeOH -20a 22 85 57
3 EtOH TA 24 81 53
4 EtOH -20a 23 72 5
5 THF TA 21 95 59
6 THF -20a 24 68 -c
7 Tolueno TA 20 97 22
8 Tolueno -20a 24 83 -c
9 PEG TA 114 63 26
10 PEG -20a 24 70 -c
11 AcOEt TA 96 20 -d
12 CHCl3 TA 72 17 -d
13 CH2Cl2 TA 96 10 -d
a Temperatura inicial de ndash50 degC que foi aumentada para ndash20 degC b
Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em
coluna c Natildeo foi possiacutevel identificar o excesso enantiomeacuterico d
Excesso enantiomeacuterico natildeo calculado por ter apresentado rendimento
muito baixo e Os excessos enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC
Shimadzu modelo SPD-20A com detector UVVIS e coluna quiral
Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
De acordo com a Tabela 14 a utilizaccedilatildeo do tolueno como solvente da
reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente (entrada 7) forneceu melhor rendimento
(97) poreacutem um baixo excesso enantiomeacuterico (22) Com os solventes EtOH
e THF foram obtidos bons resultados sendo favorecida a reaccedilatildeo agrave
temperatura ambiente em ambos os casos (entradas 3 e 5 respectivamente) A
Resultados e Discussatildeo
61
utilizaccedilatildeo de MeOH como solvente forneceu melhores resultados agrave temperatura
de ndash20 degC (entrada 2) As reaccedilotildees realizadas em PEG AcOEt CHCl3 e CH2Cl2
natildeo apresentaram resultados satisfatoacuterios (entradas 9 ndash 13) Assim as
condiccedilotildees experimentais mais promissoras envolvem o uso do solvente THF
na reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente que apresentou 95 de rendimento e 59
de excesso enantiomeacuterico do nitroaldol (entrada 5)
O bom resultado obtido tendo-se o THF como solvente deve estar
relacionado com a alta solubilidade do pentacloreto de nioacutebio e do ligante
diimina neste solvente contribuindo para a formaccedilatildeo do complexo e
consequentemente para a obtenccedilatildeo do produto da reaccedilatildeo de Henry
Com os resultados do melhor solvente reacional estabeleceu-se que
THF agrave temperatura ambiente seria a melhor condiccedilatildeo a ser mantida para os
demais testes envolvendo as reaccedilotildees de nitroadol
Os excessos enantiomeacutericos foram identificados por meio de caacutelculos
realizados atraveacutes de anaacutelises do produto da reaccedilatildeo por HPLC como mostra a
Figura 22 De acordo com os dados da literatura o cromatograma pode ser
tambeacutem um fator de identificaccedilatildeo quanto agrave configuraccedilatildeo R e S da moleacutecula
Assim com base nesses dados o produto com configuraccedilatildeo R tem menor
tempo de retenccedilatildeo que com a configuraccedilatildeo S Portanto o produto majoritaacuterio
da reaccedilatildeo de nitroaldol apresenta a configuraccedilatildeo R
O cromatograma apresentado na Figura 22 representa a anaacutelise do
produto da reaccedilatildeo de Henry de acordo com as seguintes condiccedilotildees THF como
solvente Et3N como base temperatura ambiente 1 equivalente do ligante
diimina e 1 equivalente do NbCl5
Resultados e Discussatildeo
62
Figura 22 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry
342 Escolha da Base Em seguida agrave definiccedilatildeo do solvente e da temperatura que seriam
empregados nas reaccedilotildees subsequentes investigou-se a influecircncia da base
sobre o rendimento e o excesso enantiomeacuterico da reaccedilatildeo Realizaram-se dois
meios para o teste envolvendo uma reaccedilatildeo na ausecircncia de base e uma outra
reaccedilatildeo na presenccedila de uma das bases em teste Et3N (Tabela 14 ndash paacuteg 60) e
DIPEA (Tabela 15)
OHNO2
(R)
OHNO2
(S)
Resultados e Discussatildeo
63
Tabela 15 Influecircncia da base na reaccedilatildeo de Henry
H
O OHNO2
CH3NO2 +N N
8 NbCl5 SolventeBase TA
8
Entrada Solvente Basea T (degC) t (h) Rend ()c ee ()e
1 THF - TA 30 0 -
2 THF DIPEA TA 44 98 22
3 Tolueno DIPEA TA 20 80 51
4 Tolueno DIPEA -20b 200 62 -d
5 MeOH DIPEA TA 20 44 62
6 MeOH DIPEA -20b 24 25 6
7 EtOH DIPEA TA 20 43 -d
8 EtOH DIPEA -20b 192 8 47 a Foi utilizado 01 mL de base b Temperatura inicial de ndash50 degC que foi aumentando
para ndash20 degC c Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em
coluna d Natildeo foi possiacutevel identificar o excesso enantiomeacuterico e Os excessos
enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A com
detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
A princiacutepio jaacute na entrada 1 pode-se observar que a presenccedila de uma
base na reaccedilatildeo eacute essencial tendo em vista que na sua ausecircncia apoacutes 30
horas de agitaccedilatildeo agrave temperatura ambiente natildeo houve a formaccedilatildeo do produto
Ainda na Tabela 15 nota-se um maior rendimento (98) na utilizaccedilatildeo do
THF como solvente agrave temperatura ambiente e presenccedila da DIPEA como base
da reaccedilatildeo (entrada 2) mas o excesso enantiomeacuterico apresentado foi baixo
(22) O uso da base DIPEA em MeOH como solvente na reaccedilatildeo agrave
temperatura ambiente forneceu o melhor excesso enantiomeacuterico (ee 62 -
entrada 5) de todos os outros testes jaacute estudados no entanto o rendimento da
reaccedilatildeo foi baixo tornando inviaacutevel o uso da condiccedilatildeo
Resultados e Discussatildeo
64
O melhor resultado no uso de DIPEA como base foi alcanccedilado em
tolueno agrave temperatura ambiente (entrada 3) inferior agrave melhor condiccedilatildeo obtida
com Et3N (THF TA)
Sendo assim confirmou-se a melhor condiccedilatildeo para se prosseguir no
estudo metodoloacutegico de aplicabilidade do catalisador quiral de nioacutebio ou seja
foram estabelecidos trecircs componentes da reaccedilatildeo de nitroaldol uso de Et3N
como base THF como solvente e temperatura ambiente
343 Estequiometria do Ligante em Funccedilatildeo do NbCl5
Com trecircs paracircmetros de reaccedilatildeo estabelecidos (solvente temperatura e
base) investigou-se a variaccedilatildeo dos rendimentos e excessos enantiomeacutericos
em funccedilatildeo da quantidade do ligante diimina A Tabela 16 abaixo mostra os
resultados obtidos para temperatura ambiente e a base Et3N
Tabela 16 Influecircncia do excesso do ligante diimina sobre o rendimento e o excesso
enantiomeacuterico da reaccedilatildeo de Henry
H
O OHNO2
CH3NO2 +
N N
8 NbCl5 THFEt3N TA
Entrada mmol do ligante
mmol do NbCl5
Rend ()b ee ()d
1 015 015 95 59
2 030 015 68a -c
a Rendimento apoacutes 72 h de reaccedilatildeo b Rendimento calculado apoacutes
isolado o produto por cromatografia em coluna c Em fase de
anaacutelise por HPLC d Os excessos enantiomeacutericos foram obtidos em
um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A com detector UVVIS e
coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
Resultados e Discussatildeo
65
Analisando-se os dados da Tabela 16 o melhor resultado obtido quanto
ao rendimento foi na utilizaccedilatildeo da proporccedilatildeo de 1 equiv do NbCl5 para 1 equiv
do ligante (Rend 95 ee 59 ndash entrada 1) Sendo portanto estabelecida a
condiccedilatildeo de 11 do NbCl5 e ligante
344 Variaccedilatildeo do Aldeiacutedo na Reaccedilatildeo de Henry O estudo com vaacuterios aldeiacutedos foi tambeacutem realizado com o intuito de
determinar o escopo da metodologia na condiccedilatildeo de melhor excesso
enantiomeacuterico Portanto foram utilizados o solvente a temperatura e a base
que demonstraram melhores resultados nos testes anteriores Os resultados
dos testes com os aldeiacutedos podem ser observados na Tabela 17 O aldeiacutedo
que apresentou o melhor rendimento foi o piperonal (entrada 6) No entanto
nota-se que grupos doadores de eleacutetrons tornam o aldeiacutedo menos reativo o
que explica o baixo rendimento obtido na utilizaccedilatildeo dos aldeiacutedos p-
metoxibenzaldeiacutedo m-metoxibenzaldeiacutedo e 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (entradas
2 3 e 4) No caso dos grupos retiradores de eleacutetrons que ativam o aldeiacutedo
houve um aumento nos rendimentos observados quando foram usados os
aldeiacutedos m-nitrobenzaldeiacutedo p-nitrobenzaldeiacutedo 2-clorobenzaldeiacutedo e 4-
clorobenzaldeiacutedo (entradas 11 12 13 e 14) Outro dado importante foram os
bons resultados obtidos com os aldeiacutedos alifaacuteticos isobutiraldeiacutedo e
propionaldeiacutedo (entradas 8 e 10) Dos casos investigados os uacutenicos que
apresentaram algum excesso enantiomeacuterico foram o m-metoxibenzaldeiacutedo
(entrada 3) e o 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (entrada 4) Surpreendentemente
neste uacuteltimo caso o isocircmero majoritaacuterio foi o S
Resultados e Discussatildeo
66
Tabela 17 Variaccedilatildeo do aldeiacutedo na reaccedilatildeo de Henry
R H
O
R
OHNO2CH3NO2 +
N N
8 NbCl5 THFEt3N TA
8
106a-n 107a-n
Entrada Aldeiacutedo t (h) Rend ()a ee ()b
1 Benzaldeiacutedo (106a) 21 95 59 (R)
2 p-metoxibenzaldeiacutedo (106b) 48 63 0
3 m-metoxibenzaldeiacutedo (106c) 48 42 52 (R)
4 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (106d) 48 52 81 (S)
5 p-dimetilaminobenzaldeiacutedo (106e) 30 0 -
6 Piperonal (106f) 70 98 -c
7 Furfural (106g) 24 84 -c
8 Cinamaldeiacutedo (106h) 21 90 -c
9 Isobutiraldeiacutedo (106i) 61 84 4 (S)
10 Propionaldeiacutedo (106j) 61 54 -c
11 m-nitrobenzaldeiacutedo (106k) 21 83 -c
12 p-nitrobenzaldeiacutedo (106l) 24 90 0
13 2-clorobenzaldeiacutedo (106m) 77 80 -d
14 4-clorobenzaldeiacutedo (106n) 77 86 6 (R) a Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em coluna b Os
excessos enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A
com detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H c Em fase
de anaacutelise por HPLC d Natildeo foi possiacutevel de ser determinado o excesso
enantiomeacuterico
345 Modo de Adiccedilatildeo dos Reagentes O modo de adiccedilatildeo dos reagentes tambeacutem eacute bastante importante e
teoricamente pode contribuir para o fator de rendimento e enantiosseletividade
do produto Definiram-se dois modos de adiccedilatildeo que foram denominados de
modo de adiccedilatildeo normal e modo de adiccedilatildeo inversa A primeira trata-se da
Resultados e Discussatildeo
67
reaccedilatildeo em que o reagente nitrometano eacute gotejado sobre uma suspensatildeo ou
soluccedilatildeo do complexo ocorrendo a posterior adiccedilatildeo do benzaldeiacutedo e em
seguida da amina Enquanto em relaccedilatildeo agrave adiccedilatildeo inversa o reagente
benzaldeiacutedo foi gotejado sobre a soluccedilatildeo do complexo e logo em seguida
houve a adiccedilatildeo do nitrometano e da amina nesta ordem Em ambos os modos
o solvente utilizado foi o THF
Tanto no modo de adiccedilatildeo normal como no modo de adiccedilatildeo inversa
ocorreu a formaccedilatildeo do produto No primeiro caso foi obtido o produto com 95
de rendimento e 59 de excesso enantiomeacuterico em 21 horas de reaccedilatildeo como
jaacute mencionado anteriormente Jaacute no modo de adiccedilatildeo inversa foi possiacutevel obter
o produto com 91 de rendimento e 73 de excesso enantiomeacuterico (Figura
23) Portanto o modo de adiccedilatildeo inversa apresentou rendimento similar ao
obtido na adiccedilatildeo normal e um aumento significativo no ee devendo ser mais
cuidadosamente investigado
Figura 23 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry do modo de adiccedilatildeo
inversa
Resultados e Discussatildeo
68
346 Aspectos Mecaniacutestico Baseando-se nos estudos realizados por Shibasaki45 46 o qual propotildee
um mecanismo para a reaccedilatildeo de Henry a partir de um ciclo cataliacutetico foi
idealizado um processo de mecanismo para se tentar obter uma maior e
melhor explicaccedilatildeo nas interaccedilotildees do complexo em estudo na reaccedilatildeo de
nitroaldol Assim como pode-se verificar no Esquema 32 o ligante orgacircnico
coordena-se ao metal formando um complexo quiral Em seguida o complexo
ativa o nitroalcano para desprotonaccedilatildeo pela base Et3N originando o complexo
106 Este reage com o aldeiacutedo para formar o complexo 107 no qual o carbono
presente atua como um nucleoacutefilo na reaccedilatildeo formando o complexo 108 Por
ultimo o complexo 106 eacute regenerado e o produto final 109 eacute obtido
N N
+
NbCl5
Complexo Quiral
NO
ONb
N
N
R
O
R H
O
CH3NO2
NO
ONb
N
N
RO
NO
ONb
N
N
R
OHNO2
106
107
108
109Et3N
Esquema 32 Proposta de mecanismo para o complexo nioacutebio-diimina
CONCLUSAtildeO E PERSPECTIVAS
ldquoO deacutebil acovardado indeciso e servil
natildeo conhece nem pode conhecer o
generoso impulso que guia aquele que
confia em si mesmo e cujo prazer natildeo
eacute de ter conseguido a vitoacuteria se natildeo
de sentir capaz de conquistaacute-lardquo
(William Shakespeare)
Conclusotildees e Perspectivas
69
4 Conclusotildees e Perspectivas
Os processos cataliacuteticos experimentam em geral um enorme avanccedilo
nos uacuteltimos anos em relaccedilatildeo agrave eficiecircncia agrave seletividade e em alguma
extensatildeo agrave sua previsibilidade embora ainda ocorram limitaccedilotildees com respeito
a seu escopo e preparaccedilatildeo As provaacuteveis estruturas e mecanismos de reaccedilatildeo
inter e intra-molecular envolvendo os complexos satildeo bastante discutidas e
questionadas
O controle da estereoquiacutemica nas reaccedilotildees de nitroaldol continua sendo
um dos principais desafios a serem superados jaacute que os niacuteveis de
enantiosseletividade conseguidos satildeo relativamente variaacuteveis embora possam
ser altos em muitos casos
As reaccedilotildees natildeo apresentam em sua maioria sensibilidade agraves
caracteriacutesticas proacute-estereogecircnicas dos substratos natildeo havendo portanto uma
dependecircncia entre a configuraccedilatildeo dos nucleoacutefilos e a diastereosseletividade
dos produtos
No presente trabalho o complexo de nioacutebio preparado mostrou ser um
catalisador bastante favoraacutevel nas reaccedilotildees de nitroaldol Sua formaccedilatildeo
comprovada por espectros de 1H e 13C demonstrou o sucesso alcanccedilado
atraveacutes do modo de preparaccedilatildeo No entanto outros meios de caracterizaccedilatildeo
ainda satildeo indispensaacuteveis para uma melhor comprovaccedilatildeo de sua estrutura
Apesar do progresso atingido pela cataacutelise assimeacutetrica na reaccedilatildeo de
nitroaldol haacute no entanto muito espaccedilo para o desenvolvimento de novos
catalisadores Os resultados obtidos nos estudos com complexo de nioacutebio
apontam a utilizaccedilatildeo do THF como solvente Et3N como base e temperatura
ambiente (Tabela 14 entrada 7) com melhores condiccedilotildees reacionais Em
termos de rendimento o modo de adiccedilatildeo normal e a utilizaccedilatildeo do piperonal
como aldeiacutedo favorece um bom andamento da reaccedilatildeo embora seja necessaacuterio
para a comprovaccedilatildeo desta estimativa o resultado quanto ao excesso
Conclusotildees e Perspectivas
70
enantiomeacuterico Assim o mesmo se aplica para o uso de 1 equiv do ligante
diimino com 1 equiv de nioacutebio
Entende-se que os estudos com o nioacutebio ainda satildeo pouco explorados e
a proposta de nossas pesquisas com este metal seja um grande incentivo para
o desenvolvimento de novos estudos Em vista dos sucessos alcanccedilados no
emprego deste complexo na reaccedilatildeo de Henry percebe-se que o meio de
pesquisa eacute de grande contribuiccedilatildeo para novas investigaccedilotildees quanto agrave condiccedilatildeo
reacional podendo ser encontrados bons rendimento e melhores excessos
enatiomeacutericos na reaccedilatildeo
PARTE EXPERIMENTAL
ldquoA distacircncia que vocecirc consegue
percorrer na vida depende da sua
ternura para com os jovens
compaixatildeo pelos idosos
solidariedade para como esforccedilados e
toleracircncia para com os fracos e fortes
porque chegaraacute o dia em que vocecirc
teraacute sido todos elesrdquo
(George Washington Carver)
Parte Experimental
71
5 Parte Experimental
51 Preparaccedilatildeo de Reagentes e Aparelhagem
As vidrarias utilizadas em todas as reaccedilotildees foram previamente secas em
estufa agrave 105 degC e os solventes foram purificados eou secos seguindo-se as
normas descritas no livro Purification of Laboratory Chemicals (Perrim D D
Armarego W L F Pergamon Press Oxford 1988) e destilados
imediatamente antes do uso
Os reagentes comercialmente disponiacuteveis utilizados natildeo sofreram
purificaccedilatildeo preacutevia Todas as reaccedilotildees foram realizadas em condiccedilotildees expliacutecitas
no texto
O THF foi refluxado sob soacutedio metaacutelico utilizando como indicador a
benzofenona e destilado imediatamente antes do uso Diclorometano e
acetonitrila foram secos sob hidreto de caacutelcio e destilados para uso Tolueno foi
destilado sob soacutedio metaacutelico e metanol etanol e terc-butanol foram secos com
oxido de caacutelcio e destilados
As placas de cromatografia em camada delgada (CCD) foram obtidas de
fontes comerciais siacutelica gel 60 F254 em folha de alumiacutenio Merck Utilizou-se
como meacutetodo de revelaccedilatildeo cuba de iodo e luz ultravioleta
Os pontos de fusatildeo foram medidos em um aparelho Leica DM LS2 sem
correccedilatildeo
Para os produtos purificados utilizando cromatografia em coluna o
material usado foi uma coluna de vidro gel de siacutelica 60 (70-230 mesh) e como
eluente um solvente ou mistura de solventes adequados
Os espectros de RMN foram adquiridos a 25 degC em espectrocircmetros
Varian Mercury 300 a 3002 MHz ou 755 MHz para se obter RMN-1H e RMN-
Parte Experimental
72
13C respectivamente Os espectros de infravermelho foram obtidos em
aparelho BOMEM MB-100
Nos espectros de RMN1-H e 13C os deslocamentos quiacutemicos (δ) estatildeo
expressos em ppm tendo-se como referecircncia interna TMS e CDCl3 ou CD3OD
respectivamente indicando-se o nuacutemero de hidrogecircnios multiplicidade (s
singleto m multipleto d dubleto t tripleto q quarteto qt quinteto dd duplo
dubleto ddd duplo-duplo-dubleto) e as constantes de acoplamento (J) em
Hertz respectivamente
Os cromatogramas foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-
20A com detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
As condiccedilotildees utilizadas estatildeo descritas para cada amostra em particular nas
sessotildees seguintes
Os aldeiacutedos utilizados nas diversas etapas deste trabalho alguns foram
usados em suas formas obtidas comercialmente e outros purificados por meio
de destilaccedilatildeo e imediatamente usados
52 Procedimento geral para a siacutentese do ligante (6E 13E)-N1N2-bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-ilideno)etano-12-diamina a partir da cacircnfora
Em um balatildeo de 250 mL munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foram
adicionados 200 mmol (304 g) de cacircnfora dissolvendo-a em 45 mL de
tolueno Logo em seguida foram adicionados 120 mmol (08 mL) de
etilenodiamina destilada e 095 mmol (01 mL) de BF3Et2O destilado Deixou-se
o sistema sob refluxo em Dean-Stark por 13 horas A mistura foi diluiacuteda em 25
mL de acetato de etila tratando-se com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 e
depois seca com Na2SO4 Filtrou-se a soluccedilatildeo e o solvente foi removido no
rotaevaporador
Parte Experimental
73
O
H2N NH2
BF3E2O
ToluenoRefluxo (Dean-Stark)
N N
Rendimento 85
Ponto de Fusatildeo 62 ndash 65 degC
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando
mistura de hexanoacetato de etila 8020 como eluente dando um soacutelido
branco que em seguida foi caracterizado por RMN1-H e RMN13-C
Dados Espectroscoacutepicos
(6E 13E)-N1N2-bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-
ilideno)etano-12-diamina
(E 11) RMN -1H (300 MHz CD3OD) δ 35 - 34 (m 4H) 24 (d J = 170
Hz 2H) 19 - 17 (m 6H) 16 (tt J = 117 e 35 Hz 2H) 14 - 10 (m 4H) 09
(d J = 72 Hz 12H) 07 (d J = 19 Hz 6H)
(E 12) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 1830 537 536 471 441
361 324 277 199 192 117
53 Procedimento geral para a siacutentese do catalisador diimina quiral de nioacutebio
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
adicionado 015 mmol (412 mg) de pentacloreto de nioacutebio diluindo-o em 1 mL
de solvente Em um frasco de penicilina preparou-se uma soluccedilatildeo diluindo-se
015 mmol (500 mg) do ligante imino em 1 mL de solvente adicionando-o ao
balatildeo contendo o NbCl5 Deixou-se o sistema sob agitaccedilatildeo agrave temperatura
ambiente por 40 minutos Logo em seguida o solvente foi evaporado e o
complexo isolado para caracterizaccedilatildeo por RMN1-H
Parte Experimental
74
N N
NbCl5Solvente
TAN N
NbCl
ClCl
Dados Espectroscoacutepicos
Complexo 1 equiv do ligante diimina + 1 equiv de NbCl5
(E 21) RMN-1H (300 MHz CD3OD) δ 21 (s 4H) 21 (t J = 45 1H)
18 (d J = 183 1H) 14 - 13 (m 3H) 10 - 09 (m 7H) 08 (s 2H)
(E 22) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 2082 589 507 459 438
378 316 255 189 176 96
Complexo 2 equiv do ligante + 1 equiv de NbCl5
(E 31) RMN-1H (300 MHz CD3OD) δ 23 (s 4H) 21 (t J = 45 1H)
18 (d J = 182 1H) 15 - 13 (m 3H) 11 - 08 (m 7H) 08 (s 2H)
(E 32) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 2081 590 507 459 439
379 317 255 190 177 97
54 Procedimento Geral para a Reaccedilatildeo de Henry
541 Modo Inverso
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
preparado o complexo 11 Nb5Clligante diimina (descrito no item 43) Logo
foram adicionados 188 mmol (019 mL) de aldeiacutedo 188 mmol (102 mL) de
nitrometano e por uacuteltimo 01 mL de trietilamina nesta ordem de adiccedilatildeo
Deixou-se o sistema sob agitaccedilatildeo por algumas horas Entatildeo a reaccedilatildeo foi
Parte Experimental
75
tratada com 3x5 mL de NaHCO3 saturado e extraiacuteda com 10 mL de acetato de
etila Em seguida o composto orgacircnico extraiacutedo foi seco com Na2SO4 Filtrou-
se a soluccedilatildeo e o solvente foi removido no rotaevaporador O produto bruto foi
purificado por cromatografia de coluna seguida da posterior caracterizaccedilatildeo por
RMN1-H e RMN13-C
542 Modo Normal
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
preparado o complexo 11 Nb5Clligante diimina (descrito no item 43) Logo
foram adicionados 188 mmol (102 mL) de nitrometano 188 mmol (019 mL)
de aldeiacutedo e por uacuteltimo 01 mL de trietilamina nesta ordem de adiccedilatildeo Deixou-
se o sistema sob agitaccedilatildeo por algumas horas Entatildeo a reaccedilatildeo foi tratada com
3x5 mL de NaHCO3 saturado e extraiacuteda com 10 mL de acetato de etila Em
seguida o composto orgacircnico extraiacutedo foi seco com Na2SO4 Filtrou-se a
soluccedilatildeo e o solvente foi removido no rotaevaporador O produto bruto foi
purificado por cromatografia de coluna seguida da posterior caracterizaccedilatildeo por
RMN1-H e RMN13-C 107a - (R)-2-nitro-1-feniletanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral OD-H
utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente
com fluxo de 08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos
de retenccedilatildeo tr = 123 min e tr = 148 min
Rendimento 97
Excesso Enantiomeacuterico 59
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
NO2
OH
Parte Experimental
76
MeO
OHNO2
(E 41) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 (s 5H) 54 (dd J = 95 e 33
Hz 1H) 46 (ddd J = 131 95 e 12 Hz 1H) 45 (ddd J = 131 33 e 12 Hz
1H) 20 (s 1H)
(E 42) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1385 1296 1294 1292
1292 1262 815 712
(E 43) IV (ATR cm-1) 3445 2984 2922 1732 1555 1376 1248
107b - (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral OD-H
utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente
com fluxo de 08 mLmin e detecccedilatildeo em 220 nm Tempos
de retenccedilatildeo tr = 187 min e tr = 245 min
Rendimento 63
Excesso Enantiomeacuterico 51
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 61) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 - 66 (m 4H) 54 (dd J = 95 e
31 Hz 1H) 46 (dd J = 131 e 96 Hz 1H) 44 (dd J = 131 e 32 Hz 1H) 38
(s 3H) 13 (s 1H)
(E 62) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1604 1308 1288 1276 815
709 556 414 299
(E 63) IV (ATR cm-1) 3418 2923 2859 1462
Parte Experimental
77
NO2
OHMeO
107c - (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 196 min e tr =
261 min
Rendimento 42
Excesso Enantiomeacuterico 76
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 51) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (t J = 81 Hz 1H) 70 - 68 (m
3H) 54 (dd J = 94 e 32 Hz 1H) 46 (dd J = 131 e 95 Hz 1H) 45 (dd J =
131 e 33 Hz 1H) 38 (s 3H) 14 (d J = 61 Hz 1H)
(E 52) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1600 1397 1301 1180
1144 1114 812 709 553
(E 53) IV (ATR cm-1) 3422 2927 2855 1555 1462 1035
107d - (S)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 205 min e tr =
244 min
Parte Experimental
78
Rendimento 52
Excesso Enantiomeacuterico 91
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 71) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (s 1H) 71 (s 1H) 70 (s 1H)
65 (tdd J = 107 83 e 24 Hz 1H) 48 (d J = 71 Hz 2H) 39 (s 3H) 38 (s
3H) 16 (s 1H)
(E 72) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1615 1584 1308 1281
1145 1050 803 678 556 390
(E 73) IV (ATR cm-1) 3418 2931 2863 1615 1551 1458 1028
107f - 1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol
Rendimento 98
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 81) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 69 - 67 (m 4H) 54 (dd J = 94 e
32 Hz 1H) 46 (dd J = 133 e 94 Hz 1H) 45 (dd J = 133 e 32 Hz 2H) 27
(s 1H)
(E 82) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1320 1198 1080 1075
1064 1018 1017 814 710
MeOOH
NO2
OMe
O
O
OHNO2
Parte Experimental
79
107g - 1-(3-furanil)-2-nitroetanol
Rendimento 84
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 91) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 (dd J = 32 e 49 Hz 1H) 73
(s 1H) 62 (d J = 13 Hz 1H) 55 (dd J = 94 e 32 Hz 1H) 48 (dd J = 73 e
25 Hz 1H) 45 (ddd J = 165 133 e 63 Hz 1H) 13 (s 1H)
(E 92) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1438 1081 781 742 650
360
107h - 1-nitro-4-fenil-32-butenol
Rendimento 90
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 121) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (dddd J = 113 81 42 e 17
Hz 5H) 68 (dd J = 159 e 13 Hz 1H) 62 (dd J = 159 e 63 Hz 1H) 51 (dd
J = 120 e 55 Hz 1H) 46 - 45 (m 2H) 27 (s 1H)
(E 122) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1359 1337 1290 1288
1270 1254 802 699
O
HO NO2
OHNO2
Parte Experimental
80
107i - (S)-3-metil-12-nitrobutanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 982 como eluente com fluxo de
06 mLmin e detecccedilatildeo em 215 nm Tempo de retenccedilatildeo tr = 351 min e tr =
397 min
Rendimento 84
Excesso Enantiomeacuterico 52
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 101) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 45 (dd J = 131 e 32 Hz 1H)
44 (dd J = 131 e 87 Hz 1H) 41 (ddd J = 88 57 e 31 Hz 1H) 26 (s 1H)
18 (dq J = 127 e 68 Hz 1H) 10 (d J = 42 Hz 3H) 09 (d J = 42 Hz 3H)
(E 102) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 799 740 325 192 181
107j - 12-nitrobutanol
Rendimento 54
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 111) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 44 (dd J = 131 e 33 Hz 1H)
44 (dd J = 131 e 81 Hz 1H) 16 - 15 (m 2H) 10 (t J = 74 Hz 5H)
OHNO2
OHNO2
Parte Experimental
81
OHNO2
O2N
107k - 2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol
Rendimento 83
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 131) RMN-1H (300 MHz CDCl3) 82 (ddd J = 82 23 e 11 Hz 2H)
76 (t J = 80 Hz 2H) 56 (dd J = 80 e 43 Hz 1H) 47 - 45 (m 2H) 33 (s
1H)
(E 132) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1488 1404 1323 1304
1240 1214 809 701
107l - (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 255 min e tr =
288 min
Rendimento 90
Excesso Enantiomeacuterico 51
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 141) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 82 (d J = 88 Hz 2H) 76 (d J =
85 Hz 2H) 56 (dd J = 75 e 47 Hz 1H) 46 - 45 (m 2H) 34 (s 1H)
O2NOH
NO2
Parte Experimental
82
(E 142) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1486 1460 1276 1248
814 706
(E 143) IV (ATR cm-1) 3518 3114 2923 1606 1555 1349 1084
857
107m - (S)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 9010 como eluente com fluxo de
10 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 91 min e tr =
115 min
Rendimento 80
Excesso Enantiomeacuterico 71
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 151) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 77 - 75 (m 1H) 74 - 72 (m
3H) 58 (d J = 95 Hz 1H) 47 (dd J = 134 e 25 Hz 1H) 44 (dd J = 134 e
96 Hz 1H) 34 (s 1H)
(E 153) IV (ATR cm-1) 3439 2923 2883 1555 1463 1373
107n - (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 215 nm Tempos de retenccedilatildeo tr= 129 min e tr=
163 min
OHNO2
Cl
Parte Experimental
83
OHNO2
Cl
Rendimento 86
Excesso Enantiomeacuterico 53
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 161) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 - 73 (m 4H) 54 (dd J = 92
e 34 Hz 1H) 46 (dd J = 133 e 92 Hz 1H) 45 (dd J = 133 e 34 Hz 1H)
32 (s 1H)
(E 163) IV (ATR cm-1) 3427 2923 2851 1551 1378 1084 831 738
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viver honestamente comer devagar e
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ANEXOS
ldquoNas ideacuteias natildeo se datildeo tiros combatem-
se com raciociacuteniordquo
(William James)
Anexos
88
7 Anexos
060 7080 91 01 11 2131 4151 6171 8192 02 12 22 3242 5262 7282 93 03 13 2333 4353 637
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
278
619
231
106
326
100
209
071
072
088
090
112
113
115
116
119
120
122
126
127
130
131
155
156
157
159
160
161
164
174
176
177
178
180
181
182
185
187
189
190
236
242
340
343
344
345
346
347
350
Espectro 11 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do ligante diimina
N N
Anexos
89
Espectro 12 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do ligante diimina
N N
Anexos
90
05060708091011121314151617181920212223242526272829303132333435363738394041
f1 (ppm)
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
817
349
0
132
4
309
408
158
8
081
088
090
098
135
138
140
179
185
205
207
208
214
Espectro 21 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do complexo 11
N N+1 1 NbCl5
Anexos
91
-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
f1 (ppm)
-2000
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000
18000
20000
22000
24000
26000
28000
236
242
263
284
218
277
272
241
188
139
100
958
175
518
87
254
6
315
7
378
2
437
7
507
2
589
3
208
23
Espectro 22 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do complexo 11
N N+1 1 NbCl5
Anexos
92
0506070809101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
017
100
051
009
006
012
080
081
089
094
098
135
135
138
140
141
179
185
205
207
208
227
Espectro 31 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do complexo 21
N N+2 1 NbCl5
Anexos
93
-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
f1 (ppm)
-1000
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
190
204
200
232
131
232
252
250
106
109
100
973
176
618
96
255
1
316
5
379
0
438
0
507
1
589
6
208
13
Espectro 32 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do complexo 21
N N+2 1 NbCl5
Anexos
94
05101520253035404550556065707580f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
219
100
556
443
443
444
444
447
448
448
449
452
453
456
456
457
457
460
460
538
539
541
542
736
Espectro 41 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
95
6065707580859095100105110115120125130135140145150
f1 (ppm)
-5000
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
50000
55000
60000
65000
70000
75000
80000
321
358
575
145
3
100
712
2
814
8
126
19
129
1612
923
129
4212
964
138
45
Espectro 42 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
96
Espectro 43 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
97
101 5202530354045505560657075f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
141
701
124
135
100
989
125
379
443
444
447
448
455
458
459
462
536
537
539
540
686
689
692
726
728
731
731
Espectro 51 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
Anexos
98
30405060708090100110120130140150160170
f1 (ppm)
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
100
141
677
314
308
652
626
203
221
299
2
413
5
555
5
708
7
815
1
127
5612
880
130
67
160
14
Espectro 52 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
MeO
OHNO2
Anexos
99
Espectro 53 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
MeO
OHNO2
Anexos
100
1015202530354045505560657075
f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
1500
1600
1700
1800
105
348
105
106
100
350
123
113
115
378
443
444
447
448
452
455
456
459
535
536
538
539
683
684
686
687
691
692
693
725
728
730
Espectro 61 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
101
Espectro 62 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
102
Espectro 63 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
103
15202530354045505560657075
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
106
212
8
836
730
208
100
159
378
381
385
481
484
642
642
644
645
646
647
649
650
652
653
702
705
726
Espectro 71 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
104
35404550556065707580859095100105110115120125130135140145150155160165
f1 (ppm)
-200
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
2200
2400
2600
2800
3000
3200
3400
247
779
125
123
284
102
124
256
100
160
390
4
555
6
678
1
802
9
104
99
114
52
128
12
130
78
158
42
161
48
Espectro 72 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
105
Espectro 73 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
106
2530354045505560657075
f1 (ppm)
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
100
215
217
196
486
754
274
444
445
448
449
454
457
458
461
536
537
539
540
598
677
680
682
684
685
685
687
689
689
690
690
Espectro 81 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol ndash 107f
O
O
OHNO2
Anexos
107
Espectro 82 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol ndash 107f
O
O
OHNO2
Anexos
108
Espectro 91 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do 1-(3-furanil)-2-nitroetanol ndash 107g
O
HO NO2
Anexos
109
Espectro 92 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do 1-(3-furanil)-2-nitroetanol ndash 107g
O
HO NO2
Anexos
110
2 42628303234363 84 04 24 44 64 85 05 25 45 65 86062646668707 27 47 67 88 0
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
140
150
160
100
350
181
161
170
190
8
266
451
452
453
503
505
507
509
611
613
616
618
676
677
682
682
728
729
730
730
731
732
732
732
734
734
736
737
738
Espectro 101 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-nitro-4-fenil-32-butenol ndash 107h
OHNO2
Anexos
111
65707580859095100105110115120125130135140145
f1 (ppm)
-2000
-1000
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
13000
14000
15000
16000
17000
18000
19000
20000
21000
22000
23000
24000
112
114
100
448
829
119
113
698
8
802
1
125
41
127
01
128
7512
901
133
70
135
85
Espectro 102 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-nitro-4-fenil-32-butenol ndash 107h
OHNO2
Anexos
112
05101520253035404550
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
112
0
248
111
132
185
152
096
098
099
100
103
174
176
178
178
180
181
183
185
255
407
408
409
410
411
412
413
436
439
440
443
444
445
449
450
Espectro 111 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-3-metil-12-nitrobutanol ndash 107i
OHNO2
Anexos
113
06081 01 21 4161 82 02 2242 62 83 0323 43 63 8404 24 44 648f1 (ppm)
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
320
340
360
159
097
048
041
099
102
104
434
436
438
441
442
443
446
447
Espectro 121 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-12-nitrobutanol ndash 107j
OHNO2
Anexos
114
2830323436384 042444648505254565860626466687072747678808284868890
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
207
691
319
463
375
431
312
328
455
456
460
460
461
463
465
467
559
560
562
563
758
761
764
776
776
778
820
821
821
821
823
823
824
824
831
832
833
Espectro 131 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol ndash 107k
O2NOH
NO2
Anexos
115
6065707580859095100105110115120125130135140145150155f1 (ppm)
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
464
499
470
550
498
524
143
100
700
5
808
9
121
36
124
04
130
35
132
25
140
44
148
75
Espectro 132 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol ndash 107k
O2NOH
NO2
Anexos
116
28303234363840424446485052545658606264666870727476788082848688
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
183
5
378
4
203
3
100
444
1
469
7
343
457
459
460
558
560
561
562
726
760
763
822
823
824
825
Espectro 141 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
117
Espectro 142 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
118
Espectro 143 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
119
3032343638404244464850525456586062646668707274767880
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
218
239
228
100
222
879
260
343
439
443
444
447
462
463
466
487
489
580
583
725
726
726
726
727
728
728
729
729
730
731
732
732
733
735
762
762
762
762
762
763
764
765
765
765
Espectro 151 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
120
Espectro 153 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
121
283032343638404244464850525456586062646668707274767880
f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
158
236
249
205
102
7
321
444
445
449
450
452
455
457
460
540
541
543
544
731
731
732
733
734
735
735
736
737
738
738
Espectro 161 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
OHNO2
Cl
Anexos
122
Espectro 163 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
OHNO2
Cl
Anexos
123
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 48
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
124
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente EtOH
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 53
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
125
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 59
2-nitro-1-feniletanol ndash 106a
OH
NO2
Anexos
126
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base Et3N
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 57
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
127
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente Tolueno
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 22
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
128
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente PEG
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 26
2-nitro-1-feniletanol
OHNO2
Anexos
129
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente Tolueno
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 51
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
130
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 62
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
131
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 22
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
132
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base DIPEA
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 6
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
133
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente EtOH
Base DIPEA
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 47
(R)-2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
134
MeO
OHNO2
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 0
(R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
Anexos
135
NO2
OHMeO
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 52
(R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
Anexos
136
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 81
(S)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
137
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 4
(S)-3-metil-12-nitrobutanol ndash 107i
OHNO2
Anexos
138
OHNO2
O2N
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 0
(R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
Anexos
139
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico Natildeo foi possiacutevel de ser determinado o excesso
enantiomeacuterico
(S)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
140
OHNO2
Cl
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 6
(R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
Anexos
141
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Modo de adiccedilatildeo inversa
Excesso enantiomeacuterico 73
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Introduccedilatildeo
xi
Iacutendice
1 Introduccedilatildeo 1
11 Ligantes em Catalisadores Quirais 6
111 Catalisadores Quirais de Boro 6
112 Catalisadores Quirais de Zinco 8
113 Catalisadores Quirais de Titacircnio 10
114 Catalisadores Quirais de Chumbo 11
115 Catalisadores Quirais de Palaacutedio 14
116 Catalisadores Quirais de Cobre 16
117 Catalisadores Quirais de Lantaniacutedeos 26
118 Catalisadores Quirais de Estanho 30
119 Catalisadores Quirais de Alumiacutenio 35
12 Nioacutebio Como Aacutecido de Lewis em Cataacutelise Assimeacutetrica 36
13 Reaccedilatildeo de Henry 43
131 Cataacutelise Assimeacutetrica na Reaccedilatildeo de Henry 44
2 Objetivos 51
3 Resultados e Discussatildeo 52
31 Escolha do Ligante Quiral 52
32 Preparaccedilatildeo do Ligante Imina 52
33 Preparaccedilatildeo dos Catalisadores Quirais de Nioacutebio 54
34 Reaccedilatildeo de Henry ou Reaccedilatildeo de Nitroaldol 58
341 Escolha do Solvente e Temperatura 59
Introduccedilatildeo
xii
342 Escolha da Base 62
343 Estequiometria do Ligante em Funccedilatildeo do NbCl5 64
344 Variaccedilatildeo do Aldeiacutedo da Reaccedilatildeo de Henry 65
345 Modo de Adiccedilatildeo dos Reagentes 66
346 Aspectos Mecaniacutesticos 67
4 Conclusotildees 69
5 Parte Experimental 71
51 Preparaccedilatildeo de Reagentes e Aparelhagem 71
52 Procedimento geral para a siacutentese do ligante (6E 13E)-N1N2-
bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-ilideno)etano-12-diamina a
partir da cacircnfora 72
53 Procedimento geral para a siacutentese do catalisador diimina quiral de
nioacutebio 70
54 Procedimento geral para reaccedilatildeo de Henry 71
541 Modo Inverso 74
542 Modo Normal 75
6 Referecircncias Bibliograacuteficas 83
7 Anexos 87
Introduccedilatildeo
xiii
Iacutendice de Figuras
Figura 1 Algumas substacircncias enantiomeacutericas que apresentam caracteriacutesticas
distintas 3
Figura 2 Princiacutepio geral de um ciclo cataliacutetico 6
Figura 3 Ligantes aminoaacutelcoois estudados por Kaptein e colab 9
Figura 4 Estados de transiccedilatildeo propostos por Davis e colab 10
Figura 5 Ligantes quirais de iminas obtidos a partir de cacircnfora 12
Figura 6 Ligantes iminopiridinas 17
Figura 7 Estados de transiccedilatildeo propostos por Pedro e colab 20
Figura 8 Ligante diamina derivado da cacircnfora 21
Figura 9 Proposta de estado de transiccedilatildeo 25
Figura 10 Ligantes diiminas quirais 27
Figura 11 Estado de transiccedilatildeo da reaccedilatildeo de Baylis-Hillman proposto por Chen e
colab 30
Figura 12 Ligantes quirais de bis-oxazolina e pibox utilizados em coordenaccedilatildeo
com o nioacutebio 37
Figura 13 Proposta estrutural do catalisador quiral de nioacutebio 38
Figura 14 Complexo do ligante tridentado derivado do BINOL em coordenaccedilatildeo
com o nioacutebio 39
Figura 15 Complexo do ldquoBinolamrdquo (S)-96 47
Figura 16 Ligante de imina 52
Figura 17 Espectro de RMN-1H do ligante imina 53
Introduccedilatildeo
xiv
Figura 18 Espectro de RMN-13C do ligante imina 54
Figura 19 Espectros de RMN-1H e RMN-13C do complexo (1 mol do ligante para 1
mol do NbCl5) respectivamente 56
Figura 20 RMN-1H e RMN-13C do complexo (2 mol do ligante para 1 mol do
NbCl5) respectivamente 57
Figura 21 Provaacuteveis estruturas de coordenaccedilatildeo do nioacutebio com o ligante 58
Figura 22 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry 62
Figura 23 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry do modo de adiccedilatildeo
inversa 67
Introduccedilatildeo
xv
Iacutendice de Tabelas
Tabela 1 Anaacutelise dos 4 ligantes aminoaacutelcoois utilizados na reaccedilatildeo de aziridinaccedilatildeo
13
Tabela 2 Ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pd(OAc)4 na reaccedilatildeo com a N-
aminoftalimida 14
Tabela 3 Anaacutelise dos ligantes para a reaccedilatildeo de Henry 18
Tabela 4 Reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis catalisada pelo complexo (-)-58ndashCu(OTf)
21
Tabela 5 Estudo dos metais em coordenaccedilatildeo com ligantes quirais na reaccedilatildeo de
Baylis-Hillman 28
Tabela 6 Complexo 58-La(OTf)3 para a Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman
29
Tabela 7 Emprego dos complexos de nioacutebio para a reaccedilatildeo de Diels-Alder
37
Tabela 8 Reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina
40
Tabela 9 Anaacutelise do ligante tetradentado derivado do BINOL para a reaccedilatildeo do
peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina 41
Tabela 10 Anaacutelise do melhor epoacutexido 42
Tabela 11 Reaccedilatildeo de nitroaldol diastereosseletiva 46
Tabela 12 Condensaccedilatildeo enantiosseletiva de nitroaldol com triofluorometil cetona
98l-r 48
Introduccedilatildeo
xvi
Tabela 13 Reaccedilatildeo cataliacutetica de Nitroaldol com CH3NO2 (concentraccedilatildeo do
catalisador eacute 5 mol) 50
Tabela 14 Reaccedilatildeo de Henry variando o solvente e a temperatura 60
Tabela 15 Influecircncia da base na reaccedilatildeo de Henry 63
Tabela 16 Influecircncia do excesso do ligante imina sobre o rendimento e o excesso
enantiomeacuterico da reaccedilatildeo de Henry 64
Tabela 17 Variaccedilatildeo do aldeiacutedo na reaccedilatildeo de Henry 66
Introduccedilatildeo
xvii
Iacutendice de Esquemas
Esquema 1 Reduccedilatildeo enantiosseletiva de acetofenona 7
Esquema 2 Reduccedilatildeo da acetofenona com oxazaborolidina 7
Esquema 3 Reduccedilatildeo assimeacutetrica de cetonas com oxazaborolidinas derivadas de
aminoaacutelcoois 8
Esquema 4 Reaccedilatildeo de Reformatsky enantiosseletiva 9
Esquema 5 Reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo enantiosseletiva de aldeiacutedos 10
Esquema 6 Catalisadores quirais de aminoaacutelcoois com titacircnio aplicados agrave reaccedilatildeo
de adiccedilatildeo de Me3SiCN a aldeiacutedos 11
Esquema 7 Reaccedilatildeo de vaacuterias N-enol oxazolidinonas com N-aminoftalimida
12
Esquema 8 Emprego dos ligantes em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilprop-2-enila com malonato de dimetila
15
Esquema 9 Mecanismo de reaccedilatildeo proposto por Xiyan Lu e col 16
Esquema 10 Reaccedilatildeo de Henry catalisada por um complexo quiral de cobre
17
Esquema 11 Reaccedilatildeo de Nitroaldol utilizando o complexo 53 ndash CuOTf2
19
Esquema 12 Mecanismo da reaccedilatildeo de Henry proposto por Pedro e colab
20
Introduccedilatildeo
xviii
Esquema 13 Reaccedilatildeo aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio
23
Esquema 14 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas de cetenotioacetais de siliacutecio 24
Esquema 15 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina) 26
Esquema 16 Reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais 31
Esquema 17 Complexo de estanho bivalente coordenado com ligantes derivados
de diaminas quirais na presenccedila de um co-catalisador para reaccedilotildees aldoacutelicas
32
Esquema 18 Proposta de mecanismo de reaccedilotildees aldolicas catalisada por estanho
em coordenaccedilatildeo com diaminas quirais 33
Esquema 19 Controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio
derivados de α-alcoacutexi tioeacutesteres 34
Esquema 20 Siacutentese do produto natural Esfingofungina B utilizando
catalisadores quirais de estanho 35
Esquema 21 Reaccedilatildeo de Strecker com catalisador quiral de alumiacutenio
36
Esquema 22 Reaccedilatildeo de Diels-Alder 37
Esquema 23 Reaccedilatildeo do tipo Mannich usando complexos quirais de nioacutebio
39
Esquema 24 Mecanismo de reaccedilatildeo do complexo BINOL-La 44
Esquema 25 Proposta de mecanismo do complexo 45
Esquema 26 Projeccedilotildees de Newman do intermediaacuterio para a reaccedilatildeo de nitroaldol
diastereosseletiva 46
Introduccedilatildeo
xix
Esquema 27 Preparaccedilatildeo dos complexos utilizando dietil zinco
49
