View
32
Download
5
Category
Preview:
Citation preview
MENDEFINISIKAN RESISTENSI INSULIN DENGAN
KLEM HIPERINSULINEMIA-EUGLIKEMIA
ABSTRAK
TUJUAN
Penelitian ini dirancang untuk menentukan titik cutoff untuk mengidentifikasi resistensi insulin dari
penelitian klem hiperinsulinemia-euglikemia yang dilakukan pada 120 mU/m2 menit dalam populasi⋅
putih dan menghasilkan persamaan dari variabel klinik dan darah yang rutin diukur untuk
memprediksi rasio pembuangan klem yang diturunkan glukosa (Glucose Disposal Rate[GDR]), yaitu,
sensitivitas insulin.
DESAIN DAN METODE PENELITIAN
Kami mengumpulkan data dari klem hiperinsulinemia-euglikemia (120 mU/m2 min dosis insulin)⋅
yang dilakukan di Pennington Biomedical Research Center antara 2001 dan 2011. Subjek dibagi
menjadi subjek dengan diabetes (n=51) dan tanpa diabetes (n=116 ) berdasarkan laporan sendiri
dan/atau glukosa puasa ≥ 126 mg/dL .
HASIL
Kami menemukan bahwa 75 % dari individu dengan GDR < 5,6 mg / kg massa bebas lemak (FFM) +
17,7 menit benar-benar resisten insulin . Nilai ⋅ cutoff GDR dinormalisasi untuk berat badan, luas
permukaan tubuh, atau FFM adalah 4,9mg/kg menit, 212,2 mg/m⋅ 2 menit, dan 7,3 mg/kgFFM menit,⋅ ⋅
masing-masing. Selanjutnya, kita menggunakan model klasifikasi pohon untuk memprediksi GDR
dari variabel klinis dan biokimia rutin yang diukur. Kami menemukan bahwa resistensi insulin
individu dapat diperkirakan dengan sensitivitas (89%) dan spesifisitas (67%) yang baik dari penilaian
model homeostasis resistensi insulin (HOMA-IR) > 5,9 atau 2,8 < HOMA-IR < 5.9 dengan HDL < 51
mg/dL .
KESIMPULAN
Kami mengembangkan cutoff untuk menentukan resistensi insulin dari klem hiperinsulinemia-
euglikemia. Selain itu, kami sekarang menyediakan pohon klasifikasi untuk memprediksi resistensi
insulin dari penanda klinis dan biokimia rutin yang diukur. Temuan ini memperluas klem dari alat
penelitian untuk menyediakan pesan klinis bermakna bagi peserta dalam studi penelitian, berpotensi
memberikan peluang yang lebih besar untuk mengenali resistensi insulin lebih awal.
1
Ada bukti substansial bahwa resistensi insulin, biasanya didefinisikan sebagai
penurunan sensitivitas atau respon terhadap aksi metabolisme insulin, adalah prekursor dari
sindrom metabolik dan diabetes tipe 2. Standar emas untuk menilai resistensi insulin pada
manusia adalah klem hiperinsulinemia-euglikemia. Dikembangkan oleh DeFronzo dkk. pada
tahun 1979, prosedur ini mengasumsikan bahwa pada dosis tinggi infus insulin (>80
mU/m2 menit), status hiperinsulinemia cukup untuk sepenuhnya menekan produksi glukosa⋅
hepatik dan bahwa tidak ada perubahan bersih dalam konsentrasi glukosa darah di bawah
kondisi stabil. Dalam kondisi seperti itu, kadar glukosa infus adalah sama dengan tingkat
pembuangan glukosa seluruh tubuh (GDR) atau glukosa metabolis (M) dan mencerminkan
jumlah glukosa eksogen yang diperlukan untuk sepenuhnya mengkompensasi
hiperinsulinemia tersebut. GDR dinyatakan sebagai fungsi dari ukuran metabolik tubuh,
seperti berat badan (kg) , luas permukaan tubuh (m2; BSA), massa lemak bebas (kg; FFM),
atau ukuran metabolik (kgFFM+17,7).
Klem hiperinsulinemia-euglikemia digunakan dalam studi cross-sectional dan studi
prospektif yang dirancang untuk menguji pengaruh intervensi (penurunan berat badan,
penambahan berat badan, atau pengobatan farmakologis) pada sensitivitas insulin. Pertanyaan
tentang apa itu nilai M “normal” sebagian besar tidak diketahui, tetapi tergantung pada dosis
insulin infus. Pada tahun 1985, Bergman dkk memeriksa nilai M di 18 studi klem independen
dengan kecepatan infus insulin 40 mU/m2 menit. Untuk subjek yang tidak gemuk dan⋅
toleransi glukosa normal, nilai rata-rata adalah antara M 4,7 dan 8,7 mg glukosa per kilogram
massa tubuh per menit.
