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ARTERITIS DE CÉLULAS GIGANTES
Jan van Eyck, 1436
MARIA C. CID, MDServicio de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Instituto de Medicina y Dermatología
Hospital Clínic. Barcelona
ACG: MANIFESTACIONES CLÍNICAS
SÍNTOMAS LOCALES
SÍNTOMAS A DISTANCIA
ACG: MANIFESTACIONES CLÍNICAS
INFLAMACIÓN VASCULARCEFALEADOLOR CUERO CABELLUDODOLOR FACIALOTALGIAODONTALGIAODINOFAGIADOLOR LINGUALCAROTODINIA
SÍNTOMAS LOCALES(80-85%)
OCLUSIÓN VASCULARCLAUDIC MANDIBULARPÉRDIDA DE VISIÓNISQUEMIA LINGUALNECROSIS SCALPAVCSÍNTOMAS A DISTANCIA
CRANIAL SYMPTOMS IN GCA
ACG: MANIFESTACIONES CLÍNICAS
INFLAMACIÓN VASCULARCEFALEADOLOR CUERO CABELLUDODOLOR FACIALOTALGIAODONTALGIAODINOFAGIADOLOR LINGUALCAROTODINIA
SÍNTOMAS LOCALES(80-85%)
OCLUSIÓN VASCULARCLAUDIC MANDIBULARPÉRDIDA DE VISIÓNISQUEMIA LINGUALNECROSIS SCALPAVCSÍNTOMAS A DISTANCIA
FIEBREPÉRDIDA DE PESOANEMIAASTENIA, MALESTAR, DEPRESIÓNSÍNTESIS DE PROTEÍNAS DE FASE AGUDA
REACCIÓN INFLAMATORIA SISTÉMICA (80%)
POLIMIALGIA REUMÁTICA (40-50%)
ACG: MANIFESTACIONES CLÍNICAS
OFTALMOLOGIA INFLAMACIÓN VASCULARCEFALEADOLOR CUERO CABELLUDODOLOR FACIALOTALGIAODONTALGIAODINOFAGIADOLOR LINGUALCAROTODINIA
OCLUSIÓN VASCULARCLAUDIC MANDIBULARPÉRDIDA DE VISIÓNISQUEMIA LINGUALNECROSIS SCALPAVCSÍNTOMAS A DISTANCIA
FIEBREPÉRDIDA DE PESOANEMIAASTENIA, MALESTAR, DEPRESIÓNSÍNTESIS DE PROTEÍNAS DE FASE AGUDA
REACCIÓN INFLAMATORIA SISTÉMICA
POLIMIALGIA REUMÁTICA
ACG: MANIFESTACIONES CLÍNICAS
OFTALMOLOGIA INFLAMACIÓN VASCULAR
REUMATOLOGIACEFALEADOLOR CUERO CABELLUDODOLOR FACIALOTALGIAODONTALGIAODINOFAGIADOLOR LINGUALCAROTODINIA
OCLUSIÓN VASCULARCLAUDIC MANDIBULARPÉRDIDA DE VISIÓNISQUEMIA LINGUALNECROSIS SCALPAVCSÍNTOMAS A DISTANCIA
FIEBREPÉRDIDA DE PESOANEMIAASTENIA, MALESTAR, DEPRESIÓNSÍNTESIS DE PROTEÍNAS DE FASE AGUDA
REACCIÓN INFLAMATORIA SISTÉMICA
POLIMIALGIA REUMÁTICA
ACG: MANIFESTACIONES CLÍNICAS
OFTALMOLOGIA INFLAMACIÓN VASCULAR
REACCIÓN INFLAMATORIA SISTÉMICA
POLIMIALGIA REUMÁTICA
CEFALEADOLOR CUERO CABELLUDODOLOR FACIALOTALGIAODONTALGIAODINOFAGIADOLOR LINGUALCAROTODINIA
NEUROLOGÍA
REUMATOLOGIA
OCLUSIÓN VASCULARCLAUDIC MANDIBULARPÉRDIDA DE VISIÓNISQUEMIA LINGUALNECROSIS SCALPAVCSÍNTOMAS A DISTANCIA
FIEBREPÉRDIDA DE PESOANEMIAASTENIA, MALESTAR, DEPRESIÓNSÍNTESIS DE PROTEÍNAS DE FASE AGUDA
ACG: MANIFESTACIONES CLÍNICAS
OFTALMOLOGIA INFLAMACIÓN VASCULAR
REACCIÓN INFLAMATORIA SISTÉMICA
POLIMIALGIA REUMÁTICA
CEFALEADOLOR CUERO CABELLUDODOLOR FACIALOTALGIAODONTALGIAODINOFAGIADOLOR LINGUALCAROTODINIA