Esquema 28 Reaccedilatildeo de nitroaldol catalisada por complexos de Zn 49
Esquema 29 Siacutentese do ligante imina 53
Esquema 30 Meacutetodo geral de preparaccedilatildeo do catalisador quiral de nioacutebio 55
Esquema 31 Reaccedilatildeo de Henry 59
Esquema 32 Proposta de mecanismo para o complexo nioacutebio-diimina 68
Introduccedilatildeo
i
INTRODUCcedilAtildeO
ldquoA vida humana se compotildee de pequenas
accedilotildees que constituem grandes deveresrdquo
(Gervert)
Introduccedilatildeo
1
1 Introduccedilatildeo
A histoacuteria da quiralidade na quiacutemica orgacircnica teve inicio em 1815 com o
fiacutesico francecircs Jean Baptiste Biot que descobriu certas substacircncias que tinham a
capacidade de desviar o plano de luz polarizada denominada atividade oacuteptica
Louis Pasteur encarregou-se de desvendar esse misteacuterio separando os cristais de
um racemato de um sal de aacutecido tartaacuterico e reconhecendo que as imagens natildeo
sobreponiacuteveis desviavam a luz plano polarizada em direccedilotildees opostas1
Moleacuteculas que natildeo satildeo sobreponiacuteveis agrave sua imagem em um espelho satildeo
chamadas de quirais Nos seres vivos a maioria das moleacuteculas satildeo quirais um
exemplo eacute o aacutecido desoxirribonucleacuteico (DNA) aleacutem de enzimas hormocircnios e
anticorpos
Quiralidade eacute a condiccedilatildeo essencial para a obtenccedilatildeo de enantiocircmeros os
quais possuem propriedades quiacutemicas e fiacutesicas (ponto de fusatildeo ebuliccedilatildeo
solubilidade) semelhantes poreacutem o sentido da rotaccedilatildeo do plano de luz polarizada
eacute contraacuterio A mistura formada entre quantidade equimolares dos enantiocircmeros eacute
chamada de mistura racecircmica ou racemato23
As atividades bioloacutegicas dos enantiocircmeros podem se manifestar de formas
completamente diferentes por estes interagirem de maneira distinta com o siacutetio
receptor Um exemplo disto eacute o (R)-limoneno que possui aroma de laranja e seu
enantiocircmero (S)-limoneno que tem aroma de limatildeo Isto ocorre por que o siacutetio
receptor eacute constituiacutedo de moleacuteculas quirais que reconhecem as diferenccedilas nos
enantiocircmeros Mesmo que a aparecircncia fiacutesica entre dois enantiocircmeros seja pouco
diferente a orientaccedilatildeo espacial de um grupo afeta drasticamente a sua
propriedade quiacutemica tendo bastante influecircncia sobre os organismos vivos
1 http wwwpasteurfr acessada em dezembro de 2007 2 Morrison RT Boyd R N Organic Chemistry 1992 Prentice Hall Inc 135-138 3 Pilli R A Quiacutem Nova na Escola 2001 14 22
Introduccedilatildeo
2
Nos faacutermacos que possuem quiralidade apenas um dos enantiocircmeros eacute
responsaacutevel pela atividade de interesse O outro pode ser prejudicial e inibir a
atividade desse enantiocircmero como eacute o caso da talidomida que marcou a histoacuteria
da quiacutemica bioloacutegica pois era prescrita na forma racecircmica Neste caso o
enantiocircmero R tinha efeito contra naacuteuseas matutinas de mulheres graacutevidas
enquanto que o S tinha efeitos devastadores que causaram a maacute formaccedilatildeo de
muitos fetos Ainda se busca uma explicaccedilatildeo para este fato pois os dois
enantiocircmeros da talidomida podem ser facilmente interconvertidos dentro do
organismo3
Mais exemplos de outras substacircncias que apresentam caracteriacutesticas
distintas em funccedilatildeo direta da sua configuraccedilatildeo estatildeo mostradas na Figura 1
Introduccedilatildeo
3
(S) aroma de limatildeo (R) aroma de laranja
Limoneno
NNH
O
O O
OTalidomida NNH
O
O O
O
(R) efeito sedativo (S) teratogecircnico
H2N
CH2CONH2
HCOOH
H2N
CH2CONH2
HCOOHAsparagina
(R) sabor doce (S) sabor amargo
H
COOHCH3
H3C
CH3
CH3
COOHH
H3C
CH3Ibuprofen
(R) inativo (S) anti-inflamatoacuterio
Figura 1 Algumas substacircncias enantiomeacutericas que apresentam caracteriacutesticas distintas
A quiralidade estaacute presente nos maiores fenocircmenos da natureza e a
assimetria molecular tem tomado precioso espaccedilo na ciecircncia e na tecnologia
Ateacute por volta de 1970 os quiacutemicos orgacircnicos utilizavam teacutecnicas de
resoluccedilatildeo de racematos para a obtenccedilatildeo de compostos enantiomericamente
puros Somente apoacutes relevantes estudos iniciou-se o uso de mateacuterias-primas
quirais produzidas pela proacutepria natureza o qual impulsionou o desenvolvimento de
reagentes quirais que permitiam a obtenccedilatildeo exclusiva de um dos enantiocircmeros
Introduccedilatildeo
4
um processo que foi denominado de siacutentese assimeacutetrica4 Esta preocupaccedilatildeo em
obter um produto enantiomericamente puro tem diversas razotildees entre elas
A atividade bioloacutegica eacute restringida geralmente a um enantiocircmero
Um enantiocircmero pode exercer efeito indesejado como inibir a accedilatildeo do
outro enantiocircmero
O registro de novos faacutermacos requer a produccedilatildeo do enantiocircmero puro
no formulaacuterio
Com isto tem-se destinado atenccedilatildeo absoluta para a produccedilatildeo de novos
faacutermacos com alta pureza oacuteptica ao mesmo tempo em que a lipase tem sido
bastante utilizada em resoluccedilotildees racecircmicas devido a sua accedilatildeo
estereoespecifica567
A atual realidade da estereoquiacutemica no campo farmacecircutico de
agroquiacutemicos de flavorizantes e da perfumaria exigiu um enriquecimento nos
estudos de substacircncias enantiomericamente puras Desta forma houve uma
crescente importacircncia na aacuterea da cataacutelise assimeacutetrica que estaacute movimentando
numerosas pesquisas em reaccedilotildees enantiosseletivas levando ao desenvolvimento
de ligantes quirais eficientes
No acircmbito comercial vaacuterios dos catalisadores quirais tornaram-se de
grande interesse econocircmico por apresentarem baixo custo e fornecerem produtos
em bons rendimentos e principalmente altas seletividades8 Desse modo a
siacutentese enantiosseletiva de compostos orgacircnicos quirais continua sendo um
4 httpqnescsbqorgbronlineqnesc14v14a04pdf - Acesso ao site em junho de 2008 5 Carvalho P O Calafatti S A Contesini F J Bizaco R Quim Nova 2005 28 614 6 Muralidhar V R Chirumamilla R R Ramachandran N V Marchant R Nigam P Bioorg Med Chem 2002 10 1471 7 Liebeton K Zonta A Schimossek K Nardini M Lang D Chem Biol 2000 7 709 8 Blase H ndashU Schmidt E Eds Asymmetric Catalysis on Industrial Scale Challenges Approaches and Solutions WileyVCH Weinheim 2004
Introduccedilatildeo
5
importante campo de estudo para quiacutemicos sinteacuteticos e a utilizaccedilatildeo de complexos
metaacutelicos quirais em cataacutelise assimeacutetrica uma ferramenta bastante potente9
Com avanccedilos no acircmbito de conhecimento da quiacutemica de coordenaccedilatildeo em
particular da Quiacutemica de Organometaacutelicos pode-se propor uma estrutura exata
do complexo que catalisaraacute uma determinada reaccedilatildeo importante para se prever o
produto reacional que se alcanccedilaria Hoje em dia uma reaccedilatildeo quiacutemica ldquolimpardquo eacute
altamente desejaacutevel natildeo apenas na induacutestria quiacutemica mas tambeacutem nos
laboratoacuterios de grandes pesquisadores onde se tem atentado para este fim Pode-
se economizar energia e mateacuteria-prima pelo uso de catalisadores altamente
eficientes e seletivos o que eacute o caso dos complexos com metais de transiccedilatildeo e
ligantes orgacircnicos
Para se compreender a Cataacutelise por Metais de Transiccedilatildeo eacute necessaacuterio
conhecer todo o processo mecaniacutestico dos complexos envolvidos os reagentes
orgacircnicos satildeo primeiramente coordenados ao metal como ligantes (isto eacute satildeo
ativados) e satildeo entatildeo convertidos aos produtos atraveacutes de variados tipos de
reaccedilotildees (Figura 2)3 Torna-se entatildeo necessaacuterio analisar alguns fundamentos
como estrutura ligaccedilatildeo e reaccedilotildees de complexos metaacutelicos a fim de melhor
entender os fenocircmenos envolvidos na cataacutelise
9 Noyori R Kitamura M Modern Synthetic Methods Springer Berlin p 115
Introduccedilatildeo
6
Figura 2 Princiacutepio geral de um ciclo cataliacutetico3
11 Ligantes em Catalisadores Quirais
Recentes pesquisas tecircm demonstrado interesse no desenvolvimento de
novas moleacuteculas que sejam eficientes ligantes nos quais aacutetomos como o
nitrogecircnio e o oxigecircnio se coordenam com o centro metaacutelico para a obtenccedilatildeo dos
complexos10 Estes satildeo aplicados em reaccedilotildees orgacircnicas visando agrave obtenccedilatildeo de
algum excesso enantiomeacuterico
111 Catalisadores Quirais de Boro
Dentre os aacutecidos de Lewis quirais aplicados com grande sucesso em
siacutentese orgacircnica estatildeo os heterociacuteclicos quirais de boro como os aciloxiboranos e
as oxazaborolidinonas sendo coordenados com derivados bidentados de
aminoaacutecidos tartaratos ou sulfonatos opticamente ativos1112
10 Shin E-K Kim H J Kim Y Kim Y Park Y S Tetrahedron Lett 2006 47 1933 11 a) Palomo C Oiarbide M Garciacutea J M Chem Eur J 2002 8 37 b) Machajewski T D Wong C-H Angew Chem Int Ed 2000 39 1352 c) Arya P Qin H Tetrahedron 2000 56 917 d) Mahrwald R Chem Rev 1999 99 1095 e) Groumlger H Vogl E M Shibasaki M Chem Eur J 1998 4 1137 f) Nelson S G Tetrahedron Asymmetry 1998 9 357
Introduccedilatildeo
7
O meacutetodo utilizando-se a oxazaborolidina foi desenvolvido por Itsuno e
colaboradores13 em que utilizaram um aminoaacutelcool derivado da (S)-valina para a
reaccedilatildeo de reduccedilatildeo enantiosseletiva da acetofenona em (R)-1-feniletanol com
excesso enantiomeacuterico de 94 (Esquema 1)13
PhPh
OHH2N
BH3THF Ph
NB
OPh
H
H
C6H5COCH3
BH3THFCH3
HO H
100 94 ee
1 2 3
Esquema 1 Reduccedilatildeo enantiosseletiva de acetofenona13
Corey e colaboradores14 desenvolveram tambeacutem um outro aminoaacutelcool
derivado da prolina para a obtenccedilatildeo da oxazaborolidina que foi utilizada para
reduzir a mesma cetona utilizada por Itsuno13 (Esquema 2)14 poreacutem com
melhores resultados jaacute que obtiveram 97 ee e 100 de rendimento
BH3THF C6H5COCH3
BH3THFCH3
HO H
100 97 ee
N
Ph
OHPh
H
H
N BO
H
H
PhPh
4 5 6
Esquema 2 Reduccedilatildeo da acetofenona com oxazaborolidina14
12 a) Delux L Srebnik M Chem Rev 1993 93 763 b) Wallbaum S Martens J Tetrahedron Asymmetry 1992 3 1475 13 a) Itsuno S Ito K Hirao A Nakahama S J Chem Soc Chem Commun1983 469 b) Itsuno S Ito K Sakurai Y Hirao A Nakahama S Bull Chem Soc Jpn 1987 60 395 14 Corey E J Bakshi R K Shibata S J Am Chem Soc 1987 109 5551
Introduccedilatildeo
8
Kim e colaboradores10 utilizaram tambeacutem aminoaacutelcoois derivados do
triptofano coordenados na obtenccedilatildeo de oxazaborolidina para a reduccedilatildeo
assimeacutetrica de cetonas O grupo obteve 96 de excesso enantiomeacuterico para o
primeiro aminoaacutelcool e 90 de excesso enantiomeacuterico para o segundo
aminoaacutelcool (Esquema 3)10
7 8
Esquema 3 Reduccedilatildeo assimeacutetrica de cetonas com oxazaborolidinas derivadas de
aminoaacutelcoois10
112 Catalisadores Quirais de Zinco
Ribeiro e colaboradores15 desenvolveram novos ligantes quirais devivados
de monoterpenos (Figura 3)15 que se coordenam com o zinco e satildeo empregados
na reaccedilatildeo de Reformatsky (Esquema 4)15 Esta eacute uma claacutessica reaccedilatildeo para a
obtenccedilatildeo de β-hidroxieacutesteres produtos desejados pelo grupo em suas formas
enantiomericamente puras No entanto o que pode ser observado pelos dados
experimentais alcanccedilados eacute o rendimento variando de 35 a 92 e o excesso
15 Ribeiro C M R Morita C M Maia MP Quiacutemica Nova 2008 31 735
Introduccedilatildeo
9
enantiomeacuterico na faixa de 0 a 18 indicando baixo desempenho dos novos
ligantes quirais para a reaccedilatildeo de Reformatsky15
OH OH
OHOH
OH
OH
OH
OH
OHN
OH
N
(-)-9 (+)-10 (+)-11 (-)-12
(-)-13 (+)-14 (+)-15 (-)-16
Figura 3 Ligantes derivados de monoterpenos15
O
R
+
O
OR1Br
R = H alquila arilaR1 = alquila
ZnLigante quiral (L)
THF refluxo
CO2R1
R OH
16
Esquema 4 Reaccedilatildeo de Reformatsky enantiosseletiva15
Davis e colaboradores16 realizaram seus estudos com aminoaacutelcoois
derivados de carboidratos em coordenaccedilatildeo com o triflato de zinco aplicados
tambeacutem na reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos (Esquema 5)16 que forneceu aacutelcoois
com excelentes excessos enantiomeacutericos (22 ndash 99) No trabalho foram
analisadas diferentes condiccedilotildees de temperatura solventes concentraccedilotildees da 16 Emmerson D P G Hems W P Davis B G Org Lett 2006 8 207
Introduccedilatildeo
10
base (Et3N) e do triflato de zinco Foram realizados testes com variados tipos de
aldeiacutedos e grupos alquilas
OO
OPh
OMeHON
Zn(OTf)2 Et3NR H
OR+ R
OH
R17ee gt 99
Esquema 5 Reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo enantiosseletiva de aldeiacutedos16
A proposta de estados de transiccedilatildeo para a reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos
estaacute representada na Figura 416
OO
OPh
OMeOZn N
O
ZnO
RH
Ph
OO
OPh
OMeOZn N
OO
Zn
TfOR
Ph
H
18 19
Figura 4 Estados de transiccedilatildeo propostos por Davis e colab16
113 Catalisadores Quirais de Titacircnio
You e colaboradores17 desenvolveram eficientes catalisadores de
aminoaacutelcoois complexados ao titacircnio que foram aplicados na reaccedilatildeo de adiccedilatildeo de
Me3SiCN a aldeiacutedos (Esquema 6)17 As condiccedilotildees de temperatura a 26 degC 10
mol do ligante (RS)-25a na reaccedilatildeo com benzaldeiacutedo forneceram melhor
17 You J-S Gau H-M Choi M C K Chem Commum 2000 1963
Introduccedilatildeo
11
rendimento (100) e oacutetimo excesso enantiomeacuterico (96) No geral todos os
ligantes investigados resultaram em bons excessos enantiomeacutericos
NHTsHO
CH2PhPhPh NHHO
RH
SO2
Cl
HO ClNH2HO
CH2PhPh
(S)-20
(S)-21
(SS)-22a
NHTsHO
RR(RS)-23
NHTsHO
CH2PhPh(RS)-24 NHHO
CH2PhPh
SO2
Cl
HO Cl
(SS)-25a
NHHO
RR
SO2
Cl
HO Cl
(RS)-25a R = Ph R = PhCH2(RS)-25b R = Ph R = Ph(RS)-25c R = t-Bu R = PhCH2
(RS)-23a R = Ph R = PhCH2(RS)-23b R = t-Bu R = PhCH2
R H
O+ Me3SiCN
Ti(O-i-Pr)4Ligante
CH2Cl2Peneira molecular 4Aring
R CN
HO H
R
26
Esquema 6 Catalisadores quirais de aminoaacutelcoois com titacircnio aplicados agrave reaccedilatildeo de
adiccedilatildeo de Me3SiCN a aldeiacutedos17
114 Catalisadores Quirais de Chumbo
Chen e colaboradores18 realizaram seus estudos com vaacuterias iminas
(ligantes quirais) derivadas da cacircnfora (Figura 5)
18 Yang K-S Chen K Org Lett 2002 4 1107
Introduccedilatildeo
12
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
27 28
29 30
Figura 5 Ligantes quirais de iminas obtidos a partir de cacircnfora18
O metal usado na coordenaccedilatildeo com os ligantes foi o chumbo na forma de
tetracetato de palaacutedio Os complexos em anaacutelise foram aplicados na reaccedilatildeo de
vaacuterias N-enoil oxazolidinonas com N-aminoftalimida (Esquema 7) que forneceram
as N-ftalimidoaziridinas em 15 min com bons rendimentos e excessos
enantiomeacutericos que variaram de 67 a 95
NO
R1
O
R3
R2O Pb(OAc)4 Ligante quiral
H2NNPth CH2Cl2 0 degC
(85-99)NO
R1
O
R3
R2O
NNPth31 32
Esquema 7 Reaccedilatildeo de vaacuterias N-enoil oxazolidinonas com N-aminoftalimida18
Primeiramente cada ligante foi analisado separadamente com os solventes
diclorometano clorofoacutermio e THF a 0 degC por 5 min formando o produto com bons
rendimentos e variados excessos enantiomeacutericos (Tabela 1)
Introduccedilatildeo
13
Tabela 1 Anaacutelise dos 4 ligantes aminoaacutelcoois utilizados na reaccedilatildeo de aziridinaccedilatildeo18
NO
O
Ph
O
NO
H
O
Ph
HO
NNPth
Entrada Ligante Solventea Rend ()b ee ()c Confg
1 27 CH2Cl2 95 75 (2R 3S)
2 28 CH2Cl2 92 27 (2R 3S)
3 29 CH2Cl2 95 0 -
4 30 CH2Cl2 83 95 (2R 3S)d
5 (+)-aacutecido tartarico CH2Cl2 80 42 (2S 3R)
6 30 CHCl3 82 92 (2R 3S)
7 30 THF 85 10 (2R S)
a Estas reaccedilotildees foram conduzidas usando alcenos ativados (046 mmol) Pb(OAc)4 (072
mmol) ligante quiral (072 mmol) e N-aminoftalimida (068 mmol) no solvente indicado a
0 degC por 5 min b Rendimento isolado c Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma
coluna Chiracel Chiralpak AD d Estereoquiacutemica absoluta foi estabelecida por correlaccedilatildeo
quiacutemica
Utilizando clorofoacutermio como solvente foram feitos testes com vaacuterias N-enoil
oxazolidinonas na presenccedila do ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pb(OAc)4 na
reaccedilatildeo com a N-aminoftalimida (Tabela 2)18 Verificou-se que a reaccedilatildeo resultou
em excelentes rendimentos e altos excessos enantiomeacutericos
Introduccedilatildeo
14
Tabela 2 Ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pb(OAc)4 na reaccedilatildeo com a N-
aminoftalimida18
NO
R1
O
R3
R2O
NO
R1
O
R3
R2O
NNPth
33b-f 34b-f
Entrada Substrato t (min) Rend ()a ee ()b
1 33b R1= R2 = R3=H 5 99 80c
2 33c R1 = R2 = H R3 = Me 5 95 87d
3 33d R1 = R2 = H R3 = Pr 5 95 90
4 33e R1 = Me R2 = R3 = H 15 85 67e
5 33f R1 = R2 = H R3 = p-ClPh 10 95 83
a Rendimento apoacutes isolamento b Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna
Chiracel Chiralpak AD c Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna Chiracel
OD d Baseado em medidas oacutepticas depois de convertido para 34c ([α]D = -1022deg (c = 1
CHCl3) comparada previamente com a amostra preparada (90 ee) [α]D = -1057deg (c = 1
CHCl3) e Natildeo foi determinada a esterioquiacutemica absoluta
115 Catalisadores Quirais de Palaacutedio
Um estudo envolvendo o palaacutedio na coordenaccedilatildeo com aminas aromaacuteticas
foi o tratado por Chelucci e colaboradores19 O grupo desenvolveu novos ligantes
quirais que foram empregados em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilpropi-2-enila com dimetil malonato (nucleoacutefilo)
na presenccedila da NO-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) e acetato de potaacutessio
utilizando como solvente o diclorometano (Esquema 8)19
19 Chelucci G Baldino S Tetrahedron Asymmetry 2006 17 1529
Introduccedilatildeo
15
N N N NN
OH
N
PR2
N
SR
N
R
R1N
PPh2N
SPh
R = alquila arila heteroarila etcR1 = NR2 OR SR PR2 etc
35 3637 38
3940
41 42
C6H5 C6H5
OCOCH3[Pd(η3-C3H5)Cl]2ou Pd(OAc)2L
CH2(COOCH3)2 BSACH2Cl2 KOAc
C6H5 C6H5
CH(COOCH3)2
43 44Rend gt 90ee 22-60
Esquema 8 Emprego dos ligantes em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilprop-2-enila com malonato de dimetila19
Lu e colaboradores20 relataram o uso de iminopiridinas em coordenaccedilatildeo
com o palaacutedio na reaccedilatildeo de ciclizaccedilatildeo de (Z)-4rsquo-acetoxi-2rsquo-butanil-2-alquinolatos
cujo mecanismo estaacute proposto no Esquema 1020
20 Song J Shen Q Xu F Lu X Tetrahedron 2007 63 5148
Introduccedilatildeo
16
PbH(OAc)2NN
PbH(OAc)2
O O
R
OAc
O O
R
OAc[Pd]AcO-
coordenaccedilatildeo
I
O O
OAcR
AcO[Pd]
II
trans-acetox-paladaccedilatildeo
[Pd] = PbLnNN
O O
OAcR
AcOH
O
OAc[Pd]
O
R
AcO
OO
R
AcO
insersatildeoolefinicoprotonaccedilatildeo
β-deacetoxpaladaccedilatildeo
III
Esquema 9 Mecanismo de reaccedilatildeo proposto por Xiyan Lu e col
116 Catalisadores Quirais de Cobre
Um estudo envolvendo ligantes de iminopiridinas (Figura 6) foi realizado por
Pedro e colaboradores21 O trabalho relata um estudo metodoloacutegico com diversas
iminopiridinas que foram sintetizadas pelo grupo e aplicadas na reaccedilatildeo de Henry
21 Blay G Hernaacutendez-Olmos V Pedro J R Org Biomol Chem 2008 6 468
Introduccedilatildeo
17
N N N N
N N N
CO2H
N N N N
N
N N N N
SO3H
OHPhPh
46 47
48 49
50 51
52 53
Figura 6 Ligantes iminopiridinas21
Inicialmente o grupo realizou uma anaacutelise com todos os ligantes (L ndash
Cu(OTf)2) na reaccedilatildeo de Henry (Esquema 11) em que foram utilizados nitrometano
e fenilacetato etila aleacutem da presenccedila da base Et3N
OOR
O
L (20 mol)CuOTf2 (20 mol)
Base (20 mol)CH3NO2
OR
O
HO NO2
54 55
Esquema 10 Reaccedilatildeo de Henry catalisada por um complexo quiral de cobre21
Introduccedilatildeo
18
Em uma mesma condiccedilatildeo reacional os ligantes foram testados para
especificar aquele que melhor forneceria o produto quanto ao rendimento e o
excesso enantiomeacuterico E de acordo com os resultados obtidos pelo grupo
(Tabela 3)21 a iminopiridina 53 foi a melhor fornecendo o produto com R
Tabela 3 Anaacutelise dos ligantes para a reaccedilatildeo de Henry21
Entrada La t (h) Rend ()b ee ()b Configc
1 46 3 80 54 R
2 47 24 46 29 R
3 48 4 91 48 R
4 49 3 98 50 R
5 50d 24 97 0 -
6 51 24 29 22 S
7 52e 20 78 13 S
8 53 3 97 70 R
a Cu(OTf)2 (20 mol) L (20 mol) Et3N (20 mol) ceto eacutester (025 mmol) em CH3NO2
TA b Conversatildeo e ee determinados por HPLC usando uma coluna quiral OD-H c
Configuraccedilatildeo designada por comparaccedilatildeo da rotaccedilatildeo oacuteptica de acordo com dados da
literatura d Foram usados 40 mol de Et3N e Foram usados 30 mol de Et3N
Apoacutes a escolha do melhor ligante o grupo resolveu entatildeo analisar a
escolha da melhor base para a mesma reaccedilatildeo A base Et3N forneceu o melhor
resultado em uma concentraccedilatildeo ideal de 20 mol
Outros sais de cobre (II) foram tambeacutem estudados e todos forneceram
excelentes rendimentos mas somente o Cu(OTf)2 mostrou ser mais eficiente em
funccedilatildeo do alto excesso enantiomeacuterico (70)
A influecircncia do substituinte no grupo R da carbonila da cetona foi tambeacutem
estudada de acordo com a reaccedilatildeo do Esquema 1221 Os dados colhidos mostram
Introduccedilatildeo
19
que o grupo 4-MeO-C6H4- fornece um produto com menor excesso enantiomeacuterico
(48) e segundo os autores a explicaccedilatildeo para tal resultado estaacute na presenccedila de
eleacutetrons livres no grupo metoxila o mesmo que ocorre para o grupo 2-tienila-
(ee56) Eles explicam tambeacutem que o baixo excesso enantiomeacuterico obtido com
o grupo 35-(CF3)2-C6H3 (52) eacute provavelmente pela influecircncia dos grupos
volumosos trifluorometila
R
OOEt
O
53 (20 mol)CuOTf2 (20 mol)
Et3N (20 mol)CH3NO2
ROEt
O
HO NO2
56 57
Esquema 11 Reaccedilatildeo de Nitroaldol utilizando o complexo 53 ndash CuOTf221
Diante dos resultados obtidos com testes feitos com os sais de cobre (II) o
grupo propocircs um mecanismo da reaccedilatildeo de Henry para o seu complexo de estudo
(Esquema 13)21 Inicialmente o complexo se coordena com o α-cetoeacutester e a base
Et3N se encarrega de desprotonar a moleacutecula de nitrometano O nitrometano
desprotonado reage entatildeo com o α-cetoeacutester que se encontra ainda coordenado
com o complexo
Introduccedilatildeo
20
ROEt
O
HO NO2
CuX
X
N
N+ Et3N Cu
NEt3
X
N
NX
53-CuX(NEt3)53-CuX2
OCu
O
OR
R
N
N
RCOCO2Et
NO
OReaccedilatildeoEnantioseletiva
ROEt
O
HO NO2RCOCO2Et
Reaccedilatildeo natildeoseletiva
CH3NO2
Esquema 12 Mecanismo da reaccedilatildeo de Henry proposto por Pedro e colab21
O estado de transiccedilatildeo para obtenccedilatildeo do produto da reaccedilatildeo de Henry foi
tambeacutem proposto pelo grupo (Figura 7)21 onde satildeo apresentados dois modelos de
aproximaccedilatildeo do nitrometano com o α-cetoester coordenado ao cobre com o
ligante (complexo)
MeMe
NMeN
CuO
O OEt
RONO
Me
NN
NO
Me
O
Cu
O O
ROEt
(i) (j)
Figura 7 Estados de transiccedilatildeo propostos por Pedro e colab21
Introduccedilatildeo
21
Sisti e colaboradores22 tambeacutem utilizaram triflato de cobre como aacutecido de
Lewis para coordenar com um ligante diamina derivado da cacircnfora (Figura 8)22
NH
NH
58
Figura 8 Ligante diamina derivado da cacircnfora22
O grupo aplica seu novo complexo na reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis
obtendo excesso enantiomeacuterico de ateacute 65 (Tabela 4)22
Tabela 4 Reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis catalisada pelo complexo (-)-58ndashCu(OTf)22
OH
R
R
OHOH
R
COOMe
OHOH
R
l) R = Hm) R = COOMen) R = COOiPro) R = COMep) R = Meq) R = OBn
59
60 61
Naftol (S) Produto Rend ()c ee ()d
59la 60l 65 6
59ma 60m 90 65e
59na 60n 83 61
59oa 60ordm 81 32
22 Caselli A Giovenzana G B Palmisano G Sisti M Pilati T Tetrahedron Asymmetry 2003 14 1451
Introduccedilatildeo
22
59pa 60p 63 9
59qa 60q 48 19
59l59mb 60r 62 7
a Outra maneira de reaccedilatildeo foi realizada da seguinte forma 05 mmol 59l-q (01 M) DCE-
MeCN (21 vv) 10 mol (-)-58 10 mol [(CuOTf)2C6H6] 4 Aring peneira molecular ar 40
degC 5-48 h b 025 mmol 59l025 mmol 59m c Rendimento isolado d Excesso
enantiomeacuterico determinado por HPLC (Chiralpakreg AD) Configuraccedilatildeo absoluta R e
Promovido para 95 por trituraccedilatildeo em EtOAc
Os complexos cataliacuteticos de cobre(II)-bisoxazolinas com eixo de simetria C2
foram empregados com sucesso por Evans e colaboradores23 para a reaccedilatildeo
aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio (Esquema 14) Excelentes
seletividades enantiofaciais foram obtidas para aceptores capazes de fazer
quelaccedilatildeo com α-benziloxi aldeiacutedos e piruvatos
23 a) Evans D A Murry J A Kozlowski M C J Am Chem Soc 1996 118 5814 b) Evans D A Kozlowski M C Burgey C S MacMillan D W C J Am Chem Soc 1997 119 7893 c) Evans D A Kozlowski M C Murry J A Burgey C S Campos K R Connell B T Staples R J J Am Chem Soc 1999 121 669 d) Evans D A Burgey C S Kozlowski M C Tregay S W J Am Chem Soc 1999 121 686 e) Evans D A Tregay S W Burgey C S Paras N A Vojkovsky T J Am Chem Soc 2000 122 7936
Introduccedilatildeo
23
ButS
OSiMe3
+ H
OOBn
O
N CuN
N
O
Ph PhButS
OOBn
OH10 mol
2+
2SbF6-
CH2Cl2 -78 degC
rend 100ee 99
ButS
OSiMe3
+Me
OOMe
Me O
N
O
CuN
OMe Me
ButBut
10 mol
CH2Cl2 -72 degC ButS
OOMe
O
Me OH
Me
rend 96synanti 982ee (syn) 99
62
63
2+
2SbF6-
Esquema 13 Reaccedilatildeo aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio23
A reaccedilatildeo aldoacutelica que emprega o sistema cataliacutetico Cu(II)-bisoxazolina com
piruvatos representa um meacutetodo importante para a obtenccedilatildeo de aacutelcoois terciaacuterios
com seletividade syn Interessantemente com a troca de Cu(II) por Sn(II) no
complexo ocorre a formaccedilatildeo dos respectivos adutos anti com excelentes niacuteveis
de estereosseleccedilatildeo (antisin 991 99 ee)24
Ambos os cetenotioacetais de siliacutecio E(O)- e Z(O)-α-substituiacutedos
forneceram os adutos aldoacutelicos de configuraccedilatildeo relativa syn mas com uma
significativa reduccedilatildeo em rendimento e seletividade para o isocircmero E(O) (Esquema
15)23 O complexo cataliacutetico Cu(II)-bisoxazolina tambeacutem exibiu alta
enantiosseletividade na reaccedilatildeo aldoacutelica entre o α-benziloxialdeiacutedo e o dienil
cetenoacetal de siliacutecio e em reaccedilotildees eno com glioxalatos e piruvatos
24 Evans D A MacMillan D W C Campos K R J Am Chem Soc 1997 119 10859
Introduccedilatildeo
24
ButS
OSiMe3
+ H
O
R
O
N CuN
N
O
Ph Ph
ButS
OOBn
OH10 mol
2+
2SbF6-
2) HCl 1NTHFMe
1)
CH2Cl2 -78 degC
Me
ZE = 955ZE = 199
R = BnOCH2 rend 90 synanti 973 ee 97rend 48 synanti 8614 ee 85
O
N CuN
N
O
Ph Ph10 mol
2+
2SbF6-
2) HCl 1NTHF
1)
CH2Cl2 -78 degC
Me3SiO
O O
Me Me
+H R
O
R = BnOCH2
O O
OOBn
Me Me
OH
rend 94ee 92
64
65
Esquema 14 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas de cetenotioacetais de siliacutecio23
A origem da seletividade estaacute baseada na coordenaccedilatildeo bidentada do
aldeiacutedo com o metal atraveacutes de um quelato de cinco membros formando-se um
complexo piramidal de base quadrada entre o catalisador e o aceptor (Figura 9)23
A coordenaccedilatildeo do aldeiacutedo ocorre de modo a permitir que a interaccedilatildeo mais forte se
alinhe no plano dos ligantes do metal enquanto a interaccedilatildeo mais fraca ocupa a
orientaccedilatildeo axial Segundo este modelo a aproximaccedilatildeo do enolato ocorre pela face
Si menos impedida23
Introduccedilatildeo
25
N NO
O N PhH
H Ph
Cu ORO H
HR Face Si
2+
66
Figura 9 Proposta de estado de transiccedilatildeo23
Kobayashi e colaboradores2526 desenvolveram um sistema cataliacutetico com o
cobre em meio aquoso Para esses sistemas cataliacuteticos o uso de solventes
proacuteticos como a aacutegua eacute essencial para a obtenccedilatildeo de altos rendimentos e
seletividades Em meio aquoso ocorre a supressatildeo do processo aquiral catalisado
por Me3Si+ e a aceleraccedilatildeo da reaccedilatildeo enantiosseletiva devido a fatores tais como
ligaccedilotildees de hidrogecircnio solvataccedilatildeo especiacutefica e interaccedilotildees hidrofoacutebicas os quais
paralelamente agrave quelaccedilatildeo do metal contribuem para o aumento da seletividade
Aleacutem disso em muitos casos eacute possiacutevel recuperar natildeo apenas os aacutecidos de Lewis
quantitativamente por simples extraccedilatildeo da fase aquosa mas tambeacutem os ligantes
quirais apoacutes purificaccedilatildeo2526
As reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina) entre os eacuteteres enoacutelicos de siliacutecio e aldeiacutedos aromaacuteticos
αβ-insaturados heterociacuteclicos e alifaacuteticos foram realizadas em uma soluccedilatildeo 91
de aacutegua-etanol com niacuteveis de seletividade de bons a moderados (Esquema 16)25
Outras misturas de solventes tambeacutem foram analisadas inclusive aacutegua pura mas
apresentaram resultados inferiores25
25 Nagayama S Kobayashi S J Am Chem Soc 2000 122 11531 26 Kobayashi S Hamada T Nagayama S Manabe K Org Lett 2001 3 165
Introduccedilatildeo
26
R1
OSiMe3
+ H
O
R2 R1
O
R2
OH
Me
N
O
N
O
RR
Me Me
R = iPr Bn
Cu(OTf)2 (20 mol)
EtOHH2O (91)-15 degC rarr 0 degC 20 hR = Ph Et iPr R = Ph 4-MeOPh
4-ClPh 2-Np 2-ThPhCH=CH C6H11 rend 56-98
synanti 6238 a 8515 ee (syn) 42-85
67
Esquema 15 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina)25
Um fator importante para o controle da estereosseletividade das reaccedilotildees
cataliacuteticas assimeacutetricas em meio aquoso eacute que a coordenaccedilatildeo metal-ligante quiral
seja superior agrave metal-aacutegua e que essa quelaccedilatildeo natildeo implique numa reduccedilatildeo
significativa da acidez de Lewis do metal
117 Catalisadores Quirais de Lantanidios
Em um outro trabalho desenvolvido por Chen e colaboradores27 as diiminas
representadas na Figura 10 foram escolhidas como ligantes quirais para a
coordenaccedilatildeo com triflatos de lantaniacutedios
27 Yang K-S Lee W-D Pan J-F Chen K J Org Chem 2003 68 915
Introduccedilatildeo
27
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
68 69
7071
Figura 10 Ligantes diiminas quirais27
A reaccedilatildeo escolhida pelo grupo para anaacutelise desses novos complexos foi a
reaccedilatildeo de Baylis-Hillman no emprego do lantacircnio como metal na cordenaccedilatildeo com
o ligante (catalisador usado na reaccedilatildeo) Para demonstrar a eficiecircncia desse novo
complexo o grupo fez uma comparaccedilatildeo utilizando outros trecircs metais de
coordenaccedilatildeo Eu(OTf)3 e Yb(OTf)3 La(OTf)3 Comprovou-se pelos dados obtidos
que o triflato de lantacircnio mais precisamente coordenado com o ligante 68 foi o
que forneceu maior excesso enantiomeacuterico na reaccedilatildeo (Tabela 5)27
Introduccedilatildeo
28
Tabela 5 Estudo dos metais em coordenaccedilatildeo com ligantes quirais na reaccedilatildeo de Baylis-
Hillman27
PhCHO +O
OCH3 Ph
OH O
OCH3
A 72
Entrada Ligante Aacutecido de
Lewis Rend ()b ee ()c Configuraccedilatildeod
1 68 Eu(Otf)3 81 0 S
2 68 Yb(OTf)3 72 17 S
3 68 La(OTf)3 75 84 S
4 69 La(OTf)3 70 67 S
5 70 La(OTf)3 71 11 S
6 71 La(OTf)3 0 - -
a Benzaldeiacutedo (05 mmol) reagiu com acrilato de metila A (05 mmol) na presenccedila de
DABCO (30 mol) e o catalisador aacutecido de Lewis (3 mol) em CH3CN (26 mL) agrave
temperatura ambiente por 10h b Rendimento isolado c Determinado por anaacutelise de HPLC
usando uma coluna quiral d Determinado por comparaccedilatildeo de rotaccedilatildeo oacuteptica com o valor
da literatura
Tendo em vista o sucesso obtido com o triflato de lantacircnio os estudos
foram ampliados utilizando o complexo 68-La(OTf)3 para a reaccedilatildeo de acrilatos A-
E com vaacuterios aldeiacutedos (Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman) esperando especificar a melhor
condiccedilatildeo reacional (Tabela 6)27
Introduccedilatildeo
29
Tabela 6 Complexo 68-La(OTf)3 para a Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman27
R1CHO +
O
OR2 R1
OH O
OR2
A R2 = CH3B R2 = t-BuC R2 = PhD R2 = BnE R2 = α-Naftila
73
Entrada Acrilato R1CHO (R1=) t (h) Rend ()b Configuraccedilatildeo Ee ()c
1 A CH3 10 85 S 10
2 A CH3CH2 10 89 S 7
3 A (CH3)2CH 10 75 S 6
4 A 4-MeOC6H4 10 55 S 66
5 B Ph 10 25 S 70
6 C Ph 10 97 Sd 75
7 D CH3 10 85 S 65
8 D CH3CH2 10 85 S 65
9 D Ph 10 75 Sd 75
10 D 4-MeOC6H4 10 50 S 95
11 D 4-NO2C6H4 10 93 S 85
12 E c-C8H11 13 71 S 71e
13 E CH3CH2 13 75 S 70f
14 E Ph 13 88 Sd 81
15 E 4-MeOC6H4 13 35 S 95
16 E 4-NO2C6H4 13 82 S 93
17 E Ph(CH2)2CH2 13 78 S 81
a Estas reaccedilotildees foram realizadas agrave temperatura ambiente b Rendimento isolado c
Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna quiral d A esterioquiacutemica absoluta
foi determinada por anaacutelise de HPLC depois da conversatildeo ao produto 73A (R1 = Ph R2 =
Introduccedilatildeo
30
CH3) A estereoquiacutemica absoluta dos outros produtos foram assinaladas por analogia e
ee foi determinado pela conversatildeo ao correspondente eacutester 73A (R1 = c-C6H11 R2 = CH3)
pela anaacutelise de HPLC f ee foi determinada pela conversatildeo do correspondente eacutester
73A (R1 = CH3CH2 R2 = CH3) por anaacutelise de HPLC
Uma proposta de estado de transiccedilatildeo que explica os resultados obtidos
estaacute representada na Figura 1127
Me
Me
N N
O
O
MeMeO
OLa
O O
RHR3N
Figura 11 Estado de transiccedilatildeo da reaccedilatildeo de Baylis-Hillman proposto por Chen e colab27
118 Catalisadores Quirais de Estanho
A utilizaccedilatildeo de aacutecido de Lewis quiral de estanho (II) preparado in situ pela
coordenaccedilatildeo de derivados quirais da (S)-prolina com Sn(OTf)2 foi accedilatildeo de estudo
desenvolvido por Mukaiyama e colaboradores28
A escolha de Sn(II) foi baseada na existecircncia de cinco orbitais d vazios para
o metal o qual poderia coordenar-se aos dois aacutetomos de nitrogecircnio do ligante
quiral e tambeacutem ao aldeiacutedo criando assim um ambiente quiral favoraacutevel agrave induccedilatildeo
assimeacutetrica29
28 a) Kobayashi S Fujishita Y Mukaiyama T Chem Lett 1990 1455 b) Mukaiyama T Uchiro H Kobayashi S Chem Lett 1990 1147 c) Kobayashi S Furuya M Ohtsubo A Mukaiyama T Tetrahedron Asymmetry 1991 2 635 29 Mukaiyama T Aldrichim Acta 1996 29 59
Introduccedilatildeo
31
A utilizaccedilatildeo de aacutecido de Lewis quiral de estanho (II) propiciou algumas das
primeiras indicaccedilotildees de que o controle da estereoquiacutemica absoluta poderia ser
obtido nas reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais natildeo ligados
covalentemente ao substrato ou ao catalisador (Esquema 17)30
Esquema 16 Reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais30
Os complexos de estanho bivalente modificados com ligantes derivados de
diaminas quirais associados a um co-catalisador (tipicamente um sal de Sn(IV)
como n-Bu3SnF ou n-Bu2Sn(OAc)2) mostraram excelentes niacuteveis de controle
estereoquiacutemico relativo e absoluto em reaccedilotildees aldoacutelicas de aldeiacutedos aromaacuteticos
αβ-insaturados e alifaacuteticos com cetenotioacetais de siliacutecio derivados de acetatos e
propionatos (Esquema 18)28
30 a) Kobayashi S Mukaiyama T Chem Lett 1989 297 b) Mukaiyama T Uchiro H Kobayashi S Chem Lett 1989 1001 c) Mukaiyama T Kobayashi S Sano T Tetrahedron 1990 46 4653 d) Kobayashi S Uchiro H Fijishita Y Shiina I Mukaiyama T J Am Chem Soc 1991 113 4247
Introduccedilatildeo
32
NNH
Me
EtS
OSiMe3
H
O
R EtS
O OSiMe3
RSn(OTf)2 (nBu)3SnF
EtCN -78 degCMe
+Me
R = Ph 4-MeOPh(E)-CH3CH=CH C6H11(E)-nBuCH=CH C7H15
20 mol
rend 71-80synanti 8911 a 1000ee (syn) 90 a gt 98
Esquema 17 Complexo de estanho bivalente coordenado com ligantes derivados de
diaminas quirais na presenccedila de um co-catalisador para reaccedilotildees aldoacutelicas28
A geometria da ligaccedilatildeo dupla do cetenotioacetal apresenta forte influecircncia
tanto na reatividade quanto na seletividade da reaccedilatildeo Por exemplo o enolato
E(O) reage com o benzaldeiacutedo produzindo o aduto aldoacutelico com seletividade syn
em alto rendimento (77 synanti = 937 90 ee) enquanto o correspondente
Z(O) reage mais lentamente produzindo o aduto em baixo rendimento e
seletividade (30 sinanti=5941 30 ee)
A presenccedila de um co-catalisador nestas reaccedilotildees eacute fundamental para a
obtenccedilatildeo de altos niacuteveis de seletividade O co-catalisador demonstra uma
afinidade por siliacutecio e presumivelmente serve para mediar a interaccedilatildeo entre o
cetenotioacetal e o promotor quiral permitindo a transferecircncia da quiralidade
Aleacutem disso a formaccedilatildeo indesejada de produtos da reaccedilatildeo promovida por
TMSOTf que ocasiona um decreacutescimo na estereosseletividade pode tambeacutem ser
minimizada pela adiccedilatildeo lenta dos reagentes agrave soluccedilatildeo do catalisador e pelo uso
de solventes polares como propionitrila31
A seletividade nas reaccedilotildees aldoacutelicas que empregam o promotor Sn(II)-
diamina quiral deve-se agrave orientaccedilatildeo do substituinte 1-naftil no nitrogecircnio (1-Nf) em
uma conformaccedilatildeo do complexo tipo biciclo[330]octano a qual bloqueia a 31 Kobayashi S Uchiro H Shiina I Mukaiyama T Tetrahedron 1993 49 1761
Introduccedilatildeo
33
aproximaccedilatildeo do enolato pela face Re do aldeiacutedo (Esquema 19)33 A adiccedilatildeo ocorre
atraveacutes de um estado de transiccedilatildeo aciacuteclico de forma a minimizar a interaccedilatildeo
gauche entre o substituinte β do cetenotioacetal e o grupo R do aldeiacutedo interaccedilatildeo
esta que resulta no aduto aldoacutelico syn A configuraccedilatildeo absoluta do produto de
reaccedilatildeo pode ser controlada pela escolha apropriada da diamina quiral32
NH
1-NfMe Sn
H
TfO OTf
R
O
HN N
SnMe
H
RH
O
H
Me SEt
OSiMe3(S)(S)
(E)Face Si
2+
(II)
2 TfO-
(Z)
R
O HMe
H
Sn
OSiMe3
SEt
L2+
2 TfO-
- LSn(OTf)2
EtS
O
Me
OSiMe3
R(S)
(R)
Esquema 18 Proposta de mecanismo de reaccedilotildees aldolicas catalisada por estanho em
coordenaccedilatildeo com diaminas quirais33
O sistema cataliacutetico triflato de Sn(II)-diamina quiral foi aplicado com sucesso
no controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio derivados de α-
alcoacutexi tioeacutesteres pelo uso do grupo protetor adequado permitindo a obtenccedilatildeo de
syn- e anti-12-dioacuteis com alta estereosseleccedilatildeo (Esquema 20)33 O substituinte α-
benziloxi do cetenotioacetal que permite a coordenaccedilatildeo do Sn(II) ao oxigecircnio
leva ao produto anti ao passo que o substituinte α-sililoxi forma o produto syn
32 Mukaiyama T Kobayashi S Uchiro H Shiina I Chem Lett 1990 129 33 a) Mukaiyama T Uchiro H Shiina I Kobayashi S Chem Lett 1990 1019 b) Mukaiyama T Shiina I Kobayashi S Chem Lett 1990 1902 c) Kobayashi S Horibe M Chem Eur J 1997 3 1472
Introduccedilatildeo
34
EtS
OSiMe3
OTBSH
O
R
NN
Pr
Sn(OTf)2(nBu)3Sn(OAc)2
EtCN -78 degC
20 mol
(S)
EtS
O
OTBSR
OSiMe3(S)
(R)(Z)+
Seletividade Syn
rend 46-86synanti 8812 a 937
ee (syn) 82-94
EtS
OSiMe3
OBnH
O
R
NN
Pr
Sn(OTf)2(nBu)3Sn(OAc)2
EtCN -78 degC
20 mol
(S)
EtS
O
OBnR
OSiMe3(R)
(R)(Z)+
rend 72-88synanti 919 a991ee (syn) 95-98
R = Ph(E)-CH3CH=CH
(E)-PhCH=CH C2H6
Seletividade Anti
Esquema 19 Controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio derivados de
α-alcoacutexi tioeacutesteres33
Nos uacuteltimos anos foram publicados vaacuterios trabalhos que utilizam a reaccedilatildeo
aldoacutelica cataliacutetica assimeacutetrica mediada por Sn(II) na siacutentese de produtos naturais
complexos entre eles o Taxol34 a Rapamicina35 a Cefalosporina D36 as
Esfingofunginas B e F (Esquema 21)37 a Febrifugina e a Isofebrifugina38
34 Mukaiyama T Shiina I Uchiro H Kobayashi S Bull Chem Soc Jpn 1994 67 1708 35 White J D Deerberg J Chem Commun 1997 1919 36 Shiina I Fukuda Y Ishii T Fujisawa H Mukaiyama T Chem Lett 1998 831 37 a) Kobayashi S Furuta T Hayashi T Nishijima M Hanada K J AmChem Soc 1998 120 908 b) Kobayashi S Furuta T Tetrahedron 1998 54 10275 38 Kobayashi S Ueno M Suzuki R Ishitani H Tetrahedron Lett 1999 40 2175
Introduccedilatildeo
35
NNH
Me
Sn(OTf)2 SnOEtCN -78 degC
20 mol
+
87 94 ee
HC6H13
O SEt
OSiMe3 C6H13
OH
SEt
O
1)
2) HCl 1NTHF(41)
NNH
Me
Sn(OTf)2 SnOEtCN -78 degC
20 mol
87 91 eesynanti = 973
SEt
OSiMe3
1)
2) HCl 1NTHF(41)
BnOH
O
RR = SiMe3
+ OBn
OH
OPh
O
R
C6H13
OH
OH
OH
OH
NH2
OH
O
( )5
Esfingofungina B
Esquema 20 Siacutentese do produto natural Esfingofungina B utilizando catalisadores
quirais de estanho37
119 Catalisadores Quirais de Alumiacutenio
Reaccedilotildees de Strecker envolvendo a adiccedilatildeo de HCN a iminas tambeacutem
podem ser catalisadas por aacutecidos de Lewis Jacobsen e colaboradores44
estudaram esta reaccedilatildeo na presenccedila de 5 mol de salen quiral de alumiacutenio
(Esquema 22)39 Neste caso excessos enantiomeacutericos da ordem de 91-95 foram
obtidos para aldiminas aromaacuteticas e 37-57 para aldiminas alifaacuteticas
39 Jacobsen E N Pfaltz A Yamamoto H Comprehensive Asymmetric Catalysis Springer Heidelberg 1999
Introduccedilatildeo
36
R1 H
N+ HCN
But
But
O
N N
O
But
ButAlCl
(5 mol)
(CF3CO)2OF3C N
O
CNR1R1 = Ph p-MeO-Ph 2-naftilat-Butila o-C6H11
Esquema 21 Reaccedilatildeo de Strecker com catalisador quiral de alumiacutenio39
12 Nioacutebio Como Aacutecido de Lewis em Cataacutelise Assimeacutetrica
O desenvolvimento de novos ligantes quirais eacute muito importante para a
siacutentese de compostos enantiomericamente puros no entanto a escolha do aacutecido
de Lewis ou metal de coordenaccedilatildeo a esse ligante revela tambeacutem seu grande
valor para cataacutelise assimeacutetrica Catalisadores quirais de nioacutebio foram pouco
estudados pelos quiacutemicos orgacircnicos poreacutem nos poucos exemplos encontrados
demonstraram ser eficientes quanto ao excesso enantiomeacuterico e ao rendimento
das reaccedilotildees
Um estudo que trata do pentacloreto de nioacutebio como aacutecido de Lewis foi
realizado por Howarth e Gillespie40 os quais empregaram a bis-oxazolina e o
pibox (Figura 12)40 como ligantes quirais na coordenaccedilatildeo com o metal (Nb)
40 Howarth J Gillespie K Molecules 2000 5 993
Introduccedilatildeo
37
But
But
OH
N N
HO
But
But
H H
NN
OON
R2 R4R1 R3
74 R1 R4 = H R2 R3 = iPr75 R1 R4 = H R2 R3 = iBu76 R1 R4 = fenil R2 R3 = H
77 R1 R4 = H R2 R3 = benzil
78 = S S Ligante Jacobssen79 = R R Ligante Jacobssen
Figura 12 Ligantes quirais de bis-oxazolina e pibox utilizados em coordenaccedilatildeo com o
nioacutebio40
A reaccedilatildeo utilizada pelos pesquisadores na investigaccedilatildeo do potencial de
induccedilatildeo assimeacutetrica foi a reaccedilatildeo de Diels-Alder (Esquema 23)40
R1
O
R2
+CHOR1
R2
R1
CHO
R2
R1 = H R2 = MeCrotonaldeiacutedo
R1 = Me R2 = HMetacroleiacutena
+
Esquema 22 Reaccedilatildeo de Diels-Alder40
De acordo com a Tabela 740 podemos observar que os melhores
resultados obtidos foram os alcanccedilados pelos ligantes 78 e 79 com rendimentos
que variaram de 28-67 e excessos enantiomeacutericos de 19-42
Tabela 7 Emprego dos complexos de nioacutebio para a reaccedilatildeo de Diels-Alder40
Ligante Dienofilo Rend ()
A B Raio EndoExo A B
ee () A B
74 M 12 36 793 1585 lt3 10 (S)
C 7 18 928 8515 lt3 lt3
75 M 40 87 1090 892 lt3 10 (S)
Introduccedilatildeo
38
C 27 39 8515 8713 lt3 lt3
76 M 68 70 1189 991 11 (R) 23 (R)
C 25 71 8911 8812 lt3 lt3
77 M 99a 56 892 1090 lt3 lt3
C 22 35 8812 8713 lt3 lt3
78 M 67a 86 991 793 40 (R) 40 (R)
C 39 58 8911 7624 25 (R) 19 (R)
79 M 49 74 1090 694 38 (S) 42 (S)
C 28 61 8515 7921 27 (S) 25 (S)
M = Metacroleiacutena C = Crotonaldeiacutedo A = ausencia de NH4PF6 B = presenccedila de NH4PF6 a Reaccedilatildeo procedida por 48 h em vez de 24 h nr = natildeo houve reaccedilatildeo
Os autores isolaram e caracterizaram o complexo com nioacutebio na intenccedilatildeo
da identificaccedilatildeo estrutural do novo catalisador quiral (Figura 13)40
But
But
O
N N
O
But
But
H H
NbO
80
Figura 13 Proposta estrutural do catalisador quiral de nioacutebio40
O desenvolvimento de um novo complexo na utilizaccedilatildeo do pentametoacutexido
de nioacutebio como aacutecido de Lewis foi tambeacutem alvo de estudo de Kobayashi e
colaboradores41 O complexo preparado envolve a coordenaccedilatildeo de dois metais de
nioacutebio com duas moleacuteculas do ligante tridentado derivado do BINOL (Figura 14)41
Sua estrutura foi confirmada por raio X e espectroscopia de RMN
41 Arai K Lucarini S Salter M M Ohta K Yamashita Y Kobayashi S J Am Chem Soc 2007 129 8103
Introduccedilatildeo
39
OHOH
OH
iPrOO
Nb
LMeO
MeOOMeO
NbO
OO
MeO LPri
iPr
81 82 L =N
N Me
Figura 14 Complexo do ligante tridentado derivado do BINOL em coordenaccedilatildeo com o
nioacutebio41
A eficiecircncia do complexo foi testada para a reaccedilatildeo do tipo Mannich
(Esquema 24)41 fornecendo o produto em bons rendimentos e excesso
enantiomeacutericos
Ar H
N
HO
R2
R2
XR3
OSiMe3NH
OH
Ar XR3
O
R2R2
+Nb(OMe)5 81
NMIPeneira molecular 3Aring
Rend 18 - 67ee 2 - 48
Esquema 23 Reaccedilatildeo do tipo Mannich usando complexos quirais de nioacutebio41
Vaacuterios oacutexidos de nioacutebio em coordenaccedilatildeo com o ligante 81 foram
analisados para a reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina Outros
fatores testados foram os ligantes auxiliares e os aditivos (Tabela 8)41 De acordo
com os dados pode-se notar que a presenccedila de um ligante auxiliar foi importante
para aumentar o rendimento e o excesso enantiomeacuterico
Introduccedilatildeo
40
Tabela 8 Reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina41
O
H
H
+ PhNH2
Nb(OR)5 (10 mol)81 (11 mol) Ligante
Auxiliar (11 mol)
Aditivo (12 mol)CH2Cl2 0 degC 18 h
OH
NHPh
83 84
Entrada Fonte de Nb Ligante auxiliar aditivo Rend ()a ee ()b
1c Nb(OMe)5 - NMId 18 2
2e Nb(OMe)5 (R)-BINOL NMId 21 4
3e Nb(OMe)5 (S)-BINOL NMId 29 33
4e Nb(OMe)5 (S)-BINOL 26-lutidina 30 27
5e Nb(OMe)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 34 48
6 Nb(OMe)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 38
7 Nb(OEt)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 48 34
8 Nb(OnPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 41
9 Nb(OiPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 55 48
10 Nb(OtBu)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 47
11 Nb(OiPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 67 33
12 Nb(OiPr)5 2-fenilfenol 26-lutidina 60 41
13 Nb(OiPr)5 3-fenilfenol 26-lutidina 44 31
14 Nb(OiPr)5 4-fenilfenol 26-lutidina 49 40
15 Nb(OiPr)5 fenol 26-lutidina 63 38
16 Nb(OiPr)5 4-fluorofenol 26-lutidina 58 33
17 Nb(OiPr)5 4-tbutilfenol 26-lutidina 62 48
18 Nb(OiPr)5 2-naftol 26-lutidina 56 32 a Rendimento isolado b Determinado por cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo HPLC c
12 mol 81 d N-Metilimidazol e Em CH2Cl2Tolueno (11)
Introduccedilatildeo
41
O grupo desenvolveu um novo ligante tetradentado derivado tambeacutem do
BINOL o qual foi colocado em coordenaccedilatildeo com o nioacutebio e aplicado para a
mesma reaccedilatildeo anterior (Tabela 9)41
Tabela 9 Anaacutelise do ligante tetradentado derivado do BINOL para a reaccedilatildeo do peroacutexido
de meso-ciclohexano com a anilina41
OHOH
OH
OH
R2
R2
R1
R1
OHOH
OH
OMe
iPr
iPr
85s R1 = H R2 = H85t R1 = H R2 = Me85u R1 = H R2 = iPr85v R1 = H R2 = tBu85x R1 = H R2 = Ph85z R1 = Me R2 = iPr85w R1 = I R2 = iPr85s-w 86
O
H
H
+ PhNH2
Nb(OR)5 (10 mol)Ligante 85 (11 mol)
Tolueno-CH2Cl2 (32)Peneira molecular 4Aring
0 degC 18 h
OH
NHPh
83 ent-8487a
(1R2R)-2-(fenilamino)ciclohexanol
Entrada Fonte de Nb Ligante R1 R2 Rend () ee ()
1a Nb(OMe)5 85s H H 64 -35
2 Nb(OMe)5 85t H Me 76 25
3 Nb(OMe)5 85u H iPr quant 70
4 Nb(OMe)5 85v H tBu 63 32
5a Nb(OMe)5 85x H Ph 96 -18
6 Nb(OMe)5 85z Me iPr 93 58
7 Nb(OMe)5 85w I iPr 89 52
8 Nb(OMe)5 86 H iPr 83 37
9b Nb(OPr)5 85u H iPr 85 11
10c Nb(OPr)5 85u H iPr 64 66
Introduccedilatildeo
42
11 Nb(OPr)5 85u H iPr 90 68 a (1S2S) composto formado b Reaccedilatildeo na presenccedila de CH2Cl2 c Reaccedilatildeo na presenccedila de Tolueno-
CH2Cl2 (11)
Verificando que o ligante 85c foi o que forneceu melhores resultados
iniciou-se uma investigaccedilatildeo de diferentes epoacutexidos e condiccedilotildees de temperatura
(Tabela 10)41
Tabela 10 Anaacutelise do melhor epoacutexido41
O
RR+ PhNH2