Dari data tersebut, Bergman dkk mengusulkan definisi konservatif untuk resistensi
insulin sebagai nilai M < 4,7 mg/kg menit. Untuk pengetahuan kita, hanya satu penelitian⋅
yang menggunakan pendekatan statistik untuk menentukan titik cutoff untuk mengidentifikasi
resistensi insulin dari klem. Dalam analisis ini, hasil dari 2.321 (2.138 subjek tanpa diabetes)
prosedur klem euglikemia (40 mU/m2 min) pada populasi etnis yang beragam berkumpul.⋅
Ditemukan bahwa resistansi insulin terbaik diprediksi ketika subjek memiliki GDR (nilai M)
< 28 μmol/kgFFM menit. Bersama-sama, studi-studi sebelumnya memberikan perkiraan⋅
yang wajar dari distribusi GDR untuk klem yang dilakukan dengan kecepatan infus insulin
dari 40 mU/m2 menit.⋅Pertanyaan tentang apa itu nilai M normal dan relevan secara klinis berasal dari klem
menggunakan dosis infus insulin lain, seperti 120 mU/m2 menit, tidak diketahui. Dengan⋅
demikian, sulit bagi dokter untuk menjelaskan pentingnya hasil dari klem tersebut kepada
peserta penelitian. 120 mU/m2 menit insulin dipilih untuk analisis ini karena dua alasan⋅
2
utama: 1) produksi glukosa endogen kemungkinan akan sepenuhnya ditekan, dan 2) waktu
yang lebih singkat yang dibutuhkan untuk mencapai kondisi mapan dengan kecepatan infus
yang lebih tinggi, sehingga membuat dosis insulin ini lebih hemat biaya dan juga mengurangi
beban peserta. Selain itu, meskipun teknik klem adalah standar emas untuk menilai langsung
resistensi insulin pada manusia, itu memakan waktu, padat karya, dan secara keseluruhan
mahal. Oleh karena itu, kemampuan untuk memprediksi hasil klem dari data klinis lain, yang
keduanya mudah untuk didapatkan dan lebih murah untuk diukur, adalah penting.
Dalam penelitiaan ini, kami mengumpulkan data dari studi klem yang dilakukan di
bawah prosedur operasi standar di Pennington Biomedical Research Center (PBRC, Baton
Rouge, LA), antara 2001 dan 2011, dengan kecepatan infus insulin 120 mU/m2 menit. Tujuan⋅
kami adalah untuk 1) menentukan titik cutoff untuk mengidentifikasi resistensi insulin untuk
studi klem hiperinsulinemia-euglikemia yang dilakukan pada 120 mU/m2 menit dalam⋅
populasi kulit putih dan 2) menghasilkan persamaan dari variabel klinis dan darah yang
umumnya diukur untuk memprediksi sensitivitas insulin (nilai-nilai M yang berasal dari
klem) .
DESAIN DAN METODE PENELITIAN
The Pennington Center Longitudinal Study merupakan investigasi yang sedang
berlangsung dari efek obesitas dan faktor gaya hidup pada pengembangan penyakit kronis
seperti diabetes tipe 2 dan penyakit kardiovaskular. Sampel terdiri dari relawan yang telah
berpartisipasi dalam gizi, penurunan berat badan, dan intervensi metabolik lainnya dan studi
observasional di PBRC sejak tahun 1992. Analisis cross-sectional saat ini terbatas untuk
peserta dewasa dengan klem hiperinsulinemia-euglikemia 120 mU/m2 menit sebelum⋅
intervensi dan dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) scan antara 2001 dan 2011 (n=263).
Subyek dengan glukosa plasma puasa > 180 mg/dL atau diagnosis diabetes > 5 tahun
dikeluarkan. Kohort kami terdiri dari 167 kulit putih, 94 orang Amerika Afrika, dan dua
orang lain. Klem dilakukan pada 120 mU/m2 menit sebagai dosis insulin ini dianggap cukup⋅
tinggi untuk sepenuhnya menekan produksi glukosa hepatik .
