La contraception actuelle Que peut-on attendre dans...

D R . A U R É L I E J O R I S

P L A N N I N G F A M I L I A L C H U S A I N T P I E R R E

La contraception actuelle Que peut-on attendre dans un futur

proche?

Plan

1.  Les oestroprogestatifs 2.  Les progestatifs seuls �  pilule �  implants

3.  Les dispositifs intrautérins

4.  La stérilisation définitive �  féminine �  masculine

La contraception oestroprogestative

Contraception oestroprogestative

�  Progestatif : �  Action contraceptive

÷ épaissit la glaire cervicale ÷ atrophie de l’endomètre ÷ bloque l’ovulation

�  Œstrogène : �  Contrôle du cycle

essentiellement

Contraception oestroprogestative

�  Les modifications marquantes: 1.  diminution du dosage des deux stéroïdes 2.  utilisation de progestatifs moins « androgéniques » 3.  remplacement de l’EE par l’estradiol ou son valérate

Contraception oestroprogestative

�  Réduction des doses d’EE en Europe

EE E2

Contraception oestroprogestative

�  TVE et dose EE

*P = 0,02

Lidegaard O, et al. Contraception 2002;65:187–96.

Dose EE Odds ratio (95% IC) 30-40 µg 1 (référence)

50 µg 1,6 (0,9 – 2,8) 20 µg 0,6 (0,4 – 0,9)*

Contraception oestroprogestative

�  Les modifications marquantes: 1.  diminution du dosage des deux stéroïdes 2.  utilisation de progestatifs moins « androgéniques » 3.  remplacement de l’EE par l’estradiol ou son valérate

Contraception oestroprogestative

�  Dérivés de la testostérone: �  1ème génération: acétate de noréthistérone �  2ème génération: lévonorgestrel et norgestrel �  3ème génération: désogestrel, gestodène, norgestimate,

norelgestromine et etonogestrel �  3éme bis ou 4éme: drospirenone et dienogest

�  Dérivés de la progestérone: �  Acétate de cyprotérone, acétate de chlormadinone, acétate de

nomegestrol, acétate de médroxyprogesterone

1ére génération (estranes)

2éme génération (13-éthyl gonanes)

3éme génération (13-éthyl gonanes)

3éme bis ou 4éme génération (non

éthylés)

Autres (dérivés de la P)

Norethisterone Ovysmen 35 trinovum 35

Lévonogestrel : Lowette 20, microgynon 20 et 30, noranelle 20 et nora 30, eleonor 20 et 30 microgynon 50 triaselle trigynon trinordiol Microlut, mirena, jaydess

Gestodène : Mirelle 15 Méliane 20 , harmonet 20 gestodelle 20, liosanne 20 et 30 , gestofeme 30, minulet 30, femodene 30, triodene triminulet 40+30

Drospirenone : Yasminelle, yaz, rhonya,drospibel, anabelle,armunia 20 Yasmine,drospibel armunia, rhonya 30

Acétate de cyprotérone (prégnane): Diane 35, daphné 35 claudia 35, elisamylan 35, gratiella 35

Norgestrel : Stédiril 30

Désogestrel : Mercilon 20, deso 20 et 30, marvelon 30, gracial 40+30, cerazette + génér.

Diénogest : Qlaira (valérate d’oestradiol) Louise

Acétate de medroxyprogesterone (prégnane) : Depo-provera

Norgestimate : Cilest 35 Norelgestromine : Evra patch

Acétate de chlormadinone (prégnanes) : Helen 30, Bellina

Etonogestrel : Implanon et nuvaring

Nomegestrol acétate (norprégnane): Zoely (oestradiol)

Contraception oestroprogestative

�  Coagulation �  Augmentation de facteurs procoagulants :

÷ 2,7,8, 10 et fibrinogène �  Diminution des inhibiteurs physiologiques de la coagulation :

÷ AT et protéine S �  Augmentation de l’activité fibrinolytique

÷ Diminution de la concentration du plasminogen activator inhibitor 1

è  Globalement effet thrombotique essentiellement provoqué par les œstrogènes !