Nb(OMe)5 (10 mol)Ligante 85c (11 mol)
Tolueno-CH2Cl2 = 32Peneira molecular 4Aring016 M temp tempo
R
NHPh
OH
R
12 equiv 10 equiv88a-k 83 89a 90aa-90ka ent-84
Entrada Epoacutexido ProdutoTemp
(degC) Tempo
(h) Rend ()a
ee ()
1 O
Me Me 88a 90aa -15 18 quant 95b
2 O
Et Et 88b 90ba -15 18 2c 38
3 O
Pr Pr 88c 90ca -15 18 9c 84
4 O
Bu Bu 88d 90da -15 18 26 31
5 O
Ph Ph 88e 90ea -15 18 21 52
6 O
88f 90fa -30 72 54 91
7 O
88g 90ga -30 48 69 89
8 88g 90ga -15 72 quant 86
Introduccedilatildeo
43
9 O
83 ent-84 0 18 quant 70
10 83 ent-84 -15 18 80 79
11 O
88h 90ha 0 18 92 83
12 88h 90ha -15 18 59 86
13 BocN O
88i 90ia -15 18 78 89
14 CbzN O
88j 90ja -30 42 81 87
15 O O
88k 90ka -15 24 77 82
a Rendimento puro b Carga cataliacutetica 1 mol 82 de rendimento 92 de ee 05 mol 90 de
rendimento 90 de ee 025 mol 86 de rendimento 88 de ee c Rendimento determinado
por NMR-1H com o padratildeo interno do naftaleno
O grupo fez vaacuterios outros testes para a mesma reaccedilatildeo e todas deram
excelentes excessos enantiomeacutericos (gt80)41
Os dados mostrados nas pesquisas anteriores confirmam que o uso do
nioacutebio como aacutecido de Lewis eacute muito eficiente e que muito tem a contribuir para o
desenvolvimento de novos catalisadores quirais
13 Reaccedilatildeo de Henry
A Reaccedilatildeo de Henry ou nitroaldol eacute uma reaccedilatildeo importante na formaccedilatildeo da
ligaccedilatildeo C-C entre um nitroalcano e um composto carboniacutelico (aldeiacutedo ou cetona)42
A reduccedilatildeo do grupo nitro formado na reaccedilatildeo de Henry a um grupo amino fornece
um aminoaacutelcool que eacute um intermediaacuterio importante na siacutentese de moleacuteculas com
elevada importacircncia farmacoloacutegica43
42 a) Henry L C R Acad Sci Ser C 1895 1265 b) Henry L Bull Soc Chim Fr 1895 13 999 43 a) Seebach D Colvin E W Leher F Weller T Chimia 1979 33 118 (b) Rosini G In Comprehensive Organic Synthesis Trost B M Ed Pergamon Oxford 1991 Vol 2 p 321
Introduccedilatildeo
44
131 Cataacutelise Assimeacutetrica na Reaccedilatildeo de Henry
Os primeiros estudos que abordaram a cataacutelise assimeacutetrica na reaccedilatildeo de
Henry teveram iniacutecio em 1992 por Shibasaki e colab44 que basearam seus
estudos inicialmente a partir de um ciclo cataliacutetico onde o ligante orgacircnico se
ligaria ao metal na obtenccedilatildeo de um complexo quiral ou catalisador molecular
para uma posterior coordenaccedilatildeo dos reagentes havendo entatildeo a reaccedilatildeo e a
formaccedilatildeo do produto desejado Ainda hoje se utiliza este meacutetodo nos trabalhos de
cataacutelise assimeacutetrica
Os estudos foram realizados com o complexo BINOL ndash La3(O-t-Bu)9 e
verificaram que os alcoacutexidos aleacutem de atuarem como ligantes do catalisador
tambeacutem demonstraram ser bastante eficientes como base na reaccedilatildeo devido ao
seu alto potencial de ionizaccedilatildeo e eletronegatividade Foi observado que o
complexo BINOL-La na reaccedilatildeo de nitroaldol forneceu o produto em 90 de
excesso enantiomeacuterico (Esquema 25)44
La3(O-t-Bu)9
+
OHOH
La-alcoacutexidoOpticamente Ativo
O
La
LaN
O
RCHO
O
La
La
R
NO2
MeNO2
OH
RNO2
91
Esquema 24 Mecanismo de reaccedilatildeo do complexo BINOL-La44
44 Sasai H Takeyuki S Arai T Shibasaki M J Am Chem Soc 1992 114 4418
Introduccedilatildeo
45
O ciclo cataliacutetico proposto (Esquema 26)45 envolve inicialmente o
complexo La-alcoacutexido 92 coordenado ao liacutetio que atua como uma base de
Broumlnsted na desprotonaccedilatildeo do nitroalcano formando o complexo 93 Este entatildeo
reage com o aldeiacutedo formando o complexo 94 no qual o carbono ligado ao
nitrogecircnio agindo como um nucleofilo reage com o aldeiacutedo para a formaccedilatildeo do
complexo 95 Em seguida o complexo eacute regenerado voltando ao estado inicial do
ciclo
RNO2
OH
LaO
O OO
O O
Li
Li
Li
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
CH3NO2
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
O
R
RCHO
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
OR
92
93
94
95
Esquema 25 Proposta de mecanismo do complexo45
O grupo de Shibasaki analisou tambeacutem o efeito seletivo syn e anti na
reaccedilatildeo de nitroaldol por meio de projeccedilotildees de Newman (Esquema 27)46 O
impedimento esteacutereo encontrado na configuraccedilatildeo anti explica o favorecimento da
seletividade syn do produto de nitroaldol (Tabela 11)47
45 Shibasaki M Yoshikawa N Chem Rev 2002 102 2187 46 Shibasaki M Kanai M Matsunaga S Aldrichim Acta 2006 39 31 47 Takaoka E Yoshikawa N Yamada Y Sasai H Shibasaki M Heterocycles 1997 46 157
Introduccedilatildeo
46
H
Me O
RH
LaO
LiO
NMe
H O
RH
LaO
LiO
N
Syn Anti
H
Me
OR
OLi
ON
H
La Me
H
OR
OLi
ON
H
La
Syn Anti
Esquema 26 Projeccedilotildees de Newman do intermediaacuterio para a reaccedilatildeo de nitroaldol
diastereosseletiva46
Tabela 11 Reaccedilatildeo de nitroaldol diastereosseletiva47
RCHO + Nitro alcano33 mol de 91
La3(O-t-Bu)9
THFR
ROH
NO2
+ RR
OH
NO2
Syn Anti
R Nitro alcano Rend () synanti ee do syn
PhCH2CH2 CH3CH2NO2 70 8911 96
PhCH2CH2 CH3(CH2)2NO2 85 937 98
PhCH2CH2 OH(CH2)2NO2 97 928 98
CH3(CH2)4 OH(CH2)2NO2 95 928 98
Introduccedilatildeo
47
Tur e Saaacute48 utilizaram praticamente o mesmo mecanismo cataliacutetico de
Shibasaki poreacutem ao inveacutes de um aldeiacutedo o grupo realizou seus estudos de reaccedilatildeo
de nitroaldol com trifluorometil cetona pois o aparecimento de metodologias que
produzam carbonos α-trifluorometil tetrassubstituiacutedos tem atraiacutedo o interesse de
diversos grupos de pesquisa principalmente devido a drogas como Efavirenz
(anti-HIV)49 O complexo em anaacutelise foi um sal monometaacutelico quiral [(ΔSSS)-
Binolam]3La(OTf)3 (Figura 15) que constitui uma combinaccedilatildeo de 3 equivalentes
do 33rsquo-bis-dietilaminometil-22rsquo-dihidroacutexi-11rsquo-dinaftaleno (ldquobinolanrdquo)50 com 1 equiv
de lantaniacutedeo-triflato51
OHOH
CH2NEt2
CH2NEt2
Binolam (S)-96
OON NH H
OO
N
N
H
H
OO
N
N
H
H Ln
+3
bull3[TfO-]
[(ΔSSS)-Binolam]3bullLn(OTf)3 97Ln
Figura 15 Complexo do ldquoBinolamrdquo (S)-9648
Foi provado que o grupo ndashCF3 aumenta o caraacuteter eletrofiacutelico da cetona
influenciando a enantiosseletividade Com isto eles realizaram seus estudos em 48 Tur F Saaacute J M Organic Letters 2007 9 5079 49 Pierce M E Parsons R L Jr Radesca L A Lo Y S Silverman S Moore JRIslam Q Choudhury A Fortunak JM D Nguyen D Luo C Morgan S J Davis WP Confalone PM Chen C ndashY Tillyer R D Frey L Tan L Xu F ZhaoD Thompson A S Corley E G J Org Chem 1998 63 8536 50 (a) Baeza A Naacutejera C Sansano J M Saaacute JM Chem Eur J 2005 11 3849 (b) Baeza A Casas J Naacutejera C Sansano J M Saaacute J M Org Lett 2002 4 2589 51 Aspinall H C Chem Rev 2002 102 1807
Introduccedilatildeo
48
diversas cetonas variando somente o grupo R como demonstra a Tabela 12 Os
melhores resultados foram obtidos partindo dos compostos 98n 98p e 98q
Tabela 12 Condensaccedilatildeo enantiosseletiva de nitroaldol com triofluorometil cetona 98l-r48
R CF3
O+ CH3NO2
(ΔSSS)-97La (25 mol)Proton spongereg (25 mol)
CH2CN-40 degC96 h RNO2
F3C OH
98l-r 99l-r
Entrada R (cetona 98) Produto 99 Rend ()a ee ()b
1 Et (98l) 99i 55 85 (S)
2 Bn (98m) 99m 93 92 (S)
3 Ph (98n) 99n 78 96 (S)
4 3-CF3-C6H4 (98o) 99o 55 97 (S)
5 4-F-C6H4 (98p) 99p 68 97 (S)
6 4-t-Bu-C6H4 (98q) 99q 50 98 (S)
7 PhCequivC (98r) 99r 82 80 (S) a Rendimento isolado apoacutes coluna cromatograacutefica b Determinado por HPLC quiral
(Colunas Daicel Chiralpak AS-H ou Chiralcel OJ-H) A configuraccedilatildeo absoluta de 99n foi
estabelecida como (S) pela conversatildeo em 100c e anaacutelise de raio-X Por conseguinte a
configuraccedilatildeo absoluta dos demais nitroaldois 99 foi tentativamente designada como (S) c
Reaccedilatildeo realizada a ndash30 degC 7 dias
Gao e Martell52 foram mais criteriosos no trabalho de estudo de novos
ligantes quirais macrociacuteclicos de N4S2 e N6S3 Este grupo realizou primeiramente
um estudo analiacutetico dos melhores iacuteons para se coordenarem com esses ligantes
Foram testados os iacuteons Cu2+ Co2+ Zn2+ Ni2+ Ag+ e Ca2+ e o que forneceu melhor
resultado foi o Zn2+ Com isto iniciaram-se estudos com os novos complexos de
zinco na reaccedilatildeo de Henry
52 Gao J Martell A E Org Biomol Chem 2003 1 2801
Introduccedilatildeo
49
Para a preparaccedilatildeo do complexo foram testados 1 equivalente do ligante
para 1 2 ou 3 equivalentes de dietil zinco (Esquema 28)52
NH
NH
SHN
SHN
L101
HNNH
S S
NH HN
NH HNS N N
SS
NN
NN
S
Zn
ZnZn
Et EtEt
Et
Et
Et
3 equiv Zn(Et)2
10 M hexano
L102 L102[Zn(II)(Et2)]3
Esquema 27 Preparaccedilatildeo dos complexos utilizando dietil zinco52
O catalisador entatildeo preparado foi colocado direto no sistema reacional
contendo benzaldeiacutedo e nitrometano (reaccedilatildeo de nitroaldol ndash Esquema 29) dando
especial atenccedilatildeo para o estudo das quantidades estequiomeacutetricas dos ligantes
com o dietil zinco conforme eacute demonstrado na Tabela 13 Pode-se observar que 1
equivalente do ligante para 3 equivalentes do dietil zinco forneceu melhor
rendimento e excesso enantiomeacuterico
CHO
+
CH3NO2
5 mol do catalisador
THF -20 degC 48 h
NO2
OH
Esquema 28 Reaccedilatildeo de nitroaldol catalisada por complexos de Zn
Introduccedilatildeo
50
Tabela 13 Reaccedilatildeo cataliacutetica de Nitroaldol com CH3NO2 (concentraccedilatildeo do catalisador eacute 5
mol)52
Entrada Catalisador Solvente Rend ()a ee ()b
1 1 R 2 R-DACH + Zn(II) THF 19 21
2 L101 + Zn(II) THF 45 39
3 L102 + Zn(II) THF 54 51
4 L102 + 2Zn(II) THF 63 57
5 L102 + 3Zn(II) THF 68 75 a Todas as reaccedilotildees foram realizadas na escala de mmol 20 mmol do
aldeiacutedo na presenccedila de 100 mg de peneira molecular 4Aring b O excesso
enantiomeacuterico foi determinado por HPLC quiral (Coluna Chiralcel OD)
OBJETIVOS
ldquoAs ideacuteias satildeo um capital que soacute daacute juros
nas matildeos do talentordquo
(Rivarol)
Objetivo
51
2 Objetivos
Verificando a presenccedila de poucos trabalhos publicados com
catalisadores quirais de nioacutebio e a ampla disponibilidade deste em territoacuterio
nacional nosso objetivo eacute a siacutentese de novos catalisadores quirais de nioacutebio
A meta do trabalho inclui a investigaccedilatildeo da viabilidade aplicaccedilatildeo
sinteacutetica implicaccedilotildees mecaniacutesticas e limitaccedilotildees do uso destes complexos como
catalisadores na reaccedilatildeo de Henry
RESULTADOS E DISCUSSAtildeO
ldquoPensar eacute o trabalho mais pesado que
haacute Talvez seja essa a razatildeo para tatildeo
poucos se dedicarem a issordquo
(Henry Ford)
Resultados e Discussatildeo
52
3 Resultados e Discussatildeo
A seguir seratildeo apresentados e discutidos os resultados obtidos durante
a realizaccedilatildeo do presente trabalho Inicialmente seraacute discutida a siacutentese do
ligante imina quiral e em seguida discutir-se-aacute a aplicaccedilatildeo do mesmo em
coordenaccedilatildeo com o nioacutebio na reaccedilatildeo de Henry (nitroaldol)
31 Escolha do Ligante Quiral
Iminas satildeo compostos facilmente preparados por reaccedilatildeo de uma amina
primaacuteria com aldeiacutedos ou cetonas geralmente sob cataacutelise aacutecida Assim como
nos aminoaacutelcoois e outros ligantes as iminas possuem tambeacutem uma
importante caracteriacutestica estrutural que favorece a coordenaccedilatildeo com o nioacutebio e
outros metais atraveacutes do aacutetomo de nitrogecircnio Diante dessas caracteriacutesticas
favoraacuteveis para o desenvolvimento de novos ligantes quirais em cataacutelise
assimeacutetrica focalizamos na ideacuteia de obtenccedilatildeo da diimina da Figura 16 Sua
preparaccedilatildeo estaacute descrita no Esquema 29 e natildeo haacute relato de seu uso como
ligante quiral em reaccedilotildees orgacircnicas
N N
Figura 16 Ligante diimina
32 Preparaccedilatildeo do Ligante Diimina
O processo de preparaccedilatildeo do ligante inicia-se partindo da cacircnfora na
reaccedilatildeo com etilenodiamina tendo o BF3EtO2 como aacutecido de Lewis em uma
uacutenica etapa de reaccedilatildeo (Esquema 29)26 Assim o ligante diimina foi obtido em
86 de rendimento
Resultados e Discussatildeo
53
N NO
H2N NH2
BF3Et2OTolueno
Refluxo (Dean-Stark) 86
Esquema 29 Siacutentese do ligante imina
O produto foi obtido na forma de um oacuteleo incolor o qual foi purificado
atraveacutes de cromatografia em coluna de gel de siacutelica eluiacutedo com hexano e
acetato de etila (82) obtendo-se um soacutelido branco O produto foi identificado
por RMN-1H atraveacutes do aparecimento dos picos na faixa de 335 a 355 ppm
(multipleto) e 238 ppm (dubleto) como mostra a Figura 17
Figura 17 Espectro de RMN-1H (CDCl3 300 MHz) do ligante diimina
O ligante diimina foi tambeacutem identificado por RMN-13C (Figura 18) onde
observou-se o aparecimento do pico proacuteximo a 180 ppm indicando a presenccedila
Resultados e Discussatildeo
54
de C=N da funccedilatildeo imina A mateacuteria-prima (cacircnfora) apresenta a regiatildeo do pico
de C=O em 220 ppm o que comprova a formaccedilatildeo do produto desejado
Figura 18 Espectro de RMN-13C (CDCl3 75 MHz) do ligante diimina
33 Preparaccedilatildeo dos Catalisadores Quirais de Nioacutebio
Em muitos trabalhos que envolvem cataacutelise assimeacutetrica haacute uma grande
preocupaccedilatildeo quanto agrave caracterizaccedilatildeo dos complexos de coordenaccedilatildeo pois
aleacutem de poder comprovar a formaccedilatildeo e obtenccedilatildeo do complexo pode-se
tambeacutem obter sua estrutura O interesse na sua estrutura eacute fundamentado em
uma provaacutevel explicaccedilatildeo para as interaccedilotildees intramoleculares ou estado de
transiccedilatildeo das reaccedilotildees em cataacutelise e consequentemente na descriccedilatildeo do
mecanismo de reaccedilatildeo
O meacutetodo utilizado na preparaccedilatildeo dos catalisadores eacute bastante simples
e consiste na complexaccedilatildeo do ligante com o nioacutebio (Esquema 30) onde foram
estudados nas proporccedilotildees de 11 e 21 respectivamente
Resultados e Discussatildeo
55
N N
NbCl5Solvente
TA N N
NbCl ClCl
Esquema 30 Meacutetodo geral de preparaccedilatildeo do catalisador quiral de nioacutebio
Esses catalisadores foram cuidadosamente preparados em tolueno e um
sistema munido de argocircnio livres de qualquer interaccedilatildeo com a aacutegua ou
oxigecircnio do ar que decomporiam o NbCl5 tornando-o inativo ou seja improacuteprio
para o uso podendo impossibilitar a formaccedilatildeo do complexo Apoacutes alguns
minutos de reaccedilatildeo os complexos formados foram isolados por simples
evaporaccedilatildeo do solvente da reaccedilatildeo
Para caracterizaccedilatildeo dos novos complexos foram realizadas anaacutelises de
RMN-1H e RMN-13C nos complexos formados a partir da proporccedilatildeo de 11 e 21
do ligante e do NbCl5 respectivamente Conforme demonstrado na Figura 19
em comparaccedilatildeo com as Figuras 17 e 18 pode-se observar o deslocamento
dos picos tanto no espectro de 1H como no espectro de 13C confirmando que
houve a formaccedilatildeo do complexo No espectro de RMN-13C em especial pode-se
verificar com melhor nitidez o deslocamento do carbono C=N onde antes da
complexaccedilatildeo o mesmo apresentou pico na regiatildeo proacutexima de 180 ppm e
complexado ao nioacutebio o pico deslocou-se para a regiatildeo proacutexima a 210 ppm
Resultados e Discussatildeo
56
Figura 19 Espectros de RMN-1H (CD3OD 300 MHz) e RMN-13C (CD3OD 75 MHz)
do complexo (1 equiv para 1 equiv do NbCl5) respectivamente
Resultados e Discussatildeo
57
Figura 20 Espectros de RMN-1H (CD3OD 300 MHz) e RMN-13C (CD3OD 75 MHz)
do complexo (2 equiv do ligante para 1 equiv do NbCl5) respectivamente
Na Figura 20 observou-se tambeacutem com sucesso a formaccedilatildeo do
complexo na proporccedilatildeo de 2 equiv do ligante para 1 equiv do NbCl5 Assim
Resultados e Discussatildeo
58
como anteriormente houve o deslocamento dos picos tanto em RMN-1H como
em RMN-13C este uacuteltimo com pico do C=N deslocado tambeacutem
aproximadamente para 210 ppm
Mediante os estudos das estruturas de alguns complexos propostas na
literatura4041 foram idealizadas algumas provaacuteveis foacutermulas estruturais para o
complexo com nioacutebio (Figura 21) As estruturas 103 e 105 representam a
coordenaccedilatildeo do ligante imina com o nioacutebio na proporccedilatildeo de 11 Jaacute a estrutura
104 demonstra a complexaccedilatildeo do ligante imina com o nioacutebio na proporccedilatildeo de
21 respectivamente
N N
NbCl Cl Cl
N
N
Nb
N
N Cl
N
N
NbCl
ClNb
N
N
Cl
Cl
103104 105
2Cl-
2Cl-2Cl- 2Cl- 2Cl-
Figura 21 Provaacuteveis estruturas de coordenaccedilatildeo do nioacutebio com o ligante
Para confirmaccedilatildeo das foacutermulas estruturais da Figura 21 seria
interessante realizar algumas anaacutelises tais como anaacutelise elementar massa de
alta resoluccedilatildeo e raios X O soacutelido obtido a partir da simples evaporaccedilatildeo do
solvente da reaccedilatildeo apresentou caracteriacutesticas amorfas que incapacitaram a
realizaccedilatildeo de raios X Poreacutem haacute possibilidade de se tentar a recristalizaccedilatildeo
procurando-se obter formas cristalinas do composto Este eacute um fato a ser
estudado para desvendar as foacutermulas estruturais
34 Reaccedilatildeo de Henry ou Reaccedilatildeo de Nitroaldol Em alguns dos recentes trabalhos envolvendo cataacutelise assimeacutetrica
pode-se verificar o interesse de grande parte dos pesquisadores pela reaccedilatildeo
Resultados e Discussatildeo
59
de Henry Nos estudos dos publicados esta reaccedilatildeo demonstrou ser um meacutetodo
bastante eficiente apresentando excessos enantiomeacutericos que variam de 80
a 100 aleacutem de fornecer excelentes rendimentos Portanto resolveu-se
aplicar o complexo do ligante diimina coordenado ao nioacutebio na reaccedilatildeo de
nitroaldol (Esquema 31)
H
O OHNO2
CH3NO2 +
ComplexoSolvente
Et3NTemp
Esquema 31 Reaccedilatildeo de Henry
No estabelecimento das condiccedilotildees reacionais para as reaccedilotildees de
nitroaldol promovidas pelo ligante diimina coordenado com NbCl5 foram
considerados os seguintes fatores solvente temperatura base modo de
adiccedilatildeo dos reagentes e estequiometria dos reagentes Cada um foi testado e
analisado criteriosamente com a intenccedilatildeo de se verificar aquela condiccedilatildeo
favoraacutevel para um bom rendimento e principalmente bom excesso
enantiomeacuterico o que eacute o objetivo principal do trabalho
341 Escolha do Solvente e Temperatura O solvente adequado a ser utilizado nas reaccedilotildees de Henry promovidas
pelo complexo foi determinado efetuando-se a reaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com
nitrometano na presenccedila da base Et3N usando-se alternativamente os
solventes acetonitrila diclorometano clorofoacutermio acetato de etila metanol
etanol THF e tolueno Juntamente com os solventes a temperatura foi tambeacutem
variada A Tabela 14 mostra os resultados obtidos para cada solvente nas
seguintes condiccedilotildees de temperatura TA -50 degC rarr -20 degC
Resultados e Discussatildeo
60
Tabela 14 Reaccedilatildeo de Henry variando o solvente e a temperatura
H
O OHNO2
CH3NO2 +N N
8 NbCl5 SolventeEt3N Temp
8
Entrada Solvente T (degC) t (h) Rend ()b ee ()e
1 MeOH TA 24 60 48
2 MeOH -20a 22 85 57
3 EtOH TA 24 81 53
4 EtOH -20a 23 72 5
5 THF TA 21 95 59
6 THF -20a 24 68 -c
7 Tolueno TA 20 97 22
8 Tolueno -20a 24 83 -c
9 PEG TA 114 63 26
10 PEG -20a 24 70 -c
11 AcOEt TA 96 20 -d
12 CHCl3 TA 72 17 -d
13 CH2Cl2 TA 96 10 -d
a Temperatura inicial de ndash50 degC que foi aumentada para ndash20 degC b
Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em
coluna c Natildeo foi possiacutevel identificar o excesso enantiomeacuterico d
Excesso enantiomeacuterico natildeo calculado por ter apresentado rendimento
muito baixo e Os excessos enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC
Shimadzu modelo SPD-20A com detector UVVIS e coluna quiral
Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
De acordo com a Tabela 14 a utilizaccedilatildeo do tolueno como solvente da
reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente (entrada 7) forneceu melhor rendimento
(97) poreacutem um baixo excesso enantiomeacuterico (22) Com os solventes EtOH
e THF foram obtidos bons resultados sendo favorecida a reaccedilatildeo agrave
temperatura ambiente em ambos os casos (entradas 3 e 5 respectivamente) A
Resultados e Discussatildeo
61
utilizaccedilatildeo de MeOH como solvente forneceu melhores resultados agrave temperatura
de ndash20 degC (entrada 2) As reaccedilotildees realizadas em PEG AcOEt CHCl3 e CH2Cl2
natildeo apresentaram resultados satisfatoacuterios (entradas 9 ndash 13) Assim as
condiccedilotildees experimentais mais promissoras envolvem o uso do solvente THF
na reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente que apresentou 95 de rendimento e 59
de excesso enantiomeacuterico do nitroaldol (entrada 5)
O bom resultado obtido tendo-se o THF como solvente deve estar
relacionado com a alta solubilidade do pentacloreto de nioacutebio e do ligante
diimina neste solvente contribuindo para a formaccedilatildeo do complexo e
consequentemente para a obtenccedilatildeo do produto da reaccedilatildeo de Henry
Com os resultados do melhor solvente reacional estabeleceu-se que
THF agrave temperatura ambiente seria a melhor condiccedilatildeo a ser mantida para os
demais testes envolvendo as reaccedilotildees de nitroadol
Os excessos enantiomeacutericos foram identificados por meio de caacutelculos
realizados atraveacutes de anaacutelises do produto da reaccedilatildeo por HPLC como mostra a
Figura 22 De acordo com os dados da literatura o cromatograma pode ser
tambeacutem um fator de identificaccedilatildeo quanto agrave configuraccedilatildeo R e S da moleacutecula
Assim com base nesses dados o produto com configuraccedilatildeo R tem menor
tempo de retenccedilatildeo que com a configuraccedilatildeo S Portanto o produto majoritaacuterio
da reaccedilatildeo de nitroaldol apresenta a configuraccedilatildeo R
O cromatograma apresentado na Figura 22 representa a anaacutelise do
produto da reaccedilatildeo de Henry de acordo com as seguintes condiccedilotildees THF como
solvente Et3N como base temperatura ambiente 1 equivalente do ligante
diimina e 1 equivalente do NbCl5
Resultados e Discussatildeo
62
Figura 22 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry
342 Escolha da Base Em seguida agrave definiccedilatildeo do solvente e da temperatura que seriam
empregados nas reaccedilotildees subsequentes investigou-se a influecircncia da base
sobre o rendimento e o excesso enantiomeacuterico da reaccedilatildeo Realizaram-se dois
meios para o teste envolvendo uma reaccedilatildeo na ausecircncia de base e uma outra
reaccedilatildeo na presenccedila de uma das bases em teste Et3N (Tabela 14 ndash paacuteg 60) e
DIPEA (Tabela 15)
OHNO2
(R)
OHNO2
(S)
Resultados e Discussatildeo
63
Tabela 15 Influecircncia da base na reaccedilatildeo de Henry
H
O OHNO2
CH3NO2 +N N
8 NbCl5 SolventeBase TA
8
Entrada Solvente Basea T (degC) t (h) Rend ()c ee ()e
1 THF - TA 30 0 -
2 THF DIPEA TA 44 98 22
3 Tolueno DIPEA TA 20 80 51
4 Tolueno DIPEA -20b 200 62 -d
5 MeOH DIPEA TA 20 44 62
6 MeOH DIPEA -20b 24 25 6
7 EtOH DIPEA TA 20 43 -d
8 EtOH DIPEA -20b 192 8 47 a Foi utilizado 01 mL de base b Temperatura inicial de ndash50 degC que foi aumentando
para ndash20 degC c Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em
coluna d Natildeo foi possiacutevel identificar o excesso enantiomeacuterico e Os excessos
enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A com
detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
A princiacutepio jaacute na entrada 1 pode-se observar que a presenccedila de uma
base na reaccedilatildeo eacute essencial tendo em vista que na sua ausecircncia apoacutes 30
horas de agitaccedilatildeo agrave temperatura ambiente natildeo houve a formaccedilatildeo do produto
Ainda na Tabela 15 nota-se um maior rendimento (98) na utilizaccedilatildeo do
THF como solvente agrave temperatura ambiente e presenccedila da DIPEA como base
da reaccedilatildeo (entrada 2) mas o excesso enantiomeacuterico apresentado foi baixo
(22) O uso da base DIPEA em MeOH como solvente na reaccedilatildeo agrave
temperatura ambiente forneceu o melhor excesso enantiomeacuterico (ee 62 -
entrada 5) de todos os outros testes jaacute estudados no entanto o rendimento da
reaccedilatildeo foi baixo tornando inviaacutevel o uso da condiccedilatildeo
Resultados e Discussatildeo
64
O melhor resultado no uso de DIPEA como base foi alcanccedilado em
tolueno agrave temperatura ambiente (entrada 3) inferior agrave melhor condiccedilatildeo obtida
com Et3N (THF TA)
Sendo assim confirmou-se a melhor condiccedilatildeo para se prosseguir no
estudo metodoloacutegico de aplicabilidade do catalisador quiral de nioacutebio ou seja
foram estabelecidos trecircs componentes da reaccedilatildeo de nitroaldol uso de Et3N
como base THF como solvente e temperatura ambiente
343 Estequiometria do Ligante em Funccedilatildeo do NbCl5
Com trecircs paracircmetros de reaccedilatildeo estabelecidos (solvente temperatura e
base) investigou-se a variaccedilatildeo dos rendimentos e excessos enantiomeacutericos
em funccedilatildeo da quantidade do ligante diimina A Tabela 16 abaixo mostra os
resultados obtidos para temperatura ambiente e a base Et3N
Tabela 16 Influecircncia do excesso do ligante diimina sobre o rendimento e o excesso
enantiomeacuterico da reaccedilatildeo de Henry
H
O OHNO2
CH3NO2 +
N N
8 NbCl5 THFEt3N TA
Entrada mmol do ligante
mmol do NbCl5
Rend ()b ee ()d
1 015 015 95 59
2 030 015 68a -c
a Rendimento apoacutes 72 h de reaccedilatildeo b Rendimento calculado apoacutes
isolado o produto por cromatografia em coluna c Em fase de
anaacutelise por HPLC d Os excessos enantiomeacutericos foram obtidos em
um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A com detector UVVIS e
coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
Resultados e Discussatildeo
65
Analisando-se os dados da Tabela 16 o melhor resultado obtido quanto
ao rendimento foi na utilizaccedilatildeo da proporccedilatildeo de 1 equiv do NbCl5 para 1 equiv
do ligante (Rend 95 ee 59 ndash entrada 1) Sendo portanto estabelecida a
condiccedilatildeo de 11 do NbCl5 e ligante
344 Variaccedilatildeo do Aldeiacutedo na Reaccedilatildeo de Henry O estudo com vaacuterios aldeiacutedos foi tambeacutem realizado com o intuito de
determinar o escopo da metodologia na condiccedilatildeo de melhor excesso
enantiomeacuterico Portanto foram utilizados o solvente a temperatura e a base
que demonstraram melhores resultados nos testes anteriores Os resultados
dos testes com os aldeiacutedos podem ser observados na Tabela 17 O aldeiacutedo
que apresentou o melhor rendimento foi o piperonal (entrada 6) No entanto
nota-se que grupos doadores de eleacutetrons tornam o aldeiacutedo menos reativo o
que explica o baixo rendimento obtido na utilizaccedilatildeo dos aldeiacutedos p-
metoxibenzaldeiacutedo m-metoxibenzaldeiacutedo e 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (entradas
2 3 e 4) No caso dos grupos retiradores de eleacutetrons que ativam o aldeiacutedo
houve um aumento nos rendimentos observados quando foram usados os
aldeiacutedos m-nitrobenzaldeiacutedo p-nitrobenzaldeiacutedo 2-clorobenzaldeiacutedo e 4-
clorobenzaldeiacutedo (entradas 11 12 13 e 14) Outro dado importante foram os
bons resultados obtidos com os aldeiacutedos alifaacuteticos isobutiraldeiacutedo e
propionaldeiacutedo (entradas 8 e 10) Dos casos investigados os uacutenicos que
apresentaram algum excesso enantiomeacuterico foram o m-metoxibenzaldeiacutedo
(entrada 3) e o 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (entrada 4) Surpreendentemente
neste uacuteltimo caso o isocircmero majoritaacuterio foi o S
Resultados e Discussatildeo
66
Tabela 17 Variaccedilatildeo do aldeiacutedo na reaccedilatildeo de Henry
R H
O
R
OHNO2CH3NO2 +
N N
8 NbCl5 THFEt3N TA
8
106a-n 107a-n
Entrada Aldeiacutedo t (h) Rend ()a ee ()b
1 Benzaldeiacutedo (106a) 21 95 59 (R)
2 p-metoxibenzaldeiacutedo (106b) 48 63 0
3 m-metoxibenzaldeiacutedo (106c) 48 42 52 (R)
4 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (106d) 48 52 81 (S)
5 p-dimetilaminobenzaldeiacutedo (106e) 30 0 -
6 Piperonal (106f) 70 98 -c
7 Furfural (106g) 24 84 -c
8 Cinamaldeiacutedo (106h) 21 90 -c
9 Isobutiraldeiacutedo (106i) 61 84 4 (S)
10 Propionaldeiacutedo (106j) 61 54 -c
11 m-nitrobenzaldeiacutedo (106k) 21 83 -c
12 p-nitrobenzaldeiacutedo (106l) 24 90 0
13 2-clorobenzaldeiacutedo (106m) 77 80 -d
14 4-clorobenzaldeiacutedo (106n) 77 86 6 (R) a Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em coluna b Os
excessos enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A
com detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H c Em fase
de anaacutelise por HPLC d Natildeo foi possiacutevel de ser determinado o excesso
enantiomeacuterico
345 Modo de Adiccedilatildeo dos Reagentes O modo de adiccedilatildeo dos reagentes tambeacutem eacute bastante importante e
teoricamente pode contribuir para o fator de rendimento e enantiosseletividade
do produto Definiram-se dois modos de adiccedilatildeo que foram denominados de
modo de adiccedilatildeo normal e modo de adiccedilatildeo inversa A primeira trata-se da
Resultados e Discussatildeo
67
reaccedilatildeo em que o reagente nitrometano eacute gotejado sobre uma suspensatildeo ou
soluccedilatildeo do complexo ocorrendo a posterior adiccedilatildeo do benzaldeiacutedo e em
seguida da amina Enquanto em relaccedilatildeo agrave adiccedilatildeo inversa o reagente
benzaldeiacutedo foi gotejado sobre a soluccedilatildeo do complexo e logo em seguida
houve a adiccedilatildeo do nitrometano e da amina nesta ordem Em ambos os modos
o solvente utilizado foi o THF
Tanto no modo de adiccedilatildeo normal como no modo de adiccedilatildeo inversa
ocorreu a formaccedilatildeo do produto No primeiro caso foi obtido o produto com 95
de rendimento e 59 de excesso enantiomeacuterico em 21 horas de reaccedilatildeo como
jaacute mencionado anteriormente Jaacute no modo de adiccedilatildeo inversa foi possiacutevel obter
o produto com 91 de rendimento e 73 de excesso enantiomeacuterico (Figura
23) Portanto o modo de adiccedilatildeo inversa apresentou rendimento similar ao
obtido na adiccedilatildeo normal e um aumento significativo no ee devendo ser mais
cuidadosamente investigado
Figura 23 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry do modo de adiccedilatildeo
inversa
Resultados e Discussatildeo
68
346 Aspectos Mecaniacutestico Baseando-se nos estudos realizados por Shibasaki45 46 o qual propotildee
um mecanismo para a reaccedilatildeo de Henry a partir de um ciclo cataliacutetico foi
idealizado um processo de mecanismo para se tentar obter uma maior e
melhor explicaccedilatildeo nas interaccedilotildees do complexo em estudo na reaccedilatildeo de
nitroaldol Assim como pode-se verificar no Esquema 32 o ligante orgacircnico
coordena-se ao metal formando um complexo quiral Em seguida o complexo
ativa o nitroalcano para desprotonaccedilatildeo pela base Et3N originando o complexo
106 Este reage com o aldeiacutedo para formar o complexo 107 no qual o carbono
presente atua como um nucleoacutefilo na reaccedilatildeo formando o complexo 108 Por
ultimo o complexo 106 eacute regenerado e o produto final 109 eacute obtido
N N
+
NbCl5
Complexo Quiral
NO
ONb
N
N
R
O
R H
O
CH3NO2
NO
ONb
N
N
RO
NO
ONb
N
N
R
OHNO2
106
107
108
109Et3N
Esquema 32 Proposta de mecanismo para o complexo nioacutebio-diimina
CONCLUSAtildeO E PERSPECTIVAS
ldquoO deacutebil acovardado indeciso e servil
natildeo conhece nem pode conhecer o
generoso impulso que guia aquele que
confia em si mesmo e cujo prazer natildeo
eacute de ter conseguido a vitoacuteria se natildeo
de sentir capaz de conquistaacute-lardquo
(William Shakespeare)
Conclusotildees e Perspectivas
69
4 Conclusotildees e Perspectivas
Os processos cataliacuteticos experimentam em geral um enorme avanccedilo
nos uacuteltimos anos em relaccedilatildeo agrave eficiecircncia agrave seletividade e em alguma
extensatildeo agrave sua previsibilidade embora ainda ocorram limitaccedilotildees com respeito
a seu escopo e preparaccedilatildeo As provaacuteveis estruturas e mecanismos de reaccedilatildeo
inter e intra-molecular envolvendo os complexos satildeo bastante discutidas e
questionadas
O controle da estereoquiacutemica nas reaccedilotildees de nitroaldol continua sendo
um dos principais desafios a serem superados jaacute que os niacuteveis de
enantiosseletividade conseguidos satildeo relativamente variaacuteveis embora possam
ser altos em muitos casos
As reaccedilotildees natildeo apresentam em sua maioria sensibilidade agraves
caracteriacutesticas proacute-estereogecircnicas dos substratos natildeo havendo portanto uma
dependecircncia entre a configuraccedilatildeo dos nucleoacutefilos e a diastereosseletividade
dos produtos
No presente trabalho o complexo de nioacutebio preparado mostrou ser um
catalisador bastante favoraacutevel nas reaccedilotildees de nitroaldol Sua formaccedilatildeo
comprovada por espectros de 1H e 13C demonstrou o sucesso alcanccedilado
atraveacutes do modo de preparaccedilatildeo No entanto outros meios de caracterizaccedilatildeo
ainda satildeo indispensaacuteveis para uma melhor comprovaccedilatildeo de sua estrutura
Apesar do progresso atingido pela cataacutelise assimeacutetrica na reaccedilatildeo de
nitroaldol haacute no entanto muito espaccedilo para o desenvolvimento de novos
catalisadores Os resultados obtidos nos estudos com complexo de nioacutebio
apontam a utilizaccedilatildeo do THF como solvente Et3N como base e temperatura
ambiente (Tabela 14 entrada 7) com melhores condiccedilotildees reacionais Em
termos de rendimento o modo de adiccedilatildeo normal e a utilizaccedilatildeo do piperonal
como aldeiacutedo favorece um bom andamento da reaccedilatildeo embora seja necessaacuterio
para a comprovaccedilatildeo desta estimativa o resultado quanto ao excesso
Conclusotildees e Perspectivas
70
enantiomeacuterico Assim o mesmo se aplica para o uso de 1 equiv do ligante
diimino com 1 equiv de nioacutebio
Entende-se que os estudos com o nioacutebio ainda satildeo pouco explorados e
a proposta de nossas pesquisas com este metal seja um grande incentivo para
o desenvolvimento de novos estudos Em vista dos sucessos alcanccedilados no
emprego deste complexo na reaccedilatildeo de Henry percebe-se que o meio de
pesquisa eacute de grande contribuiccedilatildeo para novas investigaccedilotildees quanto agrave condiccedilatildeo
reacional podendo ser encontrados bons rendimento e melhores excessos
enatiomeacutericos na reaccedilatildeo
PARTE EXPERIMENTAL
ldquoA distacircncia que vocecirc consegue
percorrer na vida depende da sua
ternura para com os jovens
compaixatildeo pelos idosos
solidariedade para como esforccedilados e
toleracircncia para com os fracos e fortes
porque chegaraacute o dia em que vocecirc
teraacute sido todos elesrdquo
(George Washington Carver)
Parte Experimental
71
5 Parte Experimental
51 Preparaccedilatildeo de Reagentes e Aparelhagem
As vidrarias utilizadas em todas as reaccedilotildees foram previamente secas em
estufa agrave 105 degC e os solventes foram purificados eou secos seguindo-se as
normas descritas no livro Purification of Laboratory Chemicals (Perrim D D
Armarego W L F Pergamon Press Oxford 1988) e destilados
imediatamente antes do uso
Os reagentes comercialmente disponiacuteveis utilizados natildeo sofreram
purificaccedilatildeo preacutevia Todas as reaccedilotildees foram realizadas em condiccedilotildees expliacutecitas
no texto
O THF foi refluxado sob soacutedio metaacutelico utilizando como indicador a
benzofenona e destilado imediatamente antes do uso Diclorometano e
acetonitrila foram secos sob hidreto de caacutelcio e destilados para uso Tolueno foi
destilado sob soacutedio metaacutelico e metanol etanol e terc-butanol foram secos com
oxido de caacutelcio e destilados
As placas de cromatografia em camada delgada (CCD) foram obtidas de
fontes comerciais siacutelica gel 60 F254 em folha de alumiacutenio Merck Utilizou-se
como meacutetodo de revelaccedilatildeo cuba de iodo e luz ultravioleta
Os pontos de fusatildeo foram medidos em um aparelho Leica DM LS2 sem
correccedilatildeo
Para os produtos purificados utilizando cromatografia em coluna o
material usado foi uma coluna de vidro gel de siacutelica 60 (70-230 mesh) e como
eluente um solvente ou mistura de solventes adequados
Os espectros de RMN foram adquiridos a 25 degC em espectrocircmetros
Varian Mercury 300 a 3002 MHz ou 755 MHz para se obter RMN-1H e RMN-
Parte Experimental
72
13C respectivamente Os espectros de infravermelho foram obtidos em
aparelho BOMEM MB-100
Nos espectros de RMN1-H e 13C os deslocamentos quiacutemicos (δ) estatildeo
expressos em ppm tendo-se como referecircncia interna TMS e CDCl3 ou CD3OD
respectivamente indicando-se o nuacutemero de hidrogecircnios multiplicidade (s
singleto m multipleto d dubleto t tripleto q quarteto qt quinteto dd duplo
dubleto ddd duplo-duplo-dubleto) e as constantes de acoplamento (J) em
Hertz respectivamente
Os cromatogramas foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-
20A com detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
As condiccedilotildees utilizadas estatildeo descritas para cada amostra em particular nas
sessotildees seguintes
Os aldeiacutedos utilizados nas diversas etapas deste trabalho alguns foram
usados em suas formas obtidas comercialmente e outros purificados por meio
de destilaccedilatildeo e imediatamente usados
52 Procedimento geral para a siacutentese do ligante (6E 13E)-N1N2-bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-ilideno)etano-12-diamina a partir da cacircnfora
Em um balatildeo de 250 mL munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foram
adicionados 200 mmol (304 g) de cacircnfora dissolvendo-a em 45 mL de
tolueno Logo em seguida foram adicionados 120 mmol (08 mL) de
etilenodiamina destilada e 095 mmol (01 mL) de BF3Et2O destilado Deixou-se
o sistema sob refluxo em Dean-Stark por 13 horas A mistura foi diluiacuteda em 25
mL de acetato de etila tratando-se com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 e
depois seca com Na2SO4 Filtrou-se a soluccedilatildeo e o solvente foi removido no
rotaevaporador
Parte Experimental
73
O
H2N NH2
BF3E2O
ToluenoRefluxo (Dean-Stark)
N N
Rendimento 85
Ponto de Fusatildeo 62 ndash 65 degC
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando
mistura de hexanoacetato de etila 8020 como eluente dando um soacutelido
branco que em seguida foi caracterizado por RMN1-H e RMN13-C
Dados Espectroscoacutepicos
(6E 13E)-N1N2-bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-
ilideno)etano-12-diamina
(E 11) RMN -1H (300 MHz CD3OD) δ 35 - 34 (m 4H) 24 (d J = 170
Hz 2H) 19 - 17 (m 6H) 16 (tt J = 117 e 35 Hz 2H) 14 - 10 (m 4H) 09
(d J = 72 Hz 12H) 07 (d J = 19 Hz 6H)
(E 12) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 1830 537 536 471 441
361 324 277 199 192 117
53 Procedimento geral para a siacutentese do catalisador diimina quiral de nioacutebio
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
adicionado 015 mmol (412 mg) de pentacloreto de nioacutebio diluindo-o em 1 mL
de solvente Em um frasco de penicilina preparou-se uma soluccedilatildeo diluindo-se
015 mmol (500 mg) do ligante imino em 1 mL de solvente adicionando-o ao
balatildeo contendo o NbCl5 Deixou-se o sistema sob agitaccedilatildeo agrave temperatura
ambiente por 40 minutos Logo em seguida o solvente foi evaporado e o
complexo isolado para caracterizaccedilatildeo por RMN1-H
Parte Experimental
74
N N
NbCl5Solvente
TAN N
NbCl
ClCl
Dados Espectroscoacutepicos
Complexo 1 equiv do ligante diimina + 1 equiv de NbCl5
(E 21) RMN-1H (300 MHz CD3OD) δ 21 (s 4H) 21 (t J = 45 1H)
18 (d J = 183 1H) 14 - 13 (m 3H) 10 - 09 (m 7H) 08 (s 2H)
(E 22) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 2082 589 507 459 438
378 316 255 189 176 96
Complexo 2 equiv do ligante + 1 equiv de NbCl5
(E 31) RMN-1H (300 MHz CD3OD) δ 23 (s 4H) 21 (t J = 45 1H)
18 (d J = 182 1H) 15 - 13 (m 3H) 11 - 08 (m 7H) 08 (s 2H)
(E 32) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 2081 590 507 459 439
379 317 255 190 177 97
54 Procedimento Geral para a Reaccedilatildeo de Henry
541 Modo Inverso
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
preparado o complexo 11 Nb5Clligante diimina (descrito no item 43) Logo
foram adicionados 188 mmol (019 mL) de aldeiacutedo 188 mmol (102 mL) de
nitrometano e por uacuteltimo 01 mL de trietilamina nesta ordem de adiccedilatildeo
Deixou-se o sistema sob agitaccedilatildeo por algumas horas Entatildeo a reaccedilatildeo foi
Parte Experimental
75
tratada com 3x5 mL de NaHCO3 saturado e extraiacuteda com 10 mL de acetato de
etila Em seguida o composto orgacircnico extraiacutedo foi seco com Na2SO4 Filtrou-
se a soluccedilatildeo e o solvente foi removido no rotaevaporador O produto bruto foi
purificado por cromatografia de coluna seguida da posterior caracterizaccedilatildeo por
RMN1-H e RMN13-C
542 Modo Normal
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
preparado o complexo 11 Nb5Clligante diimina (descrito no item 43) Logo
foram adicionados 188 mmol (102 mL) de nitrometano 188 mmol (019 mL)
de aldeiacutedo e por uacuteltimo 01 mL de trietilamina nesta ordem de adiccedilatildeo Deixou-
se o sistema sob agitaccedilatildeo por algumas horas Entatildeo a reaccedilatildeo foi tratada com
3x5 mL de NaHCO3 saturado e extraiacuteda com 10 mL de acetato de etila Em
seguida o composto orgacircnico extraiacutedo foi seco com Na2SO4 Filtrou-se a
soluccedilatildeo e o solvente foi removido no rotaevaporador O produto bruto foi
purificado por cromatografia de coluna seguida da posterior caracterizaccedilatildeo por
RMN1-H e RMN13-C 107a - (R)-2-nitro-1-feniletanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral OD-H
utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente
com fluxo de 08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos
de retenccedilatildeo tr = 123 min e tr = 148 min
Rendimento 97
Excesso Enantiomeacuterico 59
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
NO2
OH
Parte Experimental
76
MeO
OHNO2
(E 41) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 (s 5H) 54 (dd J = 95 e 33
Hz 1H) 46 (ddd J = 131 95 e 12 Hz 1H) 45 (ddd J = 131 33 e 12 Hz
1H) 20 (s 1H)
(E 42) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1385 1296 1294 1292
1292 1262 815 712
(E 43) IV (ATR cm-1) 3445 2984 2922 1732 1555 1376 1248
107b - (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral OD-H
utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente
com fluxo de 08 mLmin e detecccedilatildeo em 220 nm Tempos
de retenccedilatildeo tr = 187 min e tr = 245 min
Rendimento 63
Excesso Enantiomeacuterico 51
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 61) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 - 66 (m 4H) 54 (dd J = 95 e
31 Hz 1H) 46 (dd J = 131 e 96 Hz 1H) 44 (dd J = 131 e 32 Hz 1H) 38
(s 3H) 13 (s 1H)
(E 62) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1604 1308 1288 1276 815
709 556 414 299
(E 63) IV (ATR cm-1) 3418 2923 2859 1462
Parte Experimental
77
NO2
OHMeO
107c - (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 196 min e tr =
261 min
Rendimento 42
Excesso Enantiomeacuterico 76
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 51) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (t J = 81 Hz 1H) 70 - 68 (m
3H) 54 (dd J = 94 e 32 Hz 1H) 46 (dd J = 131 e 95 Hz 1H) 45 (dd J =
131 e 33 Hz 1H) 38 (s 3H) 14 (d J = 61 Hz 1H)
(E 52) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1600 1397 1301 1180
1144 1114 812 709 553
(E 53) IV (ATR cm-1) 3422 2927 2855 1555 1462 1035
107d - (S)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 205 min e tr =
244 min
Parte Experimental
78
Rendimento 52
Excesso Enantiomeacuterico 91
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 71) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (s 1H) 71 (s 1H) 70 (s 1H)
65 (tdd J = 107 83 e 24 Hz 1H) 48 (d J = 71 Hz 2H) 39 (s 3H) 38 (s
3H) 16 (s 1H)
(E 72) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1615 1584 1308 1281
1145 1050 803 678 556 390
(E 73) IV (ATR cm-1) 3418 2931 2863 1615 1551 1458 1028
107f - 1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol
Rendimento 98
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 81) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 69 - 67 (m 4H) 54 (dd J = 94 e
32 Hz 1H) 46 (dd J = 133 e 94 Hz 1H) 45 (dd J = 133 e 32 Hz 2H) 27
(s 1H)
(E 82) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1320 1198 1080 1075
1064 1018 1017 814 710
MeOOH
NO2
OMe
O
O
OHNO2
Parte Experimental
79
107g - 1-(3-furanil)-2-nitroetanol
Rendimento 84
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 91) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 (dd J = 32 e 49 Hz 1H) 73
(s 1H) 62 (d J = 13 Hz 1H) 55 (dd J = 94 e 32 Hz 1H) 48 (dd J = 73 e
25 Hz 1H) 45 (ddd J = 165 133 e 63 Hz 1H) 13 (s 1H)
(E 92) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1438 1081 781 742 650
360
107h - 1-nitro-4-fenil-32-butenol
Rendimento 90
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 121) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (dddd J = 113 81 42 e 17
Hz 5H) 68 (dd J = 159 e 13 Hz 1H) 62 (dd J = 159 e 63 Hz 1H) 51 (dd
J = 120 e 55 Hz 1H) 46 - 45 (m 2H) 27 (s 1H)
(E 122) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1359 1337 1290 1288
1270 1254 802 699
O
HO NO2
OHNO2
Parte Experimental
80
107i - (S)-3-metil-12-nitrobutanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 982 como eluente com fluxo de
06 mLmin e detecccedilatildeo em 215 nm Tempo de retenccedilatildeo tr = 351 min e tr =
397 min
Rendimento 84
Excesso Enantiomeacuterico 52
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 101) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 45 (dd J = 131 e 32 Hz 1H)
44 (dd J = 131 e 87 Hz 1H) 41 (ddd J = 88 57 e 31 Hz 1H) 26 (s 1H)
18 (dq J = 127 e 68 Hz 1H) 10 (d J = 42 Hz 3H) 09 (d J = 42 Hz 3H)
(E 102) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 799 740 325 192 181
107j - 12-nitrobutanol
Rendimento 54
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 111) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 44 (dd J = 131 e 33 Hz 1H)
44 (dd J = 131 e 81 Hz 1H) 16 - 15 (m 2H) 10 (t J = 74 Hz 5H)
OHNO2
OHNO2
Parte Experimental
81
OHNO2
O2N
107k - 2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol
Rendimento 83
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 131) RMN-1H (300 MHz CDCl3) 82 (ddd J = 82 23 e 11 Hz 2H)
76 (t J = 80 Hz 2H) 56 (dd J = 80 e 43 Hz 1H) 47 - 45 (m 2H) 33 (s
1H)
(E 132) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1488 1404 1323 1304
1240 1214 809 701
107l - (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 255 min e tr =
288 min
Rendimento 90
Excesso Enantiomeacuterico 51
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 141) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 82 (d J = 88 Hz 2H) 76 (d J =
85 Hz 2H) 56 (dd J = 75 e 47 Hz 1H) 46 - 45 (m 2H) 34 (s 1H)
O2NOH
NO2
Parte Experimental
82
(E 142) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1486 1460 1276 1248
814 706
(E 143) IV (ATR cm-1) 3518 3114 2923 1606 1555 1349 1084
857
107m - (S)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 9010 como eluente com fluxo de
10 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 91 min e tr =
115 min
Rendimento 80
Excesso Enantiomeacuterico 71
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 151) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 77 - 75 (m 1H) 74 - 72 (m
3H) 58 (d J = 95 Hz 1H) 47 (dd J = 134 e 25 Hz 1H) 44 (dd J = 134 e
96 Hz 1H) 34 (s 1H)
(E 153) IV (ATR cm-1) 3439 2923 2883 1555 1463 1373
107n - (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 215 nm Tempos de retenccedilatildeo tr= 129 min e tr=
163 min
OHNO2
Cl
Parte Experimental
83
OHNO2
Cl
Rendimento 86
Excesso Enantiomeacuterico 53
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 161) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 - 73 (m 4H) 54 (dd J = 92