Status diabetes ditentukan oleh laporan sendiri atau konsentrasi glukosa plasma puasa
≥ 126 mg/dL . Subyek diklasifikasikan sebagai diabetes jika mereka 1 ) melaporkan diri “ya”
untuk memiliki diabetes (n=62) atau 2) melaporkan diri “tidak” untuk diabetes tetapi
memiliki glukosa puasa ≥ 126 mg/dL (n=4) . Subyek digolongkan sebagai nondiabetes jika
mereka melaporkan diri “tidak” dan memiliki glukosa puasa < 126 mg/dL (n=197) . Selain
itu, untuk verifikasi status diabetes, kami juga mendapatkan data HbA1c, yang tersedia pada
3
104 dari 263 subjek. Kadar HbA1c lebih tinggi dalam subjek yang diklasifikasikan memiliki
diabetes (6,1 ± 0,6%) dibandingkan dengan subjek yang tergolong tidak memiliki diabetes
(5,4 ± 0,4%). Semua prosedur telah disetujui oleh PBRC Institutional Review Board, dan
semua peserta memberikan informed consent tertulis.
Antropometri dan komposisi tubuh
Tinggi diukur dengan stadiometer dinding dan berat metabolik dengan timbangan digital.
IMT dihitung sebagai berat dalam kilogram dibagi dengan tinggi dalam meter kuadrat. Persen
lemak tubuh seluruh tubuh diukur dengan DXA (Hologics QDR 4500A, Hologics Bedford,
MA) , dan massa lemak (FM) dan FFM dihitung dari persen lemak tubuh dan berat badan.
BSA dihitung dengan menggunakan persamaan Du Bois.
Sensitivitas insulin
Sensitivitas insulin in vivo dinilai dengan klem hiperinsulinemia-euglikemia dengan infus
kontinu insulin pada 120 mU/m2 menit untuk mencapai konsentrasi insulin endogen mapan⋅
dan mengambil contoh darah mapan. Sebuah kateter intravena ditempatkan dalam vena
antecubital untuk infus insulin dan glukosa. Kateter kedua ditempatkan retrograde pada vena
dorsal tangan kontralateral untuk mengambil darah. Tangan ditempatkan dalam kotak
pemanasan pada 41°C selama arterialisasi darah vena. Larutan glukosa 20% dimasukkan
pada rasio variabel yang diperlukan untuk mempertahankan kadar glukosa plasma antara 90
dan 100 mg/dL. Untuk klem dilakukan pada 120 mU/m2 menit, durasi 2 jam, dan klem pada⋅
80 mU/m2 menit, durasi setidaknya 3 jam. Kecepatan rata-rata infus glukosa eksogen selama⋅
30 menit terakhir didefinisikan sebagai GDR. Pertama, GDR telah disesuaikan untuk
konsentrasi glukosa selama interval mapan ini (GDR×[rata-rata kelompok mapan glukosa/
glukosa mapan individual]). Selanjutnya, untuk menyesuaikan ukuran metabolik, GDR
dinormalisasi menurut berat badan, BSA, FFM, atau FFM+17,7 .
Analisis Darah
Plasma glukosa dianalisis dengan Yellow Springs Instrumen 2300 STAT Glukosa Analyzer
(Yellow Springs Instruments Inc, Yellow Springs, OH). Plasma insulin diukur dengan
chemiluminescent immunoassays pada Immulite 2000 Analyzer (Produk Diagnostik), dan
konsentrasi lipid (FFA, kolesterol total, dan HDL) diukur dengan Beckman Coulter Synchron
DXC 600 Pro. LDL dihitung dengan perhitungan Friedewald.
4
Metode Statistik
Data deskriptif disajikan sebagai rata-rata ± SD. Analisis statistik dilakukan dengan SAS
versi 9.2 (SAS Institute, Cary, NC ). Uji χ2 digunakan untuk menguji signifikansi perbedaan
kelompok dalam seks. Uji t sampel independen dan uji U Mann-Whitney digunakan untuk
menguji perbedaan kelompok untuk variabel kontinu. GDR yang ditentukan dari klem
hiperinsulinemia-euglikemia dan disesuaikan dengan berat badan, BSA, FFM, atau
FFM+17,7 digunakan sebagai biomarker untuk memisahkan subjek yang resisten insulin
(memiliki tipe 2 diabetes mellitus) dari orang-orang yang sensitif insulin (tidak memiliki
diabetes tipe 2). Kami mendefinisikan titik cutoff optimal untuk subjek resisten insulin untuk
membedakan dari subjek sensitif terhadap insulin sebagai GDR yang baik menyediakan
sensitivitas tinggi (kemampuan untuk mendeteksi subjek yang resisten insulin) maupun
sekaligus memberikan spesifisitas tinggi (kemampuan untuk mendeteksi subjek sensitif
terhadap insulin). Dengan demikian, sensitivitas adalah proporsi positif sebenarnya (individu
yang diketahui resisten insulin yang tergolong resisten insulin berdasarkan GDR mereka) ,
sedangkan 1 - spesifisitas adalah proporsi positif palsu (individu yang dikenal sensitif insulin
yang diklasifikasikan sebagai resitensi insulin berdasarkan GDR mereka). Titik cutoff yang
sesuai dengan keseimbangan optimal positif sebenarnya versus positif palsu menunjukkan
ambang terbaik untuk individu resisten insulin membedakan dari individu sensitif terhadap
insulin.
