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LA ICTERICIA NEONATAL
INTRODUCCIÓN
La ictericia neonatal es la condición que con más frecuencia se observa en la práctica
neonatológica. Su temprano reconocimiento y, en algunos casos, la instauración de una
terapéutica adecuada son tareas habituales para el neonatólogo y el pediatra. En la
mayoría de los recién nacidos la ictericia constituye un evento fisiológico y no reviste
mayor riesgo. Sin embargo, es importante conocer e identificar las situaciones en donde
será necesario efectuar estudios complementarios y decidir si se indica tratamiento.
En estos últimos años, los nuevos conceptos que se han incorporado permitieron un
mejor conocimiento de varios aspectos relacionados con la ictericia. Fundamentalmente
se ha logrado comprender mejor algunos de los mecanismos relacionados con la
etiología y se ha llegado a una mejor definición de la ictericia llamada “fisiológica”.
En este capítulo desarrollaremos un enfoque práctico del abordaje del neonato ictérico -
con especial énfasis en la diferenciación entre la ictericia fisiológica y la que no lo es- y
las técnicas usuales de tratamiento. A fin de comprender mejor los aspectos a tratar
incluiremos algunos conceptos sobre el metabolismo y la toxicidad de la bilirrubina.
METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA
La bilirrubina es un pigmento fotosensible que en su forma biológicamente activa se
comporta como una sustancia lipofílica que atraviesa las membranas celulares de
múltiples órganos.
Producción. Su origen deriva de la degradación del grupo hemo, cuya mayor fuente es
la hemoglobina eritrocitaria.
La destrucción de los glóbulos rojos aporta alrededor del 75% de la bilirrubina
producida a diario. Por cada gramo de hemoglobina que se destruye se forman 35 mg de
bilirrubina que deben ser eliminados. El 25% restante es aportado por la eritropoyesis
inefectiva, es decir, la producción de glóbulos rojos que se destruyen y no pasan a la
circulación. La degradación de la hemoglobina se efectúa en el sistema
reticuloendotelial y su producto final es la bilirrubina.
Distribución. Cuando la bilirrubina se acumula en el plasma, su baja solubilidad y
lipofilia le permiten distribuirse en varios tejidos, entre ellos en la piel, dando como
resultado la ictericia clínica. En los recién nacidos ictéricos sólo 1/3 de la bilirrubina
total del organismo está en el espacio intravascular y el intercambio entre este espacio y
el extravascular es lento.
Transporte y captación hepática. La bilirrubina circula en el plasma unido a la
albúmina (fracción indirecta o no conjugada) con la cual existe una alta afinidad,
aunque diversas situaciones la alteran. Una vez que llega al hígado es captada por el
hepatocito mediante la acción de dos proteínas intracelulares denominadas “Y” y “Z”.
Conjugación. La excreción hepática de la bilirrubina sólo puede realizarse si se ha
unido previamente el ácido glucurónico. Esta unión se llama “glucuronización” y la
enzima que lo cataliza se denomina glucuroniltransfera-sa. La bilirrubina unida a dos
moléculas de ácido glucurónico (diglucurónico de bilirrubina) se denomina “directa” o
“conjugada” (hidrosoluble).
Transporte intestinal. Una vez conjugada, la bilirrubina es excretada por la bilis
mediante un mecanismo de transporte activo en los hepatocitos. En niños, mayores y
adultos, cuando la bilirrubina llega al intestino, la mayor parte no se reabsorbe y es
eliminada en forma de estercobilina por la materia fecal. Pero en los primeros días de
vida, al contar los recién nacidos con una flora intestinal escasa, un porcentaje se
reabsorbe mediante la acción de la enzima llamada betaglucuronidasa, que transforma la
bilirrubina directa nuevamente en Indirecta, penetrando así otra vez en el torrente
sanguíneo. Este mecanismo se denomina circuito enterohepático y puede desempeñar
un importante papel en la producción de la ictericia, en especial la fisiológica asociada a
leche materna.