e 34 Hz 1H) 46 (dd J = 133 e 92 Hz 1H) 45 (dd J = 133 e 34 Hz 1H)
32 (s 1H)
(E 163) IV (ATR cm-1) 3427 2923 2851 1551 1378 1084 831 738
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
ldquoO segredo para permanecer jovem eacute
viver honestamente comer devagar e
mentir sobre a idaderdquo
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ANEXOS
ldquoNas ideacuteias natildeo se datildeo tiros combatem-
se com raciociacuteniordquo
(William James)
Anexos
88
7 Anexos
060 7080 91 01 11 2131 4151 6171 8192 02 12 22 3242 5262 7282 93 03 13 2333 4353 637
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
278
619
231
106
326
100
209
071
072
088
090
112
113
115
116
119
120
122
126
127
130
131
155
156
157
159
160
161
164
174
176
177
178
180
181
182
185
187
189
190
236
242
340
343
344
345
346
347
350
Espectro 11 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do ligante diimina
N N
Anexos
89
Espectro 12 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do ligante diimina
N N
Anexos
90
05060708091011121314151617181920212223242526272829303132333435363738394041
f1 (ppm)
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
817
349
0
132
4
309
408
158
8
081
088
090
098
135
138
140
179
185
205
207
208
214
Espectro 21 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do complexo 11
N N+1 1 NbCl5
Anexos
91
-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
f1 (ppm)
-2000
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000
18000
20000
22000
24000
26000
28000
236
242
263
284
218
277
272
241
188
139
100
958
175
518
87
254
6
315
7
378
2
437
7
507
2
589
3
208
23
Espectro 22 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do complexo 11
N N+1 1 NbCl5
Anexos
92
0506070809101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
017
100
051
009
006
012
080
081
089
094
098
135
135
138
140
141
179
185
205
207
208
227
Espectro 31 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do complexo 21
N N+2 1 NbCl5
Anexos
93
-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
f1 (ppm)
-1000
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
190
204
200
232
131
232
252
250
106
109
100
973
176
618
96
255
1
316
5
379
0
438
0
507
1
589
6
208
13
Espectro 32 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do complexo 21
N N+2 1 NbCl5
Anexos
94
05101520253035404550556065707580f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
219
100
556
443
443
444
444
447
448
448
449
452
453
456
456
457
457
460
460
538
539
541
542
736
Espectro 41 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
95
6065707580859095100105110115120125130135140145150
f1 (ppm)
-5000
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
50000
55000
60000
65000
70000
75000
80000
321
358
575
145
3
100
712
2
814
8
126
19
129
1612
923
129
4212
964
138
45
Espectro 42 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
96
Espectro 43 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
97
101 5202530354045505560657075f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
141
701
124
135
100
989
125
379
443
444
447
448
455
458
459
462
536
537
539
540
686
689
692
726
728
731
731
Espectro 51 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
Anexos
98
30405060708090100110120130140150160170
f1 (ppm)
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
100
141
677
314
308
652
626
203
221
299
2
413
5
555
5
708
7
815
1
127
5612
880
130
67
160
14
Espectro 52 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
MeO
OHNO2
Anexos
99
Espectro 53 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
MeO
OHNO2
Anexos
100
1015202530354045505560657075
f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
1500
1600
1700
1800
105
348
105
106
100
350
123
113
115
378
443
444
447
448
452
455
456
459
535
536
538
539
683
684
686
687
691
692
693
725
728
730
Espectro 61 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
101
Espectro 62 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
102
Espectro 63 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
103
15202530354045505560657075
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
106
212
8
836
730
208
100
159
378
381
385
481
484
642
642
644
645
646
647
649
650
652
653
702
705
726
Espectro 71 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
104
35404550556065707580859095100105110115120125130135140145150155160165
f1 (ppm)
-200
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
2200
2400
2600
2800
3000
3200
3400
247
779
125
123
284
102
124
256
100
160
390
4
555
6
678
1
802
9
104
99
114
52
128
12
130
78
158
42
161
48
Espectro 72 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
105
Espectro 73 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
106
2530354045505560657075
f1 (ppm)
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
100
215
217
196
486
754
274
444
445
448
449
454
457
458
461
536
537
539
540
598
677
680
682
684
685
685
687
689
689
690
690
Espectro 81 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol ndash 107f
O
O
OHNO2
Anexos
107
Espectro 82 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol ndash 107f
O
O
OHNO2
Anexos
108
Espectro 91 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do 1-(3-furanil)-2-nitroetanol ndash 107g
O
HO NO2
Anexos
109
Espectro 92 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do 1-(3-furanil)-2-nitroetanol ndash 107g
O
HO NO2
Anexos
110
2 42628303234363 84 04 24 44 64 85 05 25 45 65 86062646668707 27 47 67 88 0
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
140
150
160
100
350
181
161
170
190
8
266
451
452
453
503
505
507
509
611
613
616
618
676
677
682
682
728
729
730
730
731
732
732
732
734
734
736
737
738
Espectro 101 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-nitro-4-fenil-32-butenol ndash 107h
OHNO2
Anexos
111
65707580859095100105110115120125130135140145
f1 (ppm)
-2000
-1000
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
13000
14000
15000
16000
17000
18000
19000
20000
21000
22000
23000
24000
112
114
100
448
829
119
113
698
8
802
1
125
41
127
01
128
7512
901
133
70
135
85
Espectro 102 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-nitro-4-fenil-32-butenol ndash 107h
OHNO2
Anexos
112
05101520253035404550
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
112
0
248
111
132
185
152
096
098
099
100
103
174
176
178
178
180
181
183
185
255
407
408
409
410
411
412
413
436
439
440
443
444
445
449
450
Espectro 111 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-3-metil-12-nitrobutanol ndash 107i
OHNO2
Anexos
113
06081 01 21 4161 82 02 2242 62 83 0323 43 63 8404 24 44 648f1 (ppm)
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
320
340
360
159
097
048
041
099
102
104
434
436
438
441
442
443
446
447
Espectro 121 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-12-nitrobutanol ndash 107j
OHNO2
Anexos
114
2830323436384 042444648505254565860626466687072747678808284868890
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
207
691
319
463
375
431
312
328
455
456
460
460
461
463
465
467
559
560
562
563
758
761
764
776
776
778
820
821
821
821
823
823
824
824
831
832
833
Espectro 131 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol ndash 107k
O2NOH
NO2
Anexos
115
6065707580859095100105110115120125130135140145150155f1 (ppm)
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
464
499
470
550
498
524
143
100
700
5
808
9
121
36
124
04
130
35
132
25
140
44
148
75
Espectro 132 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol ndash 107k
O2NOH
NO2
Anexos
116
28303234363840424446485052545658606264666870727476788082848688
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
183
5
378
4
203
3
100
444
1
469
7
343
457
459
460
558
560
561
562
726
760
763
822
823
824
825
Espectro 141 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
117
Espectro 142 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
118
Espectro 143 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
119
3032343638404244464850525456586062646668707274767880
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
218
239
228
100
222
879
260
343
439
443
444
447
462
463
466
487
489
580
583
725
726
726
726
727
728
728
729
729
730
731
732
732
733
735
762
762
762
762
762
763
764
765
765
765
Espectro 151 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
120
Espectro 153 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
121
283032343638404244464850525456586062646668707274767880
f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
158
236
249
205
102
7
321
444
445
449
450
452
455
457
460
540
541
543
544
731
731
732
733
734
735
735
736
737
738
738
Espectro 161 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
OHNO2
Cl
Anexos
122
Espectro 163 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
OHNO2
Cl
Anexos
123
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 48
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
124
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente EtOH
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 53
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
125
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 59
2-nitro-1-feniletanol ndash 106a
OH
NO2
Anexos
126
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base Et3N
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 57
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
127
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente Tolueno
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 22
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
128
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente PEG
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 26
2-nitro-1-feniletanol
OHNO2
Anexos
129
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente Tolueno
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 51
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
130
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 62
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
131
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 22
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
132
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base DIPEA
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 6
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
133
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente EtOH
Base DIPEA
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 47
(R)-2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
134
MeO
OHNO2
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 0
(R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
Anexos
135
NO2
OHMeO
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 52
(R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
Anexos
136
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 81
(S)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
137
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 4
(S)-3-metil-12-nitrobutanol ndash 107i
OHNO2
Anexos
138
OHNO2
O2N
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 0
(R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
Anexos
139
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico Natildeo foi possiacutevel de ser determinado o excesso
enantiomeacuterico
(S)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
140
OHNO2
Cl
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 6
(R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
Anexos
141
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Modo de adiccedilatildeo inversa
Excesso enantiomeacuterico 73
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Introduccedilatildeo
xii
342 Escolha da Base 62
343 Estequiometria do Ligante em Funccedilatildeo do NbCl5 64
344 Variaccedilatildeo do Aldeiacutedo da Reaccedilatildeo de Henry 65
345 Modo de Adiccedilatildeo dos Reagentes 66
346 Aspectos Mecaniacutesticos 67
4 Conclusotildees 69
5 Parte Experimental 71
51 Preparaccedilatildeo de Reagentes e Aparelhagem 71
52 Procedimento geral para a siacutentese do ligante (6E 13E)-N1N2-
bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-ilideno)etano-12-diamina a
partir da cacircnfora 72
53 Procedimento geral para a siacutentese do catalisador diimina quiral de
nioacutebio 70
54 Procedimento geral para reaccedilatildeo de Henry 71
541 Modo Inverso 74
542 Modo Normal 75
6 Referecircncias Bibliograacuteficas 83
7 Anexos 87
Introduccedilatildeo
xiii
Iacutendice de Figuras
Figura 1 Algumas substacircncias enantiomeacutericas que apresentam caracteriacutesticas
distintas 3
Figura 2 Princiacutepio geral de um ciclo cataliacutetico 6
Figura 3 Ligantes aminoaacutelcoois estudados por Kaptein e colab 9
Figura 4 Estados de transiccedilatildeo propostos por Davis e colab 10
Figura 5 Ligantes quirais de iminas obtidos a partir de cacircnfora 12
Figura 6 Ligantes iminopiridinas 17
Figura 7 Estados de transiccedilatildeo propostos por Pedro e colab 20
Figura 8 Ligante diamina derivado da cacircnfora 21
Figura 9 Proposta de estado de transiccedilatildeo 25
Figura 10 Ligantes diiminas quirais 27
Figura 11 Estado de transiccedilatildeo da reaccedilatildeo de Baylis-Hillman proposto por Chen e
colab 30
Figura 12 Ligantes quirais de bis-oxazolina e pibox utilizados em coordenaccedilatildeo
com o nioacutebio 37
Figura 13 Proposta estrutural do catalisador quiral de nioacutebio 38
Figura 14 Complexo do ligante tridentado derivado do BINOL em coordenaccedilatildeo
com o nioacutebio 39
Figura 15 Complexo do ldquoBinolamrdquo (S)-96 47
Figura 16 Ligante de imina 52
Figura 17 Espectro de RMN-1H do ligante imina 53
Introduccedilatildeo
xiv
Figura 18 Espectro de RMN-13C do ligante imina 54
Figura 19 Espectros de RMN-1H e RMN-13C do complexo (1 mol do ligante para 1
mol do NbCl5) respectivamente 56
Figura 20 RMN-1H e RMN-13C do complexo (2 mol do ligante para 1 mol do
NbCl5) respectivamente 57
Figura 21 Provaacuteveis estruturas de coordenaccedilatildeo do nioacutebio com o ligante 58
Figura 22 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry 62
Figura 23 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry do modo de adiccedilatildeo
inversa 67
Introduccedilatildeo
xv
Iacutendice de Tabelas
Tabela 1 Anaacutelise dos 4 ligantes aminoaacutelcoois utilizados na reaccedilatildeo de aziridinaccedilatildeo
13
Tabela 2 Ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pd(OAc)4 na reaccedilatildeo com a N-
aminoftalimida 14
Tabela 3 Anaacutelise dos ligantes para a reaccedilatildeo de Henry 18
Tabela 4 Reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis catalisada pelo complexo (-)-58ndashCu(OTf)
21
Tabela 5 Estudo dos metais em coordenaccedilatildeo com ligantes quirais na reaccedilatildeo de
Baylis-Hillman 28
Tabela 6 Complexo 58-La(OTf)3 para a Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman
29
Tabela 7 Emprego dos complexos de nioacutebio para a reaccedilatildeo de Diels-Alder
37
Tabela 8 Reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina
40
Tabela 9 Anaacutelise do ligante tetradentado derivado do BINOL para a reaccedilatildeo do
peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina 41
Tabela 10 Anaacutelise do melhor epoacutexido 42
Tabela 11 Reaccedilatildeo de nitroaldol diastereosseletiva 46
Tabela 12 Condensaccedilatildeo enantiosseletiva de nitroaldol com triofluorometil cetona
98l-r 48
Introduccedilatildeo
xvi
Tabela 13 Reaccedilatildeo cataliacutetica de Nitroaldol com CH3NO2 (concentraccedilatildeo do
catalisador eacute 5 mol) 50
Tabela 14 Reaccedilatildeo de Henry variando o solvente e a temperatura 60
Tabela 15 Influecircncia da base na reaccedilatildeo de Henry 63
Tabela 16 Influecircncia do excesso do ligante imina sobre o rendimento e o excesso
enantiomeacuterico da reaccedilatildeo de Henry 64
Tabela 17 Variaccedilatildeo do aldeiacutedo na reaccedilatildeo de Henry 66
Introduccedilatildeo
xvii
Iacutendice de Esquemas
Esquema 1 Reduccedilatildeo enantiosseletiva de acetofenona 7
Esquema 2 Reduccedilatildeo da acetofenona com oxazaborolidina 7
Esquema 3 Reduccedilatildeo assimeacutetrica de cetonas com oxazaborolidinas derivadas de
aminoaacutelcoois 8
Esquema 4 Reaccedilatildeo de Reformatsky enantiosseletiva 9
Esquema 5 Reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo enantiosseletiva de aldeiacutedos 10
Esquema 6 Catalisadores quirais de aminoaacutelcoois com titacircnio aplicados agrave reaccedilatildeo
de adiccedilatildeo de Me3SiCN a aldeiacutedos 11
Esquema 7 Reaccedilatildeo de vaacuterias N-enol oxazolidinonas com N-aminoftalimida
12
Esquema 8 Emprego dos ligantes em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilprop-2-enila com malonato de dimetila
15
Esquema 9 Mecanismo de reaccedilatildeo proposto por Xiyan Lu e col 16
Esquema 10 Reaccedilatildeo de Henry catalisada por um complexo quiral de cobre
17
Esquema 11 Reaccedilatildeo de Nitroaldol utilizando o complexo 53 ndash CuOTf2
19
Esquema 12 Mecanismo da reaccedilatildeo de Henry proposto por Pedro e colab
20
Introduccedilatildeo
xviii
Esquema 13 Reaccedilatildeo aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio
23
Esquema 14 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas de cetenotioacetais de siliacutecio 24
Esquema 15 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina) 26
Esquema 16 Reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais 31
Esquema 17 Complexo de estanho bivalente coordenado com ligantes derivados
de diaminas quirais na presenccedila de um co-catalisador para reaccedilotildees aldoacutelicas
32
Esquema 18 Proposta de mecanismo de reaccedilotildees aldolicas catalisada por estanho
em coordenaccedilatildeo com diaminas quirais 33
Esquema 19 Controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio
derivados de α-alcoacutexi tioeacutesteres 34
Esquema 20 Siacutentese do produto natural Esfingofungina B utilizando
catalisadores quirais de estanho 35
Esquema 21 Reaccedilatildeo de Strecker com catalisador quiral de alumiacutenio
36
Esquema 22 Reaccedilatildeo de Diels-Alder 37
Esquema 23 Reaccedilatildeo do tipo Mannich usando complexos quirais de nioacutebio
39
Esquema 24 Mecanismo de reaccedilatildeo do complexo BINOL-La 44
Esquema 25 Proposta de mecanismo do complexo 45
Esquema 26 Projeccedilotildees de Newman do intermediaacuterio para a reaccedilatildeo de nitroaldol
diastereosseletiva 46
Introduccedilatildeo
xix
Esquema 27 Preparaccedilatildeo dos complexos utilizando dietil zinco
49
Esquema 28 Reaccedilatildeo de nitroaldol catalisada por complexos de Zn 49
Esquema 29 Siacutentese do ligante imina 53
Esquema 30 Meacutetodo geral de preparaccedilatildeo do catalisador quiral de nioacutebio 55
Esquema 31 Reaccedilatildeo de Henry 59
Esquema 32 Proposta de mecanismo para o complexo nioacutebio-diimina 68
Introduccedilatildeo
i
INTRODUCcedilAtildeO
ldquoA vida humana se compotildee de pequenas
accedilotildees que constituem grandes deveresrdquo
(Gervert)
Introduccedilatildeo
1
1 Introduccedilatildeo
A histoacuteria da quiralidade na quiacutemica orgacircnica teve inicio em 1815 com o
fiacutesico francecircs Jean Baptiste Biot que descobriu certas substacircncias que tinham a
capacidade de desviar o plano de luz polarizada denominada atividade oacuteptica
Louis Pasteur encarregou-se de desvendar esse misteacuterio separando os cristais de
um racemato de um sal de aacutecido tartaacuterico e reconhecendo que as imagens natildeo
sobreponiacuteveis desviavam a luz plano polarizada em direccedilotildees opostas1
Moleacuteculas que natildeo satildeo sobreponiacuteveis agrave sua imagem em um espelho satildeo
chamadas de quirais Nos seres vivos a maioria das moleacuteculas satildeo quirais um
exemplo eacute o aacutecido desoxirribonucleacuteico (DNA) aleacutem de enzimas hormocircnios e
anticorpos
Quiralidade eacute a condiccedilatildeo essencial para a obtenccedilatildeo de enantiocircmeros os
quais possuem propriedades quiacutemicas e fiacutesicas (ponto de fusatildeo ebuliccedilatildeo
solubilidade) semelhantes poreacutem o sentido da rotaccedilatildeo do plano de luz polarizada
eacute contraacuterio A mistura formada entre quantidade equimolares dos enantiocircmeros eacute
chamada de mistura racecircmica ou racemato23
As atividades bioloacutegicas dos enantiocircmeros podem se manifestar de formas
completamente diferentes por estes interagirem de maneira distinta com o siacutetio
receptor Um exemplo disto eacute o (R)-limoneno que possui aroma de laranja e seu
enantiocircmero (S)-limoneno que tem aroma de limatildeo Isto ocorre por que o siacutetio
receptor eacute constituiacutedo de moleacuteculas quirais que reconhecem as diferenccedilas nos
enantiocircmeros Mesmo que a aparecircncia fiacutesica entre dois enantiocircmeros seja pouco
diferente a orientaccedilatildeo espacial de um grupo afeta drasticamente a sua
propriedade quiacutemica tendo bastante influecircncia sobre os organismos vivos
1 http wwwpasteurfr acessada em dezembro de 2007 2 Morrison RT Boyd R N Organic Chemistry 1992 Prentice Hall Inc 135-138 3 Pilli R A Quiacutem Nova na Escola 2001 14 22
Introduccedilatildeo
2
Nos faacutermacos que possuem quiralidade apenas um dos enantiocircmeros eacute
responsaacutevel pela atividade de interesse O outro pode ser prejudicial e inibir a
atividade desse enantiocircmero como eacute o caso da talidomida que marcou a histoacuteria
da quiacutemica bioloacutegica pois era prescrita na forma racecircmica Neste caso o
enantiocircmero R tinha efeito contra naacuteuseas matutinas de mulheres graacutevidas
enquanto que o S tinha efeitos devastadores que causaram a maacute formaccedilatildeo de
muitos fetos Ainda se busca uma explicaccedilatildeo para este fato pois os dois
enantiocircmeros da talidomida podem ser facilmente interconvertidos dentro do
organismo3
Mais exemplos de outras substacircncias que apresentam caracteriacutesticas
distintas em funccedilatildeo direta da sua configuraccedilatildeo estatildeo mostradas na Figura 1
Introduccedilatildeo
3
(S) aroma de limatildeo (R) aroma de laranja
Limoneno
NNH
O
O O
OTalidomida NNH
O
O O
O
(R) efeito sedativo (S) teratogecircnico
H2N
CH2CONH2
HCOOH
H2N
CH2CONH2
HCOOHAsparagina
(R) sabor doce (S) sabor amargo
H
COOHCH3
H3C
CH3
CH3
COOHH
H3C
CH3Ibuprofen
(R) inativo (S) anti-inflamatoacuterio
Figura 1 Algumas substacircncias enantiomeacutericas que apresentam caracteriacutesticas distintas
A quiralidade estaacute presente nos maiores fenocircmenos da natureza e a
assimetria molecular tem tomado precioso espaccedilo na ciecircncia e na tecnologia
Ateacute por volta de 1970 os quiacutemicos orgacircnicos utilizavam teacutecnicas de
resoluccedilatildeo de racematos para a obtenccedilatildeo de compostos enantiomericamente
puros Somente apoacutes relevantes estudos iniciou-se o uso de mateacuterias-primas
quirais produzidas pela proacutepria natureza o qual impulsionou o desenvolvimento de
reagentes quirais que permitiam a obtenccedilatildeo exclusiva de um dos enantiocircmeros
Introduccedilatildeo
4
um processo que foi denominado de siacutentese assimeacutetrica4 Esta preocupaccedilatildeo em
obter um produto enantiomericamente puro tem diversas razotildees entre elas
A atividade bioloacutegica eacute restringida geralmente a um enantiocircmero
Um enantiocircmero pode exercer efeito indesejado como inibir a accedilatildeo do
outro enantiocircmero
O registro de novos faacutermacos requer a produccedilatildeo do enantiocircmero puro
no formulaacuterio
Com isto tem-se destinado atenccedilatildeo absoluta para a produccedilatildeo de novos
faacutermacos com alta pureza oacuteptica ao mesmo tempo em que a lipase tem sido
bastante utilizada em resoluccedilotildees racecircmicas devido a sua accedilatildeo
estereoespecifica567
A atual realidade da estereoquiacutemica no campo farmacecircutico de
agroquiacutemicos de flavorizantes e da perfumaria exigiu um enriquecimento nos
estudos de substacircncias enantiomericamente puras Desta forma houve uma
crescente importacircncia na aacuterea da cataacutelise assimeacutetrica que estaacute movimentando
numerosas pesquisas em reaccedilotildees enantiosseletivas levando ao desenvolvimento
de ligantes quirais eficientes
No acircmbito comercial vaacuterios dos catalisadores quirais tornaram-se de
grande interesse econocircmico por apresentarem baixo custo e fornecerem produtos
em bons rendimentos e principalmente altas seletividades8 Desse modo a
siacutentese enantiosseletiva de compostos orgacircnicos quirais continua sendo um
4 httpqnescsbqorgbronlineqnesc14v14a04pdf - Acesso ao site em junho de 2008 5 Carvalho P O Calafatti S A Contesini F J Bizaco R Quim Nova 2005 28 614 6 Muralidhar V R Chirumamilla R R Ramachandran N V Marchant R Nigam P Bioorg Med Chem 2002 10 1471 7 Liebeton K Zonta A Schimossek K Nardini M Lang D Chem Biol 2000 7 709 8 Blase H ndashU Schmidt E Eds Asymmetric Catalysis on Industrial Scale Challenges Approaches and Solutions WileyVCH Weinheim 2004
Introduccedilatildeo
5
importante campo de estudo para quiacutemicos sinteacuteticos e a utilizaccedilatildeo de complexos
metaacutelicos quirais em cataacutelise assimeacutetrica uma ferramenta bastante potente9
Com avanccedilos no acircmbito de conhecimento da quiacutemica de coordenaccedilatildeo em
particular da Quiacutemica de Organometaacutelicos pode-se propor uma estrutura exata
do complexo que catalisaraacute uma determinada reaccedilatildeo importante para se prever o
produto reacional que se alcanccedilaria Hoje em dia uma reaccedilatildeo quiacutemica ldquolimpardquo eacute
altamente desejaacutevel natildeo apenas na induacutestria quiacutemica mas tambeacutem nos
laboratoacuterios de grandes pesquisadores onde se tem atentado para este fim Pode-
se economizar energia e mateacuteria-prima pelo uso de catalisadores altamente
eficientes e seletivos o que eacute o caso dos complexos com metais de transiccedilatildeo e
ligantes orgacircnicos
Para se compreender a Cataacutelise por Metais de Transiccedilatildeo eacute necessaacuterio
conhecer todo o processo mecaniacutestico dos complexos envolvidos os reagentes
orgacircnicos satildeo primeiramente coordenados ao metal como ligantes (isto eacute satildeo
ativados) e satildeo entatildeo convertidos aos produtos atraveacutes de variados tipos de
reaccedilotildees (Figura 2)3 Torna-se entatildeo necessaacuterio analisar alguns fundamentos
como estrutura ligaccedilatildeo e reaccedilotildees de complexos metaacutelicos a fim de melhor
entender os fenocircmenos envolvidos na cataacutelise
9 Noyori R Kitamura M Modern Synthetic Methods Springer Berlin p 115
Introduccedilatildeo
6
Figura 2 Princiacutepio geral de um ciclo cataliacutetico3
11 Ligantes em Catalisadores Quirais
Recentes pesquisas tecircm demonstrado interesse no desenvolvimento de
novas moleacuteculas que sejam eficientes ligantes nos quais aacutetomos como o
nitrogecircnio e o oxigecircnio se coordenam com o centro metaacutelico para a obtenccedilatildeo dos
complexos10 Estes satildeo aplicados em reaccedilotildees orgacircnicas visando agrave obtenccedilatildeo de
algum excesso enantiomeacuterico
111 Catalisadores Quirais de Boro
Dentre os aacutecidos de Lewis quirais aplicados com grande sucesso em
siacutentese orgacircnica estatildeo os heterociacuteclicos quirais de boro como os aciloxiboranos e
as oxazaborolidinonas sendo coordenados com derivados bidentados de
aminoaacutecidos tartaratos ou sulfonatos opticamente ativos1112
10 Shin E-K Kim H J Kim Y Kim Y Park Y S Tetrahedron Lett 2006 47 1933 11 a) Palomo C Oiarbide M Garciacutea J M Chem Eur J 2002 8 37 b) Machajewski T D Wong C-H Angew Chem Int Ed 2000 39 1352 c) Arya P Qin H Tetrahedron 2000 56 917 d) Mahrwald R Chem Rev 1999 99 1095 e) Groumlger H Vogl E M Shibasaki M Chem Eur J 1998 4 1137 f) Nelson S G Tetrahedron Asymmetry 1998 9 357
Introduccedilatildeo
7
O meacutetodo utilizando-se a oxazaborolidina foi desenvolvido por Itsuno e
colaboradores13 em que utilizaram um aminoaacutelcool derivado da (S)-valina para a
reaccedilatildeo de reduccedilatildeo enantiosseletiva da acetofenona em (R)-1-feniletanol com
excesso enantiomeacuterico de 94 (Esquema 1)13
PhPh
OHH2N
BH3THF Ph
NB
OPh
H
H
C6H5COCH3
BH3THFCH3
HO H
100 94 ee
1 2 3
Esquema 1 Reduccedilatildeo enantiosseletiva de acetofenona13
Corey e colaboradores14 desenvolveram tambeacutem um outro aminoaacutelcool
derivado da prolina para a obtenccedilatildeo da oxazaborolidina que foi utilizada para
reduzir a mesma cetona utilizada por Itsuno13 (Esquema 2)14 poreacutem com
melhores resultados jaacute que obtiveram 97 ee e 100 de rendimento
BH3THF C6H5COCH3
BH3THFCH3
HO H
100 97 ee
N
Ph
OHPh
H
H
N BO
H
H
PhPh
4 5 6
Esquema 2 Reduccedilatildeo da acetofenona com oxazaborolidina14
12 a) Delux L Srebnik M Chem Rev 1993 93 763 b) Wallbaum S Martens J Tetrahedron Asymmetry 1992 3 1475 13 a) Itsuno S Ito K Hirao A Nakahama S J Chem Soc Chem Commun1983 469 b) Itsuno S Ito K Sakurai Y Hirao A Nakahama S Bull Chem Soc Jpn 1987 60 395 14 Corey E J Bakshi R K Shibata S J Am Chem Soc 1987 109 5551
Introduccedilatildeo
8
Kim e colaboradores10 utilizaram tambeacutem aminoaacutelcoois derivados do
triptofano coordenados na obtenccedilatildeo de oxazaborolidina para a reduccedilatildeo
assimeacutetrica de cetonas O grupo obteve 96 de excesso enantiomeacuterico para o
primeiro aminoaacutelcool e 90 de excesso enantiomeacuterico para o segundo
aminoaacutelcool (Esquema 3)10
7 8
Esquema 3 Reduccedilatildeo assimeacutetrica de cetonas com oxazaborolidinas derivadas de
aminoaacutelcoois10
112 Catalisadores Quirais de Zinco
Ribeiro e colaboradores15 desenvolveram novos ligantes quirais devivados
de monoterpenos (Figura 3)15 que se coordenam com o zinco e satildeo empregados
na reaccedilatildeo de Reformatsky (Esquema 4)15 Esta eacute uma claacutessica reaccedilatildeo para a
obtenccedilatildeo de β-hidroxieacutesteres produtos desejados pelo grupo em suas formas
enantiomericamente puras No entanto o que pode ser observado pelos dados
experimentais alcanccedilados eacute o rendimento variando de 35 a 92 e o excesso
15 Ribeiro C M R Morita C M Maia MP Quiacutemica Nova 2008 31 735
Introduccedilatildeo
9
enantiomeacuterico na faixa de 0 a 18 indicando baixo desempenho dos novos
ligantes quirais para a reaccedilatildeo de Reformatsky15
OH OH
OHOH
OH
OH
OH
OH
OHN
OH
N
(-)-9 (+)-10 (+)-11 (-)-12
(-)-13 (+)-14 (+)-15 (-)-16
Figura 3 Ligantes derivados de monoterpenos15
O
R
+
O
OR1Br
R = H alquila arilaR1 = alquila
ZnLigante quiral (L)
THF refluxo
CO2R1
R OH
16
Esquema 4 Reaccedilatildeo de Reformatsky enantiosseletiva15
Davis e colaboradores16 realizaram seus estudos com aminoaacutelcoois
derivados de carboidratos em coordenaccedilatildeo com o triflato de zinco aplicados
tambeacutem na reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos (Esquema 5)16 que forneceu aacutelcoois
com excelentes excessos enantiomeacutericos (22 ndash 99) No trabalho foram
analisadas diferentes condiccedilotildees de temperatura solventes concentraccedilotildees da 16 Emmerson D P G Hems W P Davis B G Org Lett 2006 8 207
Introduccedilatildeo
10
base (Et3N) e do triflato de zinco Foram realizados testes com variados tipos de
aldeiacutedos e grupos alquilas
OO
OPh
OMeHON
Zn(OTf)2 Et3NR H
OR+ R
OH
R17ee gt 99
Esquema 5 Reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo enantiosseletiva de aldeiacutedos16
A proposta de estados de transiccedilatildeo para a reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos
estaacute representada na Figura 416
OO
OPh
OMeOZn N
O
ZnO
RH
Ph
OO
OPh
OMeOZn N
OO
Zn
TfOR
Ph
H
18 19
Figura 4 Estados de transiccedilatildeo propostos por Davis e colab16
113 Catalisadores Quirais de Titacircnio
You e colaboradores17 desenvolveram eficientes catalisadores de
aminoaacutelcoois complexados ao titacircnio que foram aplicados na reaccedilatildeo de adiccedilatildeo de
Me3SiCN a aldeiacutedos (Esquema 6)17 As condiccedilotildees de temperatura a 26 degC 10
mol do ligante (RS)-25a na reaccedilatildeo com benzaldeiacutedo forneceram melhor
17 You J-S Gau H-M Choi M C K Chem Commum 2000 1963
Introduccedilatildeo
11
rendimento (100) e oacutetimo excesso enantiomeacuterico (96) No geral todos os
ligantes investigados resultaram em bons excessos enantiomeacutericos
NHTsHO
CH2PhPhPh NHHO
RH
SO2
Cl
HO ClNH2HO
CH2PhPh
(S)-20
(S)-21
(SS)-22a
NHTsHO
RR(RS)-23
NHTsHO
CH2PhPh(RS)-24 NHHO
CH2PhPh
SO2
Cl
HO Cl
(SS)-25a
NHHO
RR
SO2
Cl
HO Cl
(RS)-25a R = Ph R = PhCH2(RS)-25b R = Ph R = Ph(RS)-25c R = t-Bu R = PhCH2
(RS)-23a R = Ph R = PhCH2(RS)-23b R = t-Bu R = PhCH2
R H
O+ Me3SiCN
Ti(O-i-Pr)4Ligante
CH2Cl2Peneira molecular 4Aring
R CN
HO H
R
26
Esquema 6 Catalisadores quirais de aminoaacutelcoois com titacircnio aplicados agrave reaccedilatildeo de
adiccedilatildeo de Me3SiCN a aldeiacutedos17
114 Catalisadores Quirais de Chumbo
Chen e colaboradores18 realizaram seus estudos com vaacuterias iminas
(ligantes quirais) derivadas da cacircnfora (Figura 5)
18 Yang K-S Chen K Org Lett 2002 4 1107
Introduccedilatildeo
12
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
27 28
29 30
Figura 5 Ligantes quirais de iminas obtidos a partir de cacircnfora18
O metal usado na coordenaccedilatildeo com os ligantes foi o chumbo na forma de
tetracetato de palaacutedio Os complexos em anaacutelise foram aplicados na reaccedilatildeo de
vaacuterias N-enoil oxazolidinonas com N-aminoftalimida (Esquema 7) que forneceram
as N-ftalimidoaziridinas em 15 min com bons rendimentos e excessos
enantiomeacutericos que variaram de 67 a 95
NO
R1
O
R3
R2O Pb(OAc)4 Ligante quiral
H2NNPth CH2Cl2 0 degC
(85-99)NO
R1
O
R3
R2O
NNPth31 32
Esquema 7 Reaccedilatildeo de vaacuterias N-enoil oxazolidinonas com N-aminoftalimida18
Primeiramente cada ligante foi analisado separadamente com os solventes
diclorometano clorofoacutermio e THF a 0 degC por 5 min formando o produto com bons
rendimentos e variados excessos enantiomeacutericos (Tabela 1)
Introduccedilatildeo
13
Tabela 1 Anaacutelise dos 4 ligantes aminoaacutelcoois utilizados na reaccedilatildeo de aziridinaccedilatildeo18
NO
O
Ph
O
NO
H
O
Ph
HO
NNPth
Entrada Ligante Solventea Rend ()b ee ()c Confg
1 27 CH2Cl2 95 75 (2R 3S)
2 28 CH2Cl2 92 27 (2R 3S)
3 29 CH2Cl2 95 0 -
4 30 CH2Cl2 83 95 (2R 3S)d
5 (+)-aacutecido tartarico CH2Cl2 80 42 (2S 3R)
6 30 CHCl3 82 92 (2R 3S)
7 30 THF 85 10 (2R S)
a Estas reaccedilotildees foram conduzidas usando alcenos ativados (046 mmol) Pb(OAc)4 (072
mmol) ligante quiral (072 mmol) e N-aminoftalimida (068 mmol) no solvente indicado a
0 degC por 5 min b Rendimento isolado c Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma
coluna Chiracel Chiralpak AD d Estereoquiacutemica absoluta foi estabelecida por correlaccedilatildeo
quiacutemica
Utilizando clorofoacutermio como solvente foram feitos testes com vaacuterias N-enoil
oxazolidinonas na presenccedila do ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pb(OAc)4 na
reaccedilatildeo com a N-aminoftalimida (Tabela 2)18 Verificou-se que a reaccedilatildeo resultou
em excelentes rendimentos e altos excessos enantiomeacutericos
Introduccedilatildeo
14
Tabela 2 Ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pb(OAc)4 na reaccedilatildeo com a N-
aminoftalimida18
NO
R1
O
R3
R2O
NO
R1
O
R3
R2O
NNPth
33b-f 34b-f
Entrada Substrato t (min) Rend ()a ee ()b
1 33b R1= R2 = R3=H 5 99 80c
2 33c R1 = R2 = H R3 = Me 5 95 87d
3 33d R1 = R2 = H R3 = Pr 5 95 90
4 33e R1 = Me R2 = R3 = H 15 85 67e
5 33f R1 = R2 = H R3 = p-ClPh 10 95 83
a Rendimento apoacutes isolamento b Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna
Chiracel Chiralpak AD c Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna Chiracel
OD d Baseado em medidas oacutepticas depois de convertido para 34c ([α]D = -1022deg (c = 1
CHCl3) comparada previamente com a amostra preparada (90 ee) [α]D = -1057deg (c = 1
CHCl3) e Natildeo foi determinada a esterioquiacutemica absoluta
115 Catalisadores Quirais de Palaacutedio
Um estudo envolvendo o palaacutedio na coordenaccedilatildeo com aminas aromaacuteticas
foi o tratado por Chelucci e colaboradores19 O grupo desenvolveu novos ligantes
quirais que foram empregados em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilpropi-2-enila com dimetil malonato (nucleoacutefilo)
na presenccedila da NO-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) e acetato de potaacutessio
utilizando como solvente o diclorometano (Esquema 8)19
19 Chelucci G Baldino S Tetrahedron Asymmetry 2006 17 1529
Introduccedilatildeo
15
N N N NN
OH
N
PR2
N
SR
N
R
R1N
PPh2N
SPh
R = alquila arila heteroarila etcR1 = NR2 OR SR PR2 etc
35 3637 38
3940
41 42
C6H5 C6H5
OCOCH3[Pd(η3-C3H5)Cl]2ou Pd(OAc)2L
CH2(COOCH3)2 BSACH2Cl2 KOAc
C6H5 C6H5
CH(COOCH3)2
43 44Rend gt 90ee 22-60
Esquema 8 Emprego dos ligantes em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilprop-2-enila com malonato de dimetila19
Lu e colaboradores20 relataram o uso de iminopiridinas em coordenaccedilatildeo
com o palaacutedio na reaccedilatildeo de ciclizaccedilatildeo de (Z)-4rsquo-acetoxi-2rsquo-butanil-2-alquinolatos
cujo mecanismo estaacute proposto no Esquema 1020
20 Song J Shen Q Xu F Lu X Tetrahedron 2007 63 5148
Introduccedilatildeo
16
PbH(OAc)2NN
PbH(OAc)2
O O
R
OAc
O O
R
OAc[Pd]AcO-
coordenaccedilatildeo
I
O O
OAcR
AcO[Pd]
II
trans-acetox-paladaccedilatildeo
[Pd] = PbLnNN
O O
OAcR
AcOH
O
OAc[Pd]
O
R
AcO
OO
R
AcO
insersatildeoolefinicoprotonaccedilatildeo
β-deacetoxpaladaccedilatildeo
III
Esquema 9 Mecanismo de reaccedilatildeo proposto por Xiyan Lu e col
116 Catalisadores Quirais de Cobre
Um estudo envolvendo ligantes de iminopiridinas (Figura 6) foi realizado por
Pedro e colaboradores21 O trabalho relata um estudo metodoloacutegico com diversas
iminopiridinas que foram sintetizadas pelo grupo e aplicadas na reaccedilatildeo de Henry
21 Blay G Hernaacutendez-Olmos V Pedro J R Org Biomol Chem 2008 6 468
Introduccedilatildeo
17
N N N N
N N N
CO2H
N N N N
N
N N N N
SO3H
OHPhPh
46 47
48 49
50 51
52 53
Figura 6 Ligantes iminopiridinas21
Inicialmente o grupo realizou uma anaacutelise com todos os ligantes (L ndash
Cu(OTf)2) na reaccedilatildeo de Henry (Esquema 11) em que foram utilizados nitrometano
e fenilacetato etila aleacutem da presenccedila da base Et3N
OOR
O
L (20 mol)CuOTf2 (20 mol)
Base (20 mol)CH3NO2
OR
O
HO NO2
54 55
Esquema 10 Reaccedilatildeo de Henry catalisada por um complexo quiral de cobre21
Introduccedilatildeo
18
Em uma mesma condiccedilatildeo reacional os ligantes foram testados para
especificar aquele que melhor forneceria o produto quanto ao rendimento e o
excesso enantiomeacuterico E de acordo com os resultados obtidos pelo grupo
(Tabela 3)21 a iminopiridina 53 foi a melhor fornecendo o produto com R
Tabela 3 Anaacutelise dos ligantes para a reaccedilatildeo de Henry21
Entrada La t (h) Rend ()b ee ()b Configc
1 46 3 80 54 R
2 47 24 46 29 R
3 48 4 91 48 R
4 49 3 98 50 R
5 50d 24 97 0 -
6 51 24 29 22 S
7 52e 20 78 13 S
8 53 3 97 70 R
a Cu(OTf)2 (20 mol) L (20 mol) Et3N (20 mol) ceto eacutester (025 mmol) em CH3NO2
TA b Conversatildeo e ee determinados por HPLC usando uma coluna quiral OD-H c
Configuraccedilatildeo designada por comparaccedilatildeo da rotaccedilatildeo oacuteptica de acordo com dados da
literatura d Foram usados 40 mol de Et3N e Foram usados 30 mol de Et3N
Apoacutes a escolha do melhor ligante o grupo resolveu entatildeo analisar a
escolha da melhor base para a mesma reaccedilatildeo A base Et3N forneceu o melhor
resultado em uma concentraccedilatildeo ideal de 20 mol
Outros sais de cobre (II) foram tambeacutem estudados e todos forneceram
excelentes rendimentos mas somente o Cu(OTf)2 mostrou ser mais eficiente em
funccedilatildeo do alto excesso enantiomeacuterico (70)
A influecircncia do substituinte no grupo R da carbonila da cetona foi tambeacutem
estudada de acordo com a reaccedilatildeo do Esquema 1221 Os dados colhidos mostram
Introduccedilatildeo
19
que o grupo 4-MeO-C6H4- fornece um produto com menor excesso enantiomeacuterico
(48) e segundo os autores a explicaccedilatildeo para tal resultado estaacute na presenccedila de
eleacutetrons livres no grupo metoxila o mesmo que ocorre para o grupo 2-tienila-
(ee56) Eles explicam tambeacutem que o baixo excesso enantiomeacuterico obtido com
o grupo 35-(CF3)2-C6H3 (52) eacute provavelmente pela influecircncia dos grupos
volumosos trifluorometila
R
OOEt
O
53 (20 mol)CuOTf2 (20 mol)
Et3N (20 mol)CH3NO2
ROEt
O
HO NO2
56 57
Esquema 11 Reaccedilatildeo de Nitroaldol utilizando o complexo 53 ndash CuOTf221
Diante dos resultados obtidos com testes feitos com os sais de cobre (II) o
grupo propocircs um mecanismo da reaccedilatildeo de Henry para o seu complexo de estudo
(Esquema 13)21 Inicialmente o complexo se coordena com o α-cetoeacutester e a base
Et3N se encarrega de desprotonar a moleacutecula de nitrometano O nitrometano
desprotonado reage entatildeo com o α-cetoeacutester que se encontra ainda coordenado
com o complexo
Introduccedilatildeo
20
ROEt
O
HO NO2
CuX
X
N
N+ Et3N Cu
NEt3
X
N
NX
53-CuX(NEt3)53-CuX2
OCu
O
OR
R
N
N
RCOCO2Et
NO
OReaccedilatildeoEnantioseletiva
ROEt
O
HO NO2RCOCO2Et
Reaccedilatildeo natildeoseletiva
CH3NO2
Esquema 12 Mecanismo da reaccedilatildeo de Henry proposto por Pedro e colab21
O estado de transiccedilatildeo para obtenccedilatildeo do produto da reaccedilatildeo de Henry foi
tambeacutem proposto pelo grupo (Figura 7)21 onde satildeo apresentados dois modelos de
aproximaccedilatildeo do nitrometano com o α-cetoester coordenado ao cobre com o
ligante (complexo)
MeMe
NMeN
CuO
O OEt
RONO
Me
NN
NO
Me
O
Cu
O O
ROEt
(i) (j)
Figura 7 Estados de transiccedilatildeo propostos por Pedro e colab21
Introduccedilatildeo
21
Sisti e colaboradores22 tambeacutem utilizaram triflato de cobre como aacutecido de
Lewis para coordenar com um ligante diamina derivado da cacircnfora (Figura 8)22
NH
NH
58
Figura 8 Ligante diamina derivado da cacircnfora22
O grupo aplica seu novo complexo na reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis
obtendo excesso enantiomeacuterico de ateacute 65 (Tabela 4)22
Tabela 4 Reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis catalisada pelo complexo (-)-58ndashCu(OTf)22
OH
R
R
OHOH
R
COOMe
OHOH
R
l) R = Hm) R = COOMen) R = COOiPro) R = COMep) R = Meq) R = OBn
59
60 61
Naftol (S) Produto Rend ()c ee ()d
59la 60l 65 6
59ma 60m 90 65e
59na 60n 83 61
59oa 60ordm 81 32
22 Caselli A Giovenzana G B Palmisano G Sisti M Pilati T Tetrahedron Asymmetry 2003 14 1451
Introduccedilatildeo
22
59pa 60p 63 9
59qa 60q 48 19
59l59mb 60r 62 7
a Outra maneira de reaccedilatildeo foi realizada da seguinte forma 05 mmol 59l-q (01 M) DCE-
MeCN (21 vv) 10 mol (-)-58 10 mol [(CuOTf)2C6H6] 4 Aring peneira molecular ar 40
degC 5-48 h b 025 mmol 59l025 mmol 59m c Rendimento isolado d Excesso
enantiomeacuterico determinado por HPLC (Chiralpakreg AD) Configuraccedilatildeo absoluta R e
Promovido para 95 por trituraccedilatildeo em EtOAc
Os complexos cataliacuteticos de cobre(II)-bisoxazolinas com eixo de simetria C2
foram empregados com sucesso por Evans e colaboradores23 para a reaccedilatildeo
aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio (Esquema 14) Excelentes
seletividades enantiofaciais foram obtidas para aceptores capazes de fazer
quelaccedilatildeo com α-benziloxi aldeiacutedos e piruvatos
23 a) Evans D A Murry J A Kozlowski M C J Am Chem Soc 1996 118 5814 b) Evans D A Kozlowski M C Burgey C S MacMillan D W C J Am Chem Soc 1997 119 7893 c) Evans D A Kozlowski M C Murry J A Burgey C S Campos K R Connell B T Staples R J J Am Chem Soc 1999 121 669 d) Evans D A Burgey C S Kozlowski M C Tregay S W J Am Chem Soc 1999 121 686 e) Evans D A Tregay S W Burgey C S Paras N A Vojkovsky T J Am Chem Soc 2000 122 7936
Introduccedilatildeo
23
ButS
OSiMe3
+ H
OOBn
O
N CuN
N
O
Ph PhButS
OOBn
OH10 mol
2+
2SbF6-
CH2Cl2 -78 degC
rend 100ee 99
ButS
OSiMe3
+Me
OOMe
Me O
N
O
CuN
OMe Me
ButBut
10 mol
CH2Cl2 -72 degC ButS
OOMe
O
Me OH
Me
rend 96synanti 982ee (syn) 99
62
63
2+
2SbF6-
Esquema 13 Reaccedilatildeo aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio23
A reaccedilatildeo aldoacutelica que emprega o sistema cataliacutetico Cu(II)-bisoxazolina com
piruvatos representa um meacutetodo importante para a obtenccedilatildeo de aacutelcoois terciaacuterios
com seletividade syn Interessantemente com a troca de Cu(II) por Sn(II) no
complexo ocorre a formaccedilatildeo dos respectivos adutos anti com excelentes niacuteveis
de estereosseleccedilatildeo (antisin 991 99 ee)24
Ambos os cetenotioacetais de siliacutecio E(O)- e Z(O)-α-substituiacutedos
forneceram os adutos aldoacutelicos de configuraccedilatildeo relativa syn mas com uma
significativa reduccedilatildeo em rendimento e seletividade para o isocircmero E(O) (Esquema
15)23 O complexo cataliacutetico Cu(II)-bisoxazolina tambeacutem exibiu alta
enantiosseletividade na reaccedilatildeo aldoacutelica entre o α-benziloxialdeiacutedo e o dienil
cetenoacetal de siliacutecio e em reaccedilotildees eno com glioxalatos e piruvatos
24 Evans D A MacMillan D W C Campos K R J Am Chem Soc 1997 119 10859
Introduccedilatildeo
24
ButS
OSiMe3
+ H
O
R
O
N CuN
N
O
Ph Ph
ButS
OOBn
OH10 mol
2+
2SbF6-
2) HCl 1NTHFMe
1)
CH2Cl2 -78 degC
Me
ZE = 955ZE = 199
R = BnOCH2 rend 90 synanti 973 ee 97rend 48 synanti 8614 ee 85
O
N CuN
N
O
Ph Ph10 mol
2+
2SbF6-
2) HCl 1NTHF
1)
CH2Cl2 -78 degC
Me3SiO
O O
Me Me
+H R
O
R = BnOCH2
O O
OOBn
Me Me
OH
rend 94ee 92
64
65
Esquema 14 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas de cetenotioacetais de siliacutecio23
A origem da seletividade estaacute baseada na coordenaccedilatildeo bidentada do
aldeiacutedo com o metal atraveacutes de um quelato de cinco membros formando-se um
complexo piramidal de base quadrada entre o catalisador e o aceptor (Figura 9)23
A coordenaccedilatildeo do aldeiacutedo ocorre de modo a permitir que a interaccedilatildeo mais forte se
alinhe no plano dos ligantes do metal enquanto a interaccedilatildeo mais fraca ocupa a
orientaccedilatildeo axial Segundo este modelo a aproximaccedilatildeo do enolato ocorre pela face
Si menos impedida23
Introduccedilatildeo
25
N NO
O N PhH
H Ph
Cu ORO H
HR Face Si
2+
66
Figura 9 Proposta de estado de transiccedilatildeo23
Kobayashi e colaboradores2526 desenvolveram um sistema cataliacutetico com o
cobre em meio aquoso Para esses sistemas cataliacuteticos o uso de solventes
proacuteticos como a aacutegua eacute essencial para a obtenccedilatildeo de altos rendimentos e
seletividades Em meio aquoso ocorre a supressatildeo do processo aquiral catalisado
por Me3Si+ e a aceleraccedilatildeo da reaccedilatildeo enantiosseletiva devido a fatores tais como
ligaccedilotildees de hidrogecircnio solvataccedilatildeo especiacutefica e interaccedilotildees hidrofoacutebicas os quais
paralelamente agrave quelaccedilatildeo do metal contribuem para o aumento da seletividade
Aleacutem disso em muitos casos eacute possiacutevel recuperar natildeo apenas os aacutecidos de Lewis
quantitativamente por simples extraccedilatildeo da fase aquosa mas tambeacutem os ligantes
quirais apoacutes purificaccedilatildeo2526
As reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina) entre os eacuteteres enoacutelicos de siliacutecio e aldeiacutedos aromaacuteticos
αβ-insaturados heterociacuteclicos e alifaacuteticos foram realizadas em uma soluccedilatildeo 91
de aacutegua-etanol com niacuteveis de seletividade de bons a moderados (Esquema 16)25
Outras misturas de solventes tambeacutem foram analisadas inclusive aacutegua pura mas
apresentaram resultados inferiores25
25 Nagayama S Kobayashi S J Am Chem Soc 2000 122 11531 26 Kobayashi S Hamada T Nagayama S Manabe K Org Lett 2001 3 165
Introduccedilatildeo
26
R1
OSiMe3
+ H
O
R2 R1
O
R2
OH
Me
N
O
N
O
RR
Me Me
R = iPr Bn
Cu(OTf)2 (20 mol)
EtOHH2O (91)-15 degC rarr 0 degC 20 hR = Ph Et iPr R = Ph 4-MeOPh
4-ClPh 2-Np 2-ThPhCH=CH C6H11 rend 56-98
synanti 6238 a 8515 ee (syn) 42-85
67
Esquema 15 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina)25
Um fator importante para o controle da estereosseletividade das reaccedilotildees
cataliacuteticas assimeacutetricas em meio aquoso eacute que a coordenaccedilatildeo metal-ligante quiral
seja superior agrave metal-aacutegua e que essa quelaccedilatildeo natildeo implique numa reduccedilatildeo
significativa da acidez de Lewis do metal
117 Catalisadores Quirais de Lantanidios