Prinsip pohon klasifikasi
Klasifikasi pohon yang digunakan untuk menentukan sebuah set aturan spesifik
(algoritma) untuk mengklasifikasikan subjek sebagai resisten insulin atau sensitif insulin dari
GDR. Metode ini tidak membuat asumsi tentang distribusi yang mendasari dari data dan
memperhitungkan interaksi antar kovariat dan variabel hasil. Keuntungan dari metode
klasifikasi pohon adalah memungkinkan pengamatan dengan nilai-nilai yang hilang dalam
dataset sebagai lawan analisis regresi logistik tradisional, yang menghilangkan pengamatan
dengan nilai-nilai prediktor hilang.
Aturan keputusan untuk mengklasifikasikan subjek dapat diperoleh dengan
menetapkan setiap nodus terminal sebuah label kelas sebagai “1” (adanya resistensi insulin)
atau “0” (tidak adanya resistensi insulin). Pemilihan label kelas didasarkan pada titik cutoff
yang didefinisikan dan juga proporsi kejadian sebenarnya pada nodus terminal. Misalnya,
jika “0,25” atau lebih dipilih sebagai titik cutoff, maka hanya nodus terminal dengan proporsi
kejadian sebenarnya yang sama atau lebih besar dari “0.25” diklasifikasikan sebagai “resisten
5
insulin” dan sisanya diklasifikasikan sebagai “0” atau sensitif insulin. Proporsi yang
ditampilkan di setiap nodus terminal dapat dianggap sebagai “skor risiko” untuk resistensi
insulin.
Metode Pohon Klasifikasi Tunggal
Dalam rangka untuk memilih model berkinerja terbaik untuk mengeksplorasi
hubungan antara sensitivitas insulin dan variabel klinis, subjek secara acak dibagi menjadi
subset pelatihan untuk membangun model (n=125) dan subset pengujian untuk mengevaluasi
kinerja model (n=42) dengan rasio 3:1.
Metode Pohon Klasifikasi Tunggal terpilih sebagai metode eksplorasi statistik karena
mengungguli pendekatan lain seperti regresi logistik dan meningkatkan pohon regresi dalam
hal sensitivitas, spesifisitas, dan area di bawah kurva ROC, dinotasikan aROC , pada dataset
pengujian. Dengan demikian, aROC digunakan sebagai ukuran kinerja prediksi rata-rata
algoritma klasifikasi yang berbeda. Karena aROC merupakan daerah bagian bawah unit
persegi, nilainya berkisar antara 0 dan 1. Tebakan acak hasil dalam aROC kurang lebih sama
dengan 0,5. Metode klasifikasi yang realistis harus memiliki aROC >0,5, dan aturan
klasifikasi dengan aROC > 0,70 umumnya dianggap memadai; aROC sangat dekat dengan 1
menunjukkan kinerja sangat baik. Tujuan kami adalah untuk menguji pohon keputusan yang
dipilih untuk memprediksi resistensi insulin untuk mengakomodasi pengaturan klinis/
penelitian yang berbeda di mana nilai-nilai untuk semua variabel tidak selalu tersedia .
Analisis pohon dilakukan dengan data dari 167 kulit putih. Variabel hasil utama yang
digunakan dalam analisis ini adalah GDR yang disesuaikan FFM+17,7 (GDRadj) karena kami
percaya bahwa penyesuaian ini adalah metode terbaik yang tersedia untuk penghitungan
untuk ukuran metabolik. Kovariat termasuk jenis kelamin, usia, berat badan, tinggi badan,
BMI, BSA, FFM, riwayat keluarga diabetes, glukosa puasa, insulin puasa, kolesterol, HDL,
LDL, trigliserida, FFA , dan model penilaian homeostasis resistensi insulin (HOMA-IR)
[insulin puasa (μU/mL) × glukosa puasa (mg/dL) / 405]. Tiga model klasifikasi pohon
dikembangkan untuk menjawab pertanyaan yang berbeda. Model 1 dibangun dengan semua
variabel input yang tersedia, meniru situasi klinis di mana komposisi tubuh dan penanda
darah semua termasuk. Model 2 hanya menggunakan glukosa puasa dan konsentrasi insulin,
BMI, usia, dan jenis kelamin sebagai variabel masukan. Model 3 adalah model minimalis
dibangun menggunakan usia, jenis kelamin, dan BMI.