NEUROLOGÍA
REUMATOLOGIA
ORL
OCLUSIÓN VASCULARCLAUDIC MANDIBULARPÉRDIDA DE VISIÓNISQUEMIA LINGUALNECROSIS SCALPAVCSÍNTOMAS A DISTANCIA
FIEBREPÉRDIDA DE PESOANEMIAASTENIA, MALESTAR, DEPRESIÓNSÍNTESIS DE PROTEÍNAS DE FASE AGUDA
ACG: MANIFESTACIONES CLÍNICAS
OFTALMOLOGIA INFLAMACIÓN VASCULAR
REACCIÓN INFLAMATORIA SISTÉMICA
POLIMIALGIA REUMÁTICA
CEFALEADOLOR CUERO CABELLUDODOLOR FACIALOTALGIAODONTALGIAODINOFAGIADOLOR LINGUALCAROTODINIA
NEUROLOGÍA
REUMATOLOGIA
ORL
ESTOMATOLOGÍAOCLUSIÓN VASCULARCLAUDIC MANDIBULARPÉRDIDA DE VISIÓNISQUEMIA LINGUALNECROSIS SCALPAVCSÍNTOMAS A DISTANCIA
FIEBREPÉRDIDA DE PESOANEMIAASTENIA, MALESTAR, DEPRESIÓNSÍNTESIS DE PROTEÍNAS DE FASE AGUDA
ACG: MANIFESTACIONES CLÍNICAS
OFTALMOLOGIA INFLAMACIÓN VASCULAR
REACCIÓN INFLAMATORIA SISTÉMICA
POLIMIALGIA REUMÁTICA
CEFALEADOLOR CUERO CABELLUDODOLOR FACIALOTALGIAODONTALGIAODINOFAGIADOLOR LINGUALCAROTODINIA
NEUROLOGÍA
REUMATOLOGIA
ORL
ESTOMATOLOGÍAOCLUSIÓN VASCULARCLAUDIC MANDIBULARPÉRDIDA DE VISIÓNISQUEMIA LINGUALNECROSIS CUTÁNEAAVC
PSIQUIATRÍA
SÍNTOMAS A DISTANCIA
FIEBREPÉRDIDA DE PESOANEMIAASTENIA, MALESTAR, DEPRESIÓNSÍNTESIS DE PROTEÍNAS DE FASE AGUDA
ACG: MANIFESTACIONES CLÍNICAS
OFTALMOLOGIA INFLAMACIÓN VASCULAR
REACCIÓN INFLAMATORIA SISTÉMICA
POLIMIALGIA REUMÁTICA
CEFALEADOLOR CUERO CABELLUDODOLOR FACIALOTALGIAODONTALGIAODINOFAGIADOLOR LINGUALCAROTODINIA
NEUROLOGÍA
REUMATOLOGIA
ORL
ESTOMATOLOGÍAOCLUSIÓN VASCULARCLAUDIC MANDIBULARPÉRDIDA DE VISIÓNISQUEMIA LINGUALNECROSIS SCALPAVC
PSIQUIATRÍA
DERMATOLOGÍASÍNTOMAS A DISTANCIA
FIEBREPÉRDIDA DE PESOANEMIAASTENIA, MALESTAR, DEPRESIÓNSÍNTESIS DE PROTEÍNAS DE FASE AGUDA
ACG: MANIFESTACIONES CLÍNICAS
OFTALMOLOGIA INFLAMACIÓN VASCULARCEFALEADOLOR CUERO CABELLUDODOLOR FACIALOTALGIAODONTALGIAODINOFAGIADOLOR LINGUALCAROTODINIA
NEUROLOGÍA
REUMATOLOGIA
ORL
ESTOMATOLOGÍAOCLUSIÓN VASCULARCLAUDIC MANDIBULARPÉRDIDA DE VISIÓNISQUEMIA LINGUALNECROSIS CUTÁNEAAVC
PSIQUIATRÍA
DERMATOLOGÍASÍNTOMAS A DISTANCIA
FIEBREPÉRDIDA DE PESOANEMIAASTENIA, MALESTAR, DEPRESIÓNSÍNTESIS DE PROTEÍNAS DE FASE AGUDA
MULTIPLES EXPLORACIONES PARADESCARTAR INFECCIÓN O NEOPLASIA
DIAGNÓSTICO DE LA ACGBIOPSIA DE LA ARTERIA TEMPORAL
DIAGNÓSTICO DE LA ACGBIOPSIA DE LA ARTERIA TEMPORAL
DIAGNÓSTICO DE LA ACGBIOPSIA DE LA ARTERIA TEMPORAL
DIAGNÓSTICO DE LA ACGBIOPSIA DE LA ARTERIA TEMPORAL
DIAGNÓSTICO DE LA ACGBIOPSIA DE LA ARTERIA TEMPORAL
11% VASCULITIS NECROSANTE SISTÉMICA
Esteban MJ et al Arthritis Rheum 2001Généreaux et al Arthritis Rheum 2000