Article lidegaard (2011)

Contraception oestroprogestative

�  Conclusion Lidegaard ¡  sans contraception EP :

3/10000 ¡  avec contraception EP

contenant du lévonorgestrel/norgestimate : 5-7/10000

¡  avec contraception EP contenant du désogestrel/gestodène/dropsérinone : 9-12/10000

�  En Belgique (CBIP) ¡  sans contraception EP :

0,5-1/10000 ¡  avec contraception EP

contenant du lévonorgestrel/norgestimate : 2/10000

¡  avec contraception EP contenant du désogestrel/gestodène/dropsérinone : 4/10000

¡  grossesse : 6/10000

Age et incidence de TVE

Van Hylckama Vlieg et al, BMJ 2009

AEM (agence européenne des médicaments)

�  Les conclusions de deux nouvelles études épidémiologiques confirment les résultats de la réévaluation (achevée en mai 2011) des pilules contraceptives YASMIN, YASMINELLE et YAZ par le groupe de travail Pharmacovigilance de l’Agence Européenne des Médicaments: le risque de thrombo-embolie veineuse de ces contraceptifs contenant de la drospirénone est plus élevé que celui des contraceptifs de deuxième génération (contenant du lévonorgestrel) mais est similaire à celui des contraceptifs de troisième génération (contenant du désogestrel ou du gestodène). Ce risque est cependant très faible. La balance bénéfices/risques de ces médicaments reste donc positive.

�  First choice among combined hormonal contraceptives? :

� Only one guideline makes an actual recommendation as to a first choice of combined hormonal contraceptive (Domus Medica 2012). They advise a combined pill with ≤35µg ethinylestradiol plus second generation progestogen (30µg ethinylestradiol + levonorgestrel most suitable).

Contraception oestroprogestative

�  Les modifications marquantes: 1.  diminution du dosage des deux stéroïdes 2.  utilisation de progestatifs moins « androgéniques » 3.  remplacement de l’EE par l’estradiol ou son valérate

Contraception oestroprogestative Pilules à base de 17 β - E2

Contraception oestroprogestative Pilules à base de 17 β - E2

�  Rationnel �  l’EE2 est biologiquement 100x plus puissant que le 17 β - E2

÷ 500 x plus puissant sur la concentration d’angiotensinogène ÷ 600 x plus puissant sur la concentration de SHBG è  effets métaboliques augmentés

�  Objectif �  améliorer la tolérance métabolique et vasculaire

Contraception oestroprogestative Pilules à base de 17 β - E2

Contraception oestroprogestative Pilules à base de 17 β - E2

** p <0,01

0,15

0,10

0,05

0,00

-0,05

-0,10

Cha

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incl

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n M

oyen

ne ±

ETM

(nm

ol/l)

**

Fragment 1+ 2 de la prothrombine

0,6

0,4

0,2

0,0

*

Rapport de résistance à la protéine C activée normalisé

2

0

-2

-4

-6

*

Antithrombine

7550250

-25-50-75

D-dimères

*

*** p < 0,001

Contraception oestroprogestative Pilules à base de 17 β - E2

Varia

tion

des

conc

entra

tions

de

SHBG

(nm

ol/l)

60.55% 45.96%

NS

Zoely®

(n = 42)Levonorgestrel100 µg/EE 20µg

(n = 42)

,   ,  

Variation des concentrations de SHBG entre l’inclusion et le Cycle 3 (moyenne ± ET)

1 - Gaussem P et al. Haemostatic effects of a new combined oral contraceptive, nomegestrol acetate/17beta-estradiol, compared with those of levonorgestrel/ethinyl estradiol. A double blind, randomised study. Thromb Haemost 2011;105:32 - Couzinet B et al. The antigonadotropic activity of progestins (19-nortestosterone and 19-norprogesterone derivatives) is not mediated through the androgen receptor. J Clin Endocrinol Metab 1996;81(12):4218-23Dossier de Demande d’AMM

Contraception oestroprogestative Pilules à base de 17 β - E2

�  Conclusion �  Meilleur profil/ marqueurs de la coagulation �  Peu d’effet sur SHBG, marqueur de l’oestrogènicité hépatique

et marqueur intermédiaire potentiel du risque de TEV �  Observation biologiques mais ? impact clinique réel

Contraception oestroprogestative Pilules à base de 17 β - E2

�  17-B œstradiol

¡  Progestatif : acétate de nomégestrol

¡  monophasique (24+4)

�  Valérate d’œstradiol

¡  Progestatif : diénogest ¡  quadriphasique (26+3)

Contraception oestroprogestative

�  Formes disponibles: 1.  pilules oestroprogestatives

÷  schéma 21-7 ÷  schéma 24+4 plus efficaces que les schéma de type 21+7 (suppression

plus importante de l’activité ovarienne) 2.  patch contraceptif

÷ Augmentation du risque de thrombose? ÷ Diminution de efficacité chez les obèses < ?