HASIL
6
Karakteristik Subjek
Kohort putih kami terdiri 51 subjek dengan diabetes dan 116 subyek tanpa diabetes (Tabel 1).
Subjek dengan diabetes secara signifikan lebih tua (usia 57,2 ± 8,6 vs 44,2 ± 13,2 tahun, P <
0,001) dan memiliki LDL lebih tinggi (P = 0,05) dan kadar glukosa (dengan desain studi, P <
0,001) dibandingkan subjek tanpa diabetes. Tidak ada perbedaan jenis kelamin yang
signifikan antara subjek dengan dan tanpa diabetes (P = 0,10).
Tabel 1. Karakteristik subjek untuk kulit putih yang menjalani studi klem hiperinsulinemia-
euglikemia pada 120 mU/m2 menit⋅
Distribusi dan cutoff optimal untuk penentuan resistensi insulin
Distribusi GDR, apakah itu telah disesuaikan untuk berat badan, BSA, FFM, atau FFM+17,7
adalah bimodal (diringkas dalam Tabel 2) . Seperti yang diharapkan, GDR lebih rendah pada
subjek dengan diabetes dibandingkan dengan subyek yang tidak menderita diabetes , terlepas
dari bagaimana GDR telah disesuaikan untuk ukuran metabolik. Untuk GDRadj, rata-rata
adalah 7,4 ± 2,7 mg/kgFFM+17,7 menit pada subyek tanpa diabetes dan 4,6 ± 1,7 m⋅
kgFFM+17,7 menit pada subjek dengan diabetes. Sebuah ⋅ cutoff dari 5,6
mg/kgFFM+17,7 menit menyediakan sensitivitas (75%) dan spesifisitas (71%) teoritis⋅
maksimum dengan aROC dari 80% untuk mendefinisikan resistensi insuli . Dengan kata lain,
cutoff optimal untuk mengidentifikasi individu resisten insulin dari 120 mU/m2 menit klem⋅
adalah 5,6 mg/kgFFM+17,7 menit. Menggunakan kriteria ini di seluruh kelompok, 44,3 %⋅
7
orang jatuh di bawah titik potong ini dan dapat dianggap resisten insulin. Cutoff yang sama
(5,6 mg/kgFFM+17,7 menit) diamati ketika analisis ini dilakukan di seluruh kohort (n = 267)⋅
(data tidak ditampilkan) . Ketika GDR telah disesuaikan untuk berat badan, BSA, atau FFM,
cutoff nilai resistensi insulin adalah 4,9 mg/kg berat badan menit, 212 mg/m⋅ 2 menit, dan 7,3⋅
mg/kgFFM menit, masing-masing (Tabel 2).⋅
Tabel 2. Nilai GDR pada 120 mU/m2 menit untuk subjek dengan dan tanpa diabetes disesuaikan⋅
untuk ukuran metabolik, termasuk berat badan BSA, FFM, dan FFM+17,7 kg
Sebagai subanalisis, kami juga mengumpulkan data dari 86 klem hiperinsulinemia-
euglikemia yang dilakukan pada 80 mU/m2 menit. Serupa dengan dosis insulin 120-mU,⋅
distribusi GDR adalah bimodal dengan GDR yang lebih rendah pada subjek dengan diabetes
(n=11) dibandingkan dengan subjek tanpa diabetes (n=75). Data rata-rata dan cutoff poin
untuk GDR yang diungkapkan oleh berat badan, BSA, FFM, atau FFM+17,7, dan
karakteristik subjek untuk kelompok ini diberikan dalam Tabel Suplemen 1 dan 2. Pada
subjek tanpa diabetes, rata-rata GDRadj adalah 8,2 ± 3,0 mg/kgFFM+17,7 menit dibandingkan⋅
dengan 3,3 ± 0,7 mg/kgFFM+17,7 menit pada subjek dengan diabetes, dan ⋅ cutoff untuk
menentukan resistansi insulin 4,1 mg/kgFFM 17,7 menit dengan sensitivitas dan spesifisitas⋅
maksimal 83% dan 96%, masing-masing (aROC = 0,98). Ketika GDR telah disesuaikan
untuk berat badan, BSA, atau FFM, nilai cutoff resistensi insulin adalah 4 mg/kgBB menit,⋅
192 mg/m2 menit dan 5 mg/kgFFM menit, masing-masing (Tabel Suplemen 2). Model⋅ ⋅
analisis pohon tidak dilakukan pada dosis insulin 80-mU karena ukuran sampel yang relatif
kecil dan proporsi yang tidak seimbang dari subjek dengan dan tanpa diabetes .