DIAGNÓSTICO DE LA ACGBIOPSIA DE LA ARTERIA TEMPORAL
DIAGNÓSTICO DE LA ACGBIOPSIA DE LA ARTERIA TEMPORAL
DIAGNÓSTICO ALTERNATIVO
DIAGNÓSTICO DE LA ACGBIOPSIA DE LA ARTERIA TEMPORAL
DIAGNÓSTICO ALTERNATIVOECOGRAFÍA/RNM
DIAGNÓSTICO DE LA ACGBIOPSIA DE LA ARTERIA TEMPORAL
DIAGNÓSTICO ALTERNATIVOECOGRAFÍA/RNMAFECTACIÓN AÓRTICA
DIAGNÓSTICO DE LA ACGBIOPSIA DE LA ARTERIA TEMPORAL
DIAGNÓSTICO ALTERNATIVOECOGRAFÍA/RNMAFECTACIÓN AÓRTICADIAGNÓSTICO CLÍNICO
DIAGNÓSTICO DE LA ACG
DIAGNÓSTICO ALTERNATIVO
Edad > 50 años
Cefalea de aparición reciente
Anomalías a la exploración de la AT
VSG elevada
Biopsia demostrando inflamación mononuclear
CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN ACR
ECOGRAFÍA/RNMAFECTACIÓN AÓRTICADIAGNÓSTICO CLÍNICO
AGENTES DESENCADENANTES
ACTIVATION CÉLULAS DENDRÍTICAS
PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA Y ACTIVATION LINFOCITARIA CD4
?
RESPUESTA Th1
MECANISMOS EFECTORES
CITOCINASPRO-INFLAMATORIAS
&FACTORES ANGIOGENICOS
(IL-1β, TNFα, IL-6, VEGF)
FACTORES DE CRECIMIENTO(PDGF, TGFβ)
PROTEASASESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO
DESTRUCTION DE LA PARED
CASCADAS DE AMPLIFICACIÓN OCLUSIÓN VASCULAR
ARTERITIS DE CÉLULAS GIGANTES
COMPLICACIONES VASCULARES OCLUSIVAS
DESTRUCCIÓN DE LA PARED VASCULAR
PERSISTENCIA DE LA ACTIVIDAD INFLAMATORIA
GCA: ISCHEMIC COMPLICATIONSCOMPLICACIONES ISQUÉMICAS EN LA ACG
14% 0.5%
2% 1%
Un 15-20% desarrolla complicaciones isquémicas permanentesSuelen ser complicaciones precoces y se acumulan en ciertos pacientesSon más frecuentes en pacientes con respuesta de fase aguda leve
Gonzalez-Gay MA et al et al Medicine 2000Salvarani C et al et al Arthritis Rheum 2005Nesher G Medicine 2004
Cid MC et al Arthritis Rheum 1998Hernández-Rodríguez J et al Arthritis Rheum 2002
PÉRDIDA DE VISIÓN EN LA ACG
NEURITIS OPTICA ISQUÉMICA ANTERIOR (60-80%)
OCLUSIÓN ARTERIA CENTRAL RETINA (12%)
OCLUSIÓN ARTERIAS CILIO-RETINALES (9%)
NEURITIS OPTICA ISQUÉMICA POSTERIOR (6%)
ISQUEMIA COROIDEA (1%)
ACCIDENTE VASCULAR CEREBRAL (<1%)
NOIA
TACR
Internal Carotid Artery
Ophthalmic Artery
Posterior Cerebral Artery
Posterior Cilliary Arteries
External Carotid Artery
Cillio-retinal Arteries
NEURITIS ÓPTICA EN LA ACG
Central Retinal Artery
Hayreh SS et al Ophthlmology 2003
Internal Carotid Artery
Ophthalmic Artery
Posterior Cerebral Artery
Posterior Cilliary Arteries
External Carotid Artery
Cillio-retinal Arteries
NEURITIS ÓPTICA EN LA ACG
Central Retinal Artery
Esteban MJ et al Arthritis Rheum 2001
Internal Carotid Artery
Ophthalmic Artery
