Kuantum KimyaI.pdf

İlaç Tasarımında Kuantum Kimya Uygulamaları - I

Doç.Dr. Hatice CANGebze Yüksek Teknoloji Enstitüsü

Fen Fakültesi, Kimya BölümüGebze-Kocaeli

İçerik

• 1. Moleküler Model Oluşturulması

• 2. Geometri Optimizasyonu

• 3. Konformasyonel Tarama

• 4. Hesapsal Kimya Metodları

4.1. Moleküler Mekanikler (MM) 4.2. Semi-Empirikler4.3. Ab-initio4.4. Yoğunluk Fonksiyonel Teorisi

(DFT)

Hesapsal (Computational) Moleküler Model?

Bir molekülün,

*Atomik pozisyonlarının (atomların kartezyan koordinatları, bağ uzunlukları, bağ açıları ve dihedral açıları)

*Moleküler yüzeylerinin (atom pozisyonları ve atom yarıçaplarına bağlı olarak)

*Enerjilerinin (atomik mesafelerin, atom tipleri, bağ düzenlenmelerinden türetilmiş)

matematiksel olarak ifade edilmesidir.

Moleküler Modelleme

• Teorik metodlarla bilgisayar üzerinde moleküllerin özelliklerinin ve davranışlarının hesaplanması ve simüle edilmesidir.

Tarihçe

1. Smith, S. J.; Sutcliffe B. T., (1997). "The development of Computational Chemistry in the United Kingdom". Reviews in Computational Chemistry 70: 271–316.

İlk teorik hesaplamalar 1927’de Walter Heitler & Fritz London

1940’larda bilgisayar ile karmaşık atomik sistemlerin dalga fonksiyonu çözümü

1950’lerde semi-empirik atomik orbital hesaplamaları bilgisayar yardımıyla İngiltere’de yapılmıştır.1

Moleküler Modelleme ile Neler Hesaplanabilir?

Moleküler geometri

Moleküllerin geçiş halleri ve enerjileri

Kimyasal reaktivite

IR, UV ve NMR spektrumları

Substrate-enzim etkileşimleri

Self-assembly sistemlerin morfolojik özellikleri

Fizikokimyasal özellikler

Moleküler Modellemenin Uygulamaları

• Termokimyasal Hesaplamalar

• Kinetik Hesaplamalar

• QSAR/QSPR/QSRR

• Host-Guest Sistemleri

• İlaç Tasarımı

• Malzeme Dizaynı

Termokimyasal Hesaplamalar

Oluşum ısısıAtomizasyon ısısıProton afinitesiİyonlaşma potansiyeliAktivasyon enerjisiReaksiyon enerjisiBağ kırılma enerjisi

Kinetik Hesaplamalar

Reaksiyon mekanizmasıTransition state’in bulunması

QSAR/QSPR/QSRR Hesaplamaları

İlaç etkinliği

Toksisite tahmini

Enzim bağlanması

Fiziksel özellik tahmini(erime, donma noktaları vb.)

Kromatografi alıkonma indisleri tahmini

Host-Guest Sistemleri

İlaç-Protein

Zeolit-Reaktant

Sensör-Sens Edilen Molekül

İlaç Tasarımı

Yapısını bilinen ilaçları daha etkin kılmakYapısı bilinmeyen yeni bir ilaç molekülüİlaç etkinlik mekanizmasının aydınlatılması

Malzeme Dizaynı

Optik, manyetik, termo-elektrik iletkenlikMekanikTribolojikKatalitik özelliklerAdsorplama

Endüstriyel Uygulamaları

İlaç Tasarımı ve GeliştirilmesiHastalık Tanısı

Hastalığa sebepolan proteinin eldesi

(2-5 yıl)

Sorumlu proteine aitetkili ilaç bulma

(2-5 yıl)

Klinik öncesi testler(1-3 yıl)

Fomülasyon &Üretim

İnsan üzerinde denemeler(2-10 yıl)

USA-FDA onayı(2-3 yıl)

Doğru teknikler kullanılırsa deneysel sonuçlarla uyumlu veriler elde edilir.