8
Model pohon untuk memprediksi resistensi insulin menggunakan semua prediktor
Sebagaimana ditunjukkan dalam DESAIN DAN METODE PENELITIAN, model pohon
keputusan dan aturan yang dikembangkan untuk memprediksi GDRadj didasarkan pada
training set yang dipilih secara acak (n=125) diikuti dengan mengevaluasi kinerja model di
set pengujian yang tersisa (n=42).
Model 1 : semua prediktor.
Dalam model pohon berdasarkan semua prediktor (Model 1), prediktor berikut secara statistik
signifikan: HOMA-IR, HDL, dan glukosa puasa mengakibatkan 87 % aROC. Gambar 1
menggambarkan model klasifikasi pohon dengan menggunakan prediktor tersebut. Jumlah
individu resisten insulin dan jumlah individu sensitif insulin ditunjukkan pada Gambar 1.
Menggunakan cutoff 0,25 sebagai “skor risiko” memiliki resistensi insulin, nodus ≥ 25%
(proporsi individu resisten insulin) memprediksi resistensi insulin dan nodus < 25%
memprediksi sensitivitas insulin. Oleh karena itu, pada Gambar 1, aturan keputusan terkait
untuk memprediksi individu sebagai resisten insulin baik memiliki berikut : 1) HOMA-IR >
5,9 atau 2) HOMA-IR = 2,8-5,9 dan HDL < 51 mg/dL. Penggunaan pilihan lain untuk nilai
cutoff prediktif (misalnya, 50%) menghasilkan hasil sensitivitas (89 %) dan spesifisitas (67%)
yang sama (data tidak ditampilkan).
Gambar 1
Model pohon untuk resistensi insulin ditentukan dengan menggunakan semua komposisi tubuh yang
tersedia dan pengukuran darah. HOMA-IR dan HDL adalah satu-satunya faktor penentu yang
signifikan dalam model ini. Model ini dibangun di atas pelatihan kelompok yang dipilih secara acak
9
dari 125 subjek dan diuji di 42 subjek. Skor risiko 0,25 dihitung. Oleh karena itu, jika nodus terminal
memiliki proporsi >25%, subjek yang lebih cenderung menjadi resisten insulin (garis putus-putus).
Keputusan nodus untuk menjadi resisten insulin adalah sebagai berikut : 1) HOMA-IR > 5,9 dan 2)
2,8 < HOMA-IR < 5.9 dan HDL < 51 mg/dL.
Model 2 : antropometri , glukosa puasa , dan pengukuran insulin.
Model pohon berikutnya dilakukan hanya menggunakan komposisi tubuh, glukosa puasa,
insulin, dan usia dan jenis kelamin sebagai variabel prediktor. Hanya glukosa puasa dan
insulin puasa adalah prediktor signifikan dalam membangun model pohon dengan aROC dari
86% dalam subset pengujian (Gambar 2). Mirip dengan model pohon di atas yang
menggunakan semua prediktor, kami memakai 0,25 sebagai “skor risiko” yang
diklasifikasikan sebagai resisten insulin. Oleh karena itu, pada Gambar 2, aturan keputusan
terkait untuk memprediksi individu untuk menjadi resisten insulin adalah konsentrasi insulin
puasa >10,6 μU/mL. Aturan keputusan ini memiliki sensitivitas sekitar 100 % dan spesifisitas
54 %.
Gambar 2
Model pohon untuk resistensi insulin hanya menggunakan glukosa puasa, insulin, usia, jenis kelamin,
dan BMI. Hanya insulin puasa adalah penentu signifikan dalam model. Model ini dibangun di atas
pelatihan kelompok yang dipilih secara acak dari 125 subjek dan diuji pada 42 subjek. Skor risiko
0,25 dihitung. Oleh karena itu, jika nodus terminal memiliki proporsi >25%, subjek tersebut lebih
cenderung menjadi resisten insulin (garis putus-putus). Keputusan nodus untuk menjadi resisten
insulin memiliki insulin puasa >10,6 μU/mL.
10
Model 3 : usia, jenis kelamin, dan BMI .
Model pohon terakhir yang kami uji untuk memprediksi sensitivitas insulin dari klem hanya
menggunakan usia, jenis kelamin, dan BMI sebagai variabel prediktor. Sekali lagi didasarkan
pada cutoff 0,25% untuk mendeteksi resistensi insulin, satu-satunya variabel prediktor
signifikan adalah BMI dengan 61% aROC dan BMI > 24,7 kg/m2 memprediksi resistensi
insulin. Seperti yang diduga, ketika jumlah variabel prediktor menurun, hasil aROC dan
sensitivitas dan spesifisitas memburuk.