Posterior Cerebral Artery
Posterior Cilliary Arteries
External Carotid Artery
Cillio-retinal Arteries
NEURITIS ÓPTICA EN LA ACG
Central Retinal Artery
TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONESISQUÉMICAS
Metil-prednisolona evAspirina
Hayreh SS et al Ophthlmology 2003Nesher G et al Arthritis Rheum 2004Lee MS et al Arthiris Rheum 2006Salvarani C et al Arthritis Rheum 2007
TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONESISQUÉMICAS
Metil-prednisolona evAspirina
Prevención de deterioro adicional 90%Mejoría 4%
Hayreh SS et al Ophthlmology 2003Nesher G et al Arthritis Rheum 2004Lee MS et al Arthiris Rheum 2006Salvarani C et al Arthritis Rheum 2007
TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONESISQUÉMICAS
Metil-prednisolona evAspirina
Prevención de deterioro adicional 90%Mejoría 4%
Progresión 5-10%Hayreh SS et al Ophthlmology 2003Nesher G et al Arthritis Rheum 2004Lee MS et al Arthiris Rheum 2006Salvarani C et al Arthritis Rheum 2007
ESTENOSIS VASCULARES EN LA ACG
ARTERITIS DE CÉLULAS GIGANTES
COMPLICACIONES VASCULARES OCLUSIVAS
DESTRUCCIÓN DE LA PARED VASCULAR
PERSISTENCIA DE LA ACTIVIDAD INFLAMATORIA
AORTIC INVOLVEMENTIN GCA
Blockmans D et al. Arthritis Rheum 2006
Control GCA
MMP9 MMP2 MMP14
DESTRUCCION VASCULAR
Segarra M et al. Ann Rheum Dis 2007
DILATACIÓN ANEURISMÁTICA EN LA ACG
SERIES RETROSPECTIVASEvans JM et al Ann Intern Med 1995 15% at 4.9 years
Nuenninghoff DM et al Arthritis Rheum 2003 18% at 7.6 years
Gonzalez-Gay MA et al Medicine 2004 9.5% at 38.5 months
SCREENING PROSPECTIVO (N=54)
García-Martínez A et al Arthritis Rheum 2008 22.2% at 5.4 yearsTORÁCICA/ABDOMINAL 11/1HOMBRE/MUJER 7/5CANDIDATOS A CIRUGÍA 5/12
DILATACIÓN AÓRTICA Y EVOLUCIÓN CLÍNICA
P<0.05
0%
20%
40%
60%
80%
100%
NO RECURRENCIAS ≥ 1RECURRENCIA
AORTA ANEURISMÁTICAAORTA NORMAL
García-Martínez A et al Arthritis Rheum 2008
DILATACIÓN AÓRTICA Y REQUERIMIENTOS TERAPÉUTICOS
0 50 100 150 200 250
Aneurisma +Aneurisma -
100
% d
e pa
cien
tes
entr
atam
ient
o
80
60p = 0.000840
20
0
Tiempo (semanas)
García-Martínez A et al Arthritis Rheum 2008
ESTUDIO HISTOPATOLÓGICO DE UN ANEURISMA INTERVENIDO
INTERROGANTES ABIERTOS
¿Aparecen los aneurismas aórticos a consecuencia de actividad inflamatoria persistente subclínica?
¿Ocurren a consecuencia de la lesión inicial?
El descubrimiento de un aneurisma¿debe implicar algún cambio terapéutico?
¿Podría algún cambio en las pautas de tratamiento actuales (dosis, duración) modificar la incidencia de aneurisma aórtico?