Em um outro trabalho desenvolvido por Chen e colaboradores27 as diiminas
representadas na Figura 10 foram escolhidas como ligantes quirais para a
coordenaccedilatildeo com triflatos de lantaniacutedios
27 Yang K-S Lee W-D Pan J-F Chen K J Org Chem 2003 68 915
Introduccedilatildeo
27
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
68 69
7071
Figura 10 Ligantes diiminas quirais27
A reaccedilatildeo escolhida pelo grupo para anaacutelise desses novos complexos foi a
reaccedilatildeo de Baylis-Hillman no emprego do lantacircnio como metal na cordenaccedilatildeo com
o ligante (catalisador usado na reaccedilatildeo) Para demonstrar a eficiecircncia desse novo
complexo o grupo fez uma comparaccedilatildeo utilizando outros trecircs metais de
coordenaccedilatildeo Eu(OTf)3 e Yb(OTf)3 La(OTf)3 Comprovou-se pelos dados obtidos
que o triflato de lantacircnio mais precisamente coordenado com o ligante 68 foi o
que forneceu maior excesso enantiomeacuterico na reaccedilatildeo (Tabela 5)27
Introduccedilatildeo
28
Tabela 5 Estudo dos metais em coordenaccedilatildeo com ligantes quirais na reaccedilatildeo de Baylis-
Hillman27
PhCHO +O
OCH3 Ph
OH O
OCH3
A 72
Entrada Ligante Aacutecido de
Lewis Rend ()b ee ()c Configuraccedilatildeod
1 68 Eu(Otf)3 81 0 S
2 68 Yb(OTf)3 72 17 S
3 68 La(OTf)3 75 84 S
4 69 La(OTf)3 70 67 S
5 70 La(OTf)3 71 11 S
6 71 La(OTf)3 0 - -
a Benzaldeiacutedo (05 mmol) reagiu com acrilato de metila A (05 mmol) na presenccedila de
DABCO (30 mol) e o catalisador aacutecido de Lewis (3 mol) em CH3CN (26 mL) agrave
temperatura ambiente por 10h b Rendimento isolado c Determinado por anaacutelise de HPLC
usando uma coluna quiral d Determinado por comparaccedilatildeo de rotaccedilatildeo oacuteptica com o valor
da literatura
Tendo em vista o sucesso obtido com o triflato de lantacircnio os estudos
foram ampliados utilizando o complexo 68-La(OTf)3 para a reaccedilatildeo de acrilatos A-
E com vaacuterios aldeiacutedos (Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman) esperando especificar a melhor
condiccedilatildeo reacional (Tabela 6)27
Introduccedilatildeo
29
Tabela 6 Complexo 68-La(OTf)3 para a Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman27
R1CHO +
O
OR2 R1
OH O
OR2
A R2 = CH3B R2 = t-BuC R2 = PhD R2 = BnE R2 = α-Naftila
73
Entrada Acrilato R1CHO (R1=) t (h) Rend ()b Configuraccedilatildeo Ee ()c
1 A CH3 10 85 S 10
2 A CH3CH2 10 89 S 7
3 A (CH3)2CH 10 75 S 6
4 A 4-MeOC6H4 10 55 S 66
5 B Ph 10 25 S 70
6 C Ph 10 97 Sd 75
7 D CH3 10 85 S 65
8 D CH3CH2 10 85 S 65
9 D Ph 10 75 Sd 75
10 D 4-MeOC6H4 10 50 S 95
11 D 4-NO2C6H4 10 93 S 85
12 E c-C8H11 13 71 S 71e
13 E CH3CH2 13 75 S 70f
14 E Ph 13 88 Sd 81
15 E 4-MeOC6H4 13 35 S 95
16 E 4-NO2C6H4 13 82 S 93
17 E Ph(CH2)2CH2 13 78 S 81
a Estas reaccedilotildees foram realizadas agrave temperatura ambiente b Rendimento isolado c
Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna quiral d A esterioquiacutemica absoluta
foi determinada por anaacutelise de HPLC depois da conversatildeo ao produto 73A (R1 = Ph R2 =
Introduccedilatildeo
30
CH3) A estereoquiacutemica absoluta dos outros produtos foram assinaladas por analogia e
ee foi determinado pela conversatildeo ao correspondente eacutester 73A (R1 = c-C6H11 R2 = CH3)
pela anaacutelise de HPLC f ee foi determinada pela conversatildeo do correspondente eacutester
73A (R1 = CH3CH2 R2 = CH3) por anaacutelise de HPLC
Uma proposta de estado de transiccedilatildeo que explica os resultados obtidos
estaacute representada na Figura 1127
Me
Me
N N
O
O
MeMeO
OLa
O O
RHR3N
Figura 11 Estado de transiccedilatildeo da reaccedilatildeo de Baylis-Hillman proposto por Chen e colab27
118 Catalisadores Quirais de Estanho
A utilizaccedilatildeo de aacutecido de Lewis quiral de estanho (II) preparado in situ pela
coordenaccedilatildeo de derivados quirais da (S)-prolina com Sn(OTf)2 foi accedilatildeo de estudo
desenvolvido por Mukaiyama e colaboradores28
A escolha de Sn(II) foi baseada na existecircncia de cinco orbitais d vazios para
o metal o qual poderia coordenar-se aos dois aacutetomos de nitrogecircnio do ligante
quiral e tambeacutem ao aldeiacutedo criando assim um ambiente quiral favoraacutevel agrave induccedilatildeo
assimeacutetrica29
28 a) Kobayashi S Fujishita Y Mukaiyama T Chem Lett 1990 1455 b) Mukaiyama T Uchiro H Kobayashi S Chem Lett 1990 1147 c) Kobayashi S Furuya M Ohtsubo A Mukaiyama T Tetrahedron Asymmetry 1991 2 635 29 Mukaiyama T Aldrichim Acta 1996 29 59
Introduccedilatildeo
31
A utilizaccedilatildeo de aacutecido de Lewis quiral de estanho (II) propiciou algumas das
primeiras indicaccedilotildees de que o controle da estereoquiacutemica absoluta poderia ser
obtido nas reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais natildeo ligados
covalentemente ao substrato ou ao catalisador (Esquema 17)30
Esquema 16 Reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais30
Os complexos de estanho bivalente modificados com ligantes derivados de
diaminas quirais associados a um co-catalisador (tipicamente um sal de Sn(IV)
como n-Bu3SnF ou n-Bu2Sn(OAc)2) mostraram excelentes niacuteveis de controle
estereoquiacutemico relativo e absoluto em reaccedilotildees aldoacutelicas de aldeiacutedos aromaacuteticos
αβ-insaturados e alifaacuteticos com cetenotioacetais de siliacutecio derivados de acetatos e
propionatos (Esquema 18)28
30 a) Kobayashi S Mukaiyama T Chem Lett 1989 297 b) Mukaiyama T Uchiro H Kobayashi S Chem Lett 1989 1001 c) Mukaiyama T Kobayashi S Sano T Tetrahedron 1990 46 4653 d) Kobayashi S Uchiro H Fijishita Y Shiina I Mukaiyama T J Am Chem Soc 1991 113 4247
Introduccedilatildeo
32
NNH
Me
EtS
OSiMe3
H
O
R EtS
O OSiMe3
RSn(OTf)2 (nBu)3SnF
EtCN -78 degCMe
+Me
R = Ph 4-MeOPh(E)-CH3CH=CH C6H11(E)-nBuCH=CH C7H15
20 mol
rend 71-80synanti 8911 a 1000ee (syn) 90 a gt 98
Esquema 17 Complexo de estanho bivalente coordenado com ligantes derivados de
diaminas quirais na presenccedila de um co-catalisador para reaccedilotildees aldoacutelicas28
A geometria da ligaccedilatildeo dupla do cetenotioacetal apresenta forte influecircncia
tanto na reatividade quanto na seletividade da reaccedilatildeo Por exemplo o enolato
E(O) reage com o benzaldeiacutedo produzindo o aduto aldoacutelico com seletividade syn
em alto rendimento (77 synanti = 937 90 ee) enquanto o correspondente
Z(O) reage mais lentamente produzindo o aduto em baixo rendimento e
seletividade (30 sinanti=5941 30 ee)
A presenccedila de um co-catalisador nestas reaccedilotildees eacute fundamental para a
obtenccedilatildeo de altos niacuteveis de seletividade O co-catalisador demonstra uma
afinidade por siliacutecio e presumivelmente serve para mediar a interaccedilatildeo entre o
cetenotioacetal e o promotor quiral permitindo a transferecircncia da quiralidade
Aleacutem disso a formaccedilatildeo indesejada de produtos da reaccedilatildeo promovida por
TMSOTf que ocasiona um decreacutescimo na estereosseletividade pode tambeacutem ser
minimizada pela adiccedilatildeo lenta dos reagentes agrave soluccedilatildeo do catalisador e pelo uso
de solventes polares como propionitrila31
A seletividade nas reaccedilotildees aldoacutelicas que empregam o promotor Sn(II)-
diamina quiral deve-se agrave orientaccedilatildeo do substituinte 1-naftil no nitrogecircnio (1-Nf) em
uma conformaccedilatildeo do complexo tipo biciclo[330]octano a qual bloqueia a 31 Kobayashi S Uchiro H Shiina I Mukaiyama T Tetrahedron 1993 49 1761
Introduccedilatildeo
33
aproximaccedilatildeo do enolato pela face Re do aldeiacutedo (Esquema 19)33 A adiccedilatildeo ocorre
atraveacutes de um estado de transiccedilatildeo aciacuteclico de forma a minimizar a interaccedilatildeo
gauche entre o substituinte β do cetenotioacetal e o grupo R do aldeiacutedo interaccedilatildeo
esta que resulta no aduto aldoacutelico syn A configuraccedilatildeo absoluta do produto de
reaccedilatildeo pode ser controlada pela escolha apropriada da diamina quiral32
NH
1-NfMe Sn
H
TfO OTf
R
O
HN N
SnMe
H
RH
O
H
Me SEt
OSiMe3(S)(S)
(E)Face Si
2+
(II)
2 TfO-
(Z)
R
O HMe
H
Sn
OSiMe3
SEt
L2+
2 TfO-
- LSn(OTf)2
EtS
O
Me
OSiMe3
R(S)
(R)
Esquema 18 Proposta de mecanismo de reaccedilotildees aldolicas catalisada por estanho em
coordenaccedilatildeo com diaminas quirais33
O sistema cataliacutetico triflato de Sn(II)-diamina quiral foi aplicado com sucesso
no controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio derivados de α-
alcoacutexi tioeacutesteres pelo uso do grupo protetor adequado permitindo a obtenccedilatildeo de
syn- e anti-12-dioacuteis com alta estereosseleccedilatildeo (Esquema 20)33 O substituinte α-
benziloxi do cetenotioacetal que permite a coordenaccedilatildeo do Sn(II) ao oxigecircnio
leva ao produto anti ao passo que o substituinte α-sililoxi forma o produto syn
32 Mukaiyama T Kobayashi S Uchiro H Shiina I Chem Lett 1990 129 33 a) Mukaiyama T Uchiro H Shiina I Kobayashi S Chem Lett 1990 1019 b) Mukaiyama T Shiina I Kobayashi S Chem Lett 1990 1902 c) Kobayashi S Horibe M Chem Eur J 1997 3 1472
Introduccedilatildeo
34
EtS
OSiMe3
OTBSH
O
R
NN
Pr
Sn(OTf)2(nBu)3Sn(OAc)2
EtCN -78 degC
20 mol
(S)
EtS
O
OTBSR
OSiMe3(S)
(R)(Z)+
Seletividade Syn
rend 46-86synanti 8812 a 937
ee (syn) 82-94
EtS
OSiMe3
OBnH
O
R
NN
Pr
Sn(OTf)2(nBu)3Sn(OAc)2
EtCN -78 degC
20 mol
(S)
EtS
O
OBnR
OSiMe3(R)
(R)(Z)+
rend 72-88synanti 919 a991ee (syn) 95-98
R = Ph(E)-CH3CH=CH
(E)-PhCH=CH C2H6
Seletividade Anti
Esquema 19 Controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio derivados de
α-alcoacutexi tioeacutesteres33
Nos uacuteltimos anos foram publicados vaacuterios trabalhos que utilizam a reaccedilatildeo
aldoacutelica cataliacutetica assimeacutetrica mediada por Sn(II) na siacutentese de produtos naturais
complexos entre eles o Taxol34 a Rapamicina35 a Cefalosporina D36 as
Esfingofunginas B e F (Esquema 21)37 a Febrifugina e a Isofebrifugina38
34 Mukaiyama T Shiina I Uchiro H Kobayashi S Bull Chem Soc Jpn 1994 67 1708 35 White J D Deerberg J Chem Commun 1997 1919 36 Shiina I Fukuda Y Ishii T Fujisawa H Mukaiyama T Chem Lett 1998 831 37 a) Kobayashi S Furuta T Hayashi T Nishijima M Hanada K J AmChem Soc 1998 120 908 b) Kobayashi S Furuta T Tetrahedron 1998 54 10275 38 Kobayashi S Ueno M Suzuki R Ishitani H Tetrahedron Lett 1999 40 2175
Introduccedilatildeo
35
NNH
Me
Sn(OTf)2 SnOEtCN -78 degC
20 mol
+
87 94 ee
HC6H13
O SEt
OSiMe3 C6H13
OH
SEt
O
1)
2) HCl 1NTHF(41)
NNH
Me
Sn(OTf)2 SnOEtCN -78 degC
20 mol
87 91 eesynanti = 973
SEt
OSiMe3
1)
2) HCl 1NTHF(41)
BnOH
O
RR = SiMe3
+ OBn
OH
OPh
O
R
C6H13
OH
OH
OH
OH
NH2
OH
O
( )5
Esfingofungina B
Esquema 20 Siacutentese do produto natural Esfingofungina B utilizando catalisadores
quirais de estanho37
119 Catalisadores Quirais de Alumiacutenio
Reaccedilotildees de Strecker envolvendo a adiccedilatildeo de HCN a iminas tambeacutem
podem ser catalisadas por aacutecidos de Lewis Jacobsen e colaboradores44
estudaram esta reaccedilatildeo na presenccedila de 5 mol de salen quiral de alumiacutenio
(Esquema 22)39 Neste caso excessos enantiomeacutericos da ordem de 91-95 foram
obtidos para aldiminas aromaacuteticas e 37-57 para aldiminas alifaacuteticas
39 Jacobsen E N Pfaltz A Yamamoto H Comprehensive Asymmetric Catalysis Springer Heidelberg 1999
Introduccedilatildeo
36
R1 H
N+ HCN
But
But
O
N N
O
But
ButAlCl
(5 mol)
(CF3CO)2OF3C N
O
CNR1R1 = Ph p-MeO-Ph 2-naftilat-Butila o-C6H11
Esquema 21 Reaccedilatildeo de Strecker com catalisador quiral de alumiacutenio39
12 Nioacutebio Como Aacutecido de Lewis em Cataacutelise Assimeacutetrica
O desenvolvimento de novos ligantes quirais eacute muito importante para a
siacutentese de compostos enantiomericamente puros no entanto a escolha do aacutecido
de Lewis ou metal de coordenaccedilatildeo a esse ligante revela tambeacutem seu grande
valor para cataacutelise assimeacutetrica Catalisadores quirais de nioacutebio foram pouco
estudados pelos quiacutemicos orgacircnicos poreacutem nos poucos exemplos encontrados
demonstraram ser eficientes quanto ao excesso enantiomeacuterico e ao rendimento
das reaccedilotildees
Um estudo que trata do pentacloreto de nioacutebio como aacutecido de Lewis foi
realizado por Howarth e Gillespie40 os quais empregaram a bis-oxazolina e o
pibox (Figura 12)40 como ligantes quirais na coordenaccedilatildeo com o metal (Nb)
40 Howarth J Gillespie K Molecules 2000 5 993
Introduccedilatildeo
37
But
But
OH
N N
HO
But
But
H H
NN
OON
R2 R4R1 R3
74 R1 R4 = H R2 R3 = iPr75 R1 R4 = H R2 R3 = iBu76 R1 R4 = fenil R2 R3 = H
77 R1 R4 = H R2 R3 = benzil
78 = S S Ligante Jacobssen79 = R R Ligante Jacobssen
Figura 12 Ligantes quirais de bis-oxazolina e pibox utilizados em coordenaccedilatildeo com o
nioacutebio40
A reaccedilatildeo utilizada pelos pesquisadores na investigaccedilatildeo do potencial de
induccedilatildeo assimeacutetrica foi a reaccedilatildeo de Diels-Alder (Esquema 23)40
R1
O
R2
+CHOR1
R2
R1
CHO
R2
R1 = H R2 = MeCrotonaldeiacutedo
R1 = Me R2 = HMetacroleiacutena
+
Esquema 22 Reaccedilatildeo de Diels-Alder40
De acordo com a Tabela 740 podemos observar que os melhores
resultados obtidos foram os alcanccedilados pelos ligantes 78 e 79 com rendimentos
que variaram de 28-67 e excessos enantiomeacutericos de 19-42
Tabela 7 Emprego dos complexos de nioacutebio para a reaccedilatildeo de Diels-Alder40
Ligante Dienofilo Rend ()
A B Raio EndoExo A B
ee () A B
74 M 12 36 793 1585 lt3 10 (S)
C 7 18 928 8515 lt3 lt3
75 M 40 87 1090 892 lt3 10 (S)
Introduccedilatildeo
38
C 27 39 8515 8713 lt3 lt3
76 M 68 70 1189 991 11 (R) 23 (R)
C 25 71 8911 8812 lt3 lt3
77 M 99a 56 892 1090 lt3 lt3
C 22 35 8812 8713 lt3 lt3
78 M 67a 86 991 793 40 (R) 40 (R)
C 39 58 8911 7624 25 (R) 19 (R)
79 M 49 74 1090 694 38 (S) 42 (S)
C 28 61 8515 7921 27 (S) 25 (S)
M = Metacroleiacutena C = Crotonaldeiacutedo A = ausencia de NH4PF6 B = presenccedila de NH4PF6 a Reaccedilatildeo procedida por 48 h em vez de 24 h nr = natildeo houve reaccedilatildeo
Os autores isolaram e caracterizaram o complexo com nioacutebio na intenccedilatildeo
da identificaccedilatildeo estrutural do novo catalisador quiral (Figura 13)40
But
But
O
N N
O
But
But
H H
NbO
80
Figura 13 Proposta estrutural do catalisador quiral de nioacutebio40
O desenvolvimento de um novo complexo na utilizaccedilatildeo do pentametoacutexido
de nioacutebio como aacutecido de Lewis foi tambeacutem alvo de estudo de Kobayashi e
colaboradores41 O complexo preparado envolve a coordenaccedilatildeo de dois metais de
nioacutebio com duas moleacuteculas do ligante tridentado derivado do BINOL (Figura 14)41
Sua estrutura foi confirmada por raio X e espectroscopia de RMN
41 Arai K Lucarini S Salter M M Ohta K Yamashita Y Kobayashi S J Am Chem Soc 2007 129 8103
Introduccedilatildeo
39
OHOH
OH
iPrOO
Nb
LMeO
MeOOMeO
NbO
OO
MeO LPri
iPr
81 82 L =N
N Me
Figura 14 Complexo do ligante tridentado derivado do BINOL em coordenaccedilatildeo com o
nioacutebio41
A eficiecircncia do complexo foi testada para a reaccedilatildeo do tipo Mannich
(Esquema 24)41 fornecendo o produto em bons rendimentos e excesso
enantiomeacutericos
Ar H
N
HO
R2
R2
XR3
OSiMe3NH
OH
Ar XR3
O
R2R2
+Nb(OMe)5 81
NMIPeneira molecular 3Aring
Rend 18 - 67ee 2 - 48
Esquema 23 Reaccedilatildeo do tipo Mannich usando complexos quirais de nioacutebio41
Vaacuterios oacutexidos de nioacutebio em coordenaccedilatildeo com o ligante 81 foram
analisados para a reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina Outros
fatores testados foram os ligantes auxiliares e os aditivos (Tabela 8)41 De acordo
com os dados pode-se notar que a presenccedila de um ligante auxiliar foi importante
para aumentar o rendimento e o excesso enantiomeacuterico
Introduccedilatildeo
40
Tabela 8 Reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina41
O
H
H
+ PhNH2
Nb(OR)5 (10 mol)81 (11 mol) Ligante
Auxiliar (11 mol)
Aditivo (12 mol)CH2Cl2 0 degC 18 h
OH
NHPh
83 84
Entrada Fonte de Nb Ligante auxiliar aditivo Rend ()a ee ()b
1c Nb(OMe)5 - NMId 18 2
2e Nb(OMe)5 (R)-BINOL NMId 21 4
3e Nb(OMe)5 (S)-BINOL NMId 29 33
4e Nb(OMe)5 (S)-BINOL 26-lutidina 30 27
5e Nb(OMe)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 34 48
6 Nb(OMe)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 38
7 Nb(OEt)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 48 34
8 Nb(OnPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 41
9 Nb(OiPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 55 48
10 Nb(OtBu)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 47
11 Nb(OiPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 67 33
12 Nb(OiPr)5 2-fenilfenol 26-lutidina 60 41
13 Nb(OiPr)5 3-fenilfenol 26-lutidina 44 31
14 Nb(OiPr)5 4-fenilfenol 26-lutidina 49 40
15 Nb(OiPr)5 fenol 26-lutidina 63 38
16 Nb(OiPr)5 4-fluorofenol 26-lutidina 58 33
17 Nb(OiPr)5 4-tbutilfenol 26-lutidina 62 48
18 Nb(OiPr)5 2-naftol 26-lutidina 56 32 a Rendimento isolado b Determinado por cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo HPLC c
12 mol 81 d N-Metilimidazol e Em CH2Cl2Tolueno (11)
Introduccedilatildeo
41
O grupo desenvolveu um novo ligante tetradentado derivado tambeacutem do
BINOL o qual foi colocado em coordenaccedilatildeo com o nioacutebio e aplicado para a
mesma reaccedilatildeo anterior (Tabela 9)41
Tabela 9 Anaacutelise do ligante tetradentado derivado do BINOL para a reaccedilatildeo do peroacutexido
de meso-ciclohexano com a anilina41
OHOH
OH
OH
R2
R2
R1
R1
OHOH
OH
OMe
iPr
iPr
85s R1 = H R2 = H85t R1 = H R2 = Me85u R1 = H R2 = iPr85v R1 = H R2 = tBu85x R1 = H R2 = Ph85z R1 = Me R2 = iPr85w R1 = I R2 = iPr85s-w 86
O
H
H
+ PhNH2
Nb(OR)5 (10 mol)Ligante 85 (11 mol)
Tolueno-CH2Cl2 (32)Peneira molecular 4Aring
0 degC 18 h
OH
NHPh
83 ent-8487a
(1R2R)-2-(fenilamino)ciclohexanol
Entrada Fonte de Nb Ligante R1 R2 Rend () ee ()
1a Nb(OMe)5 85s H H 64 -35
2 Nb(OMe)5 85t H Me 76 25
3 Nb(OMe)5 85u H iPr quant 70
4 Nb(OMe)5 85v H tBu 63 32
5a Nb(OMe)5 85x H Ph 96 -18
6 Nb(OMe)5 85z Me iPr 93 58
7 Nb(OMe)5 85w I iPr 89 52
8 Nb(OMe)5 86 H iPr 83 37
9b Nb(OPr)5 85u H iPr 85 11
10c Nb(OPr)5 85u H iPr 64 66
Introduccedilatildeo
42
11 Nb(OPr)5 85u H iPr 90 68 a (1S2S) composto formado b Reaccedilatildeo na presenccedila de CH2Cl2 c Reaccedilatildeo na presenccedila de Tolueno-
CH2Cl2 (11)
Verificando que o ligante 85c foi o que forneceu melhores resultados
iniciou-se uma investigaccedilatildeo de diferentes epoacutexidos e condiccedilotildees de temperatura
(Tabela 10)41
Tabela 10 Anaacutelise do melhor epoacutexido41
O
RR+ PhNH2
Nb(OMe)5 (10 mol)Ligante 85c (11 mol)
Tolueno-CH2Cl2 = 32Peneira molecular 4Aring016 M temp tempo
R
NHPh
OH
R
12 equiv 10 equiv88a-k 83 89a 90aa-90ka ent-84
Entrada Epoacutexido ProdutoTemp
(degC) Tempo
(h) Rend ()a
ee ()
1 O
Me Me 88a 90aa -15 18 quant 95b
2 O
Et Et 88b 90ba -15 18 2c 38
3 O
Pr Pr 88c 90ca -15 18 9c 84
4 O
Bu Bu 88d 90da -15 18 26 31
5 O
Ph Ph 88e 90ea -15 18 21 52
6 O
88f 90fa -30 72 54 91
7 O
88g 90ga -30 48 69 89
8 88g 90ga -15 72 quant 86
Introduccedilatildeo
43
9 O
83 ent-84 0 18 quant 70
10 83 ent-84 -15 18 80 79
11 O
88h 90ha 0 18 92 83
12 88h 90ha -15 18 59 86
13 BocN O
88i 90ia -15 18 78 89
14 CbzN O
88j 90ja -30 42 81 87
15 O O
88k 90ka -15 24 77 82
a Rendimento puro b Carga cataliacutetica 1 mol 82 de rendimento 92 de ee 05 mol 90 de
rendimento 90 de ee 025 mol 86 de rendimento 88 de ee c Rendimento determinado
por NMR-1H com o padratildeo interno do naftaleno
O grupo fez vaacuterios outros testes para a mesma reaccedilatildeo e todas deram
excelentes excessos enantiomeacutericos (gt80)41
Os dados mostrados nas pesquisas anteriores confirmam que o uso do
nioacutebio como aacutecido de Lewis eacute muito eficiente e que muito tem a contribuir para o
desenvolvimento de novos catalisadores quirais
13 Reaccedilatildeo de Henry
A Reaccedilatildeo de Henry ou nitroaldol eacute uma reaccedilatildeo importante na formaccedilatildeo da
ligaccedilatildeo C-C entre um nitroalcano e um composto carboniacutelico (aldeiacutedo ou cetona)42
A reduccedilatildeo do grupo nitro formado na reaccedilatildeo de Henry a um grupo amino fornece
um aminoaacutelcool que eacute um intermediaacuterio importante na siacutentese de moleacuteculas com
elevada importacircncia farmacoloacutegica43
42 a) Henry L C R Acad Sci Ser C 1895 1265 b) Henry L Bull Soc Chim Fr 1895 13 999 43 a) Seebach D Colvin E W Leher F Weller T Chimia 1979 33 118 (b) Rosini G In Comprehensive Organic Synthesis Trost B M Ed Pergamon Oxford 1991 Vol 2 p 321
Introduccedilatildeo
44
131 Cataacutelise Assimeacutetrica na Reaccedilatildeo de Henry
Os primeiros estudos que abordaram a cataacutelise assimeacutetrica na reaccedilatildeo de
Henry teveram iniacutecio em 1992 por Shibasaki e colab44 que basearam seus
estudos inicialmente a partir de um ciclo cataliacutetico onde o ligante orgacircnico se
ligaria ao metal na obtenccedilatildeo de um complexo quiral ou catalisador molecular
para uma posterior coordenaccedilatildeo dos reagentes havendo entatildeo a reaccedilatildeo e a
formaccedilatildeo do produto desejado Ainda hoje se utiliza este meacutetodo nos trabalhos de
cataacutelise assimeacutetrica
Os estudos foram realizados com o complexo BINOL ndash La3(O-t-Bu)9 e
verificaram que os alcoacutexidos aleacutem de atuarem como ligantes do catalisador
tambeacutem demonstraram ser bastante eficientes como base na reaccedilatildeo devido ao
seu alto potencial de ionizaccedilatildeo e eletronegatividade Foi observado que o
complexo BINOL-La na reaccedilatildeo de nitroaldol forneceu o produto em 90 de
excesso enantiomeacuterico (Esquema 25)44
La3(O-t-Bu)9
+
OHOH
La-alcoacutexidoOpticamente Ativo
O
La
LaN
O
RCHO
O
La
La
R
NO2
MeNO2
OH
RNO2
91
Esquema 24 Mecanismo de reaccedilatildeo do complexo BINOL-La44
44 Sasai H Takeyuki S Arai T Shibasaki M J Am Chem Soc 1992 114 4418
Introduccedilatildeo
45
O ciclo cataliacutetico proposto (Esquema 26)45 envolve inicialmente o
complexo La-alcoacutexido 92 coordenado ao liacutetio que atua como uma base de
Broumlnsted na desprotonaccedilatildeo do nitroalcano formando o complexo 93 Este entatildeo
reage com o aldeiacutedo formando o complexo 94 no qual o carbono ligado ao
nitrogecircnio agindo como um nucleofilo reage com o aldeiacutedo para a formaccedilatildeo do
complexo 95 Em seguida o complexo eacute regenerado voltando ao estado inicial do
ciclo
RNO2
OH
LaO
O OO
O O
Li
Li
Li
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
CH3NO2
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
O
R
RCHO
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
OR
92
93
94
95
Esquema 25 Proposta de mecanismo do complexo45
O grupo de Shibasaki analisou tambeacutem o efeito seletivo syn e anti na
reaccedilatildeo de nitroaldol por meio de projeccedilotildees de Newman (Esquema 27)46 O
impedimento esteacutereo encontrado na configuraccedilatildeo anti explica o favorecimento da
seletividade syn do produto de nitroaldol (Tabela 11)47
45 Shibasaki M Yoshikawa N Chem Rev 2002 102 2187 46 Shibasaki M Kanai M Matsunaga S Aldrichim Acta 2006 39 31 47 Takaoka E Yoshikawa N Yamada Y Sasai H Shibasaki M Heterocycles 1997 46 157
Introduccedilatildeo
46
H
Me O
RH
LaO
LiO
NMe
H O
RH
LaO
LiO
N
Syn Anti
H
Me
OR
OLi
ON
H
La Me
H
OR
OLi
ON
H
La
Syn Anti
Esquema 26 Projeccedilotildees de Newman do intermediaacuterio para a reaccedilatildeo de nitroaldol
diastereosseletiva46
Tabela 11 Reaccedilatildeo de nitroaldol diastereosseletiva47
RCHO + Nitro alcano33 mol de 91
La3(O-t-Bu)9
THFR
ROH
NO2
+ RR
OH
NO2
Syn Anti
R Nitro alcano Rend () synanti ee do syn
PhCH2CH2 CH3CH2NO2 70 8911 96
PhCH2CH2 CH3(CH2)2NO2 85 937 98
PhCH2CH2 OH(CH2)2NO2 97 928 98
CH3(CH2)4 OH(CH2)2NO2 95 928 98
Introduccedilatildeo
47
Tur e Saaacute48 utilizaram praticamente o mesmo mecanismo cataliacutetico de
Shibasaki poreacutem ao inveacutes de um aldeiacutedo o grupo realizou seus estudos de reaccedilatildeo
de nitroaldol com trifluorometil cetona pois o aparecimento de metodologias que
produzam carbonos α-trifluorometil tetrassubstituiacutedos tem atraiacutedo o interesse de
diversos grupos de pesquisa principalmente devido a drogas como Efavirenz
(anti-HIV)49 O complexo em anaacutelise foi um sal monometaacutelico quiral [(ΔSSS)-
Binolam]3La(OTf)3 (Figura 15) que constitui uma combinaccedilatildeo de 3 equivalentes
do 33rsquo-bis-dietilaminometil-22rsquo-dihidroacutexi-11rsquo-dinaftaleno (ldquobinolanrdquo)50 com 1 equiv
de lantaniacutedeo-triflato51
OHOH
CH2NEt2
CH2NEt2
Binolam (S)-96
OON NH H
OO
N
N
H
H
OO
N
N
H
H Ln
+3
bull3[TfO-]
[(ΔSSS)-Binolam]3bullLn(OTf)3 97Ln
Figura 15 Complexo do ldquoBinolamrdquo (S)-9648
Foi provado que o grupo ndashCF3 aumenta o caraacuteter eletrofiacutelico da cetona
influenciando a enantiosseletividade Com isto eles realizaram seus estudos em 48 Tur F Saaacute J M Organic Letters 2007 9 5079 49 Pierce M E Parsons R L Jr Radesca L A Lo Y S Silverman S Moore JRIslam Q Choudhury A Fortunak JM D Nguyen D Luo C Morgan S J Davis WP Confalone PM Chen C ndashY Tillyer R D Frey L Tan L Xu F ZhaoD Thompson A S Corley E G J Org Chem 1998 63 8536 50 (a) Baeza A Naacutejera C Sansano J M Saaacute JM Chem Eur J 2005 11 3849 (b) Baeza A Casas J Naacutejera C Sansano J M Saaacute J M Org Lett 2002 4 2589 51 Aspinall H C Chem Rev 2002 102 1807
Introduccedilatildeo
48
diversas cetonas variando somente o grupo R como demonstra a Tabela 12 Os
melhores resultados foram obtidos partindo dos compostos 98n 98p e 98q
Tabela 12 Condensaccedilatildeo enantiosseletiva de nitroaldol com triofluorometil cetona 98l-r48
R CF3
O+ CH3NO2
(ΔSSS)-97La (25 mol)Proton spongereg (25 mol)
CH2CN-40 degC96 h RNO2
F3C OH
98l-r 99l-r
Entrada R (cetona 98) Produto 99 Rend ()a ee ()b
1 Et (98l) 99i 55 85 (S)
2 Bn (98m) 99m 93 92 (S)
3 Ph (98n) 99n 78 96 (S)
4 3-CF3-C6H4 (98o) 99o 55 97 (S)
5 4-F-C6H4 (98p) 99p 68 97 (S)
6 4-t-Bu-C6H4 (98q) 99q 50 98 (S)
7 PhCequivC (98r) 99r 82 80 (S) a Rendimento isolado apoacutes coluna cromatograacutefica b Determinado por HPLC quiral
(Colunas Daicel Chiralpak AS-H ou Chiralcel OJ-H) A configuraccedilatildeo absoluta de 99n foi
estabelecida como (S) pela conversatildeo em 100c e anaacutelise de raio-X Por conseguinte a
configuraccedilatildeo absoluta dos demais nitroaldois 99 foi tentativamente designada como (S) c
Reaccedilatildeo realizada a ndash30 degC 7 dias
Gao e Martell52 foram mais criteriosos no trabalho de estudo de novos
ligantes quirais macrociacuteclicos de N4S2 e N6S3 Este grupo realizou primeiramente
um estudo analiacutetico dos melhores iacuteons para se coordenarem com esses ligantes
Foram testados os iacuteons Cu2+ Co2+ Zn2+ Ni2+ Ag+ e Ca2+ e o que forneceu melhor
resultado foi o Zn2+ Com isto iniciaram-se estudos com os novos complexos de
zinco na reaccedilatildeo de Henry
52 Gao J Martell A E Org Biomol Chem 2003 1 2801
Introduccedilatildeo
49
Para a preparaccedilatildeo do complexo foram testados 1 equivalente do ligante
para 1 2 ou 3 equivalentes de dietil zinco (Esquema 28)52
NH
NH
SHN
SHN
L101
HNNH
S S
NH HN
NH HNS N N
SS
NN
NN
S
Zn
ZnZn
Et EtEt
Et
Et
Et
3 equiv Zn(Et)2
10 M hexano
L102 L102[Zn(II)(Et2)]3
Esquema 27 Preparaccedilatildeo dos complexos utilizando dietil zinco52
O catalisador entatildeo preparado foi colocado direto no sistema reacional
contendo benzaldeiacutedo e nitrometano (reaccedilatildeo de nitroaldol ndash Esquema 29) dando
especial atenccedilatildeo para o estudo das quantidades estequiomeacutetricas dos ligantes
com o dietil zinco conforme eacute demonstrado na Tabela 13 Pode-se observar que 1
equivalente do ligante para 3 equivalentes do dietil zinco forneceu melhor
rendimento e excesso enantiomeacuterico
CHO
+
CH3NO2
5 mol do catalisador
THF -20 degC 48 h
NO2
OH
Esquema 28 Reaccedilatildeo de nitroaldol catalisada por complexos de Zn
Introduccedilatildeo
50
Tabela 13 Reaccedilatildeo cataliacutetica de Nitroaldol com CH3NO2 (concentraccedilatildeo do catalisador eacute 5
mol)52
Entrada Catalisador Solvente Rend ()a ee ()b
1 1 R 2 R-DACH + Zn(II) THF 19 21
2 L101 + Zn(II) THF 45 39
3 L102 + Zn(II) THF 54 51
4 L102 + 2Zn(II) THF 63 57
5 L102 + 3Zn(II) THF 68 75 a Todas as reaccedilotildees foram realizadas na escala de mmol 20 mmol do
aldeiacutedo na presenccedila de 100 mg de peneira molecular 4Aring b O excesso
enantiomeacuterico foi determinado por HPLC quiral (Coluna Chiralcel OD)
OBJETIVOS
ldquoAs ideacuteias satildeo um capital que soacute daacute juros
nas matildeos do talentordquo
(Rivarol)
Objetivo
51
2 Objetivos
Verificando a presenccedila de poucos trabalhos publicados com
catalisadores quirais de nioacutebio e a ampla disponibilidade deste em territoacuterio
nacional nosso objetivo eacute a siacutentese de novos catalisadores quirais de nioacutebio
A meta do trabalho inclui a investigaccedilatildeo da viabilidade aplicaccedilatildeo
sinteacutetica implicaccedilotildees mecaniacutesticas e limitaccedilotildees do uso destes complexos como
catalisadores na reaccedilatildeo de Henry
RESULTADOS E DISCUSSAtildeO
ldquoPensar eacute o trabalho mais pesado que
haacute Talvez seja essa a razatildeo para tatildeo
poucos se dedicarem a issordquo
(Henry Ford)
Resultados e Discussatildeo
52
3 Resultados e Discussatildeo
A seguir seratildeo apresentados e discutidos os resultados obtidos durante
a realizaccedilatildeo do presente trabalho Inicialmente seraacute discutida a siacutentese do
ligante imina quiral e em seguida discutir-se-aacute a aplicaccedilatildeo do mesmo em
coordenaccedilatildeo com o nioacutebio na reaccedilatildeo de Henry (nitroaldol)
31 Escolha do Ligante Quiral
Iminas satildeo compostos facilmente preparados por reaccedilatildeo de uma amina
primaacuteria com aldeiacutedos ou cetonas geralmente sob cataacutelise aacutecida Assim como
nos aminoaacutelcoois e outros ligantes as iminas possuem tambeacutem uma
importante caracteriacutestica estrutural que favorece a coordenaccedilatildeo com o nioacutebio e
outros metais atraveacutes do aacutetomo de nitrogecircnio Diante dessas caracteriacutesticas
favoraacuteveis para o desenvolvimento de novos ligantes quirais em cataacutelise
assimeacutetrica focalizamos na ideacuteia de obtenccedilatildeo da diimina da Figura 16 Sua
preparaccedilatildeo estaacute descrita no Esquema 29 e natildeo haacute relato de seu uso como
ligante quiral em reaccedilotildees orgacircnicas
N N
Figura 16 Ligante diimina
32 Preparaccedilatildeo do Ligante Diimina
O processo de preparaccedilatildeo do ligante inicia-se partindo da cacircnfora na
reaccedilatildeo com etilenodiamina tendo o BF3EtO2 como aacutecido de Lewis em uma
uacutenica etapa de reaccedilatildeo (Esquema 29)26 Assim o ligante diimina foi obtido em
86 de rendimento
Resultados e Discussatildeo
53
N NO
H2N NH2
BF3Et2OTolueno
Refluxo (Dean-Stark) 86
Esquema 29 Siacutentese do ligante imina
O produto foi obtido na forma de um oacuteleo incolor o qual foi purificado
atraveacutes de cromatografia em coluna de gel de siacutelica eluiacutedo com hexano e
acetato de etila (82) obtendo-se um soacutelido branco O produto foi identificado
por RMN-1H atraveacutes do aparecimento dos picos na faixa de 335 a 355 ppm
(multipleto) e 238 ppm (dubleto) como mostra a Figura 17
Figura 17 Espectro de RMN-1H (CDCl3 300 MHz) do ligante diimina
O ligante diimina foi tambeacutem identificado por RMN-13C (Figura 18) onde
observou-se o aparecimento do pico proacuteximo a 180 ppm indicando a presenccedila
Resultados e Discussatildeo
54
de C=N da funccedilatildeo imina A mateacuteria-prima (cacircnfora) apresenta a regiatildeo do pico
de C=O em 220 ppm o que comprova a formaccedilatildeo do produto desejado
Figura 18 Espectro de RMN-13C (CDCl3 75 MHz) do ligante diimina
33 Preparaccedilatildeo dos Catalisadores Quirais de Nioacutebio
Em muitos trabalhos que envolvem cataacutelise assimeacutetrica haacute uma grande
preocupaccedilatildeo quanto agrave caracterizaccedilatildeo dos complexos de coordenaccedilatildeo pois
aleacutem de poder comprovar a formaccedilatildeo e obtenccedilatildeo do complexo pode-se
tambeacutem obter sua estrutura O interesse na sua estrutura eacute fundamentado em
uma provaacutevel explicaccedilatildeo para as interaccedilotildees intramoleculares ou estado de
transiccedilatildeo das reaccedilotildees em cataacutelise e consequentemente na descriccedilatildeo do
mecanismo de reaccedilatildeo
O meacutetodo utilizado na preparaccedilatildeo dos catalisadores eacute bastante simples
e consiste na complexaccedilatildeo do ligante com o nioacutebio (Esquema 30) onde foram
estudados nas proporccedilotildees de 11 e 21 respectivamente
Resultados e Discussatildeo
55
N N
NbCl5Solvente
TA N N
NbCl ClCl
Esquema 30 Meacutetodo geral de preparaccedilatildeo do catalisador quiral de nioacutebio
Esses catalisadores foram cuidadosamente preparados em tolueno e um
sistema munido de argocircnio livres de qualquer interaccedilatildeo com a aacutegua ou
oxigecircnio do ar que decomporiam o NbCl5 tornando-o inativo ou seja improacuteprio
para o uso podendo impossibilitar a formaccedilatildeo do complexo Apoacutes alguns
minutos de reaccedilatildeo os complexos formados foram isolados por simples
evaporaccedilatildeo do solvente da reaccedilatildeo
Para caracterizaccedilatildeo dos novos complexos foram realizadas anaacutelises de
RMN-1H e RMN-13C nos complexos formados a partir da proporccedilatildeo de 11 e 21
do ligante e do NbCl5 respectivamente Conforme demonstrado na Figura 19
em comparaccedilatildeo com as Figuras 17 e 18 pode-se observar o deslocamento
dos picos tanto no espectro de 1H como no espectro de 13C confirmando que
houve a formaccedilatildeo do complexo No espectro de RMN-13C em especial pode-se
verificar com melhor nitidez o deslocamento do carbono C=N onde antes da
complexaccedilatildeo o mesmo apresentou pico na regiatildeo proacutexima de 180 ppm e
complexado ao nioacutebio o pico deslocou-se para a regiatildeo proacutexima a 210 ppm
Resultados e Discussatildeo
56
Figura 19 Espectros de RMN-1H (CD3OD 300 MHz) e RMN-13C (CD3OD 75 MHz)
do complexo (1 equiv para 1 equiv do NbCl5) respectivamente
Resultados e Discussatildeo
57
Figura 20 Espectros de RMN-1H (CD3OD 300 MHz) e RMN-13C (CD3OD 75 MHz)
do complexo (2 equiv do ligante para 1 equiv do NbCl5) respectivamente
Na Figura 20 observou-se tambeacutem com sucesso a formaccedilatildeo do
complexo na proporccedilatildeo de 2 equiv do ligante para 1 equiv do NbCl5 Assim
Resultados e Discussatildeo
58
como anteriormente houve o deslocamento dos picos tanto em RMN-1H como
em RMN-13C este uacuteltimo com pico do C=N deslocado tambeacutem
aproximadamente para 210 ppm
Mediante os estudos das estruturas de alguns complexos propostas na
literatura4041 foram idealizadas algumas provaacuteveis foacutermulas estruturais para o
complexo com nioacutebio (Figura 21) As estruturas 103 e 105 representam a
coordenaccedilatildeo do ligante imina com o nioacutebio na proporccedilatildeo de 11 Jaacute a estrutura
104 demonstra a complexaccedilatildeo do ligante imina com o nioacutebio na proporccedilatildeo de
21 respectivamente
N N
NbCl Cl Cl
N
N
Nb
N
N Cl
N
N
NbCl
ClNb
N
N
Cl
Cl
103104 105
2Cl-
2Cl-2Cl- 2Cl- 2Cl-
Figura 21 Provaacuteveis estruturas de coordenaccedilatildeo do nioacutebio com o ligante
Para confirmaccedilatildeo das foacutermulas estruturais da Figura 21 seria
interessante realizar algumas anaacutelises tais como anaacutelise elementar massa de
alta resoluccedilatildeo e raios X O soacutelido obtido a partir da simples evaporaccedilatildeo do
solvente da reaccedilatildeo apresentou caracteriacutesticas amorfas que incapacitaram a
realizaccedilatildeo de raios X Poreacutem haacute possibilidade de se tentar a recristalizaccedilatildeo
procurando-se obter formas cristalinas do composto Este eacute um fato a ser
estudado para desvendar as foacutermulas estruturais
34 Reaccedilatildeo de Henry ou Reaccedilatildeo de Nitroaldol Em alguns dos recentes trabalhos envolvendo cataacutelise assimeacutetrica
pode-se verificar o interesse de grande parte dos pesquisadores pela reaccedilatildeo
Resultados e Discussatildeo
59
de Henry Nos estudos dos publicados esta reaccedilatildeo demonstrou ser um meacutetodo
bastante eficiente apresentando excessos enantiomeacutericos que variam de 80
a 100 aleacutem de fornecer excelentes rendimentos Portanto resolveu-se
aplicar o complexo do ligante diimina coordenado ao nioacutebio na reaccedilatildeo de
nitroaldol (Esquema 31)
H
O OHNO2
CH3NO2 +
ComplexoSolvente
Et3NTemp
Esquema 31 Reaccedilatildeo de Henry
No estabelecimento das condiccedilotildees reacionais para as reaccedilotildees de
nitroaldol promovidas pelo ligante diimina coordenado com NbCl5 foram
considerados os seguintes fatores solvente temperatura base modo de
adiccedilatildeo dos reagentes e estequiometria dos reagentes Cada um foi testado e
analisado criteriosamente com a intenccedilatildeo de se verificar aquela condiccedilatildeo
favoraacutevel para um bom rendimento e principalmente bom excesso
enantiomeacuterico o que eacute o objetivo principal do trabalho
341 Escolha do Solvente e Temperatura O solvente adequado a ser utilizado nas reaccedilotildees de Henry promovidas
pelo complexo foi determinado efetuando-se a reaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com
nitrometano na presenccedila da base Et3N usando-se alternativamente os
solventes acetonitrila diclorometano clorofoacutermio acetato de etila metanol
etanol THF e tolueno Juntamente com os solventes a temperatura foi tambeacutem
variada A Tabela 14 mostra os resultados obtidos para cada solvente nas
seguintes condiccedilotildees de temperatura TA -50 degC rarr -20 degC
Resultados e Discussatildeo
60
Tabela 14 Reaccedilatildeo de Henry variando o solvente e a temperatura
H
O OHNO2
CH3NO2 +N N
8 NbCl5 SolventeEt3N Temp
8
Entrada Solvente T (degC) t (h) Rend ()b ee ()e
1 MeOH TA 24 60 48
2 MeOH -20a 22 85 57
3 EtOH TA 24 81 53
4 EtOH -20a 23 72 5
5 THF TA 21 95 59
6 THF -20a 24 68 -c
7 Tolueno TA 20 97 22
8 Tolueno -20a 24 83 -c
9 PEG TA 114 63 26
10 PEG -20a 24 70 -c
11 AcOEt TA 96 20 -d
12 CHCl3 TA 72 17 -d
13 CH2Cl2 TA 96 10 -d
a Temperatura inicial de ndash50 degC que foi aumentada para ndash20 degC b
Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em
coluna c Natildeo foi possiacutevel identificar o excesso enantiomeacuterico d
Excesso enantiomeacuterico natildeo calculado por ter apresentado rendimento
muito baixo e Os excessos enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC
Shimadzu modelo SPD-20A com detector UVVIS e coluna quiral
Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
De acordo com a Tabela 14 a utilizaccedilatildeo do tolueno como solvente da
reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente (entrada 7) forneceu melhor rendimento
(97) poreacutem um baixo excesso enantiomeacuterico (22) Com os solventes EtOH
e THF foram obtidos bons resultados sendo favorecida a reaccedilatildeo agrave
temperatura ambiente em ambos os casos (entradas 3 e 5 respectivamente) A
Resultados e Discussatildeo
61
utilizaccedilatildeo de MeOH como solvente forneceu melhores resultados agrave temperatura
de ndash20 degC (entrada 2) As reaccedilotildees realizadas em PEG AcOEt CHCl3 e CH2Cl2
natildeo apresentaram resultados satisfatoacuterios (entradas 9 ndash 13) Assim as
condiccedilotildees experimentais mais promissoras envolvem o uso do solvente THF
na reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente que apresentou 95 de rendimento e 59
de excesso enantiomeacuterico do nitroaldol (entrada 5)
O bom resultado obtido tendo-se o THF como solvente deve estar
relacionado com a alta solubilidade do pentacloreto de nioacutebio e do ligante
diimina neste solvente contribuindo para a formaccedilatildeo do complexo e
consequentemente para a obtenccedilatildeo do produto da reaccedilatildeo de Henry
Com os resultados do melhor solvente reacional estabeleceu-se que
THF agrave temperatura ambiente seria a melhor condiccedilatildeo a ser mantida para os
demais testes envolvendo as reaccedilotildees de nitroadol
Os excessos enantiomeacutericos foram identificados por meio de caacutelculos
realizados atraveacutes de anaacutelises do produto da reaccedilatildeo por HPLC como mostra a
Figura 22 De acordo com os dados da literatura o cromatograma pode ser
tambeacutem um fator de identificaccedilatildeo quanto agrave configuraccedilatildeo R e S da moleacutecula
Assim com base nesses dados o produto com configuraccedilatildeo R tem menor
tempo de retenccedilatildeo que com a configuraccedilatildeo S Portanto o produto majoritaacuterio
da reaccedilatildeo de nitroaldol apresenta a configuraccedilatildeo R
O cromatograma apresentado na Figura 22 representa a anaacutelise do
produto da reaccedilatildeo de Henry de acordo com as seguintes condiccedilotildees THF como
solvente Et3N como base temperatura ambiente 1 equivalente do ligante
diimina e 1 equivalente do NbCl5
Resultados e Discussatildeo
62
Figura 22 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry
342 Escolha da Base Em seguida agrave definiccedilatildeo do solvente e da temperatura que seriam
empregados nas reaccedilotildees subsequentes investigou-se a influecircncia da base
sobre o rendimento e o excesso enantiomeacuterico da reaccedilatildeo Realizaram-se dois
meios para o teste envolvendo uma reaccedilatildeo na ausecircncia de base e uma outra
reaccedilatildeo na presenccedila de uma das bases em teste Et3N (Tabela 14 ndash paacuteg 60) e
DIPEA (Tabela 15)
OHNO2
(R)
OHNO2
(S)
Resultados e Discussatildeo
63
Tabela 15 Influecircncia da base na reaccedilatildeo de Henry
H
O OHNO2
CH3NO2 +N N
8 NbCl5 SolventeBase TA
8
Entrada Solvente Basea T (degC) t (h) Rend ()c ee ()e
1 THF - TA 30 0 -
2 THF DIPEA TA 44 98 22
3 Tolueno DIPEA TA 20 80 51
4 Tolueno DIPEA -20b 200 62 -d
5 MeOH DIPEA TA 20 44 62
6 MeOH DIPEA -20b 24 25 6
7 EtOH DIPEA TA 20 43 -d
8 EtOH DIPEA -20b 192 8 47 a Foi utilizado 01 mL de base b Temperatura inicial de ndash50 degC que foi aumentando
para ndash20 degC c Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em
coluna d Natildeo foi possiacutevel identificar o excesso enantiomeacuterico e Os excessos
enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A com
detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
A princiacutepio jaacute na entrada 1 pode-se observar que a presenccedila de uma
base na reaccedilatildeo eacute essencial tendo em vista que na sua ausecircncia apoacutes 30
horas de agitaccedilatildeo agrave temperatura ambiente natildeo houve a formaccedilatildeo do produto
Ainda na Tabela 15 nota-se um maior rendimento (98) na utilizaccedilatildeo do
THF como solvente agrave temperatura ambiente e presenccedila da DIPEA como base
da reaccedilatildeo (entrada 2) mas o excesso enantiomeacuterico apresentado foi baixo
(22) O uso da base DIPEA em MeOH como solvente na reaccedilatildeo agrave
temperatura ambiente forneceu o melhor excesso enantiomeacuterico (ee 62 -
entrada 5) de todos os outros testes jaacute estudados no entanto o rendimento da
reaccedilatildeo foi baixo tornando inviaacutevel o uso da condiccedilatildeo
Resultados e Discussatildeo
64
O melhor resultado no uso de DIPEA como base foi alcanccedilado em
tolueno agrave temperatura ambiente (entrada 3) inferior agrave melhor condiccedilatildeo obtida
com Et3N (THF TA)
Sendo assim confirmou-se a melhor condiccedilatildeo para se prosseguir no
estudo metodoloacutegico de aplicabilidade do catalisador quiral de nioacutebio ou seja
foram estabelecidos trecircs componentes da reaccedilatildeo de nitroaldol uso de Et3N
como base THF como solvente e temperatura ambiente
343 Estequiometria do Ligante em Funccedilatildeo do NbCl5
Com trecircs paracircmetros de reaccedilatildeo estabelecidos (solvente temperatura e
base) investigou-se a variaccedilatildeo dos rendimentos e excessos enantiomeacutericos
em funccedilatildeo da quantidade do ligante diimina A Tabela 16 abaixo mostra os
resultados obtidos para temperatura ambiente e a base Et3N
Tabela 16 Influecircncia do excesso do ligante diimina sobre o rendimento e o excesso
enantiomeacuterico da reaccedilatildeo de Henry
H
O OHNO2
CH3NO2 +
N N
8 NbCl5 THFEt3N TA
Entrada mmol do ligante
mmol do NbCl5
Rend ()b ee ()d
1 015 015 95 59
2 030 015 68a -c
a Rendimento apoacutes 72 h de reaccedilatildeo b Rendimento calculado apoacutes
isolado o produto por cromatografia em coluna c Em fase de
anaacutelise por HPLC d Os excessos enantiomeacutericos foram obtidos em
um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A com detector UVVIS e
coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
Resultados e Discussatildeo
65
Analisando-se os dados da Tabela 16 o melhor resultado obtido quanto
ao rendimento foi na utilizaccedilatildeo da proporccedilatildeo de 1 equiv do NbCl5 para 1 equiv
do ligante (Rend 95 ee 59 ndash entrada 1) Sendo portanto estabelecida a
condiccedilatildeo de 11 do NbCl5 e ligante
344 Variaccedilatildeo do Aldeiacutedo na Reaccedilatildeo de Henry O estudo com vaacuterios aldeiacutedos foi tambeacutem realizado com o intuito de
determinar o escopo da metodologia na condiccedilatildeo de melhor excesso
enantiomeacuterico Portanto foram utilizados o solvente a temperatura e a base
que demonstraram melhores resultados nos testes anteriores Os resultados
dos testes com os aldeiacutedos podem ser observados na Tabela 17 O aldeiacutedo
que apresentou o melhor rendimento foi o piperonal (entrada 6) No entanto
nota-se que grupos doadores de eleacutetrons tornam o aldeiacutedo menos reativo o
que explica o baixo rendimento obtido na utilizaccedilatildeo dos aldeiacutedos p-
metoxibenzaldeiacutedo m-metoxibenzaldeiacutedo e 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (entradas
2 3 e 4) No caso dos grupos retiradores de eleacutetrons que ativam o aldeiacutedo
houve um aumento nos rendimentos observados quando foram usados os
aldeiacutedos m-nitrobenzaldeiacutedo p-nitrobenzaldeiacutedo 2-clorobenzaldeiacutedo e 4-
clorobenzaldeiacutedo (entradas 11 12 13 e 14) Outro dado importante foram os
bons resultados obtidos com os aldeiacutedos alifaacuteticos isobutiraldeiacutedo e
propionaldeiacutedo (entradas 8 e 10) Dos casos investigados os uacutenicos que
apresentaram algum excesso enantiomeacuterico foram o m-metoxibenzaldeiacutedo
(entrada 3) e o 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (entrada 4) Surpreendentemente
neste uacuteltimo caso o isocircmero majoritaacuterio foi o S
Resultados e Discussatildeo
66
Tabela 17 Variaccedilatildeo do aldeiacutedo na reaccedilatildeo de Henry
R H
O
R
OHNO2CH3NO2 +
N N
8 NbCl5 THFEt3N TA
8
106a-n 107a-n
Entrada Aldeiacutedo t (h) Rend ()a ee ()b
1 Benzaldeiacutedo (106a) 21 95 59 (R)
2 p-metoxibenzaldeiacutedo (106b) 48 63 0
3 m-metoxibenzaldeiacutedo (106c) 48 42 52 (R)
4 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (106d) 48 52 81 (S)
5 p-dimetilaminobenzaldeiacutedo (106e) 30 0 -
6 Piperonal (106f) 70 98 -c
7 Furfural (106g) 24 84 -c
8 Cinamaldeiacutedo (106h) 21 90 -c
9 Isobutiraldeiacutedo (106i) 61 84 4 (S)
10 Propionaldeiacutedo (106j) 61 54 -c
11 m-nitrobenzaldeiacutedo (106k) 21 83 -c
12 p-nitrobenzaldeiacutedo (106l) 24 90 0
13 2-clorobenzaldeiacutedo (106m) 77 80 -d
14 4-clorobenzaldeiacutedo (106n) 77 86 6 (R) a Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em coluna b Os
excessos enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A
com detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H c Em fase
de anaacutelise por HPLC d Natildeo foi possiacutevel de ser determinado o excesso
enantiomeacuterico
345 Modo de Adiccedilatildeo dos Reagentes O modo de adiccedilatildeo dos reagentes tambeacutem eacute bastante importante e
teoricamente pode contribuir para o fator de rendimento e enantiosseletividade
do produto Definiram-se dois modos de adiccedilatildeo que foram denominados de
modo de adiccedilatildeo normal e modo de adiccedilatildeo inversa A primeira trata-se da
Resultados e Discussatildeo
67
reaccedilatildeo em que o reagente nitrometano eacute gotejado sobre uma suspensatildeo ou
soluccedilatildeo do complexo ocorrendo a posterior adiccedilatildeo do benzaldeiacutedo e em
seguida da amina Enquanto em relaccedilatildeo agrave adiccedilatildeo inversa o reagente
benzaldeiacutedo foi gotejado sobre a soluccedilatildeo do complexo e logo em seguida
houve a adiccedilatildeo do nitrometano e da amina nesta ordem Em ambos os modos