KESIMPULAN
Teknik klem hiperinsulinemia-euglikemia adalah standar emas untuk menilai
sensitivitas insulin pada manusia. Metode ini banyak digunakan dalam studi penelitian untuk
menguji efek dari intervensi, seperti diet rendah kalori atau terapi farmakologis. Sayangnya,
hanya sedikit data yang tentang apa yang dianggap sebagai kecepatan infus “normal”
glukosa, yaitu, sensitivitas insulin normal. Selain itu, kemampuan untuk membandingkan
hasil dari studi klem tertutupi oleh fakta bahwa hasil GDR dinyatakan sebagai fungsi berat
badan, BSA, atau FFM. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk memberikan nilai-nilai cutoff
untuk mendefinisikan resistensi insulin dan sensitivitas insulin pada klem dilakukan pada
insulin dosis 120 mU/m2 menit dan untuk memberikan pohon keputusan untuk memprediksi⋅
resistensi insulin dari parameter klinis dan biokimia yang rutin diukur. Mirip dengan
penelitian sebelumnya, kami menemukan bahwa distribusi tingkat pembuangan glukosa
seluruh tubuh adalah bimodal. Bimodalitas ini memungkinkan kita untuk menggunakan
pendekatan statistik untuk menentukan cutoff untuk menentukan resistensi insulin atau
sensitivitas insulin. Kami menemukan bahwa nilai GDR atau M dari 5,6
mg/kgFFM+17,7 menit dalam orang kulit putih memberikan probabilitas hampir 80% dalam⋅
memprediksi resistensi insulin. Dengan kata lain, individu dengan GDR <5,6
mg/kgFFM+17,7 menit memiliki kesempatan 80% menjadi resisten insulin. ⋅ Cutoff yang
sama ditemukan pada kohort etnis yang lebih besar dan lebih beragam (data tidak
ditampilkan).
Dalam sampel yang lebih kecil dari klem yang dilakukan pada 80 mU/m2 menit,⋅
cutoff dari 5,3 mg/kgFFM+17,7 menit (probabilitas prediksi 98%) ditentukan untuk⋅
mendefinisikan resistensi insulin. Artinya, subjek dengan GDR <5,3 mg/kgFFM+17,7 menit⋅
memiliki probabilitas 98% memiliki resistensi insulin. Untuk memperluas penerapan temuan
11
ini para peneliti yang tidak mengukur komposisi tubuh, kami bertekad memangkas poin
untuk resistensi insulin untuk GDR yang diungkapkan oleh berat badan, BSA, atau FFM .
Data ini memungkinkan peneliti melakukan klem hiperinsulinemia-euglikemia pada laju
infus insulin 80 dan 120 mU/m2 menit untuk mendapatkan informasi klinis yang berharga⋅
terhadap sensitivitas insulin subjek dan menerjemahkan temuan dari penelitian terutama
untuk pengaturan pesan klinis yang relevan. Ringkasan hasil kami pada 80 dan 120
mU/m2 menit ⋅Mengingat sifat menuntut, biaya, dan waktu yang terlibat dalam melakukan klem
hiperinsulinemia-euglikemia, kami bertujuan untuk mengembangkan model untuk
memprediksi resistensi insulin dengan klem dari antropometri, komposisi tubuh, dan penanda
biokimia yang rutin diukur. Model klasifikasi pertama kami (Model 1) meliputi semua
variabel yang tersedia (tercantum di DESAIN DAN METODE PENELITIAN) dan
menemukan bahwa subyek dengan 1) HOMA-IR > 5,9 atau 2) HOMA-IR antara 2,8 dan 5,9
dan HDL < 51 mg/dL memprediksi resistensi insulin dengan spesifisitas dan sensitivitas yang
baik. Temuan bahwa HOMA-IR adalah prediktor terkuat dari GDRadj tidak mengherankan
mengingat korelasi kuat antara HOMA-IR dan sensitivitas insulin yang berasal dari klem
yang ditunjukkan sebelumnya. Selain itu, temuan kami sama dengan penelitian oleh Stern
dkk di mana mereka membuat pohon klasifikasi dari klem yang dilakukan pada 40
mU/m2 menit. Stern dkk menemukan HOMA-IR, BMI, lingkar pinggang, dan LDL sebagai⋅
prediktor signifikan dari resistensi insulin, dengan hasil sensitivitas dan spesifisitas yang
sama (penelitian kami: aROC=0,87; Stern dkk: aROC=0,90). Model 2 digunakan hanya
antropometri, glukosa puasa, insulin, usia, dan jenis kelamin. Mirip dengan Model 1, kami
menemukan bahwa hanya insulin puasa adalah prediktor signifikan dari GDRadj, dengan
insulin puasa > 10,6 μU/mL mendefinisikan resistensi insulin. Model 3 menggunakan hanya
usia, jenis kelamin, dan BMI untuk memprediksi GDRadj. Model ini memberikan hasil
spesifisitas dan sensitivitas yang buruk yang menyoroti fakta yang terkenal bahwa resistensi
insulin adalah gangguan heterogen yang tidak hanya tergantung pada berat badan, jenis
kelamin, dan usia. Ditambah dengan penelitian sebelumnya mendefinisikan resistensi insulin
dari klem yang dilakukan pada 40 mU/m2 menit, hasil kami pada dosis insulin 80 dan 120⋅
mU/m2 menit berperan banyak kepada literatur untuk menentukan resistensi insulin dari klem⋅
(Tabel Suplemen 3).