ARTERITIS DE CÉLULAS GIGANTES
COMPLICACIONES VASCULARES OCLUSIVAS
DESTRUCCIÓN DE LA PARED VASCULAR
PERSISTENCIA DE LA ACTIVIDAD INFLAMATORIA
GLUCOCORTICOIDES REMISIÓN CLÍNICA
CAMBIOS FUNCIONALES CAMBIOS MORFOLÓGICOS
0
20
40
60
80
100
1st bx 2nd bx
IL-1
m R
NA
m R
NA
0
0.5
1
1.5
2
1st bx 2nd bx
ICAM-1
Visvanathan S. Ann Rheum Dis (suppl) 2008
ACG: EVOLUCIÓN
REMISIÓN CLÍNICA ESPONTÁNEA
REMISIÓN COMPLETA FÁCIL (10-15%)
REMISIÓN CON ACTIVIDAD BIOLÓGICAPCR, haptoglobina, VSG elevadasvWFAg elevadoIL-6 elevada
(40%)
ENFERMEDAD RECIDIVANTE (40%)
ENFERMEDAD RESISTENTE (10-15%)
YATROGENIA POR GLUCOCORTICOIDES EN PACIENTES CON ACG
Hipertensión 38 %Hipercolesterolemia 29 %Fracturas 29 %Cushing y aumento de peso 17 %Cataratas 17 %Infección grave 13 %Hemorragia digestiva 8 %Micosis cutánea o ungueal 8 %Miopatía 8 %Glaucoma 4 %
86% desarrolla algún efecto adverso70% ≥ 2 efectos secundarios
Proven A et Arthritis Rheum 2003
¿QUÉ FACTORES SE HALLAN INVOLUCRADOS EN LA PERSISTENCIA DE ACTIVIDAD INFLAMATORIA
CLÍNICAMENTE RELEVANTE?
2502252001751501251007550250
100
80
60
40
20
0
Respuesta inflamatoria leve
Respuesta inflamatoria intensa
p=0.006
% d
e pa
cien
tes
que
requ
iere
>10
mg/
día
de p
redn
ison
a
TIME (weeks)
-MAYORES DOSIS DE PREDNISONA ACUMULADAS-MÁS RECURRENCIAS
Hernández-Rodríguez J et al Arthritis Rheum 2002
Weyand CM et al Arch Intern Med 1999Salvarani C Arthritis Rheum 2005 PMR
TNFα e IL-6 CIRCULANTES en la ACG
TNFα
leve
ls(p
g/m
L)
Stronginflammatory
response
Weakinflammatory
response
Controls182415N =
70
60
50
40
30
20
10
0
p=0.007
182415N =
80
60
40
20
0
StrongInflammatory
response
Weakinflammatory
response
Controls
IL-6
leve
ls(p
g/m
l)
p = 0.02
Hernández-Rodríguez J et al. Arthritis Rheum 2002
TNFTNFαα EXPRESSION IN GCAEXPRESSION IN GCA
p = 0.001r = 0.586
0 20 40 60 80 100
2
4
6
8
10
12
14
16
TNFα
mR
NA
CONTROL WEAK STRONG
TNFα
(pg/
ml)
40003000200010000
80
60
40
20
0
Weeks to achieve <10 mg/day of prednisone Cumulated prednisone dose
SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE
r = 0.477p = 0.002
Hernández-Rodríguez J et al. Rheumatology 2004; García-Martínez A Arthritis Rheum (suppl) 2006
TNFα
Endothelial adhesion moleculesE-selectin, ICAM-1, VCAM-1)
Proinflammatory cytokinesIL-1 and IL-6
MMPsMMP-1, MMP-3
PG E2, iNOS
Angiogenic factors & receptorsVEGF, Tie-1
ChemokinesIL-8, MCP-1
IS TNFα INVOLVED IN DISEASE PERSISTENCE ?
Multicenter Clinical Trial (INSSYS / Centocor)
PROPORTION OF RELAPSE-FREE SUBJECTSAT WEEK 22
Placebo Infliximab5 mg/Kg
0
25
50
75
100
50% 42.9%
NO DIFFERENCES IN PROPORTION OF RELAPSE-FREE SUBJECTS OVER TIME
NO DIFFERENCES IN CUMULATIVE CORTICOSTEROID DOSES
Hoffman GS, Cid MC et al Ann Intern Med 2007
Kaplan-Meier estimate of the proportion of patients who remained relapse-free through the end of the study
Hoffman GS, Cid MC et al Ann Intern Med 2007Visvanathan S Ann Rheum Dis (suppl) 2008
Pleiotropy
Redundancy
Synergy
Antagonism
CORTICOSTEROID-SPARING AGENTS
OPCIONES ENSAYADAS
Methotrexate (1A)Azatioprina (1B) ?Etanercept (1B) ?
OPCIONES EN INVESTIGACIÓNAbatacept
De Silva M et al Ann Rheum Dis 1986Mahr A et al Arthritis Rheum 2007Hoffman GS, Cid MC et al Arthritis Rheum 2002Jover JA et al Ann Intern Med 2001Hoffman GS et al Arthritis Rheum 2004Martínez-Taboada VM et al Ann Rheum Dis 2008
J Hernández-Rodríguez
G Espígol Frigolé
E Lozano García
M Segarra Blasco
A García-Martínez
S Prieto
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