Toxicidad de la bilirrubina
No se conoce aún el mecanismo íntimo por el cual la bilirrubina es tóxica para el
organismo humano. Sí se sabe que es tóxica tanto in vivo como in vitro, y que su
toxicidad no se reduce sólo al sistema nervioso central (SNC). Entre los mecanismos
perjudiciales para el SNC se sabe que in vitro inhibe los procesos oxidativos en
mitocondrias aisladas, lo que disminuiría el ATP local y, como consecuencia de ello, se
alteraría el metabolismo cerebral. Diversos estudios hallaron, además, que la bilirrubina
inhibe la fosforilación proteica en preparados cerebrales libres de células, alterando
entonces las sinapsis.
Hay dos fases en la neurotoxicidad de la bilirrubina, una temprana y aguda que es
reversible si el pigmento es removido, y una lenta o tardía cuyos efectos son
irreversibles. En la toxicidad aguda están presentes ciertos signos clínicos: apatía,
somnolencia o irritabilidad, que luego desaparecen.
La impregnación del SNC por la bilirrubina se denomina kernicterus y sus signos
clínicos clásicos son: rechazo del alimento, succión débil, letargo, llanto agudo e
hipotonía en una etapa inicial, y luego, irritabilidad, hipertonía, opistótonos y
convulsiones. El kernicterus puede ser asintomático en prematuros pequeños. La
neurotoxicidad de la bilirrubina suele también manifestarse con secuelas alejadas,
siendo las más frecuentes la hipoacusia, los trastornos motores y los problemas de
conducta.
Importancia de la barrera hematoencefálica. Hasta hace unos pocos años se creía
que la única bilirrubina tóxica para el SNC era la libre, es decir, la que no está unida a la
albúmina. Actualmente se sabe que la toxicidad no depende de que la bilirrubina se
encuentre unida a la albúmina o no, ya que si bien ésta es un buen buffer, la bilirrubina
puede penetrar (de hecho así lo hace) al SNC unida a la albúmina, cuando existe alguna
alteración de la barrera hematoencefálica.
Hay varias situaciones que alteran la barrera hematoencefálica y facilitan la entrada de
bilirrubina al SNC, aumentando notablemente el riesgo de kernicterus o encefalopatía
bilirrubínica. La mayoría de los investigadores aceptan que no hay relación entre los
niveles de bilirrubina en plasma y la neurotoxicidad y tampoco se cuenta con una
adecuada evaluación para definir el riesgo de toxicidad. Si bien la conocida cifra de 20
mg/dL es, desde el clásico estudio de Hsia y col. en 1952, tomada como el valor límite
superior, ello sólo es aplicable en recién nacidos de término con enfermedad hemolítica.
En prematuros se desconoce cuáles son los valores de bilirrubina plasmática peligrosos,
por lo que es preferible tener en cuenta la presencia o no de los factores de riesgo para la
alteración de la barrera hematoencefálica, con el fin de tomar las decisiones
terapéuticas.
Algunos estudios recientes con seguimientos alejados de prematuros de muy bajo peso
(inferior a 1.500 g) muestran una mayor frecuencia de alteraciones neurológicas en
relación con niveles más altos de bilirrubinemia en el período neonatal. Sin embargo,
otros autores no encuentran los mismos resultados.
ICTERICIA FISIOLÓGICA
La mayoría de los recién nacidos tiene valores de bilirrubina en el plasma mucho
mayores que los adultos normales, en especial durante la primera semana de vida. A
esta hiperbilirrubinemia transitoria se la denomina ictericia fisiológica. La ictericia es un
signo clínico que es observable en el neonato a partir
de los 4-5 mg/dL de bilirrubinemia. Los mecanismos
principalmente implicados en la ictericia fisiológica
son los siguientes:
- Aumento de la carga de bilirrubina al hepatocito.
- Defecto de la captación hepática de la bilirrubina
plasmática.
- Defecto de la conjugación de la bilirrubina.
Definición
Estudios recientes, referidos en especial a la asociación entre ictericia y alimentación
con pecho, han mostrado la necesidad de redefinir el concepto de ictericia fisiológica.