o solvente utilizado foi o THF
Tanto no modo de adiccedilatildeo normal como no modo de adiccedilatildeo inversa
ocorreu a formaccedilatildeo do produto No primeiro caso foi obtido o produto com 95
de rendimento e 59 de excesso enantiomeacuterico em 21 horas de reaccedilatildeo como
jaacute mencionado anteriormente Jaacute no modo de adiccedilatildeo inversa foi possiacutevel obter
o produto com 91 de rendimento e 73 de excesso enantiomeacuterico (Figura
23) Portanto o modo de adiccedilatildeo inversa apresentou rendimento similar ao
obtido na adiccedilatildeo normal e um aumento significativo no ee devendo ser mais
cuidadosamente investigado
Figura 23 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry do modo de adiccedilatildeo
inversa
Resultados e Discussatildeo
68
346 Aspectos Mecaniacutestico Baseando-se nos estudos realizados por Shibasaki45 46 o qual propotildee
um mecanismo para a reaccedilatildeo de Henry a partir de um ciclo cataliacutetico foi
idealizado um processo de mecanismo para se tentar obter uma maior e
melhor explicaccedilatildeo nas interaccedilotildees do complexo em estudo na reaccedilatildeo de
nitroaldol Assim como pode-se verificar no Esquema 32 o ligante orgacircnico
coordena-se ao metal formando um complexo quiral Em seguida o complexo
ativa o nitroalcano para desprotonaccedilatildeo pela base Et3N originando o complexo
106 Este reage com o aldeiacutedo para formar o complexo 107 no qual o carbono
presente atua como um nucleoacutefilo na reaccedilatildeo formando o complexo 108 Por
ultimo o complexo 106 eacute regenerado e o produto final 109 eacute obtido
N N
+
NbCl5
Complexo Quiral
NO
ONb
N
N
R
O
R H
O
CH3NO2
NO
ONb
N
N
RO
NO
ONb
N
N
R
OHNO2
106
107
108
109Et3N
Esquema 32 Proposta de mecanismo para o complexo nioacutebio-diimina
CONCLUSAtildeO E PERSPECTIVAS
ldquoO deacutebil acovardado indeciso e servil
natildeo conhece nem pode conhecer o
generoso impulso que guia aquele que
confia em si mesmo e cujo prazer natildeo
eacute de ter conseguido a vitoacuteria se natildeo
de sentir capaz de conquistaacute-lardquo
(William Shakespeare)
Conclusotildees e Perspectivas
69
4 Conclusotildees e Perspectivas
Os processos cataliacuteticos experimentam em geral um enorme avanccedilo
nos uacuteltimos anos em relaccedilatildeo agrave eficiecircncia agrave seletividade e em alguma
extensatildeo agrave sua previsibilidade embora ainda ocorram limitaccedilotildees com respeito
a seu escopo e preparaccedilatildeo As provaacuteveis estruturas e mecanismos de reaccedilatildeo
inter e intra-molecular envolvendo os complexos satildeo bastante discutidas e
questionadas
O controle da estereoquiacutemica nas reaccedilotildees de nitroaldol continua sendo
um dos principais desafios a serem superados jaacute que os niacuteveis de
enantiosseletividade conseguidos satildeo relativamente variaacuteveis embora possam
ser altos em muitos casos
As reaccedilotildees natildeo apresentam em sua maioria sensibilidade agraves
caracteriacutesticas proacute-estereogecircnicas dos substratos natildeo havendo portanto uma
dependecircncia entre a configuraccedilatildeo dos nucleoacutefilos e a diastereosseletividade
dos produtos
No presente trabalho o complexo de nioacutebio preparado mostrou ser um
catalisador bastante favoraacutevel nas reaccedilotildees de nitroaldol Sua formaccedilatildeo
comprovada por espectros de 1H e 13C demonstrou o sucesso alcanccedilado
atraveacutes do modo de preparaccedilatildeo No entanto outros meios de caracterizaccedilatildeo
ainda satildeo indispensaacuteveis para uma melhor comprovaccedilatildeo de sua estrutura
Apesar do progresso atingido pela cataacutelise assimeacutetrica na reaccedilatildeo de
nitroaldol haacute no entanto muito espaccedilo para o desenvolvimento de novos
catalisadores Os resultados obtidos nos estudos com complexo de nioacutebio
apontam a utilizaccedilatildeo do THF como solvente Et3N como base e temperatura
ambiente (Tabela 14 entrada 7) com melhores condiccedilotildees reacionais Em
termos de rendimento o modo de adiccedilatildeo normal e a utilizaccedilatildeo do piperonal
como aldeiacutedo favorece um bom andamento da reaccedilatildeo embora seja necessaacuterio
para a comprovaccedilatildeo desta estimativa o resultado quanto ao excesso
Conclusotildees e Perspectivas
70
enantiomeacuterico Assim o mesmo se aplica para o uso de 1 equiv do ligante
diimino com 1 equiv de nioacutebio
Entende-se que os estudos com o nioacutebio ainda satildeo pouco explorados e
a proposta de nossas pesquisas com este metal seja um grande incentivo para
o desenvolvimento de novos estudos Em vista dos sucessos alcanccedilados no
emprego deste complexo na reaccedilatildeo de Henry percebe-se que o meio de
pesquisa eacute de grande contribuiccedilatildeo para novas investigaccedilotildees quanto agrave condiccedilatildeo
reacional podendo ser encontrados bons rendimento e melhores excessos
enatiomeacutericos na reaccedilatildeo
PARTE EXPERIMENTAL
ldquoA distacircncia que vocecirc consegue
percorrer na vida depende da sua
ternura para com os jovens
compaixatildeo pelos idosos
solidariedade para como esforccedilados e
toleracircncia para com os fracos e fortes
porque chegaraacute o dia em que vocecirc
teraacute sido todos elesrdquo
(George Washington Carver)
Parte Experimental
71
5 Parte Experimental
51 Preparaccedilatildeo de Reagentes e Aparelhagem
As vidrarias utilizadas em todas as reaccedilotildees foram previamente secas em
estufa agrave 105 degC e os solventes foram purificados eou secos seguindo-se as
normas descritas no livro Purification of Laboratory Chemicals (Perrim D D
Armarego W L F Pergamon Press Oxford 1988) e destilados
imediatamente antes do uso
Os reagentes comercialmente disponiacuteveis utilizados natildeo sofreram
purificaccedilatildeo preacutevia Todas as reaccedilotildees foram realizadas em condiccedilotildees expliacutecitas
no texto
O THF foi refluxado sob soacutedio metaacutelico utilizando como indicador a
benzofenona e destilado imediatamente antes do uso Diclorometano e
acetonitrila foram secos sob hidreto de caacutelcio e destilados para uso Tolueno foi
destilado sob soacutedio metaacutelico e metanol etanol e terc-butanol foram secos com
oxido de caacutelcio e destilados
As placas de cromatografia em camada delgada (CCD) foram obtidas de
fontes comerciais siacutelica gel 60 F254 em folha de alumiacutenio Merck Utilizou-se
como meacutetodo de revelaccedilatildeo cuba de iodo e luz ultravioleta
Os pontos de fusatildeo foram medidos em um aparelho Leica DM LS2 sem
correccedilatildeo
Para os produtos purificados utilizando cromatografia em coluna o
material usado foi uma coluna de vidro gel de siacutelica 60 (70-230 mesh) e como
eluente um solvente ou mistura de solventes adequados
Os espectros de RMN foram adquiridos a 25 degC em espectrocircmetros
Varian Mercury 300 a 3002 MHz ou 755 MHz para se obter RMN-1H e RMN-
Parte Experimental
72
13C respectivamente Os espectros de infravermelho foram obtidos em
aparelho BOMEM MB-100
Nos espectros de RMN1-H e 13C os deslocamentos quiacutemicos (δ) estatildeo
expressos em ppm tendo-se como referecircncia interna TMS e CDCl3 ou CD3OD
respectivamente indicando-se o nuacutemero de hidrogecircnios multiplicidade (s
singleto m multipleto d dubleto t tripleto q quarteto qt quinteto dd duplo
dubleto ddd duplo-duplo-dubleto) e as constantes de acoplamento (J) em
Hertz respectivamente
Os cromatogramas foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-
20A com detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
As condiccedilotildees utilizadas estatildeo descritas para cada amostra em particular nas
sessotildees seguintes
Os aldeiacutedos utilizados nas diversas etapas deste trabalho alguns foram
usados em suas formas obtidas comercialmente e outros purificados por meio
de destilaccedilatildeo e imediatamente usados
52 Procedimento geral para a siacutentese do ligante (6E 13E)-N1N2-bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-ilideno)etano-12-diamina a partir da cacircnfora
Em um balatildeo de 250 mL munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foram
adicionados 200 mmol (304 g) de cacircnfora dissolvendo-a em 45 mL de
tolueno Logo em seguida foram adicionados 120 mmol (08 mL) de
etilenodiamina destilada e 095 mmol (01 mL) de BF3Et2O destilado Deixou-se
o sistema sob refluxo em Dean-Stark por 13 horas A mistura foi diluiacuteda em 25
mL de acetato de etila tratando-se com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 e
depois seca com Na2SO4 Filtrou-se a soluccedilatildeo e o solvente foi removido no
rotaevaporador
Parte Experimental
73
O
H2N NH2
BF3E2O
ToluenoRefluxo (Dean-Stark)
N N
Rendimento 85
Ponto de Fusatildeo 62 ndash 65 degC
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando
mistura de hexanoacetato de etila 8020 como eluente dando um soacutelido
branco que em seguida foi caracterizado por RMN1-H e RMN13-C
Dados Espectroscoacutepicos
(6E 13E)-N1N2-bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-
ilideno)etano-12-diamina
(E 11) RMN -1H (300 MHz CD3OD) δ 35 - 34 (m 4H) 24 (d J = 170
Hz 2H) 19 - 17 (m 6H) 16 (tt J = 117 e 35 Hz 2H) 14 - 10 (m 4H) 09
(d J = 72 Hz 12H) 07 (d J = 19 Hz 6H)
(E 12) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 1830 537 536 471 441
361 324 277 199 192 117
53 Procedimento geral para a siacutentese do catalisador diimina quiral de nioacutebio
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
adicionado 015 mmol (412 mg) de pentacloreto de nioacutebio diluindo-o em 1 mL
de solvente Em um frasco de penicilina preparou-se uma soluccedilatildeo diluindo-se
015 mmol (500 mg) do ligante imino em 1 mL de solvente adicionando-o ao
balatildeo contendo o NbCl5 Deixou-se o sistema sob agitaccedilatildeo agrave temperatura
ambiente por 40 minutos Logo em seguida o solvente foi evaporado e o
complexo isolado para caracterizaccedilatildeo por RMN1-H
Parte Experimental
74
N N
NbCl5Solvente
TAN N
NbCl
ClCl
Dados Espectroscoacutepicos
Complexo 1 equiv do ligante diimina + 1 equiv de NbCl5
(E 21) RMN-1H (300 MHz CD3OD) δ 21 (s 4H) 21 (t J = 45 1H)
18 (d J = 183 1H) 14 - 13 (m 3H) 10 - 09 (m 7H) 08 (s 2H)
(E 22) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 2082 589 507 459 438
378 316 255 189 176 96
Complexo 2 equiv do ligante + 1 equiv de NbCl5
(E 31) RMN-1H (300 MHz CD3OD) δ 23 (s 4H) 21 (t J = 45 1H)
18 (d J = 182 1H) 15 - 13 (m 3H) 11 - 08 (m 7H) 08 (s 2H)
(E 32) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 2081 590 507 459 439
379 317 255 190 177 97
54 Procedimento Geral para a Reaccedilatildeo de Henry
541 Modo Inverso
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
preparado o complexo 11 Nb5Clligante diimina (descrito no item 43) Logo
foram adicionados 188 mmol (019 mL) de aldeiacutedo 188 mmol (102 mL) de
nitrometano e por uacuteltimo 01 mL de trietilamina nesta ordem de adiccedilatildeo
Deixou-se o sistema sob agitaccedilatildeo por algumas horas Entatildeo a reaccedilatildeo foi
Parte Experimental
75
tratada com 3x5 mL de NaHCO3 saturado e extraiacuteda com 10 mL de acetato de
etila Em seguida o composto orgacircnico extraiacutedo foi seco com Na2SO4 Filtrou-
se a soluccedilatildeo e o solvente foi removido no rotaevaporador O produto bruto foi
purificado por cromatografia de coluna seguida da posterior caracterizaccedilatildeo por
RMN1-H e RMN13-C
542 Modo Normal
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
preparado o complexo 11 Nb5Clligante diimina (descrito no item 43) Logo
foram adicionados 188 mmol (102 mL) de nitrometano 188 mmol (019 mL)
de aldeiacutedo e por uacuteltimo 01 mL de trietilamina nesta ordem de adiccedilatildeo Deixou-
se o sistema sob agitaccedilatildeo por algumas horas Entatildeo a reaccedilatildeo foi tratada com
3x5 mL de NaHCO3 saturado e extraiacuteda com 10 mL de acetato de etila Em
seguida o composto orgacircnico extraiacutedo foi seco com Na2SO4 Filtrou-se a
soluccedilatildeo e o solvente foi removido no rotaevaporador O produto bruto foi
purificado por cromatografia de coluna seguida da posterior caracterizaccedilatildeo por
RMN1-H e RMN13-C 107a - (R)-2-nitro-1-feniletanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral OD-H
utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente
com fluxo de 08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos
de retenccedilatildeo tr = 123 min e tr = 148 min
Rendimento 97
Excesso Enantiomeacuterico 59
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
NO2
OH
Parte Experimental
76
MeO
OHNO2
(E 41) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 (s 5H) 54 (dd J = 95 e 33
Hz 1H) 46 (ddd J = 131 95 e 12 Hz 1H) 45 (ddd J = 131 33 e 12 Hz
1H) 20 (s 1H)
(E 42) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1385 1296 1294 1292
1292 1262 815 712
(E 43) IV (ATR cm-1) 3445 2984 2922 1732 1555 1376 1248
107b - (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral OD-H
utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente
com fluxo de 08 mLmin e detecccedilatildeo em 220 nm Tempos
de retenccedilatildeo tr = 187 min e tr = 245 min
Rendimento 63
Excesso Enantiomeacuterico 51
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 61) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 - 66 (m 4H) 54 (dd J = 95 e
31 Hz 1H) 46 (dd J = 131 e 96 Hz 1H) 44 (dd J = 131 e 32 Hz 1H) 38
(s 3H) 13 (s 1H)
(E 62) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1604 1308 1288 1276 815
709 556 414 299
(E 63) IV (ATR cm-1) 3418 2923 2859 1462
Parte Experimental
77
NO2
OHMeO
107c - (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 196 min e tr =
261 min
Rendimento 42
Excesso Enantiomeacuterico 76
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 51) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (t J = 81 Hz 1H) 70 - 68 (m
3H) 54 (dd J = 94 e 32 Hz 1H) 46 (dd J = 131 e 95 Hz 1H) 45 (dd J =
131 e 33 Hz 1H) 38 (s 3H) 14 (d J = 61 Hz 1H)
(E 52) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1600 1397 1301 1180
1144 1114 812 709 553
(E 53) IV (ATR cm-1) 3422 2927 2855 1555 1462 1035
107d - (S)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 205 min e tr =
244 min
Parte Experimental
78
Rendimento 52
Excesso Enantiomeacuterico 91
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 71) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (s 1H) 71 (s 1H) 70 (s 1H)
65 (tdd J = 107 83 e 24 Hz 1H) 48 (d J = 71 Hz 2H) 39 (s 3H) 38 (s
3H) 16 (s 1H)
(E 72) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1615 1584 1308 1281
1145 1050 803 678 556 390
(E 73) IV (ATR cm-1) 3418 2931 2863 1615 1551 1458 1028
107f - 1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol
Rendimento 98
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 81) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 69 - 67 (m 4H) 54 (dd J = 94 e
32 Hz 1H) 46 (dd J = 133 e 94 Hz 1H) 45 (dd J = 133 e 32 Hz 2H) 27
(s 1H)
(E 82) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1320 1198 1080 1075
1064 1018 1017 814 710
MeOOH
NO2
OMe
O
O
OHNO2
Parte Experimental
79
107g - 1-(3-furanil)-2-nitroetanol
Rendimento 84
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 91) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 (dd J = 32 e 49 Hz 1H) 73
(s 1H) 62 (d J = 13 Hz 1H) 55 (dd J = 94 e 32 Hz 1H) 48 (dd J = 73 e
25 Hz 1H) 45 (ddd J = 165 133 e 63 Hz 1H) 13 (s 1H)
(E 92) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1438 1081 781 742 650
360
107h - 1-nitro-4-fenil-32-butenol
Rendimento 90
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 121) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (dddd J = 113 81 42 e 17
Hz 5H) 68 (dd J = 159 e 13 Hz 1H) 62 (dd J = 159 e 63 Hz 1H) 51 (dd
J = 120 e 55 Hz 1H) 46 - 45 (m 2H) 27 (s 1H)
(E 122) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1359 1337 1290 1288
1270 1254 802 699
O
HO NO2
OHNO2
Parte Experimental
80
107i - (S)-3-metil-12-nitrobutanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 982 como eluente com fluxo de
06 mLmin e detecccedilatildeo em 215 nm Tempo de retenccedilatildeo tr = 351 min e tr =
397 min
Rendimento 84
Excesso Enantiomeacuterico 52
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 101) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 45 (dd J = 131 e 32 Hz 1H)
44 (dd J = 131 e 87 Hz 1H) 41 (ddd J = 88 57 e 31 Hz 1H) 26 (s 1H)
18 (dq J = 127 e 68 Hz 1H) 10 (d J = 42 Hz 3H) 09 (d J = 42 Hz 3H)
(E 102) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 799 740 325 192 181
107j - 12-nitrobutanol
Rendimento 54
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 111) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 44 (dd J = 131 e 33 Hz 1H)
44 (dd J = 131 e 81 Hz 1H) 16 - 15 (m 2H) 10 (t J = 74 Hz 5H)
OHNO2
OHNO2
Parte Experimental
81
OHNO2
O2N
107k - 2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol
Rendimento 83
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 131) RMN-1H (300 MHz CDCl3) 82 (ddd J = 82 23 e 11 Hz 2H)
76 (t J = 80 Hz 2H) 56 (dd J = 80 e 43 Hz 1H) 47 - 45 (m 2H) 33 (s
1H)
(E 132) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1488 1404 1323 1304
1240 1214 809 701
107l - (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 255 min e tr =
288 min
Rendimento 90
Excesso Enantiomeacuterico 51
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 141) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 82 (d J = 88 Hz 2H) 76 (d J =
85 Hz 2H) 56 (dd J = 75 e 47 Hz 1H) 46 - 45 (m 2H) 34 (s 1H)
O2NOH
NO2
Parte Experimental
82
(E 142) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1486 1460 1276 1248
814 706
(E 143) IV (ATR cm-1) 3518 3114 2923 1606 1555 1349 1084
857
107m - (S)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 9010 como eluente com fluxo de
10 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 91 min e tr =
115 min
Rendimento 80
Excesso Enantiomeacuterico 71
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 151) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 77 - 75 (m 1H) 74 - 72 (m
3H) 58 (d J = 95 Hz 1H) 47 (dd J = 134 e 25 Hz 1H) 44 (dd J = 134 e
96 Hz 1H) 34 (s 1H)
(E 153) IV (ATR cm-1) 3439 2923 2883 1555 1463 1373
107n - (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 215 nm Tempos de retenccedilatildeo tr= 129 min e tr=
163 min
OHNO2
Cl
Parte Experimental
83
OHNO2
Cl
Rendimento 86
Excesso Enantiomeacuterico 53
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 161) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 - 73 (m 4H) 54 (dd J = 92
e 34 Hz 1H) 46 (dd J = 133 e 92 Hz 1H) 45 (dd J = 133 e 34 Hz 1H)
32 (s 1H)
(E 163) IV (ATR cm-1) 3427 2923 2851 1551 1378 1084 831 738
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ldquoO segredo para permanecer jovem eacute
viver honestamente comer devagar e
mentir sobre a idaderdquo
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ANEXOS
ldquoNas ideacuteias natildeo se datildeo tiros combatem-
se com raciociacuteniordquo
(William James)
Anexos
88
7 Anexos
060 7080 91 01 11 2131 4151 6171 8192 02 12 22 3242 5262 7282 93 03 13 2333 4353 637
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
278
619
231
106
326
100
209
071
072
088
090
112
113
115
116
119
120
122
126
127
130
131
155
156
157
159
160
161
164
174
176
177
178
180
181
182
185
187
189
190
236
242
340
343
344
345
346
347
350
Espectro 11 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do ligante diimina
N N
Anexos
89
Espectro 12 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do ligante diimina
N N
Anexos
90
05060708091011121314151617181920212223242526272829303132333435363738394041
f1 (ppm)
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
817
349
0
132
4
309
408
158
8
081
088
090
098
135
138
140
179
185
205
207
208
214
Espectro 21 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do complexo 11
N N+1 1 NbCl5
Anexos
91
-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
f1 (ppm)
-2000
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000
18000
20000
22000
24000
26000
28000
236
242
263
284
218
277
272
241
188
139
100
958
175
518
87
254
6
315
7
378
2
437
7
507
2
589
3
208
23
Espectro 22 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do complexo 11
N N+1 1 NbCl5
Anexos
92
0506070809101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
017
100
051
009
006
012
080
081
089
094
098
135
135
138
140
141
179
185
205
207
208
227
Espectro 31 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do complexo 21
N N+2 1 NbCl5
Anexos
93
-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
f1 (ppm)
-1000
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
190
204
200
232
131
232
252
250
106
109
100
973
176
618
96
255
1
316
5
379
0
438
0
507
1
589
6
208
13
Espectro 32 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do complexo 21
N N+2 1 NbCl5
Anexos
94
05101520253035404550556065707580f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
219
100
556
443
443
444
444
447
448
448
449
452
453
456
456
457
457
460
460
538
539
541
542
736
Espectro 41 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
95
6065707580859095100105110115120125130135140145150
f1 (ppm)
-5000
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
50000
55000
60000
65000
70000
75000
80000
321
358
575
145
3
100
712
2
814
8
126
19
129
1612
923
129
4212
964
138
45
Espectro 42 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
96
Espectro 43 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
97
101 5202530354045505560657075f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
141
701
124
135
100
989
125
379
443
444
447
448
455
458
459
462
536
537
539
540
686
689
692
726
728
731
731
Espectro 51 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
Anexos
98
30405060708090100110120130140150160170
f1 (ppm)
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
100
141
677
314
308
652
626
203
221
299
2
413
5
555
5
708
7
815
1
127
5612
880
130
67
160
14
Espectro 52 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
MeO
OHNO2
Anexos
99
Espectro 53 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
MeO
OHNO2
Anexos
100
1015202530354045505560657075
f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
1500
1600
1700
1800
105
348
105
106
100
350
123
113
115
378
443
444
447
448
452
455
456
459
535
536
538
539
683
684
686
687
691
692
693
725
728
730
Espectro 61 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
101
Espectro 62 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
102
Espectro 63 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
103
15202530354045505560657075
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
106
212
8
836
730
208
100
159
378
381
385
481
484
642
642
644
645
646
647
649
650
652
653
702
705
726
Espectro 71 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
104
35404550556065707580859095100105110115120125130135140145150155160165
f1 (ppm)
-200
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
2200
2400
2600
2800
3000
3200
3400
247
779
125
123
284
102
124
256
100
160
390
4
555
6
678
1
802
9
104
99
114
52
128
12
130
78
158
42
161
48
Espectro 72 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
105
Espectro 73 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
106
2530354045505560657075
f1 (ppm)
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
100
215
217
196
486
754
274
444
445
448
449
454
457
458
461
536
537
539
540
598
677
680
682
684
685
685
687
689
689
690
690
Espectro 81 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol ndash 107f
O
O
OHNO2
Anexos
107
Espectro 82 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol ndash 107f
O
O
OHNO2
Anexos
108
Espectro 91 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do 1-(3-furanil)-2-nitroetanol ndash 107g
O
HO NO2
Anexos
109
Espectro 92 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do 1-(3-furanil)-2-nitroetanol ndash 107g
O
HO NO2
Anexos
110
2 42628303234363 84 04 24 44 64 85 05 25 45 65 86062646668707 27 47 67 88 0
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
140
150
160
100
350
181
161
170
190
8
266
451
452
453
503
505
507
509
611
613
616
618
676
677
682
682
728
729
730
730
731
732
732
732
734
734
736
737
738
Espectro 101 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-nitro-4-fenil-32-butenol ndash 107h
OHNO2
Anexos
111
65707580859095100105110115120125130135140145
f1 (ppm)
-2000
-1000
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
13000
14000
15000
16000
17000
18000
19000
20000
21000
22000
23000
24000
112
114
100
448
829
119
113
698
8
802
1
125
41
127
01
128
7512
901
133
70
135
85
Espectro 102 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-nitro-4-fenil-32-butenol ndash 107h
OHNO2
Anexos
112
05101520253035404550
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
112
0
248
111
132
185
152
096
098
099
100
103
174
176
178
178
180
181
183
185
255
407
408
409
410
411
412
413
436
439
440
443
444
445
449
450
Espectro 111 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-3-metil-12-nitrobutanol ndash 107i
OHNO2
Anexos
113
06081 01 21 4161 82 02 2242 62 83 0323 43 63 8404 24 44 648f1 (ppm)
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
320
340
360
159
097
048
041
099
102
104
434
436
438
441
442
443
446
447
Espectro 121 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-12-nitrobutanol ndash 107j
OHNO2
Anexos
114
2830323436384 042444648505254565860626466687072747678808284868890
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
207
691
319
463
375
431
312
328
455
456
460
460
461
463
465
467
559
560
562
563
758
761
764
776
776
778
820
821
821
821
823
823
824
824
831
832
833
Espectro 131 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol ndash 107k
O2NOH
NO2
Anexos
115
6065707580859095100105110115120125130135140145150155f1 (ppm)
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
464
499
470
550
498
524
143
100
700
5
808
9
121
36
124
04
130
35
132
25
140
44
148
75
Espectro 132 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol ndash 107k
O2NOH
NO2
Anexos
116
28303234363840424446485052545658606264666870727476788082848688
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
183
5
378
4
203
3
100
444
1
469
7
343
457
459
460
558
560
561
562
726
760
763
822
823
824
825
Espectro 141 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
117
Espectro 142 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
118
Espectro 143 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
119
3032343638404244464850525456586062646668707274767880
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
218
239
228
100
222
879
260
343
439
443
444
447
462
463
466
487
489
580
583
725
726
726
726
727
728
728
729
729
730
731
732
732
733
735
762
762
762
762
762
763
764
765
765
765
Espectro 151 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
120
Espectro 153 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
121
283032343638404244464850525456586062646668707274767880
f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
158
236
249
205
102
7
321
444
445
449
450
452
455
457
460
540
541
543
544
731
731
732
733
734
735
735
736
737
738
738
Espectro 161 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
OHNO2
Cl
Anexos
122
Espectro 163 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
OHNO2
Cl
Anexos
123
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 48
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
124
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente EtOH
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 53
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
125
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 59
2-nitro-1-feniletanol ndash 106a
OH
NO2
Anexos
126
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base Et3N
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 57
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
127
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente Tolueno
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 22
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
128
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente PEG
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 26
2-nitro-1-feniletanol
OHNO2
Anexos
129
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente Tolueno
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 51
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
130
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 62
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
131
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 22
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
132
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base DIPEA
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 6
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
133
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente EtOH
Base DIPEA
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 47
(R)-2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
134
MeO
OHNO2
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 0
(R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
Anexos
135
NO2
OHMeO
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 52
(R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
Anexos
136
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 81
(S)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
137
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 4
(S)-3-metil-12-nitrobutanol ndash 107i
OHNO2
Anexos
138
OHNO2
O2N
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 0
(R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
Anexos
139
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico Natildeo foi possiacutevel de ser determinado o excesso
enantiomeacuterico
(S)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
140
OHNO2
Cl
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 6
(R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
Anexos
141
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Modo de adiccedilatildeo inversa
Excesso enantiomeacuterico 73
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Introduccedilatildeo
xiii
Iacutendice de Figuras
Figura 1 Algumas substacircncias enantiomeacutericas que apresentam caracteriacutesticas
distintas 3
Figura 2 Princiacutepio geral de um ciclo cataliacutetico 6
Figura 3 Ligantes aminoaacutelcoois estudados por Kaptein e colab 9
Figura 4 Estados de transiccedilatildeo propostos por Davis e colab 10
Figura 5 Ligantes quirais de iminas obtidos a partir de cacircnfora 12
Figura 6 Ligantes iminopiridinas 17
Figura 7 Estados de transiccedilatildeo propostos por Pedro e colab 20
Figura 8 Ligante diamina derivado da cacircnfora 21
Figura 9 Proposta de estado de transiccedilatildeo 25
Figura 10 Ligantes diiminas quirais 27
Figura 11 Estado de transiccedilatildeo da reaccedilatildeo de Baylis-Hillman proposto por Chen e
colab 30
Figura 12 Ligantes quirais de bis-oxazolina e pibox utilizados em coordenaccedilatildeo
com o nioacutebio 37
Figura 13 Proposta estrutural do catalisador quiral de nioacutebio 38
Figura 14 Complexo do ligante tridentado derivado do BINOL em coordenaccedilatildeo
com o nioacutebio 39
Figura 15 Complexo do ldquoBinolamrdquo (S)-96 47
Figura 16 Ligante de imina 52
Figura 17 Espectro de RMN-1H do ligante imina 53
Introduccedilatildeo
xiv
Figura 18 Espectro de RMN-13C do ligante imina 54
Figura 19 Espectros de RMN-1H e RMN-13C do complexo (1 mol do ligante para 1
mol do NbCl5) respectivamente 56
Figura 20 RMN-1H e RMN-13C do complexo (2 mol do ligante para 1 mol do
NbCl5) respectivamente 57
Figura 21 Provaacuteveis estruturas de coordenaccedilatildeo do nioacutebio com o ligante 58
Figura 22 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry 62
Figura 23 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry do modo de adiccedilatildeo
inversa 67
Introduccedilatildeo
xv
Iacutendice de Tabelas
Tabela 1 Anaacutelise dos 4 ligantes aminoaacutelcoois utilizados na reaccedilatildeo de aziridinaccedilatildeo
13
Tabela 2 Ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pd(OAc)4 na reaccedilatildeo com a N-
aminoftalimida 14
Tabela 3 Anaacutelise dos ligantes para a reaccedilatildeo de Henry 18
Tabela 4 Reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis catalisada pelo complexo (-)-58ndashCu(OTf)
21
Tabela 5 Estudo dos metais em coordenaccedilatildeo com ligantes quirais na reaccedilatildeo de
Baylis-Hillman 28
Tabela 6 Complexo 58-La(OTf)3 para a Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman
29
Tabela 7 Emprego dos complexos de nioacutebio para a reaccedilatildeo de Diels-Alder
37
Tabela 8 Reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina
40
Tabela 9 Anaacutelise do ligante tetradentado derivado do BINOL para a reaccedilatildeo do
peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina 41
Tabela 10 Anaacutelise do melhor epoacutexido 42
Tabela 11 Reaccedilatildeo de nitroaldol diastereosseletiva 46
Tabela 12 Condensaccedilatildeo enantiosseletiva de nitroaldol com triofluorometil cetona
98l-r 48
Introduccedilatildeo
xvi
Tabela 13 Reaccedilatildeo cataliacutetica de Nitroaldol com CH3NO2 (concentraccedilatildeo do
catalisador eacute 5 mol) 50
Tabela 14 Reaccedilatildeo de Henry variando o solvente e a temperatura 60
Tabela 15 Influecircncia da base na reaccedilatildeo de Henry 63
Tabela 16 Influecircncia do excesso do ligante imina sobre o rendimento e o excesso
enantiomeacuterico da reaccedilatildeo de Henry 64
Tabela 17 Variaccedilatildeo do aldeiacutedo na reaccedilatildeo de Henry 66
Introduccedilatildeo
xvii
Iacutendice de Esquemas
Esquema 1 Reduccedilatildeo enantiosseletiva de acetofenona 7
Esquema 2 Reduccedilatildeo da acetofenona com oxazaborolidina 7
Esquema 3 Reduccedilatildeo assimeacutetrica de cetonas com oxazaborolidinas derivadas de
aminoaacutelcoois 8
Esquema 4 Reaccedilatildeo de Reformatsky enantiosseletiva 9
Esquema 5 Reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo enantiosseletiva de aldeiacutedos 10
Esquema 6 Catalisadores quirais de aminoaacutelcoois com titacircnio aplicados agrave reaccedilatildeo
de adiccedilatildeo de Me3SiCN a aldeiacutedos 11
Esquema 7 Reaccedilatildeo de vaacuterias N-enol oxazolidinonas com N-aminoftalimida
12
Esquema 8 Emprego dos ligantes em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilprop-2-enila com malonato de dimetila
15
Esquema 9 Mecanismo de reaccedilatildeo proposto por Xiyan Lu e col 16
Esquema 10 Reaccedilatildeo de Henry catalisada por um complexo quiral de cobre
17
Esquema 11 Reaccedilatildeo de Nitroaldol utilizando o complexo 53 ndash CuOTf2
19
Esquema 12 Mecanismo da reaccedilatildeo de Henry proposto por Pedro e colab
20
Introduccedilatildeo
xviii
Esquema 13 Reaccedilatildeo aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio
23
Esquema 14 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas de cetenotioacetais de siliacutecio 24
Esquema 15 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina) 26
Esquema 16 Reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais 31
Esquema 17 Complexo de estanho bivalente coordenado com ligantes derivados
de diaminas quirais na presenccedila de um co-catalisador para reaccedilotildees aldoacutelicas
32
Esquema 18 Proposta de mecanismo de reaccedilotildees aldolicas catalisada por estanho
em coordenaccedilatildeo com diaminas quirais 33
Esquema 19 Controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio
derivados de α-alcoacutexi tioeacutesteres 34
Esquema 20 Siacutentese do produto natural Esfingofungina B utilizando
catalisadores quirais de estanho 35
Esquema 21 Reaccedilatildeo de Strecker com catalisador quiral de alumiacutenio
36
Esquema 22 Reaccedilatildeo de Diels-Alder 37
Esquema 23 Reaccedilatildeo do tipo Mannich usando complexos quirais de nioacutebio
39
Esquema 24 Mecanismo de reaccedilatildeo do complexo BINOL-La 44
Esquema 25 Proposta de mecanismo do complexo 45
Esquema 26 Projeccedilotildees de Newman do intermediaacuterio para a reaccedilatildeo de nitroaldol
diastereosseletiva 46
Introduccedilatildeo
xix
Esquema 27 Preparaccedilatildeo dos complexos utilizando dietil zinco
49
Esquema 28 Reaccedilatildeo de nitroaldol catalisada por complexos de Zn 49
Esquema 29 Siacutentese do ligante imina 53
Esquema 30 Meacutetodo geral de preparaccedilatildeo do catalisador quiral de nioacutebio 55
Esquema 31 Reaccedilatildeo de Henry 59
Esquema 32 Proposta de mecanismo para o complexo nioacutebio-diimina 68
Introduccedilatildeo
i
INTRODUCcedilAtildeO
ldquoA vida humana se compotildee de pequenas
accedilotildees que constituem grandes deveresrdquo
(Gervert)
Introduccedilatildeo
1
1 Introduccedilatildeo
A histoacuteria da quiralidade na quiacutemica orgacircnica teve inicio em 1815 com o
fiacutesico francecircs Jean Baptiste Biot que descobriu certas substacircncias que tinham a
capacidade de desviar o plano de luz polarizada denominada atividade oacuteptica
Louis Pasteur encarregou-se de desvendar esse misteacuterio separando os cristais de
um racemato de um sal de aacutecido tartaacuterico e reconhecendo que as imagens natildeo
sobreponiacuteveis desviavam a luz plano polarizada em direccedilotildees opostas1
Moleacuteculas que natildeo satildeo sobreponiacuteveis agrave sua imagem em um espelho satildeo
chamadas de quirais Nos seres vivos a maioria das moleacuteculas satildeo quirais um
exemplo eacute o aacutecido desoxirribonucleacuteico (DNA) aleacutem de enzimas hormocircnios e
anticorpos
Quiralidade eacute a condiccedilatildeo essencial para a obtenccedilatildeo de enantiocircmeros os
quais possuem propriedades quiacutemicas e fiacutesicas (ponto de fusatildeo ebuliccedilatildeo
solubilidade) semelhantes poreacutem o sentido da rotaccedilatildeo do plano de luz polarizada
eacute contraacuterio A mistura formada entre quantidade equimolares dos enantiocircmeros eacute
chamada de mistura racecircmica ou racemato23
As atividades bioloacutegicas dos enantiocircmeros podem se manifestar de formas
completamente diferentes por estes interagirem de maneira distinta com o siacutetio
receptor Um exemplo disto eacute o (R)-limoneno que possui aroma de laranja e seu
enantiocircmero (S)-limoneno que tem aroma de limatildeo Isto ocorre por que o siacutetio
receptor eacute constituiacutedo de moleacuteculas quirais que reconhecem as diferenccedilas nos
enantiocircmeros Mesmo que a aparecircncia fiacutesica entre dois enantiocircmeros seja pouco
diferente a orientaccedilatildeo espacial de um grupo afeta drasticamente a sua
propriedade quiacutemica tendo bastante influecircncia sobre os organismos vivos
1 http wwwpasteurfr acessada em dezembro de 2007 2 Morrison RT Boyd R N Organic Chemistry 1992 Prentice Hall Inc 135-138 3 Pilli R A Quiacutem Nova na Escola 2001 14 22
Introduccedilatildeo
2
Nos faacutermacos que possuem quiralidade apenas um dos enantiocircmeros eacute
responsaacutevel pela atividade de interesse O outro pode ser prejudicial e inibir a
atividade desse enantiocircmero como eacute o caso da talidomida que marcou a histoacuteria
da quiacutemica bioloacutegica pois era prescrita na forma racecircmica Neste caso o
enantiocircmero R tinha efeito contra naacuteuseas matutinas de mulheres graacutevidas
enquanto que o S tinha efeitos devastadores que causaram a maacute formaccedilatildeo de
muitos fetos Ainda se busca uma explicaccedilatildeo para este fato pois os dois
enantiocircmeros da talidomida podem ser facilmente interconvertidos dentro do
organismo3
Mais exemplos de outras substacircncias que apresentam caracteriacutesticas
distintas em funccedilatildeo direta da sua configuraccedilatildeo estatildeo mostradas na Figura 1
Introduccedilatildeo
3
(S) aroma de limatildeo (R) aroma de laranja
Limoneno
NNH
O
O O
OTalidomida NNH
O
O O
O
(R) efeito sedativo (S) teratogecircnico
H2N
CH2CONH2
HCOOH
H2N
CH2CONH2
HCOOHAsparagina
(R) sabor doce (S) sabor amargo
H
COOHCH3
H3C
CH3
CH3
COOHH
H3C
CH3Ibuprofen
(R) inativo (S) anti-inflamatoacuterio
Figura 1 Algumas substacircncias enantiomeacutericas que apresentam caracteriacutesticas distintas
A quiralidade estaacute presente nos maiores fenocircmenos da natureza e a
assimetria molecular tem tomado precioso espaccedilo na ciecircncia e na tecnologia
Ateacute por volta de 1970 os quiacutemicos orgacircnicos utilizavam teacutecnicas de
resoluccedilatildeo de racematos para a obtenccedilatildeo de compostos enantiomericamente
puros Somente apoacutes relevantes estudos iniciou-se o uso de mateacuterias-primas
quirais produzidas pela proacutepria natureza o qual impulsionou o desenvolvimento de
reagentes quirais que permitiam a obtenccedilatildeo exclusiva de um dos enantiocircmeros
Introduccedilatildeo
4
um processo que foi denominado de siacutentese assimeacutetrica4 Esta preocupaccedilatildeo em
obter um produto enantiomericamente puro tem diversas razotildees entre elas
A atividade bioloacutegica eacute restringida geralmente a um enantiocircmero
Um enantiocircmero pode exercer efeito indesejado como inibir a accedilatildeo do
outro enantiocircmero
O registro de novos faacutermacos requer a produccedilatildeo do enantiocircmero puro
no formulaacuterio
Com isto tem-se destinado atenccedilatildeo absoluta para a produccedilatildeo de novos
faacutermacos com alta pureza oacuteptica ao mesmo tempo em que a lipase tem sido
bastante utilizada em resoluccedilotildees racecircmicas devido a sua accedilatildeo
estereoespecifica567
A atual realidade da estereoquiacutemica no campo farmacecircutico de
agroquiacutemicos de flavorizantes e da perfumaria exigiu um enriquecimento nos
estudos de substacircncias enantiomericamente puras Desta forma houve uma
crescente importacircncia na aacuterea da cataacutelise assimeacutetrica que estaacute movimentando
numerosas pesquisas em reaccedilotildees enantiosseletivas levando ao desenvolvimento
de ligantes quirais eficientes
No acircmbito comercial vaacuterios dos catalisadores quirais tornaram-se de
grande interesse econocircmico por apresentarem baixo custo e fornecerem produtos
em bons rendimentos e principalmente altas seletividades8 Desse modo a
siacutentese enantiosseletiva de compostos orgacircnicos quirais continua sendo um
4 httpqnescsbqorgbronlineqnesc14v14a04pdf - Acesso ao site em junho de 2008 5 Carvalho P O Calafatti S A Contesini F J Bizaco R Quim Nova 2005 28 614 6 Muralidhar V R Chirumamilla R R Ramachandran N V Marchant R Nigam P Bioorg Med Chem 2002 10 1471 7 Liebeton K Zonta A Schimossek K Nardini M Lang D Chem Biol 2000 7 709 8 Blase H ndashU Schmidt E Eds Asymmetric Catalysis on Industrial Scale Challenges Approaches and Solutions WileyVCH Weinheim 2004
Introduccedilatildeo
5
importante campo de estudo para quiacutemicos sinteacuteticos e a utilizaccedilatildeo de complexos
metaacutelicos quirais em cataacutelise assimeacutetrica uma ferramenta bastante potente9
Com avanccedilos no acircmbito de conhecimento da quiacutemica de coordenaccedilatildeo em
particular da Quiacutemica de Organometaacutelicos pode-se propor uma estrutura exata
do complexo que catalisaraacute uma determinada reaccedilatildeo importante para se prever o
produto reacional que se alcanccedilaria Hoje em dia uma reaccedilatildeo quiacutemica ldquolimpardquo eacute
altamente desejaacutevel natildeo apenas na induacutestria quiacutemica mas tambeacutem nos
laboratoacuterios de grandes pesquisadores onde se tem atentado para este fim Pode-
se economizar energia e mateacuteria-prima pelo uso de catalisadores altamente
eficientes e seletivos o que eacute o caso dos complexos com metais de transiccedilatildeo e
ligantes orgacircnicos
Para se compreender a Cataacutelise por Metais de Transiccedilatildeo eacute necessaacuterio
conhecer todo o processo mecaniacutestico dos complexos envolvidos os reagentes
orgacircnicos satildeo primeiramente coordenados ao metal como ligantes (isto eacute satildeo
ativados) e satildeo entatildeo convertidos aos produtos atraveacutes de variados tipos de
reaccedilotildees (Figura 2)3 Torna-se entatildeo necessaacuterio analisar alguns fundamentos
como estrutura ligaccedilatildeo e reaccedilotildees de complexos metaacutelicos a fim de melhor
entender os fenocircmenos envolvidos na cataacutelise
9 Noyori R Kitamura M Modern Synthetic Methods Springer Berlin p 115
Introduccedilatildeo
6
Figura 2 Princiacutepio geral de um ciclo cataliacutetico3
11 Ligantes em Catalisadores Quirais
Recentes pesquisas tecircm demonstrado interesse no desenvolvimento de
novas moleacuteculas que sejam eficientes ligantes nos quais aacutetomos como o
nitrogecircnio e o oxigecircnio se coordenam com o centro metaacutelico para a obtenccedilatildeo dos
complexos10 Estes satildeo aplicados em reaccedilotildees orgacircnicas visando agrave obtenccedilatildeo de
algum excesso enantiomeacuterico
111 Catalisadores Quirais de Boro
Dentre os aacutecidos de Lewis quirais aplicados com grande sucesso em
siacutentese orgacircnica estatildeo os heterociacuteclicos quirais de boro como os aciloxiboranos e
as oxazaborolidinonas sendo coordenados com derivados bidentados de
aminoaacutecidos tartaratos ou sulfonatos opticamente ativos1112
10 Shin E-K Kim H J Kim Y Kim Y Park Y S Tetrahedron Lett 2006 47 1933 11 a) Palomo C Oiarbide M Garciacutea J M Chem Eur J 2002 8 37 b) Machajewski T D Wong C-H Angew Chem Int Ed 2000 39 1352 c) Arya P Qin H Tetrahedron 2000 56 917 d) Mahrwald R Chem Rev 1999 99 1095 e) Groumlger H Vogl E M Shibasaki M Chem Eur J 1998 4 1137 f) Nelson S G Tetrahedron Asymmetry 1998 9 357
Introduccedilatildeo
7
O meacutetodo utilizando-se a oxazaborolidina foi desenvolvido por Itsuno e
colaboradores13 em que utilizaram um aminoaacutelcool derivado da (S)-valina para a
reaccedilatildeo de reduccedilatildeo enantiosseletiva da acetofenona em (R)-1-feniletanol com
excesso enantiomeacuterico de 94 (Esquema 1)13
PhPh
OHH2N
BH3THF Ph
NB
OPh
H
H
C6H5COCH3
BH3THFCH3
HO H
100 94 ee
1 2 3
Esquema 1 Reduccedilatildeo enantiosseletiva de acetofenona13
Corey e colaboradores14 desenvolveram tambeacutem um outro aminoaacutelcool
derivado da prolina para a obtenccedilatildeo da oxazaborolidina que foi utilizada para
reduzir a mesma cetona utilizada por Itsuno13 (Esquema 2)14 poreacutem com
melhores resultados jaacute que obtiveram 97 ee e 100 de rendimento
BH3THF C6H5COCH3
BH3THFCH3
HO H
100 97 ee
N
Ph
OHPh
H
H
N BO
H
H
PhPh
4 5 6
Esquema 2 Reduccedilatildeo da acetofenona com oxazaborolidina14
12 a) Delux L Srebnik M Chem Rev 1993 93 763 b) Wallbaum S Martens J Tetrahedron Asymmetry 1992 3 1475 13 a) Itsuno S Ito K Hirao A Nakahama S J Chem Soc Chem Commun1983 469 b) Itsuno S Ito K Sakurai Y Hirao A Nakahama S Bull Chem Soc Jpn 1987 60 395 14 Corey E J Bakshi R K Shibata S J Am Chem Soc 1987 109 5551
Introduccedilatildeo
8
Kim e colaboradores10 utilizaram tambeacutem aminoaacutelcoois derivados do
triptofano coordenados na obtenccedilatildeo de oxazaborolidina para a reduccedilatildeo
assimeacutetrica de cetonas O grupo obteve 96 de excesso enantiomeacuterico para o
primeiro aminoaacutelcool e 90 de excesso enantiomeacuterico para o segundo
aminoaacutelcool (Esquema 3)10
7 8
Esquema 3 Reduccedilatildeo assimeacutetrica de cetonas com oxazaborolidinas derivadas de
aminoaacutelcoois10
112 Catalisadores Quirais de Zinco
Ribeiro e colaboradores15 desenvolveram novos ligantes quirais devivados
de monoterpenos (Figura 3)15 que se coordenam com o zinco e satildeo empregados
na reaccedilatildeo de Reformatsky (Esquema 4)15 Esta eacute uma claacutessica reaccedilatildeo para a
obtenccedilatildeo de β-hidroxieacutesteres produtos desejados pelo grupo em suas formas
enantiomericamente puras No entanto o que pode ser observado pelos dados
experimentais alcanccedilados eacute o rendimento variando de 35 a 92 e o excesso
15 Ribeiro C M R Morita C M Maia MP Quiacutemica Nova 2008 31 735
Introduccedilatildeo
9
enantiomeacuterico na faixa de 0 a 18 indicando baixo desempenho dos novos
ligantes quirais para a reaccedilatildeo de Reformatsky15
OH OH
OHOH
OH
OH
OH
OH
OHN
OH
N
(-)-9 (+)-10 (+)-11 (-)-12
(-)-13 (+)-14 (+)-15 (-)-16
Figura 3 Ligantes derivados de monoterpenos15
O
R
+
O
OR1Br
R = H alquila arilaR1 = alquila
ZnLigante quiral (L)
THF refluxo
CO2R1
R OH
16
Esquema 4 Reaccedilatildeo de Reformatsky enantiosseletiva15
Davis e colaboradores16 realizaram seus estudos com aminoaacutelcoois
derivados de carboidratos em coordenaccedilatildeo com o triflato de zinco aplicados