3.  anneau vaginal ÷ Libération quotidienne

¢  15 µg éthinylestradiol ¢  120 µg étonogestrel

÷ Pas de prise journalière requise, contrôle par l’utilisatrice, fiable, retour rapide à l’ovulation, facile, bon contrôle du cycle, faible incidence d’effets secondaires, pas de cycle entérohépatique

Contraception oestroprogestative Conclusion (1)

�  Risque de TEV augmenté avec les contraceptifs hormonaux contenant de l’ EE (tous !) de 3 à 6 X !

�  Risque augmenté par : �  Type de progestatif (~100 %) �  Dose d’œstrogène (~50 % -> 20%) �  Durée d’utilisation (~50 %) �  Age patiente

�  Mécanisme reste incertain mais < probablement d’une action pro coagulante provenant des œstrogènes et partiellement compensée par les progestatifs

Contraception oestroprogestative Conclusion (2)

�  Importance fondamentale de l’anamnèse et si antcdts familiaux de TVP : �  Bilan de coagulation �  Progestatifs seuls ou stérilet

�  ? Pilule à base d’ E2 et risque de TEV

Les progestatifs seuls

Les progestatifs

�  Pas de contrôle du cycle c.à.d. saignements imprévisibles

�  Ces saignements sont plus importants lors des 3 premiers mois puis diminuent durant la 1 ére année et se stabilisent les 2émes et 3 émes années

�  Types : �  Implant �  Injectable �  Pilule �  DIU mirena

Les progestatifs

�  Mécanisme d’action �  inhibition de l’ovulation (mais pas de suppression complète de l’activité

ovarienne) �  Augmentation de la viscosité du mucus cervical �  Diminution de la réceptivité de l ’endomètre (cf atrophie )

�  Contre-indications �  Maladie thrombo-embolique active mais OK si antcdt de maladie

thrombo-embolique �  tumeurs progesterone-dépendantes �  maladies hépatiques sévères avec perturbation des enzymes �  grossesse �  saignements d’origine indéterminée �  porphyrie aigue

Les progestatifs

�  L’implant �  Pearl index de 0.38 �  Implanon :

÷ 1 bâtonnet pour 3 ans ÷ Prix : 130 E ÷ Trocard disposable

�  Jadelle : ÷ 2 bâtonnets pour 5 ans ÷ Prix : 100 E ÷ Trocard stérilisable ÷  Importé directement

Les progestatifs

�  La pilule �  Administration orale continue

÷  3 x 28 comprimés �  75 µg désogestrel ou �  30 µg de levonogestrel par jour

�  Injectables = depot medroxyprogesterone acetate = Depo Provera = 150 mg / 3 mois = 1 injection / 3 mois �  avantages

÷  très efficace ÷  bon marché

�  désavatages ÷  hypo oestrogénémie ÷  prise de poids ÷  délai avant un retour à la fertilité

Les progestatifs Conclusion

�  Alternative efficace et variée à la contraception combinée

�  Inconvénient principal = le contrôle du cycle �  Etudes sur de nouveaux progestatifs oraux ? �  Très peu de contre indications et surtout

souvent « utilisable » lorsque la COC est contre indiquée

Les dispositifs intrautérins

Les dispositifs intra utérins

�  Risque de PID ? �  Risque de PID lors de l’insertion est bas = 0.54 % (étude sur 57000

insertions USA) �  DIU au levonogestrel : effet protecteur à long terme sur le risque de

PID �  qui tester?

÷ CDC = femme sexuellement active de < 25 ans ou plus âgée FDR �  Nullipares?

�  consensus belge: 13 « experts » �  Cuivre-DIU et LNG-DIU sont une alternative de 1er choix pour la

contraception chez la nullipare �  Donner une bonne information = fondamental !

�  Prévient la fécondation, pas un avorteur

Les dispositifs intra utérins

�  DIU Lévonorgestrel ¡  147,57 – 118,06 (levosert) ¡  5 ans notice(6 ans) – 3 ans ¡  Levonogestrel ¡  Après 24 mois

÷ 50 % aménorrhée ÷ 25 % oligoménorrhée ÷ 11 % spotting ÷ Reste : augmentation ou

normal

�  DIU Cuivre ¡  40 Euros ¡  5 ou 10 ans notice (20 ans) ¡  Hormones « free » ¡  Ménorragies

÷ Parfois anémie

Les dispositifs intra utérins Les contre indications

Un  anneau  d’argent  permet  de  le  dis.nguer  aux  ultrasons  des  autres  systèmes  intra-­‐utérins  

28 mm

Jaydess®  

 Composition 52mg  LNG 52mg  LNG 13,5mg  LNGDurée 5  ans 5  ans 3  ansDimensions 32  x  32  mm 32  x  32  mm 28  x  30  mmDiamètre  du  tube 4,75  mm 4,4  mm 3,8  mmSection  du  tube 17,7  mm² 15,2  mm² 11,3  mm²

EvoInserter  

Jaydess®  

Action locale : taux circulant plus faible

�  Jaydess : libération de 14 mcg/ jour avec diminution progressive avec le temps pour arriver à 5 mcg/ jour après 3 ans ( rappel mirena/levosert chute à 10-14 mcg/ jour après 5 ans !)