En general, y a modo de guía, se acepta que un recién nacido tendrá ictericia fisiológica
cuando:
- La ictericia no aparece en el primer día de vida.
- Los valores de bilirrubinemia no aumentan más de 5 mg/día.
- La bilirrubina conjugada (directa) no es mayor de 2,5 mg/dL.
- Los valores superiores de bilirrubina en neonatos de término no son mayores de:
a) En neonatos alimentados con pecho: 16 mg/dL.
b) En alimentados con fórmula: 13 mg/dL.
- En prematuros (con peso superior a 1.800 g) el valor máximo no supera los 12
mg/dL.
Maisels y col. encontraron que el 6% de los recién nacidos sanos presentaba valores de
bilirrubina en plasma, superiores a 13 mg/dL y que esta circunstancia estuvo
significativamente relacionada con: alimentación con pecho, porcentaje de descenso del
peso de nacimiento, sexo masculino, diabetes materna, menor edad gestacional,
hematomas y raza oriental. La asociación más fuerte fue con la alimentación con pecho
y con el porcentaje de descenso de peso.
Etiología
Las causas de la ictericia se deben, mayormente, a las características fisiológicas del
recién nacido que motivan diversas alteraciones en los pasos metabólicos de la
bilirrubina, y a la mayor destrucción de los eritrocitos. Los mecanismos más
comúnmente implicados son los que exponemos a continuación.
Aumento de la oferta de la bilirrubina
Mayor producción. La producción normal de bilirrubina de los recién nacidos es
cercana al doble de la del adulto (± 8,5 mg/kg/día). Esto se debe a una mayor masa
globular con una rápida disminución fisiológica en la primera semana (en gran parte por
la menor vida media del eritrocito fetal) lo cual incrementa la oferta de bilirrubina al
hígado.
Circuito enterohepático. Es muy probable que el neonato reabsorba en el intestino
gran parte de la bilirrubina excretada por el hígado. Esto, como ya se señaló, se debe
principalmente a que el intestino aún no ha instaurado su flora indígena y es probable
que también se deba a una mayor actividad en el período neonatal de la enzima
betaglucuronidasa.
Disminución en la eliminación de la bilirrubina
Esto puede suceder por alteraciones en uno de los siguientes pasos o en varios de ellos:
Captación y transporte intracelular. La proteína Y se encuentra en menor
concentración en el hepatocito y logra alcanzar los niveles del adulto al quinto día de
vida en neonatos de término. Por lo tanto, es comprensible que esta fase pueda ser
deficitaria en los primeros días y que se corrija con posterioridad.
Conjugación. La enzima glucuroniltransferasa presenta una disminución de su
actividad (no de su concentración) durante los primeros tres días de vida, aumentando
luego hasta los niveles del adulto.
Excreción. Habitualmente es, adecuada y sólo en aquellos casos en los cuales hay un
trastorno hepático o una producción exagerada o masiva, puede observarse una
incapacidad para la eliminación.
Circulación hepática. El clampeo del cordón produce una cesación brusca de la sangre
oxigenada que recibía el hígado en la vida fetal (el lóbulo izquierdo hepático es el
órgano mejor oxigenado del feto). Esto podría ocasionar una insuficiencia relativa y
transitoria del hígado en los primeros días.
ICTERICIAS NO
FISIOLÓGICAS
Etiología
Estudiaremos las causas más frecuentes.
Aumento patológico de la oferta de la
bilirrubina
Enfermedad hemolítica.
Fundamentalmente causada por
incompatibilidad sanguínea fetomaterna.
En primer lugar, del sistema ABO (que es
el trastorno hemolítico más frecuente en el
neonato), del sistema Rh y de subgrupos. También se puede observar hemolisis en la
esferocitosis familiar, y en los déficit enzimáticos, de los cuales el más frecuente es la
deficiencia de la enzima glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa.
Asimismo existe hemolisis en infecciones severas (sepsis) y cuadros con falla
multisistémica (choque).
Hematomas y hemorragias. La presencia de colecciones hemáticas es de observación
frecuente en la patología neonatal. Ejemplo de esto son el cefalohematoma, los
hematomas en las presentaciones pelvianas y las hemorragias internas en el sistema
nervioso central, intestino, cavidad peritoneal, suprarrenales, etcétera.