Avantajlar

Tehlike arzetmez Zamandan ve maddi kaynaklardan tasarruf Daha hızlı ve kolay veri elde edilmesi

Dezavantajları

Yanlış yöntem hata getirir Teorinin getirdiği sınırlamalar Her yöntem her moleküle uymamaktadır

Moleküler Modelleme

Moleküler Modelleme Basamakları

1. Moleküler Model Oluşturulması

2. Geometri Optimizasyonu

3. Moleküle ya da reaksiyona ait özelliklerin hesaplanması

1. Moleküler Model Oluşturulması

Moleküle ait yapının programa tanıtılması için:

a) Kartezyen Koordinatları

Atomların x,y,z, koordinat eksenindeki pozisyonları kullanılarak molekül tanımlanır.

b) Internal Koordinatlar Molekülün geometrisi Z-matrisi tipindeki bir matrisle ifade

edilebilir.Bu matriste atomların pozisyonları, atom numarası, bağ uzunluğu, bağ açısı ve dihedral açısı ifade edilir.

Bu koordinantları pratik olarak programa girilebilmek için Grafiksel Kullanıcı Arayüz “Graphical User Interface, GUI” kullanılır. GUI aracılığıyla molekülün geometrisi ekrana çizilerek programa tanıtılır.

Moleküler Modelleme Basamakları

1. Moleküler Model Oluşturulması

a) Kartezyen Koordinatları

Moleküler Modelleme Basamakları

Moleküler Modelleme Basamakları

1. Moleküler Model Oluşturulması

b) Internal Koordinatlar

Örnek: Formaldehitin z-matrisinin oluşturulması

*K. Takagi and T. Oka, "Millimeter wave spectrum of formaldehyde", J. Phys. Soc. Japan, 18 (1963) 1174.

Bağ uzunlukları (Å)C--O 1.208

C-H 1.116

Bağ açıları (derece) H-C-O 121.8

H-C-O-H 180.0

Moleküler Modelleme Basamakları2. Geometri Optimizasyonu

geometri optimizasyon=enerji optimizasyon=enerji minimizasyon

Minimum enerjili stabil moleküler yapı (konfigürasyon)

Geometri optimizasyonu sırasında moleküler yapıda:

Bağ uzunlukları

Bağ açıları optimize edilerek değerleri değişir.

Dihedral açıları

2. Geometri Optimizasyonu

Geometri optimizasyonu sırasında molekül yapısında meydana gelen değişiklikler (molekülün konformasyonu) ve mevcut geometriye karşılık gelen molekülün toplam enerjisi, o molekülün “Potensiyel Enerji Yüzeyi” (Potential energy Surface, PES)’ni oluşturur.

Optimizasyon başlamadan önce GUI kullanılarak oluşturulan molekül geometrisi dengede olmayan yani stabil olmayan bir yapıdır. Geometri optimizasyonu, bu yapının geometrik parametrelerini (bağ uzunlukları, bağ açıları ve dihedral vb…) değiştirerek moleküler sistemin enerjisini minimum hale getirecek şekilde matematiksel bir prosedürün uygulanmasıdır.

Geometrik parametrelerin (bağ uzunlukları, bağ açıları ve dihedral vb…) değiştirilmesi atomaların hareket ettirilmesi ile gerçekleşir.

Moleküler Modelleme Basamakları

2. Geometri Optimizasyonu

• Potensiyel Enerji Yüzeyi (PEY)

PEY, bütün mümkün atomik düzenlenişler üzerinden atomlar topluluğunun potansiyel enerjisi yoluyla belirlenen çok boyutlu yüzeydir. N atomdan oluşan bir sistemin potansiyel enerji yüzeyi 3N-6 tane koordinat boyutuna sahip olacaktır. Bu boyut sayısıkartezyen uzayın üç boyutlu olmasının bir sonucudur. PEY, bağuzunlukları, açılar ve torsiyon açıları cinsinden yani iç koordinatlar ile tanımlanabilir.