Untuk menjelaskan massa metabolik yang menggunakan insulin selama prosedur
klem, GDR yang berasal dari klem harus disesuaikan untuk ukuran metabolik. Mayoritas
studi dalam literatur cenderung menggunakan total berat badan atau kilogram FFM dengan
12
sejumlah kecil studi menggunakan BSA. Namun, berat total tubuh bukanlah metode tepat
untuk benar-benar membandingkan individu, karena subjek obese memiliki proporsi massa
rendah metabolisme (jaringan adiposa) yang lebih besar dan perempuan memiliki persentase
lebih besar dari lemak daripada pria. BSA juga menimbulkan masalah perbedaan seks. Dari
studi laju metabolisme di Indian Pima, Lillioja dan Bogardus menunjukkan bahwa laju
metabolisme berbanding lurus dengan FFM+17,7 kg, menunjukkan bahwa ukuran ini dapat
disamakan dengan ukuran metabolik. Atas dasar temuan ini, kami telah memilih metode
normalisasi ini dalam analisis klasifikasi. Namun, kami juga menganggap bahwa tidak semua
peneliti mungkin memiliki akses ke pengukuran komposisi tubuh (DXA) dan juga telah
melaporkan cutoff resistensi insulin ini yang dinormalisasi dengan berat badan dan BSA.
Akhirnya , perlu dicatat bahwa membagi GDR selama klem oleh resting metabolic rate akan
benar-benar mewakili cara terbaik untuk membandingkan nilai dari orang-orang dengan
ukuran tubuh yang berbeda.
Keterbatasan penelitian ini dapat menjadi ukuran sampel kecil studi klem pada 120
mU/m2 menit, dan terutama di 80 mU/m⋅ 2 menit. Namun, kami mampu mencapai hasil⋅
sensitivitas dan spesifisitas statistik yang baik (> probabilitas prediksi 80%) dalam kelompok
ini. Kami juga menunjukkan cutoff poin yang sama dalam populasi etnis yang lebih besar dan
lebih beragam. Keterbatasan potensi lain mungkin bahwa kami tidak menggunakan pelacak
glukosa radiolabeled untuk mengukur produksi glukosa endogen. Namun, dosis infus insulin
yang tinggi yang dilaporkan dalam studi ini umumnya menekan sebagian besar, jika tidak
semua, splanchnic glucose output dasar. Kami juga mengakui bahwa ada tumpang tindih
dalam sensitivitas insulin (M) antara subjek dengan dan tanpa diabetes. Pendekatan alternatif
telah membagi kelompok kami menjadi subyek dengan toleransi glukosa yang normal,
gangguan toleransi glukosa, atau diabetes tipe 2, namun, ini akan lebih mengurangi ukuran
sampel kami.
Sebagai kesimpulan, penelitian kami menyediakan data baru untuk mendefinisikan
resistensi insulin dari klem hiperinsulinemia-euglikemia yang dilakukan pada dosis insulin
120 dan 80 mU/m2 menit. Selain itu, kami telah menyediakan pohon klasifikasi untuk⋅
memprediksi resistensi insulin dari penanda biokimia yang rutin diukur. Secara bersamaan,
temuan kami memperluas klem hiperinsulinemia-euglikemia dari apa yang sebagian besar
dianggap sebagai alat penelitian untuk memberikan pesan-pesan secara klinis bermakna bagi
pasien, sehingga memberikan kemungkinan yang lebih besar untuk deteksi dini resistensi
insulin.
13
Recommended