tambeacutem na reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos (Esquema 5)16 que forneceu aacutelcoois
com excelentes excessos enantiomeacutericos (22 ndash 99) No trabalho foram
analisadas diferentes condiccedilotildees de temperatura solventes concentraccedilotildees da 16 Emmerson D P G Hems W P Davis B G Org Lett 2006 8 207
Introduccedilatildeo
10
base (Et3N) e do triflato de zinco Foram realizados testes com variados tipos de
aldeiacutedos e grupos alquilas
OO
OPh
OMeHON
Zn(OTf)2 Et3NR H
OR+ R
OH
R17ee gt 99
Esquema 5 Reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo enantiosseletiva de aldeiacutedos16
A proposta de estados de transiccedilatildeo para a reaccedilatildeo de alquilaccedilatildeo de aldeiacutedos
estaacute representada na Figura 416
OO
OPh
OMeOZn N
O
ZnO
RH
Ph
OO
OPh
OMeOZn N
OO
Zn
TfOR
Ph
H
18 19
Figura 4 Estados de transiccedilatildeo propostos por Davis e colab16
113 Catalisadores Quirais de Titacircnio
You e colaboradores17 desenvolveram eficientes catalisadores de
aminoaacutelcoois complexados ao titacircnio que foram aplicados na reaccedilatildeo de adiccedilatildeo de
Me3SiCN a aldeiacutedos (Esquema 6)17 As condiccedilotildees de temperatura a 26 degC 10
mol do ligante (RS)-25a na reaccedilatildeo com benzaldeiacutedo forneceram melhor
17 You J-S Gau H-M Choi M C K Chem Commum 2000 1963
Introduccedilatildeo
11
rendimento (100) e oacutetimo excesso enantiomeacuterico (96) No geral todos os
ligantes investigados resultaram em bons excessos enantiomeacutericos
NHTsHO
CH2PhPhPh NHHO
RH
SO2
Cl
HO ClNH2HO
CH2PhPh
(S)-20
(S)-21
(SS)-22a
NHTsHO
RR(RS)-23
NHTsHO
CH2PhPh(RS)-24 NHHO
CH2PhPh
SO2
Cl
HO Cl
(SS)-25a
NHHO
RR
SO2
Cl
HO Cl
(RS)-25a R = Ph R = PhCH2(RS)-25b R = Ph R = Ph(RS)-25c R = t-Bu R = PhCH2
(RS)-23a R = Ph R = PhCH2(RS)-23b R = t-Bu R = PhCH2
R H
O+ Me3SiCN
Ti(O-i-Pr)4Ligante
CH2Cl2Peneira molecular 4Aring
R CN
HO H
R
26
Esquema 6 Catalisadores quirais de aminoaacutelcoois com titacircnio aplicados agrave reaccedilatildeo de
adiccedilatildeo de Me3SiCN a aldeiacutedos17
114 Catalisadores Quirais de Chumbo
Chen e colaboradores18 realizaram seus estudos com vaacuterias iminas
(ligantes quirais) derivadas da cacircnfora (Figura 5)
18 Yang K-S Chen K Org Lett 2002 4 1107
Introduccedilatildeo
12
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
N N
Me Me
OHO
HO O
Me Me
27 28
29 30
Figura 5 Ligantes quirais de iminas obtidos a partir de cacircnfora18
O metal usado na coordenaccedilatildeo com os ligantes foi o chumbo na forma de
tetracetato de palaacutedio Os complexos em anaacutelise foram aplicados na reaccedilatildeo de
vaacuterias N-enoil oxazolidinonas com N-aminoftalimida (Esquema 7) que forneceram
as N-ftalimidoaziridinas em 15 min com bons rendimentos e excessos
enantiomeacutericos que variaram de 67 a 95
NO
R1
O
R3
R2O Pb(OAc)4 Ligante quiral
H2NNPth CH2Cl2 0 degC
(85-99)NO
R1
O
R3
R2O
NNPth31 32
Esquema 7 Reaccedilatildeo de vaacuterias N-enoil oxazolidinonas com N-aminoftalimida18
Primeiramente cada ligante foi analisado separadamente com os solventes
diclorometano clorofoacutermio e THF a 0 degC por 5 min formando o produto com bons
rendimentos e variados excessos enantiomeacutericos (Tabela 1)
Introduccedilatildeo
13
Tabela 1 Anaacutelise dos 4 ligantes aminoaacutelcoois utilizados na reaccedilatildeo de aziridinaccedilatildeo18
NO
O
Ph
O
NO
H
O
Ph
HO
NNPth
Entrada Ligante Solventea Rend ()b ee ()c Confg
1 27 CH2Cl2 95 75 (2R 3S)
2 28 CH2Cl2 92 27 (2R 3S)
3 29 CH2Cl2 95 0 -
4 30 CH2Cl2 83 95 (2R 3S)d
5 (+)-aacutecido tartarico CH2Cl2 80 42 (2S 3R)
6 30 CHCl3 82 92 (2R 3S)
7 30 THF 85 10 (2R S)
a Estas reaccedilotildees foram conduzidas usando alcenos ativados (046 mmol) Pb(OAc)4 (072
mmol) ligante quiral (072 mmol) e N-aminoftalimida (068 mmol) no solvente indicado a
0 degC por 5 min b Rendimento isolado c Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma
coluna Chiracel Chiralpak AD d Estereoquiacutemica absoluta foi estabelecida por correlaccedilatildeo
quiacutemica
Utilizando clorofoacutermio como solvente foram feitos testes com vaacuterias N-enoil
oxazolidinonas na presenccedila do ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pb(OAc)4 na
reaccedilatildeo com a N-aminoftalimida (Tabela 2)18 Verificou-se que a reaccedilatildeo resultou
em excelentes rendimentos e altos excessos enantiomeacutericos
Introduccedilatildeo
14
Tabela 2 Ligante 30 em coordenaccedilatildeo com o Pb(OAc)4 na reaccedilatildeo com a N-
aminoftalimida18
NO
R1
O
R3
R2O
NO
R1
O
R3
R2O
NNPth
33b-f 34b-f
Entrada Substrato t (min) Rend ()a ee ()b
1 33b R1= R2 = R3=H 5 99 80c
2 33c R1 = R2 = H R3 = Me 5 95 87d
3 33d R1 = R2 = H R3 = Pr 5 95 90
4 33e R1 = Me R2 = R3 = H 15 85 67e
5 33f R1 = R2 = H R3 = p-ClPh 10 95 83
a Rendimento apoacutes isolamento b Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna
Chiracel Chiralpak AD c Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna Chiracel
OD d Baseado em medidas oacutepticas depois de convertido para 34c ([α]D = -1022deg (c = 1
CHCl3) comparada previamente com a amostra preparada (90 ee) [α]D = -1057deg (c = 1
CHCl3) e Natildeo foi determinada a esterioquiacutemica absoluta
115 Catalisadores Quirais de Palaacutedio
Um estudo envolvendo o palaacutedio na coordenaccedilatildeo com aminas aromaacuteticas
foi o tratado por Chelucci e colaboradores19 O grupo desenvolveu novos ligantes
quirais que foram empregados em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilpropi-2-enila com dimetil malonato (nucleoacutefilo)
na presenccedila da NO-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) e acetato de potaacutessio
utilizando como solvente o diclorometano (Esquema 8)19
19 Chelucci G Baldino S Tetrahedron Asymmetry 2006 17 1529
Introduccedilatildeo
15
N N N NN
OH
N
PR2
N
SR
N
R
R1N
PPh2N
SPh
R = alquila arila heteroarila etcR1 = NR2 OR SR PR2 etc
35 3637 38
3940
41 42
C6H5 C6H5
OCOCH3[Pd(η3-C3H5)Cl]2ou Pd(OAc)2L
CH2(COOCH3)2 BSACH2Cl2 KOAc
C6H5 C6H5
CH(COOCH3)2
43 44Rend gt 90ee 22-60
Esquema 8 Emprego dos ligantes em coordenaccedilatildeo com o palaacutedio na reaccedilatildeo de
alquilaccedilatildeo do acetato de 13-difenilprop-2-enila com malonato de dimetila19
Lu e colaboradores20 relataram o uso de iminopiridinas em coordenaccedilatildeo
com o palaacutedio na reaccedilatildeo de ciclizaccedilatildeo de (Z)-4rsquo-acetoxi-2rsquo-butanil-2-alquinolatos
cujo mecanismo estaacute proposto no Esquema 1020
20 Song J Shen Q Xu F Lu X Tetrahedron 2007 63 5148
Introduccedilatildeo
16
PbH(OAc)2NN
PbH(OAc)2
O O
R
OAc
O O
R
OAc[Pd]AcO-
coordenaccedilatildeo
I
O O
OAcR
AcO[Pd]
II
trans-acetox-paladaccedilatildeo
[Pd] = PbLnNN
O O
OAcR
AcOH
O
OAc[Pd]
O
R
AcO
OO
R
AcO
insersatildeoolefinicoprotonaccedilatildeo
β-deacetoxpaladaccedilatildeo
III
Esquema 9 Mecanismo de reaccedilatildeo proposto por Xiyan Lu e col
116 Catalisadores Quirais de Cobre
Um estudo envolvendo ligantes de iminopiridinas (Figura 6) foi realizado por
Pedro e colaboradores21 O trabalho relata um estudo metodoloacutegico com diversas
iminopiridinas que foram sintetizadas pelo grupo e aplicadas na reaccedilatildeo de Henry
21 Blay G Hernaacutendez-Olmos V Pedro J R Org Biomol Chem 2008 6 468
Introduccedilatildeo
17
N N N N
N N N
CO2H
N N N N
N
N N N N
SO3H
OHPhPh
46 47
48 49
50 51
52 53
Figura 6 Ligantes iminopiridinas21
Inicialmente o grupo realizou uma anaacutelise com todos os ligantes (L ndash
Cu(OTf)2) na reaccedilatildeo de Henry (Esquema 11) em que foram utilizados nitrometano
e fenilacetato etila aleacutem da presenccedila da base Et3N
OOR
O
L (20 mol)CuOTf2 (20 mol)
Base (20 mol)CH3NO2
OR
O
HO NO2
54 55
Esquema 10 Reaccedilatildeo de Henry catalisada por um complexo quiral de cobre21
Introduccedilatildeo
18
Em uma mesma condiccedilatildeo reacional os ligantes foram testados para
especificar aquele que melhor forneceria o produto quanto ao rendimento e o
excesso enantiomeacuterico E de acordo com os resultados obtidos pelo grupo
(Tabela 3)21 a iminopiridina 53 foi a melhor fornecendo o produto com R
Tabela 3 Anaacutelise dos ligantes para a reaccedilatildeo de Henry21
Entrada La t (h) Rend ()b ee ()b Configc
1 46 3 80 54 R
2 47 24 46 29 R
3 48 4 91 48 R
4 49 3 98 50 R
5 50d 24 97 0 -
6 51 24 29 22 S
7 52e 20 78 13 S
8 53 3 97 70 R
a Cu(OTf)2 (20 mol) L (20 mol) Et3N (20 mol) ceto eacutester (025 mmol) em CH3NO2
TA b Conversatildeo e ee determinados por HPLC usando uma coluna quiral OD-H c
Configuraccedilatildeo designada por comparaccedilatildeo da rotaccedilatildeo oacuteptica de acordo com dados da
literatura d Foram usados 40 mol de Et3N e Foram usados 30 mol de Et3N
Apoacutes a escolha do melhor ligante o grupo resolveu entatildeo analisar a
escolha da melhor base para a mesma reaccedilatildeo A base Et3N forneceu o melhor
resultado em uma concentraccedilatildeo ideal de 20 mol
Outros sais de cobre (II) foram tambeacutem estudados e todos forneceram
excelentes rendimentos mas somente o Cu(OTf)2 mostrou ser mais eficiente em
funccedilatildeo do alto excesso enantiomeacuterico (70)
A influecircncia do substituinte no grupo R da carbonila da cetona foi tambeacutem
estudada de acordo com a reaccedilatildeo do Esquema 1221 Os dados colhidos mostram
Introduccedilatildeo
19
que o grupo 4-MeO-C6H4- fornece um produto com menor excesso enantiomeacuterico
(48) e segundo os autores a explicaccedilatildeo para tal resultado estaacute na presenccedila de
eleacutetrons livres no grupo metoxila o mesmo que ocorre para o grupo 2-tienila-
(ee56) Eles explicam tambeacutem que o baixo excesso enantiomeacuterico obtido com
o grupo 35-(CF3)2-C6H3 (52) eacute provavelmente pela influecircncia dos grupos
volumosos trifluorometila
R
OOEt
O
53 (20 mol)CuOTf2 (20 mol)
Et3N (20 mol)CH3NO2
ROEt
O
HO NO2
56 57
Esquema 11 Reaccedilatildeo de Nitroaldol utilizando o complexo 53 ndash CuOTf221
Diante dos resultados obtidos com testes feitos com os sais de cobre (II) o
grupo propocircs um mecanismo da reaccedilatildeo de Henry para o seu complexo de estudo
(Esquema 13)21 Inicialmente o complexo se coordena com o α-cetoeacutester e a base
Et3N se encarrega de desprotonar a moleacutecula de nitrometano O nitrometano
desprotonado reage entatildeo com o α-cetoeacutester que se encontra ainda coordenado
com o complexo
Introduccedilatildeo
20
ROEt
O
HO NO2
CuX
X
N
N+ Et3N Cu
NEt3
X
N
NX
53-CuX(NEt3)53-CuX2
OCu
O
OR
R
N
N
RCOCO2Et
NO
OReaccedilatildeoEnantioseletiva
ROEt
O
HO NO2RCOCO2Et
Reaccedilatildeo natildeoseletiva
CH3NO2
Esquema 12 Mecanismo da reaccedilatildeo de Henry proposto por Pedro e colab21
O estado de transiccedilatildeo para obtenccedilatildeo do produto da reaccedilatildeo de Henry foi
tambeacutem proposto pelo grupo (Figura 7)21 onde satildeo apresentados dois modelos de
aproximaccedilatildeo do nitrometano com o α-cetoester coordenado ao cobre com o
ligante (complexo)
MeMe
NMeN
CuO
O OEt
RONO
Me
NN
NO
Me
O
Cu
O O
ROEt
(i) (j)
Figura 7 Estados de transiccedilatildeo propostos por Pedro e colab21
Introduccedilatildeo
21
Sisti e colaboradores22 tambeacutem utilizaram triflato de cobre como aacutecido de
Lewis para coordenar com um ligante diamina derivado da cacircnfora (Figura 8)22
NH
NH
58
Figura 8 Ligante diamina derivado da cacircnfora22
O grupo aplica seu novo complexo na reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis
obtendo excesso enantiomeacuterico de ateacute 65 (Tabela 4)22
Tabela 4 Reaccedilatildeo oxidativa de 2-naftoacuteis catalisada pelo complexo (-)-58ndashCu(OTf)22
OH
R
R
OHOH
R
COOMe
OHOH
R
l) R = Hm) R = COOMen) R = COOiPro) R = COMep) R = Meq) R = OBn
59
60 61
Naftol (S) Produto Rend ()c ee ()d
59la 60l 65 6
59ma 60m 90 65e
59na 60n 83 61
59oa 60ordm 81 32
22 Caselli A Giovenzana G B Palmisano G Sisti M Pilati T Tetrahedron Asymmetry 2003 14 1451
Introduccedilatildeo
22
59pa 60p 63 9
59qa 60q 48 19
59l59mb 60r 62 7
a Outra maneira de reaccedilatildeo foi realizada da seguinte forma 05 mmol 59l-q (01 M) DCE-
MeCN (21 vv) 10 mol (-)-58 10 mol [(CuOTf)2C6H6] 4 Aring peneira molecular ar 40
degC 5-48 h b 025 mmol 59l025 mmol 59m c Rendimento isolado d Excesso
enantiomeacuterico determinado por HPLC (Chiralpakreg AD) Configuraccedilatildeo absoluta R e
Promovido para 95 por trituraccedilatildeo em EtOAc
Os complexos cataliacuteticos de cobre(II)-bisoxazolinas com eixo de simetria C2
foram empregados com sucesso por Evans e colaboradores23 para a reaccedilatildeo
aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio (Esquema 14) Excelentes
seletividades enantiofaciais foram obtidas para aceptores capazes de fazer
quelaccedilatildeo com α-benziloxi aldeiacutedos e piruvatos
23 a) Evans D A Murry J A Kozlowski M C J Am Chem Soc 1996 118 5814 b) Evans D A Kozlowski M C Burgey C S MacMillan D W C J Am Chem Soc 1997 119 7893 c) Evans D A Kozlowski M C Murry J A Burgey C S Campos K R Connell B T Staples R J J Am Chem Soc 1999 121 669 d) Evans D A Burgey C S Kozlowski M C Tregay S W J Am Chem Soc 1999 121 686 e) Evans D A Tregay S W Burgey C S Paras N A Vojkovsky T J Am Chem Soc 2000 122 7936
Introduccedilatildeo
23
ButS
OSiMe3
+ H
OOBn
O
N CuN
N
O
Ph PhButS
OOBn
OH10 mol
2+
2SbF6-
CH2Cl2 -78 degC
rend 100ee 99
ButS
OSiMe3
+Me
OOMe
Me O
N
O
CuN
OMe Me
ButBut
10 mol
CH2Cl2 -72 degC ButS
OOMe
O
Me OH
Me
rend 96synanti 982ee (syn) 99
62
63
2+
2SbF6-
Esquema 13 Reaccedilatildeo aldoacutelica assimeacutetrica de cetenotioacetais de siliacutecio23
A reaccedilatildeo aldoacutelica que emprega o sistema cataliacutetico Cu(II)-bisoxazolina com
piruvatos representa um meacutetodo importante para a obtenccedilatildeo de aacutelcoois terciaacuterios
com seletividade syn Interessantemente com a troca de Cu(II) por Sn(II) no
complexo ocorre a formaccedilatildeo dos respectivos adutos anti com excelentes niacuteveis
de estereosseleccedilatildeo (antisin 991 99 ee)24
Ambos os cetenotioacetais de siliacutecio E(O)- e Z(O)-α-substituiacutedos
forneceram os adutos aldoacutelicos de configuraccedilatildeo relativa syn mas com uma
significativa reduccedilatildeo em rendimento e seletividade para o isocircmero E(O) (Esquema
15)23 O complexo cataliacutetico Cu(II)-bisoxazolina tambeacutem exibiu alta
enantiosseletividade na reaccedilatildeo aldoacutelica entre o α-benziloxialdeiacutedo e o dienil
cetenoacetal de siliacutecio e em reaccedilotildees eno com glioxalatos e piruvatos
24 Evans D A MacMillan D W C Campos K R J Am Chem Soc 1997 119 10859
Introduccedilatildeo
24
ButS
OSiMe3
+ H
O
R
O
N CuN
N
O
Ph Ph
ButS
OOBn
OH10 mol
2+
2SbF6-
2) HCl 1NTHFMe
1)
CH2Cl2 -78 degC
Me
ZE = 955ZE = 199
R = BnOCH2 rend 90 synanti 973 ee 97rend 48 synanti 8614 ee 85
O
N CuN
N
O
Ph Ph10 mol
2+
2SbF6-
2) HCl 1NTHF
1)
CH2Cl2 -78 degC
Me3SiO
O O
Me Me
+H R
O
R = BnOCH2
O O
OOBn
Me Me
OH
rend 94ee 92
64
65
Esquema 14 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas de cetenotioacetais de siliacutecio23
A origem da seletividade estaacute baseada na coordenaccedilatildeo bidentada do
aldeiacutedo com o metal atraveacutes de um quelato de cinco membros formando-se um
complexo piramidal de base quadrada entre o catalisador e o aceptor (Figura 9)23
A coordenaccedilatildeo do aldeiacutedo ocorre de modo a permitir que a interaccedilatildeo mais forte se
alinhe no plano dos ligantes do metal enquanto a interaccedilatildeo mais fraca ocupa a
orientaccedilatildeo axial Segundo este modelo a aproximaccedilatildeo do enolato ocorre pela face
Si menos impedida23
Introduccedilatildeo
25
N NO
O N PhH
H Ph
Cu ORO H
HR Face Si
2+
66
Figura 9 Proposta de estado de transiccedilatildeo23
Kobayashi e colaboradores2526 desenvolveram um sistema cataliacutetico com o
cobre em meio aquoso Para esses sistemas cataliacuteticos o uso de solventes
proacuteticos como a aacutegua eacute essencial para a obtenccedilatildeo de altos rendimentos e
seletividades Em meio aquoso ocorre a supressatildeo do processo aquiral catalisado
por Me3Si+ e a aceleraccedilatildeo da reaccedilatildeo enantiosseletiva devido a fatores tais como
ligaccedilotildees de hidrogecircnio solvataccedilatildeo especiacutefica e interaccedilotildees hidrofoacutebicas os quais
paralelamente agrave quelaccedilatildeo do metal contribuem para o aumento da seletividade
Aleacutem disso em muitos casos eacute possiacutevel recuperar natildeo apenas os aacutecidos de Lewis
quantitativamente por simples extraccedilatildeo da fase aquosa mas tambeacutem os ligantes
quirais apoacutes purificaccedilatildeo2526
As reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina) entre os eacuteteres enoacutelicos de siliacutecio e aldeiacutedos aromaacuteticos
αβ-insaturados heterociacuteclicos e alifaacuteticos foram realizadas em uma soluccedilatildeo 91
de aacutegua-etanol com niacuteveis de seletividade de bons a moderados (Esquema 16)25
Outras misturas de solventes tambeacutem foram analisadas inclusive aacutegua pura mas
apresentaram resultados inferiores25
25 Nagayama S Kobayashi S J Am Chem Soc 2000 122 11531 26 Kobayashi S Hamada T Nagayama S Manabe K Org Lett 2001 3 165
Introduccedilatildeo
26
R1
OSiMe3
+ H
O
R2 R1
O
R2
OH
Me
N
O
N
O
RR
Me Me
R = iPr Bn
Cu(OTf)2 (20 mol)
EtOHH2O (91)-15 degC rarr 0 degC 20 hR = Ph Et iPr R = Ph 4-MeOPh
4-ClPh 2-Np 2-ThPhCH=CH C6H11 rend 56-98
synanti 6238 a 8515 ee (syn) 42-85
67
Esquema 15 Reaccedilotildees aldoacutelicas assimeacutetricas catalisadas por complexos quirais de
cobre(II)-bis(oxazolina)25
Um fator importante para o controle da estereosseletividade das reaccedilotildees
cataliacuteticas assimeacutetricas em meio aquoso eacute que a coordenaccedilatildeo metal-ligante quiral
seja superior agrave metal-aacutegua e que essa quelaccedilatildeo natildeo implique numa reduccedilatildeo
significativa da acidez de Lewis do metal
117 Catalisadores Quirais de Lantanidios
Em um outro trabalho desenvolvido por Chen e colaboradores27 as diiminas
representadas na Figura 10 foram escolhidas como ligantes quirais para a
coordenaccedilatildeo com triflatos de lantaniacutedios
27 Yang K-S Lee W-D Pan J-F Chen K J Org Chem 2003 68 915
Introduccedilatildeo
27
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
MeMe
OHON N
HO O
MeMe
68 69
7071
Figura 10 Ligantes diiminas quirais27
A reaccedilatildeo escolhida pelo grupo para anaacutelise desses novos complexos foi a
reaccedilatildeo de Baylis-Hillman no emprego do lantacircnio como metal na cordenaccedilatildeo com
o ligante (catalisador usado na reaccedilatildeo) Para demonstrar a eficiecircncia desse novo
complexo o grupo fez uma comparaccedilatildeo utilizando outros trecircs metais de
coordenaccedilatildeo Eu(OTf)3 e Yb(OTf)3 La(OTf)3 Comprovou-se pelos dados obtidos
que o triflato de lantacircnio mais precisamente coordenado com o ligante 68 foi o
que forneceu maior excesso enantiomeacuterico na reaccedilatildeo (Tabela 5)27
Introduccedilatildeo
28
Tabela 5 Estudo dos metais em coordenaccedilatildeo com ligantes quirais na reaccedilatildeo de Baylis-
Hillman27
PhCHO +O
OCH3 Ph
OH O
OCH3
A 72
Entrada Ligante Aacutecido de
Lewis Rend ()b ee ()c Configuraccedilatildeod
1 68 Eu(Otf)3 81 0 S
2 68 Yb(OTf)3 72 17 S
3 68 La(OTf)3 75 84 S
4 69 La(OTf)3 70 67 S
5 70 La(OTf)3 71 11 S
6 71 La(OTf)3 0 - -
a Benzaldeiacutedo (05 mmol) reagiu com acrilato de metila A (05 mmol) na presenccedila de
DABCO (30 mol) e o catalisador aacutecido de Lewis (3 mol) em CH3CN (26 mL) agrave
temperatura ambiente por 10h b Rendimento isolado c Determinado por anaacutelise de HPLC
usando uma coluna quiral d Determinado por comparaccedilatildeo de rotaccedilatildeo oacuteptica com o valor
da literatura
Tendo em vista o sucesso obtido com o triflato de lantacircnio os estudos
foram ampliados utilizando o complexo 68-La(OTf)3 para a reaccedilatildeo de acrilatos A-
E com vaacuterios aldeiacutedos (Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman) esperando especificar a melhor
condiccedilatildeo reacional (Tabela 6)27
Introduccedilatildeo
29
Tabela 6 Complexo 68-La(OTf)3 para a Reaccedilatildeo de Baylis-Hillman27
R1CHO +
O
OR2 R1
OH O
OR2
A R2 = CH3B R2 = t-BuC R2 = PhD R2 = BnE R2 = α-Naftila
73
Entrada Acrilato R1CHO (R1=) t (h) Rend ()b Configuraccedilatildeo Ee ()c
1 A CH3 10 85 S 10
2 A CH3CH2 10 89 S 7
3 A (CH3)2CH 10 75 S 6
4 A 4-MeOC6H4 10 55 S 66
5 B Ph 10 25 S 70
6 C Ph 10 97 Sd 75
7 D CH3 10 85 S 65
8 D CH3CH2 10 85 S 65
9 D Ph 10 75 Sd 75
10 D 4-MeOC6H4 10 50 S 95
11 D 4-NO2C6H4 10 93 S 85
12 E c-C8H11 13 71 S 71e
13 E CH3CH2 13 75 S 70f
14 E Ph 13 88 Sd 81
15 E 4-MeOC6H4 13 35 S 95
16 E 4-NO2C6H4 13 82 S 93
17 E Ph(CH2)2CH2 13 78 S 81
a Estas reaccedilotildees foram realizadas agrave temperatura ambiente b Rendimento isolado c
Determinado por anaacutelise de HPLC usando uma coluna quiral d A esterioquiacutemica absoluta
foi determinada por anaacutelise de HPLC depois da conversatildeo ao produto 73A (R1 = Ph R2 =
Introduccedilatildeo
30
CH3) A estereoquiacutemica absoluta dos outros produtos foram assinaladas por analogia e
ee foi determinado pela conversatildeo ao correspondente eacutester 73A (R1 = c-C6H11 R2 = CH3)
pela anaacutelise de HPLC f ee foi determinada pela conversatildeo do correspondente eacutester
73A (R1 = CH3CH2 R2 = CH3) por anaacutelise de HPLC
Uma proposta de estado de transiccedilatildeo que explica os resultados obtidos
estaacute representada na Figura 1127
Me
Me
N N
O
O
MeMeO
OLa
O O
RHR3N
Figura 11 Estado de transiccedilatildeo da reaccedilatildeo de Baylis-Hillman proposto por Chen e colab27
118 Catalisadores Quirais de Estanho
A utilizaccedilatildeo de aacutecido de Lewis quiral de estanho (II) preparado in situ pela
coordenaccedilatildeo de derivados quirais da (S)-prolina com Sn(OTf)2 foi accedilatildeo de estudo
desenvolvido por Mukaiyama e colaboradores28
A escolha de Sn(II) foi baseada na existecircncia de cinco orbitais d vazios para
o metal o qual poderia coordenar-se aos dois aacutetomos de nitrogecircnio do ligante
quiral e tambeacutem ao aldeiacutedo criando assim um ambiente quiral favoraacutevel agrave induccedilatildeo
assimeacutetrica29
28 a) Kobayashi S Fujishita Y Mukaiyama T Chem Lett 1990 1455 b) Mukaiyama T Uchiro H Kobayashi S Chem Lett 1990 1147 c) Kobayashi S Furuya M Ohtsubo A Mukaiyama T Tetrahedron Asymmetry 1991 2 635 29 Mukaiyama T Aldrichim Acta 1996 29 59
Introduccedilatildeo
31
A utilizaccedilatildeo de aacutecido de Lewis quiral de estanho (II) propiciou algumas das
primeiras indicaccedilotildees de que o controle da estereoquiacutemica absoluta poderia ser
obtido nas reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais natildeo ligados
covalentemente ao substrato ou ao catalisador (Esquema 17)30
Esquema 16 Reaccedilotildees aldoacutelicas empregando aditivos quirais30
Os complexos de estanho bivalente modificados com ligantes derivados de
diaminas quirais associados a um co-catalisador (tipicamente um sal de Sn(IV)
como n-Bu3SnF ou n-Bu2Sn(OAc)2) mostraram excelentes niacuteveis de controle
estereoquiacutemico relativo e absoluto em reaccedilotildees aldoacutelicas de aldeiacutedos aromaacuteticos
αβ-insaturados e alifaacuteticos com cetenotioacetais de siliacutecio derivados de acetatos e
propionatos (Esquema 18)28
30 a) Kobayashi S Mukaiyama T Chem Lett 1989 297 b) Mukaiyama T Uchiro H Kobayashi S Chem Lett 1989 1001 c) Mukaiyama T Kobayashi S Sano T Tetrahedron 1990 46 4653 d) Kobayashi S Uchiro H Fijishita Y Shiina I Mukaiyama T J Am Chem Soc 1991 113 4247
Introduccedilatildeo
32
NNH
Me
EtS
OSiMe3
H
O
R EtS
O OSiMe3
RSn(OTf)2 (nBu)3SnF
EtCN -78 degCMe
+Me
R = Ph 4-MeOPh(E)-CH3CH=CH C6H11(E)-nBuCH=CH C7H15
20 mol
rend 71-80synanti 8911 a 1000ee (syn) 90 a gt 98
Esquema 17 Complexo de estanho bivalente coordenado com ligantes derivados de
diaminas quirais na presenccedila de um co-catalisador para reaccedilotildees aldoacutelicas28
A geometria da ligaccedilatildeo dupla do cetenotioacetal apresenta forte influecircncia
tanto na reatividade quanto na seletividade da reaccedilatildeo Por exemplo o enolato
E(O) reage com o benzaldeiacutedo produzindo o aduto aldoacutelico com seletividade syn
em alto rendimento (77 synanti = 937 90 ee) enquanto o correspondente
Z(O) reage mais lentamente produzindo o aduto em baixo rendimento e
seletividade (30 sinanti=5941 30 ee)
A presenccedila de um co-catalisador nestas reaccedilotildees eacute fundamental para a
obtenccedilatildeo de altos niacuteveis de seletividade O co-catalisador demonstra uma
afinidade por siliacutecio e presumivelmente serve para mediar a interaccedilatildeo entre o
cetenotioacetal e o promotor quiral permitindo a transferecircncia da quiralidade
Aleacutem disso a formaccedilatildeo indesejada de produtos da reaccedilatildeo promovida por
TMSOTf que ocasiona um decreacutescimo na estereosseletividade pode tambeacutem ser
minimizada pela adiccedilatildeo lenta dos reagentes agrave soluccedilatildeo do catalisador e pelo uso
de solventes polares como propionitrila31
A seletividade nas reaccedilotildees aldoacutelicas que empregam o promotor Sn(II)-
diamina quiral deve-se agrave orientaccedilatildeo do substituinte 1-naftil no nitrogecircnio (1-Nf) em
uma conformaccedilatildeo do complexo tipo biciclo[330]octano a qual bloqueia a 31 Kobayashi S Uchiro H Shiina I Mukaiyama T Tetrahedron 1993 49 1761
Introduccedilatildeo
33
aproximaccedilatildeo do enolato pela face Re do aldeiacutedo (Esquema 19)33 A adiccedilatildeo ocorre
atraveacutes de um estado de transiccedilatildeo aciacuteclico de forma a minimizar a interaccedilatildeo
gauche entre o substituinte β do cetenotioacetal e o grupo R do aldeiacutedo interaccedilatildeo
esta que resulta no aduto aldoacutelico syn A configuraccedilatildeo absoluta do produto de
reaccedilatildeo pode ser controlada pela escolha apropriada da diamina quiral32
NH
1-NfMe Sn
H
TfO OTf
R
O
HN N
SnMe
H
RH
O
H
Me SEt
OSiMe3(S)(S)
(E)Face Si
2+
(II)
2 TfO-
(Z)
R
O HMe
H
Sn
OSiMe3
SEt
L2+
2 TfO-
- LSn(OTf)2
EtS
O
Me
OSiMe3
R(S)
(R)
Esquema 18 Proposta de mecanismo de reaccedilotildees aldolicas catalisada por estanho em
coordenaccedilatildeo com diaminas quirais33
O sistema cataliacutetico triflato de Sn(II)-diamina quiral foi aplicado com sucesso
no controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio derivados de α-
alcoacutexi tioeacutesteres pelo uso do grupo protetor adequado permitindo a obtenccedilatildeo de
syn- e anti-12-dioacuteis com alta estereosseleccedilatildeo (Esquema 20)33 O substituinte α-
benziloxi do cetenotioacetal que permite a coordenaccedilatildeo do Sn(II) ao oxigecircnio
leva ao produto anti ao passo que o substituinte α-sililoxi forma o produto syn
32 Mukaiyama T Kobayashi S Uchiro H Shiina I Chem Lett 1990 129 33 a) Mukaiyama T Uchiro H Shiina I Kobayashi S Chem Lett 1990 1019 b) Mukaiyama T Shiina I Kobayashi S Chem Lett 1990 1902 c) Kobayashi S Horibe M Chem Eur J 1997 3 1472
Introduccedilatildeo
34
EtS
OSiMe3
OTBSH
O
R
NN
Pr
Sn(OTf)2(nBu)3Sn(OAc)2
EtCN -78 degC
20 mol
(S)
EtS
O
OTBSR
OSiMe3(S)
(R)(Z)+
Seletividade Syn
rend 46-86synanti 8812 a 937
ee (syn) 82-94
EtS
OSiMe3
OBnH
O
R
NN
Pr
Sn(OTf)2(nBu)3Sn(OAc)2
EtCN -78 degC
20 mol
(S)
EtS
O
OBnR
OSiMe3(R)
(R)(Z)+
rend 72-88synanti 919 a991ee (syn) 95-98
R = Ph(E)-CH3CH=CH
(E)-PhCH=CH C2H6
Seletividade Anti
Esquema 19 Controle da seletividade facial de cetenotioacetais de siliacutecio derivados de
α-alcoacutexi tioeacutesteres33
Nos uacuteltimos anos foram publicados vaacuterios trabalhos que utilizam a reaccedilatildeo
aldoacutelica cataliacutetica assimeacutetrica mediada por Sn(II) na siacutentese de produtos naturais
complexos entre eles o Taxol34 a Rapamicina35 a Cefalosporina D36 as
Esfingofunginas B e F (Esquema 21)37 a Febrifugina e a Isofebrifugina38
34 Mukaiyama T Shiina I Uchiro H Kobayashi S Bull Chem Soc Jpn 1994 67 1708 35 White J D Deerberg J Chem Commun 1997 1919 36 Shiina I Fukuda Y Ishii T Fujisawa H Mukaiyama T Chem Lett 1998 831 37 a) Kobayashi S Furuta T Hayashi T Nishijima M Hanada K J AmChem Soc 1998 120 908 b) Kobayashi S Furuta T Tetrahedron 1998 54 10275 38 Kobayashi S Ueno M Suzuki R Ishitani H Tetrahedron Lett 1999 40 2175
Introduccedilatildeo
35
NNH
Me
Sn(OTf)2 SnOEtCN -78 degC
20 mol
+
87 94 ee
HC6H13
O SEt
OSiMe3 C6H13
OH
SEt
O
1)
2) HCl 1NTHF(41)
NNH
Me
Sn(OTf)2 SnOEtCN -78 degC
20 mol
87 91 eesynanti = 973
SEt
OSiMe3
1)
2) HCl 1NTHF(41)
BnOH
O
RR = SiMe3
+ OBn
OH
OPh
O
R
C6H13
OH
OH
OH
OH
NH2
OH
O
( )5
Esfingofungina B
Esquema 20 Siacutentese do produto natural Esfingofungina B utilizando catalisadores
quirais de estanho37
119 Catalisadores Quirais de Alumiacutenio
Reaccedilotildees de Strecker envolvendo a adiccedilatildeo de HCN a iminas tambeacutem
podem ser catalisadas por aacutecidos de Lewis Jacobsen e colaboradores44
estudaram esta reaccedilatildeo na presenccedila de 5 mol de salen quiral de alumiacutenio
(Esquema 22)39 Neste caso excessos enantiomeacutericos da ordem de 91-95 foram
obtidos para aldiminas aromaacuteticas e 37-57 para aldiminas alifaacuteticas
39 Jacobsen E N Pfaltz A Yamamoto H Comprehensive Asymmetric Catalysis Springer Heidelberg 1999
Introduccedilatildeo
36
R1 H
N+ HCN
But
But
O
N N
O
But
ButAlCl
(5 mol)
(CF3CO)2OF3C N
O
CNR1R1 = Ph p-MeO-Ph 2-naftilat-Butila o-C6H11
Esquema 21 Reaccedilatildeo de Strecker com catalisador quiral de alumiacutenio39
12 Nioacutebio Como Aacutecido de Lewis em Cataacutelise Assimeacutetrica
O desenvolvimento de novos ligantes quirais eacute muito importante para a
siacutentese de compostos enantiomericamente puros no entanto a escolha do aacutecido
de Lewis ou metal de coordenaccedilatildeo a esse ligante revela tambeacutem seu grande
valor para cataacutelise assimeacutetrica Catalisadores quirais de nioacutebio foram pouco
estudados pelos quiacutemicos orgacircnicos poreacutem nos poucos exemplos encontrados
demonstraram ser eficientes quanto ao excesso enantiomeacuterico e ao rendimento
das reaccedilotildees
Um estudo que trata do pentacloreto de nioacutebio como aacutecido de Lewis foi
realizado por Howarth e Gillespie40 os quais empregaram a bis-oxazolina e o
pibox (Figura 12)40 como ligantes quirais na coordenaccedilatildeo com o metal (Nb)
40 Howarth J Gillespie K Molecules 2000 5 993
Introduccedilatildeo
37
But
But
OH
N N
HO
But
But
H H
NN
OON
R2 R4R1 R3
74 R1 R4 = H R2 R3 = iPr75 R1 R4 = H R2 R3 = iBu76 R1 R4 = fenil R2 R3 = H
77 R1 R4 = H R2 R3 = benzil
78 = S S Ligante Jacobssen79 = R R Ligante Jacobssen
Figura 12 Ligantes quirais de bis-oxazolina e pibox utilizados em coordenaccedilatildeo com o
nioacutebio40
A reaccedilatildeo utilizada pelos pesquisadores na investigaccedilatildeo do potencial de
induccedilatildeo assimeacutetrica foi a reaccedilatildeo de Diels-Alder (Esquema 23)40
R1
O
R2
+CHOR1
R2
R1
CHO
R2
R1 = H R2 = MeCrotonaldeiacutedo
R1 = Me R2 = HMetacroleiacutena
+
Esquema 22 Reaccedilatildeo de Diels-Alder40
De acordo com a Tabela 740 podemos observar que os melhores
resultados obtidos foram os alcanccedilados pelos ligantes 78 e 79 com rendimentos
que variaram de 28-67 e excessos enantiomeacutericos de 19-42
Tabela 7 Emprego dos complexos de nioacutebio para a reaccedilatildeo de Diels-Alder40
Ligante Dienofilo Rend ()
A B Raio EndoExo A B
ee () A B
74 M 12 36 793 1585 lt3 10 (S)
C 7 18 928 8515 lt3 lt3
75 M 40 87 1090 892 lt3 10 (S)
Introduccedilatildeo
38
C 27 39 8515 8713 lt3 lt3
76 M 68 70 1189 991 11 (R) 23 (R)
C 25 71 8911 8812 lt3 lt3
77 M 99a 56 892 1090 lt3 lt3
C 22 35 8812 8713 lt3 lt3
78 M 67a 86 991 793 40 (R) 40 (R)
C 39 58 8911 7624 25 (R) 19 (R)
79 M 49 74 1090 694 38 (S) 42 (S)
C 28 61 8515 7921 27 (S) 25 (S)
M = Metacroleiacutena C = Crotonaldeiacutedo A = ausencia de NH4PF6 B = presenccedila de NH4PF6 a Reaccedilatildeo procedida por 48 h em vez de 24 h nr = natildeo houve reaccedilatildeo
Os autores isolaram e caracterizaram o complexo com nioacutebio na intenccedilatildeo
da identificaccedilatildeo estrutural do novo catalisador quiral (Figura 13)40
But
But
O
N N
O
But
But
H H
NbO
80
Figura 13 Proposta estrutural do catalisador quiral de nioacutebio40
O desenvolvimento de um novo complexo na utilizaccedilatildeo do pentametoacutexido
de nioacutebio como aacutecido de Lewis foi tambeacutem alvo de estudo de Kobayashi e
colaboradores41 O complexo preparado envolve a coordenaccedilatildeo de dois metais de
nioacutebio com duas moleacuteculas do ligante tridentado derivado do BINOL (Figura 14)41
Sua estrutura foi confirmada por raio X e espectroscopia de RMN
41 Arai K Lucarini S Salter M M Ohta K Yamashita Y Kobayashi S J Am Chem Soc 2007 129 8103
Introduccedilatildeo
39
OHOH
OH
iPrOO
Nb
LMeO
MeOOMeO
NbO
OO
MeO LPri
iPr
81 82 L =N
N Me
Figura 14 Complexo do ligante tridentado derivado do BINOL em coordenaccedilatildeo com o
nioacutebio41
A eficiecircncia do complexo foi testada para a reaccedilatildeo do tipo Mannich
(Esquema 24)41 fornecendo o produto em bons rendimentos e excesso
enantiomeacutericos
Ar H
N
HO
R2
R2
XR3
OSiMe3NH
OH
Ar XR3
O
R2R2
+Nb(OMe)5 81
NMIPeneira molecular 3Aring
Rend 18 - 67ee 2 - 48
Esquema 23 Reaccedilatildeo do tipo Mannich usando complexos quirais de nioacutebio41
Vaacuterios oacutexidos de nioacutebio em coordenaccedilatildeo com o ligante 81 foram
analisados para a reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina Outros
fatores testados foram os ligantes auxiliares e os aditivos (Tabela 8)41 De acordo
com os dados pode-se notar que a presenccedila de um ligante auxiliar foi importante
para aumentar o rendimento e o excesso enantiomeacuterico
Introduccedilatildeo
40
Tabela 8 Reaccedilatildeo do peroacutexido de meso-ciclohexano com a anilina41
O
H
H
+ PhNH2
Nb(OR)5 (10 mol)81 (11 mol) Ligante
Auxiliar (11 mol)
Aditivo (12 mol)CH2Cl2 0 degC 18 h
OH
NHPh
83 84
Entrada Fonte de Nb Ligante auxiliar aditivo Rend ()a ee ()b
1c Nb(OMe)5 - NMId 18 2
2e Nb(OMe)5 (R)-BINOL NMId 21 4
3e Nb(OMe)5 (S)-BINOL NMId 29 33
4e Nb(OMe)5 (S)-BINOL 26-lutidina 30 27
5e Nb(OMe)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 34 48
6 Nb(OMe)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 38
7 Nb(OEt)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 48 34
8 Nb(OnPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 41
9 Nb(OiPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 55 48
10 Nb(OtBu)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 49 47
11 Nb(OiPr)5 22rsquo-bifenol 26-lutidina 67 33
12 Nb(OiPr)5 2-fenilfenol 26-lutidina 60 41
13 Nb(OiPr)5 3-fenilfenol 26-lutidina 44 31
14 Nb(OiPr)5 4-fenilfenol 26-lutidina 49 40
15 Nb(OiPr)5 fenol 26-lutidina 63 38
16 Nb(OiPr)5 4-fluorofenol 26-lutidina 58 33
17 Nb(OiPr)5 4-tbutilfenol 26-lutidina 62 48
18 Nb(OiPr)5 2-naftol 26-lutidina 56 32 a Rendimento isolado b Determinado por cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo HPLC c
12 mol 81 d N-Metilimidazol e Em CH2Cl2Tolueno (11)
Introduccedilatildeo
41
O grupo desenvolveu um novo ligante tetradentado derivado tambeacutem do
BINOL o qual foi colocado em coordenaccedilatildeo com o nioacutebio e aplicado para a
mesma reaccedilatildeo anterior (Tabela 9)41
Tabela 9 Anaacutelise do ligante tetradentado derivado do BINOL para a reaccedilatildeo do peroacutexido
de meso-ciclohexano com a anilina41
OHOH
OH
OH
R2
R2
R1
R1
OHOH
OH
OMe
iPr
iPr
85s R1 = H R2 = H85t R1 = H R2 = Me85u R1 = H R2 = iPr85v R1 = H R2 = tBu85x R1 = H R2 = Ph85z R1 = Me R2 = iPr85w R1 = I R2 = iPr85s-w 86
O
H
H
+ PhNH2
Nb(OR)5 (10 mol)Ligante 85 (11 mol)
Tolueno-CH2Cl2 (32)Peneira molecular 4Aring
0 degC 18 h
OH
NHPh
83 ent-8487a
(1R2R)-2-(fenilamino)ciclohexanol
Entrada Fonte de Nb Ligante R1 R2 Rend () ee ()
1a Nb(OMe)5 85s H H 64 -35
2 Nb(OMe)5 85t H Me 76 25
3 Nb(OMe)5 85u H iPr quant 70
4 Nb(OMe)5 85v H tBu 63 32
5a Nb(OMe)5 85x H Ph 96 -18
6 Nb(OMe)5 85z Me iPr 93 58
7 Nb(OMe)5 85w I iPr 89 52
8 Nb(OMe)5 86 H iPr 83 37
9b Nb(OPr)5 85u H iPr 85 11
10c Nb(OPr)5 85u H iPr 64 66
Introduccedilatildeo
42
11 Nb(OPr)5 85u H iPr 90 68 a (1S2S) composto formado b Reaccedilatildeo na presenccedila de CH2Cl2 c Reaccedilatildeo na presenccedila de Tolueno-
CH2Cl2 (11)
Verificando que o ligante 85c foi o que forneceu melhores resultados
iniciou-se uma investigaccedilatildeo de diferentes epoacutexidos e condiccedilotildees de temperatura
(Tabela 10)41
Tabela 10 Anaacutelise do melhor epoacutexido41
O
RR+ PhNH2
Nb(OMe)5 (10 mol)Ligante 85c (11 mol)
Tolueno-CH2Cl2 = 32Peneira molecular 4Aring016 M temp tempo
R
NHPh
OH
R
12 equiv 10 equiv88a-k 83 89a 90aa-90ka ent-84
Entrada Epoacutexido ProdutoTemp
(degC) Tempo
(h) Rend ()a
ee ()
1 O
Me Me 88a 90aa -15 18 quant 95b
2 O
Et Et 88b 90ba -15 18 2c 38
3 O
Pr Pr 88c 90ca -15 18 9c 84
4 O
Bu Bu 88d 90da -15 18 26 31
5 O
Ph Ph 88e 90ea -15 18 21 52
6 O
88f 90fa -30 72 54 91
7 O
88g 90ga -30 48 69 89
8 88g 90ga -15 72 quant 86
Introduccedilatildeo
43
9 O
83 ent-84 0 18 quant 70
10 83 ent-84 -15 18 80 79
11 O
88h 90ha 0 18 92 83
12 88h 90ha -15 18 59 86
13 BocN O
88i 90ia -15 18 78 89
14 CbzN O
88j 90ja -30 42 81 87
15 O O
88k 90ka -15 24 77 82
a Rendimento puro b Carga cataliacutetica 1 mol 82 de rendimento 92 de ee 05 mol 90 de
rendimento 90 de ee 025 mol 86 de rendimento 88 de ee c Rendimento determinado
por NMR-1H com o padratildeo interno do naftaleno
O grupo fez vaacuterios outros testes para a mesma reaccedilatildeo e todas deram
excelentes excessos enantiomeacutericos (gt80)41
Os dados mostrados nas pesquisas anteriores confirmam que o uso do
nioacutebio como aacutecido de Lewis eacute muito eficiente e que muito tem a contribuir para o
desenvolvimento de novos catalisadores quirais
13 Reaccedilatildeo de Henry
A Reaccedilatildeo de Henry ou nitroaldol eacute uma reaccedilatildeo importante na formaccedilatildeo da
ligaccedilatildeo C-C entre um nitroalcano e um composto carboniacutelico (aldeiacutedo ou cetona)42
A reduccedilatildeo do grupo nitro formado na reaccedilatildeo de Henry a um grupo amino fornece
um aminoaacutelcool que eacute um intermediaacuterio importante na siacutentese de moleacuteculas com
elevada importacircncia farmacoloacutegica43
42 a) Henry L C R Acad Sci Ser C 1895 1265 b) Henry L Bull Soc Chim Fr 1895 13 999 43 a) Seebach D Colvin E W Leher F Weller T Chimia 1979 33 118 (b) Rosini G In Comprehensive Organic Synthesis Trost B M Ed Pergamon Oxford 1991 Vol 2 p 321
Introduccedilatildeo
44
131 Cataacutelise Assimeacutetrica na Reaccedilatildeo de Henry
Os primeiros estudos que abordaram a cataacutelise assimeacutetrica na reaccedilatildeo de
Henry teveram iniacutecio em 1992 por Shibasaki e colab44 que basearam seus
estudos inicialmente a partir de um ciclo cataliacutetico onde o ligante orgacircnico se
ligaria ao metal na obtenccedilatildeo de um complexo quiral ou catalisador molecular
para uma posterior coordenaccedilatildeo dos reagentes havendo entatildeo a reaccedilatildeo e a
formaccedilatildeo do produto desejado Ainda hoje se utiliza este meacutetodo nos trabalhos de
cataacutelise assimeacutetrica
Os estudos foram realizados com o complexo BINOL ndash La3(O-t-Bu)9 e
verificaram que os alcoacutexidos aleacutem de atuarem como ligantes do catalisador
tambeacutem demonstraram ser bastante eficientes como base na reaccedilatildeo devido ao
seu alto potencial de ionizaccedilatildeo e eletronegatividade Foi observado que o
complexo BINOL-La na reaccedilatildeo de nitroaldol forneceu o produto em 90 de
excesso enantiomeacuterico (Esquema 25)44
La3(O-t-Bu)9
+
OHOH
La-alcoacutexidoOpticamente Ativo
O
La
LaN
O
RCHO
O
La
La
R
NO2
MeNO2
OH
RNO2
91
Esquema 24 Mecanismo de reaccedilatildeo do complexo BINOL-La44
44 Sasai H Takeyuki S Arai T Shibasaki M J Am Chem Soc 1992 114 4418
Introduccedilatildeo
45
O ciclo cataliacutetico proposto (Esquema 26)45 envolve inicialmente o
complexo La-alcoacutexido 92 coordenado ao liacutetio que atua como uma base de
Broumlnsted na desprotonaccedilatildeo do nitroalcano formando o complexo 93 Este entatildeo
reage com o aldeiacutedo formando o complexo 94 no qual o carbono ligado ao
nitrogecircnio agindo como um nucleofilo reage com o aldeiacutedo para a formaccedilatildeo do
complexo 95 Em seguida o complexo eacute regenerado voltando ao estado inicial do
ciclo
RNO2
OH
LaO
O OO
O O
Li
Li
Li
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
CH3NO2
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
O
R
RCHO
OLaO
O OOO
O
LiLi
LiH
NO
OR
92
93
94
95
Esquema 25 Proposta de mecanismo do complexo45
O grupo de Shibasaki analisou tambeacutem o efeito seletivo syn e anti na
reaccedilatildeo de nitroaldol por meio de projeccedilotildees de Newman (Esquema 27)46 O
impedimento esteacutereo encontrado na configuraccedilatildeo anti explica o favorecimento da
seletividade syn do produto de nitroaldol (Tabela 11)47
45 Shibasaki M Yoshikawa N Chem Rev 2002 102 2187 46 Shibasaki M Kanai M Matsunaga S Aldrichim Acta 2006 39 31 47 Takaoka E Yoshikawa N Yamada Y Sasai H Shibasaki M Heterocycles 1997 46 157
Introduccedilatildeo
46
H
Me O
RH
LaO
LiO
NMe
H O
RH
LaO
LiO
N
Syn Anti
H
Me
OR
OLi
ON
H
La Me
H
OR
OLi
ON
H
La
Syn Anti
Esquema 26 Projeccedilotildees de Newman do intermediaacuterio para a reaccedilatildeo de nitroaldol
diastereosseletiva46
Tabela 11 Reaccedilatildeo de nitroaldol diastereosseletiva47
RCHO + Nitro alcano33 mol de 91
La3(O-t-Bu)9
THFR
ROH
NO2
+ RR
OH
NO2
Syn Anti
R Nitro alcano Rend () synanti ee do syn
PhCH2CH2 CH3CH2NO2 70 8911 96
PhCH2CH2 CH3(CH2)2NO2 85 937 98
PhCH2CH2 OH(CH2)2NO2 97 928 98
CH3(CH2)4 OH(CH2)2NO2 95 928 98
Introduccedilatildeo
47
Tur e Saaacute48 utilizaram praticamente o mesmo mecanismo cataliacutetico de
Shibasaki poreacutem ao inveacutes de um aldeiacutedo o grupo realizou seus estudos de reaccedilatildeo
de nitroaldol com trifluorometil cetona pois o aparecimento de metodologias que
produzam carbonos α-trifluorometil tetrassubstituiacutedos tem atraiacutedo o interesse de
diversos grupos de pesquisa principalmente devido a drogas como Efavirenz
(anti-HIV)49 O complexo em anaacutelise foi um sal monometaacutelico quiral [(ΔSSS)-
Binolam]3La(OTf)3 (Figura 15) que constitui uma combinaccedilatildeo de 3 equivalentes
do 33rsquo-bis-dietilaminometil-22rsquo-dihidroacutexi-11rsquo-dinaftaleno (ldquobinolanrdquo)50 com 1 equiv
de lantaniacutedeo-triflato51
OHOH
CH2NEt2
CH2NEt2
Binolam (S)-96
OON NH H
OO
N
N
H
H
OO
N
N
H
H Ln
+3
bull3[TfO-]
[(ΔSSS)-Binolam]3bullLn(OTf)3 97Ln
Figura 15 Complexo do ldquoBinolamrdquo (S)-9648
Foi provado que o grupo ndashCF3 aumenta o caraacuteter eletrofiacutelico da cetona
influenciando a enantiosseletividade Com isto eles realizaram seus estudos em 48 Tur F Saaacute J M Organic Letters 2007 9 5079 49 Pierce M E Parsons R L Jr Radesca L A Lo Y S Silverman S Moore JRIslam Q Choudhury A Fortunak JM D Nguyen D Luo C Morgan S J Davis WP Confalone PM Chen C ndashY Tillyer R D Frey L Tan L Xu F ZhaoD Thompson A S Corley E G J Org Chem 1998 63 8536 50 (a) Baeza A Naacutejera C Sansano J M Saaacute JM Chem Eur J 2005 11 3849 (b) Baeza A Casas J Naacutejera C Sansano J M Saaacute J M Org Lett 2002 4 2589 51 Aspinall H C Chem Rev 2002 102 1807
Introduccedilatildeo
48
diversas cetonas variando somente o grupo R como demonstra a Tabela 12 Os
melhores resultados foram obtidos partindo dos compostos 98n 98p e 98q
Tabela 12 Condensaccedilatildeo enantiosseletiva de nitroaldol com triofluorometil cetona 98l-r48
R CF3
O+ CH3NO2
(ΔSSS)-97La (25 mol)Proton spongereg (25 mol)
CH2CN-40 degC96 h RNO2
F3C OH
98l-r 99l-r
Entrada R (cetona 98) Produto 99 Rend ()a ee ()b
1 Et (98l) 99i 55 85 (S)
2 Bn (98m) 99m 93 92 (S)
3 Ph (98n) 99n 78 96 (S)
4 3-CF3-C6H4 (98o) 99o 55 97 (S)
5 4-F-C6H4 (98p) 99p 68 97 (S)
6 4-t-Bu-C6H4 (98q) 99q 50 98 (S)
7 PhCequivC (98r) 99r 82 80 (S) a Rendimento isolado apoacutes coluna cromatograacutefica b Determinado por HPLC quiral
(Colunas Daicel Chiralpak AS-H ou Chiralcel OJ-H) A configuraccedilatildeo absoluta de 99n foi
estabelecida como (S) pela conversatildeo em 100c e anaacutelise de raio-X Por conseguinte a
configuraccedilatildeo absoluta dos demais nitroaldois 99 foi tentativamente designada como (S) c
Reaccedilatildeo realizada a ndash30 degC 7 dias
Gao e Martell52 foram mais criteriosos no trabalho de estudo de novos
ligantes quirais macrociacuteclicos de N4S2 e N6S3 Este grupo realizou primeiramente
um estudo analiacutetico dos melhores iacuteons para se coordenarem com esses ligantes
Foram testados os iacuteons Cu2+ Co2+ Zn2+ Ni2+ Ag+ e Ca2+ e o que forneceu melhor
resultado foi o Zn2+ Com isto iniciaram-se estudos com os novos complexos de
zinco na reaccedilatildeo de Henry
52 Gao J Martell A E Org Biomol Chem 2003 1 2801
Introduccedilatildeo
49
Para a preparaccedilatildeo do complexo foram testados 1 equivalente do ligante
para 1 2 ou 3 equivalentes de dietil zinco (Esquema 28)52
NH
NH
SHN
SHN
L101
HNNH
S S
NH HN
NH HNS N N
SS
NN
NN
S
Zn
ZnZn
Et EtEt
Et
Et
Et
3 equiv Zn(Et)2
10 M hexano
L102 L102[Zn(II)(Et2)]3
Esquema 27 Preparaccedilatildeo dos complexos utilizando dietil zinco52
O catalisador entatildeo preparado foi colocado direto no sistema reacional
contendo benzaldeiacutedo e nitrometano (reaccedilatildeo de nitroaldol ndash Esquema 29) dando
especial atenccedilatildeo para o estudo das quantidades estequiomeacutetricas dos ligantes
com o dietil zinco conforme eacute demonstrado na Tabela 13 Pode-se observar que 1
equivalente do ligante para 3 equivalentes do dietil zinco forneceu melhor
rendimento e excesso enantiomeacuterico
CHO
+
CH3NO2
5 mol do catalisador
THF -20 degC 48 h
NO2
OH
Esquema 28 Reaccedilatildeo de nitroaldol catalisada por complexos de Zn
Introduccedilatildeo
50
Tabela 13 Reaccedilatildeo cataliacutetica de Nitroaldol com CH3NO2 (concentraccedilatildeo do catalisador eacute 5
mol)52
Entrada Catalisador Solvente Rend ()a ee ()b
1 1 R 2 R-DACH + Zn(II) THF 19 21
2 L101 + Zn(II) THF 45 39
3 L102 + Zn(II) THF 54 51
4 L102 + 2Zn(II) THF 63 57
5 L102 + 3Zn(II) THF 68 75 a Todas as reaccedilotildees foram realizadas na escala de mmol 20 mmol do
aldeiacutedo na presenccedila de 100 mg de peneira molecular 4Aring b O excesso
enantiomeacuterico foi determinado por HPLC quiral (Coluna Chiralcel OD)
OBJETIVOS
ldquoAs ideacuteias satildeo um capital que soacute daacute juros
nas matildeos do talentordquo
(Rivarol)
Objetivo
51
2 Objetivos
Verificando a presenccedila de poucos trabalhos publicados com
catalisadores quirais de nioacutebio e a ampla disponibilidade deste em territoacuterio
nacional nosso objetivo eacute a siacutentese de novos catalisadores quirais de nioacutebio
A meta do trabalho inclui a investigaccedilatildeo da viabilidade aplicaccedilatildeo
sinteacutetica implicaccedilotildees mecaniacutesticas e limitaccedilotildees do uso destes complexos como
catalisadores na reaccedilatildeo de Henry
RESULTADOS E DISCUSSAtildeO
ldquoPensar eacute o trabalho mais pesado que
haacute Talvez seja essa a razatildeo para tatildeo
poucos se dedicarem a issordquo
(Henry Ford)
Resultados e Discussatildeo
52
3 Resultados e Discussatildeo
A seguir seratildeo apresentados e discutidos os resultados obtidos durante
a realizaccedilatildeo do presente trabalho Inicialmente seraacute discutida a siacutentese do
ligante imina quiral e em seguida discutir-se-aacute a aplicaccedilatildeo do mesmo em
coordenaccedilatildeo com o nioacutebio na reaccedilatildeo de Henry (nitroaldol)
31 Escolha do Ligante Quiral
Iminas satildeo compostos facilmente preparados por reaccedilatildeo de uma amina
primaacuteria com aldeiacutedos ou cetonas geralmente sob cataacutelise aacutecida Assim como
nos aminoaacutelcoois e outros ligantes as iminas possuem tambeacutem uma
importante caracteriacutestica estrutural que favorece a coordenaccedilatildeo com o nioacutebio e
outros metais atraveacutes do aacutetomo de nitrogecircnio Diante dessas caracteriacutesticas
favoraacuteveis para o desenvolvimento de novos ligantes quirais em cataacutelise
assimeacutetrica focalizamos na ideacuteia de obtenccedilatildeo da diimina da Figura 16 Sua
preparaccedilatildeo estaacute descrita no Esquema 29 e natildeo haacute relato de seu uso como
ligante quiral em reaccedilotildees orgacircnicas
N N
Figura 16 Ligante diimina
32 Preparaccedilatildeo do Ligante Diimina
O processo de preparaccedilatildeo do ligante inicia-se partindo da cacircnfora na
reaccedilatildeo com etilenodiamina tendo o BF3EtO2 como aacutecido de Lewis em uma
uacutenica etapa de reaccedilatildeo (Esquema 29)26 Assim o ligante diimina foi obtido em
86 de rendimento