Farklı molekül geometrilerinin molekül enerjisi üzerindeki etkisi, moleküle ait (PEY)’lerinin incelenmesi ile görülür. Molekülün enerjisi, çekirdeklerinin konumlarının bir fonksiyonudur.

Moleküler Modelleme Basamakları

2. Geometri OptimizasyonuPotensiyel Enerji Yüzeyi (PEY)

Moleküler Modelleme Basamakları

PEY üzerinde özellikle incelenen noktalar en uygun moleküler yapılara karşılık gelen yerel minimumlar (local minimum), tüm PEY üzerindeki en düşük enerjili nokta olan global minimumlar (global minimum) ve geçiş yapısına karşılık gelen eyer noktalarıdır (saddle point). Eyer noktaları minimumları birleştiren yollar üzerindeki en düşük enerjili bariyerlerdir ve dolayısıyla geçişdurumları ile doğrudan ilgilidirler.

Siklohegzanın PEY’i

Local maxima

Global minimum

Global maxima

Local minima

2. Geometri Optimizasyonu

Bir molekülün özelliklerini hesaplamak için moleküler geometriyi çok iyi tanımlamak bunun için de PEY üzerinde minimumlara karşılık gelen noktaların koordinatlarını bulmak gereklidir. PEY üzerinde minimum aramaya karşılık gelen bu işlem geometri optimizasyondur. Geometri optimizasyonu başlangıç geometrisindeki moleküler yapı ile başlar ve optimizasyon süreci boyunca PEY’i tarar.

• Bunun için ilk olarak Ep potansiyel enerji, X1m, X2

m,…. minimum enerjili noktalara karşılık gelen konumlar olmak üzere gradyan vektörü g

Moleküler Modelleme Basamakları

2. Geometri Optimizasyonu

Sonraki adımda ise gradyan vektörünü sıfır yapan noktalara ulaşılmalıdır. Bu noktalar minimum enerjili durumlara karşılık gelir.

g = (0,0,...)PEY üzerindeki bir noktada enerji ve gradyan hesabı yapıldıktan sonra bir sonraki adımda gidilecek yöne karar verilir. Çoğu optimizasyon algoritması enerjinin konuma gore ikinci türevi olan kuvvet sabitlerinden oluşan Hessian matrisi de hesaplar.Kuvvet sabitleri yüzey eğriliğini tanımladıkları için sonradan gidilecek yön ile ilgili bilgi içerirler. Optimizasyon, kuvvetin sıfır olduğu noktaya yakınsandığında süreç tamamlanmış olur. Geometri optimizasyonunda en sık kullanılan üç yöntem;

1. Basamaklı İniş (Steepest Descent)2. Eşlenik Gradyan (Conjugte Gradient)3. Newton-Raphson yöntemleridir.

Moleküler Modelleme Basamakları

Konformasyon Analizi

• Konformasyon Nedir?Bir molekülde sadece sigma bağı (tek bağ) etrafında dönmeler vardır.Sigma bağı etrafında grupların dönmesinden meydana gelen geçici molekül şekillerine molekülün konformasyonlarıdenir. Grupların sigma bağı etrafında dönmeleri sonucu molekülün uğradığı enerji değisiminin analizine ise konformasyon analizi denir.

Moleküllerin farklı konformasyonları onların farklı özellikler göstermesine sebep olabilir. Örneğin bir biyomolekülün bir fonksiyonu için o molekülün berlirli bir konformasyonda bulunması gerekir. Buda genellikle düşük enerjili konformasyonlarıdır.

Büyük biyomoleküllerin düşük enerjili haldeki konformasyonlarınıbulmak için konformasyonel analiz yapmak gerekir.