Inhibi5on  de  l’ac5vité  et  de  la  mo5lité  des  spermatozoïdes  dans  l’utérus  et  les    trompes  de  Fallope,  empêchant  la  féconda5on  

La  concentra5on  élevée  de  LNG  dans  l’endomètre  provoque  l’amincissement  de  ce  dernier  

La  glaire  cervicale  devient  plus  épaisse  et  visqueuse,  ce  qui  a  comme  conséquence  d’empêcher  les  spermatozoïdes  de  pénétrer  dans  l’utérus  

Jaydess®  n’a  pra5quement  pas  d’impact  sur  la  fonc5on  ovarienne  

Les dispositifs intra utérins Conclusion

�  Mortalité et morbidité faible !

�  Très efficace

�  Peu convenir à tout « type » de patientes, même nullipares!

�  Essentiel = bien informer les patientes !

Les techniques de stérilisation

Les techniques de stérilisation Masculines

�  Méthodes définitives et chirurgicales �  vasectomie classique �  no scalpel no needle technique è spermogramme à 3 mois pour confirmer

Les techniques de stérilisation Masculines

�  Réversibles et non chirurgicales �  plugs

÷  RISUG : Reversible Inhibition of Sperm Under Guidance

¢  Injection d’un gel intra déférentiel d’un polymère = polystyrene maleic anhydride (SMA) combiné au diméthyl sulfoxide (DMSO)

¢  Plus qu’un rôle de « bouchon » ce polymère a des vertus spermotoxiques.

¢  réversible en rinçant le canal déférent (bicarbonate de soude)

¢  efficace, effet rapide (7J), dure 10 ans

¢  Il est actuellement en phase III d’ essai clinique en Inde. (250 patients dont 1 grossesse depuis 10 ans)

÷ Vasalgel (USA)

Les techniques de stérilisation Féminines

�  méthode actuelle LAPAROSCOPIE �  2éme méthode de contraception aux USA �  Technique efficace et « safe », sous AG en one day �  Méthodes classiques (clips, « madlener »..)

Les techniques de stérilisation Féminines

�  nouvelle technique HYSTEROSCOPIE ESSURE �  micro-inserteur en polymère (polyethylène) et en métal (nickel-

titanium) de 4 cm/ 2mm

�  placé par hystéroscopie dans la partie interstitielle de la trompe

�  formation de tissu conjonctif autour des ressorts à oblitération

Les techniques de stérilisation Féminines

�  Essure �  Avantages:

÷  pas d’incision ÷  moins de douleurs post-op ÷  OK si adhérences ou atcd chirurgicaux ÷  anesthésie minimale voire aucune

�  Mais… ÷  irréversible (FIV?) ÷  efficace qu’après 3 mois ÷  imagerie de contrôle (US +/- HSG) ÷  perforation tubaire : 1 à 3% ÷  échec Risque cumulatif sur 5 ans : 2.6/1000 ÷  non remboursé en Belgique mais en cours…

La stérilisation Conclusion

�  développement de techniques mini invasives ♂ et ♀

�  peu de complications

�  en ambulatoire

�  actuellement non disponibles (RISUG) ou non remboursés (Essure) en Belgique

�  Essure « cost effective » ?

�  mauvaise réputation de la stérilisation masculine

�  regrets…

Contraception du futur

contraception du futur

�  pilules + (Fer, acide folique, DHEA)

�  pilules en continu

�  autres progestatifs (SPRM) +/- œstrogènes

�  EP injectable mensuel

�  autres patch ou anneaux (SPRM)

�  immuno-contraception (Vaccin anti HCG)

�  stérilisation masculine

Conclusion

Conclusion

�  Risque global de TVE des COC X 4

�  Risque absolu faible si absence de facteurs de risque

�  Importance de l’interrogatoire

�  Nécessité de bien connaître la patiente pour choisir

la méthode qui lui convient le mieux

�  « A chaque patiente sa contraception »

�  Nombreux essais cliniques en cours d’étude