Resultados e Discussatildeo
53
N NO
H2N NH2
BF3Et2OTolueno
Refluxo (Dean-Stark) 86
Esquema 29 Siacutentese do ligante imina
O produto foi obtido na forma de um oacuteleo incolor o qual foi purificado
atraveacutes de cromatografia em coluna de gel de siacutelica eluiacutedo com hexano e
acetato de etila (82) obtendo-se um soacutelido branco O produto foi identificado
por RMN-1H atraveacutes do aparecimento dos picos na faixa de 335 a 355 ppm
(multipleto) e 238 ppm (dubleto) como mostra a Figura 17
Figura 17 Espectro de RMN-1H (CDCl3 300 MHz) do ligante diimina
O ligante diimina foi tambeacutem identificado por RMN-13C (Figura 18) onde
observou-se o aparecimento do pico proacuteximo a 180 ppm indicando a presenccedila
Resultados e Discussatildeo
54
de C=N da funccedilatildeo imina A mateacuteria-prima (cacircnfora) apresenta a regiatildeo do pico
de C=O em 220 ppm o que comprova a formaccedilatildeo do produto desejado
Figura 18 Espectro de RMN-13C (CDCl3 75 MHz) do ligante diimina
33 Preparaccedilatildeo dos Catalisadores Quirais de Nioacutebio
Em muitos trabalhos que envolvem cataacutelise assimeacutetrica haacute uma grande
preocupaccedilatildeo quanto agrave caracterizaccedilatildeo dos complexos de coordenaccedilatildeo pois
aleacutem de poder comprovar a formaccedilatildeo e obtenccedilatildeo do complexo pode-se
tambeacutem obter sua estrutura O interesse na sua estrutura eacute fundamentado em
uma provaacutevel explicaccedilatildeo para as interaccedilotildees intramoleculares ou estado de
transiccedilatildeo das reaccedilotildees em cataacutelise e consequentemente na descriccedilatildeo do
mecanismo de reaccedilatildeo
O meacutetodo utilizado na preparaccedilatildeo dos catalisadores eacute bastante simples
e consiste na complexaccedilatildeo do ligante com o nioacutebio (Esquema 30) onde foram
estudados nas proporccedilotildees de 11 e 21 respectivamente
Resultados e Discussatildeo
55
N N
NbCl5Solvente
TA N N
NbCl ClCl
Esquema 30 Meacutetodo geral de preparaccedilatildeo do catalisador quiral de nioacutebio
Esses catalisadores foram cuidadosamente preparados em tolueno e um
sistema munido de argocircnio livres de qualquer interaccedilatildeo com a aacutegua ou
oxigecircnio do ar que decomporiam o NbCl5 tornando-o inativo ou seja improacuteprio
para o uso podendo impossibilitar a formaccedilatildeo do complexo Apoacutes alguns
minutos de reaccedilatildeo os complexos formados foram isolados por simples
evaporaccedilatildeo do solvente da reaccedilatildeo
Para caracterizaccedilatildeo dos novos complexos foram realizadas anaacutelises de
RMN-1H e RMN-13C nos complexos formados a partir da proporccedilatildeo de 11 e 21
do ligante e do NbCl5 respectivamente Conforme demonstrado na Figura 19
em comparaccedilatildeo com as Figuras 17 e 18 pode-se observar o deslocamento
dos picos tanto no espectro de 1H como no espectro de 13C confirmando que
houve a formaccedilatildeo do complexo No espectro de RMN-13C em especial pode-se
verificar com melhor nitidez o deslocamento do carbono C=N onde antes da
complexaccedilatildeo o mesmo apresentou pico na regiatildeo proacutexima de 180 ppm e
complexado ao nioacutebio o pico deslocou-se para a regiatildeo proacutexima a 210 ppm
Resultados e Discussatildeo
56
Figura 19 Espectros de RMN-1H (CD3OD 300 MHz) e RMN-13C (CD3OD 75 MHz)
do complexo (1 equiv para 1 equiv do NbCl5) respectivamente
Resultados e Discussatildeo
57
Figura 20 Espectros de RMN-1H (CD3OD 300 MHz) e RMN-13C (CD3OD 75 MHz)
do complexo (2 equiv do ligante para 1 equiv do NbCl5) respectivamente
Na Figura 20 observou-se tambeacutem com sucesso a formaccedilatildeo do
complexo na proporccedilatildeo de 2 equiv do ligante para 1 equiv do NbCl5 Assim
Resultados e Discussatildeo
58
como anteriormente houve o deslocamento dos picos tanto em RMN-1H como
em RMN-13C este uacuteltimo com pico do C=N deslocado tambeacutem
aproximadamente para 210 ppm
Mediante os estudos das estruturas de alguns complexos propostas na
literatura4041 foram idealizadas algumas provaacuteveis foacutermulas estruturais para o
complexo com nioacutebio (Figura 21) As estruturas 103 e 105 representam a
coordenaccedilatildeo do ligante imina com o nioacutebio na proporccedilatildeo de 11 Jaacute a estrutura
104 demonstra a complexaccedilatildeo do ligante imina com o nioacutebio na proporccedilatildeo de
21 respectivamente
N N
NbCl Cl Cl
N
N
Nb
N
N Cl
N
N
NbCl
ClNb
N
N
Cl
Cl
103104 105
2Cl-
2Cl-2Cl- 2Cl- 2Cl-
Figura 21 Provaacuteveis estruturas de coordenaccedilatildeo do nioacutebio com o ligante
Para confirmaccedilatildeo das foacutermulas estruturais da Figura 21 seria
interessante realizar algumas anaacutelises tais como anaacutelise elementar massa de
alta resoluccedilatildeo e raios X O soacutelido obtido a partir da simples evaporaccedilatildeo do
solvente da reaccedilatildeo apresentou caracteriacutesticas amorfas que incapacitaram a
realizaccedilatildeo de raios X Poreacutem haacute possibilidade de se tentar a recristalizaccedilatildeo
procurando-se obter formas cristalinas do composto Este eacute um fato a ser
estudado para desvendar as foacutermulas estruturais
34 Reaccedilatildeo de Henry ou Reaccedilatildeo de Nitroaldol Em alguns dos recentes trabalhos envolvendo cataacutelise assimeacutetrica
pode-se verificar o interesse de grande parte dos pesquisadores pela reaccedilatildeo
Resultados e Discussatildeo
59
de Henry Nos estudos dos publicados esta reaccedilatildeo demonstrou ser um meacutetodo
bastante eficiente apresentando excessos enantiomeacutericos que variam de 80
a 100 aleacutem de fornecer excelentes rendimentos Portanto resolveu-se
aplicar o complexo do ligante diimina coordenado ao nioacutebio na reaccedilatildeo de
nitroaldol (Esquema 31)
H
O OHNO2
CH3NO2 +
ComplexoSolvente
Et3NTemp
Esquema 31 Reaccedilatildeo de Henry
No estabelecimento das condiccedilotildees reacionais para as reaccedilotildees de
nitroaldol promovidas pelo ligante diimina coordenado com NbCl5 foram
considerados os seguintes fatores solvente temperatura base modo de
adiccedilatildeo dos reagentes e estequiometria dos reagentes Cada um foi testado e
analisado criteriosamente com a intenccedilatildeo de se verificar aquela condiccedilatildeo
favoraacutevel para um bom rendimento e principalmente bom excesso
enantiomeacuterico o que eacute o objetivo principal do trabalho
341 Escolha do Solvente e Temperatura O solvente adequado a ser utilizado nas reaccedilotildees de Henry promovidas
pelo complexo foi determinado efetuando-se a reaccedilatildeo do benzaldeiacutedo com
nitrometano na presenccedila da base Et3N usando-se alternativamente os
solventes acetonitrila diclorometano clorofoacutermio acetato de etila metanol
etanol THF e tolueno Juntamente com os solventes a temperatura foi tambeacutem
variada A Tabela 14 mostra os resultados obtidos para cada solvente nas
seguintes condiccedilotildees de temperatura TA -50 degC rarr -20 degC
Resultados e Discussatildeo
60
Tabela 14 Reaccedilatildeo de Henry variando o solvente e a temperatura
H
O OHNO2
CH3NO2 +N N
8 NbCl5 SolventeEt3N Temp
8
Entrada Solvente T (degC) t (h) Rend ()b ee ()e
1 MeOH TA 24 60 48
2 MeOH -20a 22 85 57
3 EtOH TA 24 81 53
4 EtOH -20a 23 72 5
5 THF TA 21 95 59
6 THF -20a 24 68 -c
7 Tolueno TA 20 97 22
8 Tolueno -20a 24 83 -c
9 PEG TA 114 63 26
10 PEG -20a 24 70 -c
11 AcOEt TA 96 20 -d
12 CHCl3 TA 72 17 -d
13 CH2Cl2 TA 96 10 -d
a Temperatura inicial de ndash50 degC que foi aumentada para ndash20 degC b
Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em
coluna c Natildeo foi possiacutevel identificar o excesso enantiomeacuterico d
Excesso enantiomeacuterico natildeo calculado por ter apresentado rendimento
muito baixo e Os excessos enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC
Shimadzu modelo SPD-20A com detector UVVIS e coluna quiral
Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
De acordo com a Tabela 14 a utilizaccedilatildeo do tolueno como solvente da
reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente (entrada 7) forneceu melhor rendimento
(97) poreacutem um baixo excesso enantiomeacuterico (22) Com os solventes EtOH
e THF foram obtidos bons resultados sendo favorecida a reaccedilatildeo agrave
temperatura ambiente em ambos os casos (entradas 3 e 5 respectivamente) A
Resultados e Discussatildeo
61
utilizaccedilatildeo de MeOH como solvente forneceu melhores resultados agrave temperatura
de ndash20 degC (entrada 2) As reaccedilotildees realizadas em PEG AcOEt CHCl3 e CH2Cl2
natildeo apresentaram resultados satisfatoacuterios (entradas 9 ndash 13) Assim as
condiccedilotildees experimentais mais promissoras envolvem o uso do solvente THF
na reaccedilatildeo agrave temperatura ambiente que apresentou 95 de rendimento e 59
de excesso enantiomeacuterico do nitroaldol (entrada 5)
O bom resultado obtido tendo-se o THF como solvente deve estar
relacionado com a alta solubilidade do pentacloreto de nioacutebio e do ligante
diimina neste solvente contribuindo para a formaccedilatildeo do complexo e
consequentemente para a obtenccedilatildeo do produto da reaccedilatildeo de Henry
Com os resultados do melhor solvente reacional estabeleceu-se que
THF agrave temperatura ambiente seria a melhor condiccedilatildeo a ser mantida para os
demais testes envolvendo as reaccedilotildees de nitroadol
Os excessos enantiomeacutericos foram identificados por meio de caacutelculos
realizados atraveacutes de anaacutelises do produto da reaccedilatildeo por HPLC como mostra a
Figura 22 De acordo com os dados da literatura o cromatograma pode ser
tambeacutem um fator de identificaccedilatildeo quanto agrave configuraccedilatildeo R e S da moleacutecula
Assim com base nesses dados o produto com configuraccedilatildeo R tem menor
tempo de retenccedilatildeo que com a configuraccedilatildeo S Portanto o produto majoritaacuterio
da reaccedilatildeo de nitroaldol apresenta a configuraccedilatildeo R
O cromatograma apresentado na Figura 22 representa a anaacutelise do
produto da reaccedilatildeo de Henry de acordo com as seguintes condiccedilotildees THF como
solvente Et3N como base temperatura ambiente 1 equivalente do ligante
diimina e 1 equivalente do NbCl5
Resultados e Discussatildeo
62
Figura 22 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry
342 Escolha da Base Em seguida agrave definiccedilatildeo do solvente e da temperatura que seriam
empregados nas reaccedilotildees subsequentes investigou-se a influecircncia da base
sobre o rendimento e o excesso enantiomeacuterico da reaccedilatildeo Realizaram-se dois
meios para o teste envolvendo uma reaccedilatildeo na ausecircncia de base e uma outra
reaccedilatildeo na presenccedila de uma das bases em teste Et3N (Tabela 14 ndash paacuteg 60) e
DIPEA (Tabela 15)
OHNO2
(R)
OHNO2
(S)
Resultados e Discussatildeo
63
Tabela 15 Influecircncia da base na reaccedilatildeo de Henry
H
O OHNO2
CH3NO2 +N N
8 NbCl5 SolventeBase TA
8
Entrada Solvente Basea T (degC) t (h) Rend ()c ee ()e
1 THF - TA 30 0 -
2 THF DIPEA TA 44 98 22
3 Tolueno DIPEA TA 20 80 51
4 Tolueno DIPEA -20b 200 62 -d
5 MeOH DIPEA TA 20 44 62
6 MeOH DIPEA -20b 24 25 6
7 EtOH DIPEA TA 20 43 -d
8 EtOH DIPEA -20b 192 8 47 a Foi utilizado 01 mL de base b Temperatura inicial de ndash50 degC que foi aumentando
para ndash20 degC c Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em
coluna d Natildeo foi possiacutevel identificar o excesso enantiomeacuterico e Os excessos
enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A com
detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
A princiacutepio jaacute na entrada 1 pode-se observar que a presenccedila de uma
base na reaccedilatildeo eacute essencial tendo em vista que na sua ausecircncia apoacutes 30
horas de agitaccedilatildeo agrave temperatura ambiente natildeo houve a formaccedilatildeo do produto
Ainda na Tabela 15 nota-se um maior rendimento (98) na utilizaccedilatildeo do
THF como solvente agrave temperatura ambiente e presenccedila da DIPEA como base
da reaccedilatildeo (entrada 2) mas o excesso enantiomeacuterico apresentado foi baixo
(22) O uso da base DIPEA em MeOH como solvente na reaccedilatildeo agrave
temperatura ambiente forneceu o melhor excesso enantiomeacuterico (ee 62 -
entrada 5) de todos os outros testes jaacute estudados no entanto o rendimento da
reaccedilatildeo foi baixo tornando inviaacutevel o uso da condiccedilatildeo
Resultados e Discussatildeo
64
O melhor resultado no uso de DIPEA como base foi alcanccedilado em
tolueno agrave temperatura ambiente (entrada 3) inferior agrave melhor condiccedilatildeo obtida
com Et3N (THF TA)
Sendo assim confirmou-se a melhor condiccedilatildeo para se prosseguir no
estudo metodoloacutegico de aplicabilidade do catalisador quiral de nioacutebio ou seja
foram estabelecidos trecircs componentes da reaccedilatildeo de nitroaldol uso de Et3N
como base THF como solvente e temperatura ambiente
343 Estequiometria do Ligante em Funccedilatildeo do NbCl5
Com trecircs paracircmetros de reaccedilatildeo estabelecidos (solvente temperatura e
base) investigou-se a variaccedilatildeo dos rendimentos e excessos enantiomeacutericos
em funccedilatildeo da quantidade do ligante diimina A Tabela 16 abaixo mostra os
resultados obtidos para temperatura ambiente e a base Et3N
Tabela 16 Influecircncia do excesso do ligante diimina sobre o rendimento e o excesso
enantiomeacuterico da reaccedilatildeo de Henry
H
O OHNO2
CH3NO2 +
N N
8 NbCl5 THFEt3N TA
Entrada mmol do ligante
mmol do NbCl5
Rend ()b ee ()d
1 015 015 95 59
2 030 015 68a -c
a Rendimento apoacutes 72 h de reaccedilatildeo b Rendimento calculado apoacutes
isolado o produto por cromatografia em coluna c Em fase de
anaacutelise por HPLC d Os excessos enantiomeacutericos foram obtidos em
um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A com detector UVVIS e
coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
Resultados e Discussatildeo
65
Analisando-se os dados da Tabela 16 o melhor resultado obtido quanto
ao rendimento foi na utilizaccedilatildeo da proporccedilatildeo de 1 equiv do NbCl5 para 1 equiv
do ligante (Rend 95 ee 59 ndash entrada 1) Sendo portanto estabelecida a
condiccedilatildeo de 11 do NbCl5 e ligante
344 Variaccedilatildeo do Aldeiacutedo na Reaccedilatildeo de Henry O estudo com vaacuterios aldeiacutedos foi tambeacutem realizado com o intuito de
determinar o escopo da metodologia na condiccedilatildeo de melhor excesso
enantiomeacuterico Portanto foram utilizados o solvente a temperatura e a base
que demonstraram melhores resultados nos testes anteriores Os resultados
dos testes com os aldeiacutedos podem ser observados na Tabela 17 O aldeiacutedo
que apresentou o melhor rendimento foi o piperonal (entrada 6) No entanto
nota-se que grupos doadores de eleacutetrons tornam o aldeiacutedo menos reativo o
que explica o baixo rendimento obtido na utilizaccedilatildeo dos aldeiacutedos p-
metoxibenzaldeiacutedo m-metoxibenzaldeiacutedo e 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (entradas
2 3 e 4) No caso dos grupos retiradores de eleacutetrons que ativam o aldeiacutedo
houve um aumento nos rendimentos observados quando foram usados os
aldeiacutedos m-nitrobenzaldeiacutedo p-nitrobenzaldeiacutedo 2-clorobenzaldeiacutedo e 4-
clorobenzaldeiacutedo (entradas 11 12 13 e 14) Outro dado importante foram os
bons resultados obtidos com os aldeiacutedos alifaacuteticos isobutiraldeiacutedo e
propionaldeiacutedo (entradas 8 e 10) Dos casos investigados os uacutenicos que
apresentaram algum excesso enantiomeacuterico foram o m-metoxibenzaldeiacutedo
(entrada 3) e o 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (entrada 4) Surpreendentemente
neste uacuteltimo caso o isocircmero majoritaacuterio foi o S
Resultados e Discussatildeo
66
Tabela 17 Variaccedilatildeo do aldeiacutedo na reaccedilatildeo de Henry
R H
O
R
OHNO2CH3NO2 +
N N
8 NbCl5 THFEt3N TA
8
106a-n 107a-n
Entrada Aldeiacutedo t (h) Rend ()a ee ()b
1 Benzaldeiacutedo (106a) 21 95 59 (R)
2 p-metoxibenzaldeiacutedo (106b) 48 63 0
3 m-metoxibenzaldeiacutedo (106c) 48 42 52 (R)
4 24-dimetoxibenzaldeiacutedo (106d) 48 52 81 (S)
5 p-dimetilaminobenzaldeiacutedo (106e) 30 0 -
6 Piperonal (106f) 70 98 -c
7 Furfural (106g) 24 84 -c
8 Cinamaldeiacutedo (106h) 21 90 -c
9 Isobutiraldeiacutedo (106i) 61 84 4 (S)
10 Propionaldeiacutedo (106j) 61 54 -c
11 m-nitrobenzaldeiacutedo (106k) 21 83 -c
12 p-nitrobenzaldeiacutedo (106l) 24 90 0
13 2-clorobenzaldeiacutedo (106m) 77 80 -d
14 4-clorobenzaldeiacutedo (106n) 77 86 6 (R) a Rendimento calculado apoacutes isolado o produto por cromatografia em coluna b Os
excessos enantiomeacutericos foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-20A
com detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H c Em fase
de anaacutelise por HPLC d Natildeo foi possiacutevel de ser determinado o excesso
enantiomeacuterico
345 Modo de Adiccedilatildeo dos Reagentes O modo de adiccedilatildeo dos reagentes tambeacutem eacute bastante importante e
teoricamente pode contribuir para o fator de rendimento e enantiosseletividade
do produto Definiram-se dois modos de adiccedilatildeo que foram denominados de
modo de adiccedilatildeo normal e modo de adiccedilatildeo inversa A primeira trata-se da
Resultados e Discussatildeo
67
reaccedilatildeo em que o reagente nitrometano eacute gotejado sobre uma suspensatildeo ou
soluccedilatildeo do complexo ocorrendo a posterior adiccedilatildeo do benzaldeiacutedo e em
seguida da amina Enquanto em relaccedilatildeo agrave adiccedilatildeo inversa o reagente
benzaldeiacutedo foi gotejado sobre a soluccedilatildeo do complexo e logo em seguida
houve a adiccedilatildeo do nitrometano e da amina nesta ordem Em ambos os modos
o solvente utilizado foi o THF
Tanto no modo de adiccedilatildeo normal como no modo de adiccedilatildeo inversa
ocorreu a formaccedilatildeo do produto No primeiro caso foi obtido o produto com 95
de rendimento e 59 de excesso enantiomeacuterico em 21 horas de reaccedilatildeo como
jaacute mencionado anteriormente Jaacute no modo de adiccedilatildeo inversa foi possiacutevel obter
o produto com 91 de rendimento e 73 de excesso enantiomeacuterico (Figura
23) Portanto o modo de adiccedilatildeo inversa apresentou rendimento similar ao
obtido na adiccedilatildeo normal e um aumento significativo no ee devendo ser mais
cuidadosamente investigado
Figura 23 Cromatograma do produto da Reaccedilatildeo de Henry do modo de adiccedilatildeo
inversa
Resultados e Discussatildeo
68
346 Aspectos Mecaniacutestico Baseando-se nos estudos realizados por Shibasaki45 46 o qual propotildee
um mecanismo para a reaccedilatildeo de Henry a partir de um ciclo cataliacutetico foi
idealizado um processo de mecanismo para se tentar obter uma maior e
melhor explicaccedilatildeo nas interaccedilotildees do complexo em estudo na reaccedilatildeo de
nitroaldol Assim como pode-se verificar no Esquema 32 o ligante orgacircnico
coordena-se ao metal formando um complexo quiral Em seguida o complexo
ativa o nitroalcano para desprotonaccedilatildeo pela base Et3N originando o complexo
106 Este reage com o aldeiacutedo para formar o complexo 107 no qual o carbono
presente atua como um nucleoacutefilo na reaccedilatildeo formando o complexo 108 Por
ultimo o complexo 106 eacute regenerado e o produto final 109 eacute obtido
N N
+
NbCl5
Complexo Quiral
NO
ONb
N
N
R
O
R H
O
CH3NO2
NO
ONb
N
N
RO
NO
ONb
N
N
R
OHNO2
106
107
108
109Et3N
Esquema 32 Proposta de mecanismo para o complexo nioacutebio-diimina
CONCLUSAtildeO E PERSPECTIVAS
ldquoO deacutebil acovardado indeciso e servil
natildeo conhece nem pode conhecer o
generoso impulso que guia aquele que
confia em si mesmo e cujo prazer natildeo
eacute de ter conseguido a vitoacuteria se natildeo
de sentir capaz de conquistaacute-lardquo
(William Shakespeare)
Conclusotildees e Perspectivas
69
4 Conclusotildees e Perspectivas
Os processos cataliacuteticos experimentam em geral um enorme avanccedilo
nos uacuteltimos anos em relaccedilatildeo agrave eficiecircncia agrave seletividade e em alguma
extensatildeo agrave sua previsibilidade embora ainda ocorram limitaccedilotildees com respeito
a seu escopo e preparaccedilatildeo As provaacuteveis estruturas e mecanismos de reaccedilatildeo
inter e intra-molecular envolvendo os complexos satildeo bastante discutidas e
questionadas
O controle da estereoquiacutemica nas reaccedilotildees de nitroaldol continua sendo
um dos principais desafios a serem superados jaacute que os niacuteveis de
enantiosseletividade conseguidos satildeo relativamente variaacuteveis embora possam
ser altos em muitos casos
As reaccedilotildees natildeo apresentam em sua maioria sensibilidade agraves
caracteriacutesticas proacute-estereogecircnicas dos substratos natildeo havendo portanto uma
dependecircncia entre a configuraccedilatildeo dos nucleoacutefilos e a diastereosseletividade
dos produtos
No presente trabalho o complexo de nioacutebio preparado mostrou ser um
catalisador bastante favoraacutevel nas reaccedilotildees de nitroaldol Sua formaccedilatildeo
comprovada por espectros de 1H e 13C demonstrou o sucesso alcanccedilado
atraveacutes do modo de preparaccedilatildeo No entanto outros meios de caracterizaccedilatildeo
ainda satildeo indispensaacuteveis para uma melhor comprovaccedilatildeo de sua estrutura
Apesar do progresso atingido pela cataacutelise assimeacutetrica na reaccedilatildeo de
nitroaldol haacute no entanto muito espaccedilo para o desenvolvimento de novos
catalisadores Os resultados obtidos nos estudos com complexo de nioacutebio
apontam a utilizaccedilatildeo do THF como solvente Et3N como base e temperatura
ambiente (Tabela 14 entrada 7) com melhores condiccedilotildees reacionais Em
termos de rendimento o modo de adiccedilatildeo normal e a utilizaccedilatildeo do piperonal
como aldeiacutedo favorece um bom andamento da reaccedilatildeo embora seja necessaacuterio
para a comprovaccedilatildeo desta estimativa o resultado quanto ao excesso
Conclusotildees e Perspectivas
70
enantiomeacuterico Assim o mesmo se aplica para o uso de 1 equiv do ligante
diimino com 1 equiv de nioacutebio
Entende-se que os estudos com o nioacutebio ainda satildeo pouco explorados e
a proposta de nossas pesquisas com este metal seja um grande incentivo para
o desenvolvimento de novos estudos Em vista dos sucessos alcanccedilados no
emprego deste complexo na reaccedilatildeo de Henry percebe-se que o meio de
pesquisa eacute de grande contribuiccedilatildeo para novas investigaccedilotildees quanto agrave condiccedilatildeo
reacional podendo ser encontrados bons rendimento e melhores excessos
enatiomeacutericos na reaccedilatildeo
PARTE EXPERIMENTAL
ldquoA distacircncia que vocecirc consegue
percorrer na vida depende da sua
ternura para com os jovens
compaixatildeo pelos idosos
solidariedade para como esforccedilados e
toleracircncia para com os fracos e fortes
porque chegaraacute o dia em que vocecirc
teraacute sido todos elesrdquo
(George Washington Carver)
Parte Experimental
71
5 Parte Experimental
51 Preparaccedilatildeo de Reagentes e Aparelhagem
As vidrarias utilizadas em todas as reaccedilotildees foram previamente secas em
estufa agrave 105 degC e os solventes foram purificados eou secos seguindo-se as
normas descritas no livro Purification of Laboratory Chemicals (Perrim D D
Armarego W L F Pergamon Press Oxford 1988) e destilados
imediatamente antes do uso
Os reagentes comercialmente disponiacuteveis utilizados natildeo sofreram
purificaccedilatildeo preacutevia Todas as reaccedilotildees foram realizadas em condiccedilotildees expliacutecitas
no texto
O THF foi refluxado sob soacutedio metaacutelico utilizando como indicador a
benzofenona e destilado imediatamente antes do uso Diclorometano e
acetonitrila foram secos sob hidreto de caacutelcio e destilados para uso Tolueno foi
destilado sob soacutedio metaacutelico e metanol etanol e terc-butanol foram secos com
oxido de caacutelcio e destilados
As placas de cromatografia em camada delgada (CCD) foram obtidas de
fontes comerciais siacutelica gel 60 F254 em folha de alumiacutenio Merck Utilizou-se
como meacutetodo de revelaccedilatildeo cuba de iodo e luz ultravioleta
Os pontos de fusatildeo foram medidos em um aparelho Leica DM LS2 sem
correccedilatildeo
Para os produtos purificados utilizando cromatografia em coluna o
material usado foi uma coluna de vidro gel de siacutelica 60 (70-230 mesh) e como
eluente um solvente ou mistura de solventes adequados
Os espectros de RMN foram adquiridos a 25 degC em espectrocircmetros
Varian Mercury 300 a 3002 MHz ou 755 MHz para se obter RMN-1H e RMN-
Parte Experimental
72
13C respectivamente Os espectros de infravermelho foram obtidos em
aparelho BOMEM MB-100
Nos espectros de RMN1-H e 13C os deslocamentos quiacutemicos (δ) estatildeo
expressos em ppm tendo-se como referecircncia interna TMS e CDCl3 ou CD3OD
respectivamente indicando-se o nuacutemero de hidrogecircnios multiplicidade (s
singleto m multipleto d dubleto t tripleto q quarteto qt quinteto dd duplo
dubleto ddd duplo-duplo-dubleto) e as constantes de acoplamento (J) em
Hertz respectivamente
Os cromatogramas foram obtidos em um HPLC Shimadzu modelo SPD-
20A com detector UVVIS e coluna quiral Chiralcel OD-H ou Chiralpak AD-H
As condiccedilotildees utilizadas estatildeo descritas para cada amostra em particular nas
sessotildees seguintes
Os aldeiacutedos utilizados nas diversas etapas deste trabalho alguns foram
usados em suas formas obtidas comercialmente e outros purificados por meio
de destilaccedilatildeo e imediatamente usados
52 Procedimento geral para a siacutentese do ligante (6E 13E)-N1N2-bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-ilideno)etano-12-diamina a partir da cacircnfora
Em um balatildeo de 250 mL munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foram
adicionados 200 mmol (304 g) de cacircnfora dissolvendo-a em 45 mL de
tolueno Logo em seguida foram adicionados 120 mmol (08 mL) de
etilenodiamina destilada e 095 mmol (01 mL) de BF3Et2O destilado Deixou-se
o sistema sob refluxo em Dean-Stark por 13 horas A mistura foi diluiacuteda em 25
mL de acetato de etila tratando-se com uma soluccedilatildeo saturada de NaHCO3 e
depois seca com Na2SO4 Filtrou-se a soluccedilatildeo e o solvente foi removido no
rotaevaporador
Parte Experimental
73
O
H2N NH2
BF3E2O
ToluenoRefluxo (Dean-Stark)
N N
Rendimento 85
Ponto de Fusatildeo 62 ndash 65 degC
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando
mistura de hexanoacetato de etila 8020 como eluente dando um soacutelido
branco que em seguida foi caracterizado por RMN1-H e RMN13-C
Dados Espectroscoacutepicos
(6E 13E)-N1N2-bis((1R4R)-177-trimetilbiciclo[221]heptano-2-
ilideno)etano-12-diamina
(E 11) RMN -1H (300 MHz CD3OD) δ 35 - 34 (m 4H) 24 (d J = 170
Hz 2H) 19 - 17 (m 6H) 16 (tt J = 117 e 35 Hz 2H) 14 - 10 (m 4H) 09
(d J = 72 Hz 12H) 07 (d J = 19 Hz 6H)
(E 12) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 1830 537 536 471 441
361 324 277 199 192 117
53 Procedimento geral para a siacutentese do catalisador diimina quiral de nioacutebio
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
adicionado 015 mmol (412 mg) de pentacloreto de nioacutebio diluindo-o em 1 mL
de solvente Em um frasco de penicilina preparou-se uma soluccedilatildeo diluindo-se
015 mmol (500 mg) do ligante imino em 1 mL de solvente adicionando-o ao
balatildeo contendo o NbCl5 Deixou-se o sistema sob agitaccedilatildeo agrave temperatura
ambiente por 40 minutos Logo em seguida o solvente foi evaporado e o
complexo isolado para caracterizaccedilatildeo por RMN1-H
Parte Experimental
74
N N
NbCl5Solvente
TAN N
NbCl
ClCl
Dados Espectroscoacutepicos
Complexo 1 equiv do ligante diimina + 1 equiv de NbCl5
(E 21) RMN-1H (300 MHz CD3OD) δ 21 (s 4H) 21 (t J = 45 1H)
18 (d J = 183 1H) 14 - 13 (m 3H) 10 - 09 (m 7H) 08 (s 2H)
(E 22) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 2082 589 507 459 438
378 316 255 189 176 96
Complexo 2 equiv do ligante + 1 equiv de NbCl5
(E 31) RMN-1H (300 MHz CD3OD) δ 23 (s 4H) 21 (t J = 45 1H)
18 (d J = 182 1H) 15 - 13 (m 3H) 11 - 08 (m 7H) 08 (s 2H)
(E 32) RMN-13C (75 MHz CD3OD) δ = 2081 590 507 459 439
379 317 255 190 177 97
54 Procedimento Geral para a Reaccedilatildeo de Henry
541 Modo Inverso
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
preparado o complexo 11 Nb5Clligante diimina (descrito no item 43) Logo
foram adicionados 188 mmol (019 mL) de aldeiacutedo 188 mmol (102 mL) de
nitrometano e por uacuteltimo 01 mL de trietilamina nesta ordem de adiccedilatildeo
Deixou-se o sistema sob agitaccedilatildeo por algumas horas Entatildeo a reaccedilatildeo foi
Parte Experimental
75
tratada com 3x5 mL de NaHCO3 saturado e extraiacuteda com 10 mL de acetato de
etila Em seguida o composto orgacircnico extraiacutedo foi seco com Na2SO4 Filtrou-
se a soluccedilatildeo e o solvente foi removido no rotaevaporador O produto bruto foi
purificado por cromatografia de coluna seguida da posterior caracterizaccedilatildeo por
RMN1-H e RMN13-C
542 Modo Normal
Em um balatildeo de 10 mL sob argocircnio munido de agitaccedilatildeo magneacutetica foi
preparado o complexo 11 Nb5Clligante diimina (descrito no item 43) Logo
foram adicionados 188 mmol (102 mL) de nitrometano 188 mmol (019 mL)
de aldeiacutedo e por uacuteltimo 01 mL de trietilamina nesta ordem de adiccedilatildeo Deixou-
se o sistema sob agitaccedilatildeo por algumas horas Entatildeo a reaccedilatildeo foi tratada com
3x5 mL de NaHCO3 saturado e extraiacuteda com 10 mL de acetato de etila Em
seguida o composto orgacircnico extraiacutedo foi seco com Na2SO4 Filtrou-se a
soluccedilatildeo e o solvente foi removido no rotaevaporador O produto bruto foi
purificado por cromatografia de coluna seguida da posterior caracterizaccedilatildeo por
RMN1-H e RMN13-C 107a - (R)-2-nitro-1-feniletanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral OD-H
utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente
com fluxo de 08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos
de retenccedilatildeo tr = 123 min e tr = 148 min
Rendimento 97
Excesso Enantiomeacuterico 59
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
NO2
OH
Parte Experimental
76
MeO
OHNO2
(E 41) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 (s 5H) 54 (dd J = 95 e 33
Hz 1H) 46 (ddd J = 131 95 e 12 Hz 1H) 45 (ddd J = 131 33 e 12 Hz
1H) 20 (s 1H)
(E 42) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1385 1296 1294 1292
1292 1262 815 712
(E 43) IV (ATR cm-1) 3445 2984 2922 1732 1555 1376 1248
107b - (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral OD-H
utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente
com fluxo de 08 mLmin e detecccedilatildeo em 220 nm Tempos
de retenccedilatildeo tr = 187 min e tr = 245 min
Rendimento 63
Excesso Enantiomeacuterico 51
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 61) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 - 66 (m 4H) 54 (dd J = 95 e
31 Hz 1H) 46 (dd J = 131 e 96 Hz 1H) 44 (dd J = 131 e 32 Hz 1H) 38
(s 3H) 13 (s 1H)
(E 62) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1604 1308 1288 1276 815
709 556 414 299
(E 63) IV (ATR cm-1) 3418 2923 2859 1462
Parte Experimental
77
NO2
OHMeO
107c - (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 196 min e tr =
261 min
Rendimento 42
Excesso Enantiomeacuterico 76
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 51) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (t J = 81 Hz 1H) 70 - 68 (m
3H) 54 (dd J = 94 e 32 Hz 1H) 46 (dd J = 131 e 95 Hz 1H) 45 (dd J =
131 e 33 Hz 1H) 38 (s 3H) 14 (d J = 61 Hz 1H)
(E 52) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1600 1397 1301 1180
1144 1114 812 709 553
(E 53) IV (ATR cm-1) 3422 2927 2855 1555 1462 1035
107d - (S)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 205 min e tr =
244 min
Parte Experimental
78
Rendimento 52
Excesso Enantiomeacuterico 91
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 71) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (s 1H) 71 (s 1H) 70 (s 1H)
65 (tdd J = 107 83 e 24 Hz 1H) 48 (d J = 71 Hz 2H) 39 (s 3H) 38 (s
3H) 16 (s 1H)
(E 72) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1615 1584 1308 1281
1145 1050 803 678 556 390
(E 73) IV (ATR cm-1) 3418 2931 2863 1615 1551 1458 1028
107f - 1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol
Rendimento 98
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 81) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 69 - 67 (m 4H) 54 (dd J = 94 e
32 Hz 1H) 46 (dd J = 133 e 94 Hz 1H) 45 (dd J = 133 e 32 Hz 2H) 27
(s 1H)
(E 82) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1320 1198 1080 1075
1064 1018 1017 814 710
MeOOH
NO2
OMe
O
O
OHNO2
Parte Experimental
79
107g - 1-(3-furanil)-2-nitroetanol
Rendimento 84
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 91) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 (dd J = 32 e 49 Hz 1H) 73
(s 1H) 62 (d J = 13 Hz 1H) 55 (dd J = 94 e 32 Hz 1H) 48 (dd J = 73 e
25 Hz 1H) 45 (ddd J = 165 133 e 63 Hz 1H) 13 (s 1H)
(E 92) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1438 1081 781 742 650
360
107h - 1-nitro-4-fenil-32-butenol
Rendimento 90
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 121) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 73 (dddd J = 113 81 42 e 17
Hz 5H) 68 (dd J = 159 e 13 Hz 1H) 62 (dd J = 159 e 63 Hz 1H) 51 (dd
J = 120 e 55 Hz 1H) 46 - 45 (m 2H) 27 (s 1H)
(E 122) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1359 1337 1290 1288
1270 1254 802 699
O
HO NO2
OHNO2
Parte Experimental
80
107i - (S)-3-metil-12-nitrobutanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 982 como eluente com fluxo de
06 mLmin e detecccedilatildeo em 215 nm Tempo de retenccedilatildeo tr = 351 min e tr =
397 min
Rendimento 84
Excesso Enantiomeacuterico 52
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 101) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 45 (dd J = 131 e 32 Hz 1H)
44 (dd J = 131 e 87 Hz 1H) 41 (ddd J = 88 57 e 31 Hz 1H) 26 (s 1H)
18 (dq J = 127 e 68 Hz 1H) 10 (d J = 42 Hz 3H) 09 (d J = 42 Hz 3H)
(E 102) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 799 740 325 192 181
107j - 12-nitrobutanol
Rendimento 54
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 111) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 44 (dd J = 131 e 33 Hz 1H)
44 (dd J = 131 e 81 Hz 1H) 16 - 15 (m 2H) 10 (t J = 74 Hz 5H)
OHNO2
OHNO2
Parte Experimental
81
OHNO2
O2N
107k - 2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol
Rendimento 83
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 131) RMN-1H (300 MHz CDCl3) 82 (ddd J = 82 23 e 11 Hz 2H)
76 (t J = 80 Hz 2H) 56 (dd J = 80 e 43 Hz 1H) 47 - 45 (m 2H) 33 (s
1H)
(E 132) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1488 1404 1323 1304
1240 1214 809 701
107l - (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 255 min e tr =
288 min
Rendimento 90
Excesso Enantiomeacuterico 51
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 141) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 82 (d J = 88 Hz 2H) 76 (d J =
85 Hz 2H) 56 (dd J = 75 e 47 Hz 1H) 46 - 45 (m 2H) 34 (s 1H)
O2NOH
NO2
Parte Experimental
82
(E 142) RMN-13C (75 MHz CDCl3) δ = 1486 1460 1276 1248
814 706
(E 143) IV (ATR cm-1) 3518 3114 2923 1606 1555 1349 1084
857
107m - (S)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 9010 como eluente com fluxo de
10 mLmin e detecccedilatildeo em 254 nm Tempos de retenccedilatildeo tr = 91 min e tr =
115 min
Rendimento 80
Excesso Enantiomeacuterico 71
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 151) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 77 - 75 (m 1H) 74 - 72 (m
3H) 58 (d J = 95 Hz 1H) 47 (dd J = 134 e 25 Hz 1H) 44 (dd J = 134 e
96 Hz 1H) 34 (s 1H)
(E 153) IV (ATR cm-1) 3439 2923 2883 1555 1463 1373
107n - (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol
O excesso enantiomeacuterico foi determinado por HPLC com coluna quiral
OD-H utilizando mistura hexanoisopropanol 8515 como eluente com fluxo de
08 mLmin e detecccedilatildeo em 215 nm Tempos de retenccedilatildeo tr= 129 min e tr=
163 min
OHNO2
Cl
Parte Experimental
83
OHNO2
Cl
Rendimento 86
Excesso Enantiomeacuterico 53
Estado Fiacutesico oacuteleo acircmbar
Dados Espectroscoacutepicos
(E 161) RMN-1H (300 MHz CDCl3) δ 74 - 73 (m 4H) 54 (dd J = 92
e 34 Hz 1H) 46 (dd J = 133 e 92 Hz 1H) 45 (dd J = 133 e 34 Hz 1H)
32 (s 1H)
(E 163) IV (ATR cm-1) 3427 2923 2851 1551 1378 1084 831 738
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viver honestamente comer devagar e
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ANEXOS
ldquoNas ideacuteias natildeo se datildeo tiros combatem-
se com raciociacuteniordquo
(William James)
Anexos
88
7 Anexos
060 7080 91 01 11 2131 4151 6171 8192 02 12 22 3242 5262 7282 93 03 13 2333 4353 637
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
278
619
231
106
326
100
209
071
072
088
090
112
113
115
116
119
120
122
126
127
130
131
155
156
157
159
160
161
164
174
176
177
178
180
181
182
185
187
189
190
236
242
340
343
344
345
346
347
350
Espectro 11 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do ligante diimina
N N
Anexos
89
Espectro 12 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do ligante diimina
N N
Anexos
90
05060708091011121314151617181920212223242526272829303132333435363738394041
f1 (ppm)
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
817
349
0
132
4
309
408
158
8
081
088
090
098
135
138
140
179
185
205
207
208
214
Espectro 21 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do complexo 11
N N+1 1 NbCl5
Anexos
91
-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
f1 (ppm)
-2000
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000
18000
20000
22000
24000
26000
28000
236
242
263
284
218
277
272
241
188
139
100
958
175
518
87
254
6
315
7
378
2
437
7
507
2
589
3
208
23
Espectro 22 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do complexo 11
N N+1 1 NbCl5
Anexos
92
0506070809101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
017
100
051
009
006
012
080
081
089
094
098
135
135
138
140
141
179
185
205
207
208
227
Espectro 31 Espectro de RMN-1H (300 MHz CD3OD) do complexo 21
N N+2 1 NbCl5
Anexos
93
-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
f1 (ppm)
-1000
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
190
204
200
232
131
232
252
250
106
109
100
973
176
618
96
255
1
316
5
379
0
438
0
507
1
589
6
208
13
Espectro 32 Espectros de RMN-13C (75 MHz CD3OD) do complexo 21
N N+2 1 NbCl5
Anexos
94
05101520253035404550556065707580f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
219
100
556
443
443
444
444
447
448
448
449
452
453
456
456
457
457
460
460
538
539
541
542
736
Espectro 41 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
95
6065707580859095100105110115120125130135140145150
f1 (ppm)
-5000
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
50000
55000
60000
65000
70000
75000
80000
321
358
575
145
3
100
712
2
814
8
126
19
129
1612
923
129
4212
964
138
45
Espectro 42 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
96
Espectro 43 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-2-nitro-1-feniletanol ndash 107a
NO2
OH
Anexos
97
101 5202530354045505560657075f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
850
141
701
124
135
100
989
125
379
443
444
447
448
455
458
459
462
536
537
539
540
686
689
692
726
728
731
731
Espectro 51 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
Anexos
98
30405060708090100110120130140150160170
f1 (ppm)
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
100
141
677
314
308
652
626
203
221
299
2
413
5
555
5
708
7
815
1
127
5612
880
130
67
160
14
Espectro 52 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
MeO
OHNO2
Anexos
99
Espectro 53 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
MeO
OHNO2
Anexos
100
1015202530354045505560657075
f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
1500
1600
1700
1800
105
348
105
106
100
350
123
113
115
378
443
444
447
448
452
455
456
459
535
536
538
539
683
684
686
687
691
692
693
725
728
730
Espectro 61 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
101
Espectro 62 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
102
Espectro 63 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
NO2
OHMeO
Anexos
103
15202530354045505560657075
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
106
212
8
836
730
208
100
159
378
381
385
481
484
642
642
644
645
646
647
649
650
652
653
702
705
726
Espectro 71 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
104
35404550556065707580859095100105110115120125130135140145150155160165
f1 (ppm)
-200
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
2200
2400
2600
2800
3000
3200
3400
247
779
125
123
284
102
124
256
100
160
390
4
555
6
678
1
802
9
104
99
114
52
128
12
130
78
158
42
161
48
Espectro 72 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
105
Espectro 73 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
106
2530354045505560657075
f1 (ppm)
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
100
215
217
196
486
754
274
444
445
448
449
454
457
458
461
536
537
539
540
598
677
680
682
684
685
685
687
689
689
690
690
Espectro 81 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol ndash 107f
O
O
OHNO2
Anexos
107
Espectro 82 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-(benzo[d][13]-6-dioxolil)-2-nitroetanol ndash 107f
O
O
OHNO2
Anexos
108
Espectro 91 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do 1-(3-furanil)-2-nitroetanol ndash 107g
O
HO NO2
Anexos
109
Espectro 92 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do 1-(3-furanil)-2-nitroetanol ndash 107g
O
HO NO2
Anexos
110
2 42628303234363 84 04 24 44 64 85 05 25 45 65 86062646668707 27 47 67 88 0
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
140
150
160
100
350
181
161
170
190
8
266
451
452
453
503
505
507
509
611
613
616
618
676
677
682
682
728
729
730
730
731
732
732
732
734
734
736
737
738
Espectro 101 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-nitro-4-fenil-32-butenol ndash 107h
OHNO2
Anexos
111
65707580859095100105110115120125130135140145
f1 (ppm)
-2000
-1000
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
13000
14000
15000
16000
17000
18000
19000
20000
21000
22000
23000
24000
112
114
100
448
829
119
113
698
8
802
1
125
41
127
01
128
7512
901
133
70
135
85
Espectro 102 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-1-nitro-4-fenil-32-butenol ndash 107h
OHNO2
Anexos
112
05101520253035404550
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
112
0
248
111
132
185
152
096
098
099
100
103
174
176
178
178
180
181
183
185
255
407
408
409
410
411
412
413
436
439
440
443
444
445
449
450
Espectro 111 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-3-metil-12-nitrobutanol ndash 107i
OHNO2
Anexos
113
06081 01 21 4161 82 02 2242 62 83 0323 43 63 8404 24 44 648f1 (ppm)
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
320
340
360
159
097
048
041
099
102
104
434
436
438
441
442
443
446
447
Espectro 121 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-12-nitrobutanol ndash 107j
OHNO2
Anexos
114
2830323436384 042444648505254565860626466687072747678808284868890
f1 (ppm)
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
207
691
319
463
375
431
312
328
455
456
460
460
461
463
465
467
559
560
562
563
758
761
764
776
776
778
820
821
821
821
823
823
824
824
831
832
833
Espectro 131 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol ndash 107k
O2NOH
NO2
Anexos
115
6065707580859095100105110115120125130135140145150155f1 (ppm)
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
464
499
470
550
498
524
143
100
700
5
808
9
121
36
124
04
130
35
132
25
140
44
148
75
Espectro 132 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(3-nitrofenil)etanol ndash 107k
O2NOH
NO2
Anexos
116
28303234363840424446485052545658606264666870727476788082848688
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
183
5
378
4
203
3
100
444
1
469
7
343
457
459
460
558
560
561
562
726
760
763
822
823
824
825
Espectro 141 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
117
Espectro 142 Espectro de RMN-13C (75 MHz CDCl3) do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
118
Espectro 143 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
OHNO2
O2N
Anexos
119
3032343638404244464850525456586062646668707274767880
f1 (ppm)
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
218
239
228
100
222
879
260
343
439
443
444
447
462
463
466
487
489
580
583
725
726
726
726
727
728
728
729
729
730
731
732
732
733
735
762
762
762
762
762
763
764
765
765
765
Espectro 151 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
120
Espectro 153 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
121
283032343638404244464850525456586062646668707274767880
f1 (ppm)
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
1200
158
236
249
205
102
7
321
444
445
449
450
452
455
457
460
540
541
543
544
731
731
732
733
734
735
735
736
737
738
738
Espectro 161 Espectro de RMN-1H (300 MHz CDCl3) do (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
OHNO2
Cl
Anexos
122
Espectro 163 Infravermelho filme ndash Aduto do (R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
OHNO2
Cl
Anexos
123
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 48
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
124
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente EtOH
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 53
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
125
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 59
2-nitro-1-feniletanol ndash 106a
OH
NO2
Anexos
126
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base Et3N
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 57
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
127
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente Tolueno
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 22
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
128
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente PEG
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 26
2-nitro-1-feniletanol
OHNO2
Anexos
129
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente Tolueno
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 51
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
130
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 62
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
131
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base DIPEA
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 22
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
132
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente MeOH
Base DIPEA
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 6
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
133
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente EtOH
Base DIPEA
Temperatura - 50 degC agrave - 20 degC
Excesso enantiomeacuterico 47
(R)-2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
Anexos
134
MeO
OHNO2
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 0
(R)-1-(4-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107b
Anexos
135
NO2
OHMeO
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 52
(R)-1-(3-metoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107c
Anexos
136
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 81
(S)-1-(35-dimetoxfenil)-2-nitroetanol ndash 107d
MeOOH
NO2
OMe
Anexos
137
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 4
(S)-3-metil-12-nitrobutanol ndash 107i
OHNO2
Anexos
138
OHNO2
O2N
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 0
(R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol ndash 107l
Anexos
139
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico Natildeo foi possiacutevel de ser determinado o excesso
enantiomeacuterico
(S)-1-(2-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107m
OHNO2
Cl
Anexos
140
OHNO2
Cl
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Excesso enantiomeacuterico 6
(R)-1-(4-clorofenil)-2nitroetanol ndash 107n
Anexos
141
Condiccedilotildees Reacionais
Solvente THF
Base Et3N
Temperatura TA
Modo de adiccedilatildeo inversa
Excesso enantiomeacuterico 73
2-nitro-1-feniletanol
OH
NO2
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