Konformasyon Analizi

Etanın Konformasyon Analizi

Hesapsal Kimya Metotları

Moleküler Mekanik

Klasik mekaniğin moleküllere uygulanmasıyla yapılan hesapsal yöntemler moleküler mekanik hesaplamalardır. Bu yöntemde atomlar küreler olarak düşünülür ve kütleleri elementlerin türüne bağlıdır. Bu yöntemde kimyasal bağlar ise yaylar olarak ele alınır ve bağların tekli, ikili, üçlü olmasına göre yayların sertliği değişir. Moleküllerde birbirine bağlı atomlar arasında farklı kuvvetler olabilmektedir. İtme ve çekmelere sebep olabilecek yükler bulunabilmektedir. Bu da bağ açısı, dihedral açılar gibi değişimlere neden olabilmektedir. Bu tür parametreleri tanımlamak içi deneysel ve teorik metotlar kullanılmaktadır.

Moleküler mekanikte klasik fizikten farklı olarak Kolomb etkileşimleri gibi bazı eşitliklerde kullanılır. Sistemin toplam enerjisini hesaplayabilmek için mümkün olabilecek tüm etkileşimler göz önünde bulundurulmalıdır. Her bir enerji terimini hesaplamada kullanılan eşitliklerin tamamı ve birleştirilmişparametreler kuvvet alanı olarak adlandırılmaktadır. Farklı molekül türleri için geliştirilmiş farklı kuvvet alanları bulunmaktadır.

Moleküler mekanik metodlar hızlı olması sebebiyle özellikle büyük moleküllerin hesaplanmasında oldukça iyi bir metottur. Fakat birçok bileşik çeşidi için elde edilebilecek parametrelerin eksik olmasından dolayı eksiklikleri bulunmaktadır. Bununla birlikte elektronları ve orbitalleri hesaba katmadığı için moleküllerin reaktivitesi ve kimyasal reaksiyonlar üzerinde çalışmalar için uygun değildir.

binlerce atomlu moleküllere, proteinlere

organikler, oligonucleotidler, peptidler, ve sakkaridler(metallo-organikler ve inorganikler)

vakum ve solvent ortamı

sadece temel hale

MD aracılığı ile termodinamik ve kinetik özelliklerin hesaplarında uygulanabilir.

Moleküler Mekanik

Moleküler mekanik çok hızlıdır.

Klasik fizik kanunlarının basit formülasyonlara sahip olması.

Kullanılan kuvvet alanları deneysel verilerle birleştirilmiştir.

Moleküler mekanik bağ yapmayan etkileşimleri belirleyemez.

Elektronik etkileri hesaba katmadığı için.

Moleküler mekanik ilaç tasarımında çok kullanılır.

Kenetlenme (docking) teknikleri moleküler mekaniğe dayanır.

Moleküler Mekanik

Moleküler Mekanik

Moleküler Mekanik

• Moleküler mekanik rutin olarak inorganik, biyolojik ve polimerik sistemlern – Yapı– Dinamik– Yüzey– Termodinamik özelliklerinin incelenmesinde kullanılır.

• Biyolojik aktivite tipleri olan Protein katlanması Enzim katalizi Protein stabilitesi Moleküler tanınma (DNA, protein ve membran komplekslerinde) Konformasyonel değişiklik (biyomoleküler fonksiyonla ilgili) Küçük moleküllerin büyük moleküllere bağlanma enerjilerinin

belirlenmesi Aminoasitlerin pKa’ları konularıyla ilgili hesaplamalarda kullanılır.

Moleküler Mekanik Uygulamaları

Moleküler Mekanik Metodunu İçeren Paket Programlar

HYPERCHEM

AMBER

GAUSSIAN

CHARMM

DL_POLY

GROMACS

LAMMPS

NAMD

XPLOR

Yaygın Kullanılan Kuvvet-Alanları (Force-Fields)

VİZULASYON PROGRAMLARI

MOLEKÜL GÖRÜNTÜLEMESİ İÇİN

GAUSSVIEW

MOLDEN

MOLEKELPYMOL

ECCE

ARGUSLAB

VMDVEGAZZ

DEEPVIEW

DISCOVERY STUDIO

JMOL

PERİYODİK SİSTEMLER İÇİNMATERIALS STUDIO

CRYSTAL MAKER

VMD

TEŞEKKÜRLER