Incremento en la reabsorción intestinal. En condiciones patológicas, la mayor
actividad del circuito enterohepático puede ser un factor que incremente de manera
notable la oferta de bilirrubina al hígado. Son ejemplos de este mecanismo el retraso en
la alimentación gástrica en recién nacidos enfermos o la presencia de obstrucción
intestinal total o parcial.
Policitemia. En estos casos los neonatos tienen un mayor volumen globular, lo cual
podría incrementar la destrucción de eritrocitos y aumentar la oferta de bilirrubina. Sin
embargo, no está bien definido si la policitemia significa un mayor riesgo de
hiperbilirrubinemia. En un estudio efectuado por nosotros no encontramos que la
ictericia fuera más frecuente en recién nacidos policitémicos que en la población
general.
Disminución patológica de la eliminación de la bilirrubina
Defectos enzimáticos congénitos. Déficit de la enzima glucuroniltransferasa: síndrome
de Crigler-Najjar, tipo I con déficit total, y tipo II en que el déficit es parcial.
Ictericia acolúrica familiar transitoria. Síndrome de Lucey-Driscoll.
ICTERICIA ASOCIADA A LA ALIMENTACIÓN CON PECHO
Esta ictericia tiene dos momentos de aparición, temprano en la primera semana de vida,
y tardío, luego de los 7 a 10 días. No se sabe si son dos formas que responden a
mecanismos etiológicos distintos o son la expresión de un mismo fenómeno que se
expresa en diferentes momentos.
Ictericia temprana
Numerosos trabajos han demostrado que los neonatos de
término alimentados con pecho tienen valores de
bilirrubina superiores a los que se alimentan con biberón.
La bilirrubina plasmática es más elevada en los niños
amamantados en los tres primeros días de vida. El valor
máximo de bilirrubina en esta forma temprana suele
presentarse en el cuarto o quinto día. Según el estudio de Maisels y col. entre el 11 y el
26% de estos niños tienen valores entre 12 y 15 mg/dL, del 5 al 10% superan los 15
mg/dL, pero sólo el 1% tiene más de 18 mg/dL. El mismo autor encuentra que en los
alimentados con biberón un 6 a un 8% llegan a valores entre 12 y 15 mg/dL y sólo un
0,5 a un 2% superan esta última cifra. Los percentilos de los valores máximos de
bilirrubinemia en la población estudiada por Maisels determinaron que el percentilo 97
de la bilirrubinemia en recién nacidos alimentados con pecho es de 15,7 mg/dL, y en los
alimentados con biberón de 12,4 mg/dL.
La etiología de la hiperbilirrubinemia asociada a la leche materna no es clara y existen
varias teorías. Un aumento del circuito enterohepático, relacionado con una mayor
reabsorción de la bilirrubina en el intestino es uno de los mecanismos implicados.
Varios estudios han tratado de relacionar esta mayor reabsorción con diversos motivos.
Tal vez las evidencias más firmes orienten a que las variaciones en la composición de la
leche en algunas madres puedan explicar, por lo menos en forma teórica, este
mecanismo. La presencia en la leche de algunas madres de una actividad muy elevada
de la lipoproteína lipasa provocaría la liberación de ácidos grasos en el intestino del
niño, los que luego serían transportados hacia la sangre y, al llegar al hígado,
disminuirían la conjugación a través de una competencia entre la bilirrubina y los ácidos
grasos por su unión con la proteína Z. Un aumento de los ácidos grasos no esterificados
(NEFA en la literatura inglesa) observado en la leche de ciertas madres podría también
producir una mayor reabsorción intestinal de la bilirrubina, así como un efecto
inhibitorio sobre la glucuronización. Asimismo, valores más elevados en el contenido
lipídico en la leche se han relacionado también con una mayor frecuencia de ictericia.
En un estudio realizado por nosotros los valores de grasa en la leche, medidos 48 horas
después del nacimiento, fueron significativamente mayores en las madres cuyos niños
presentaron ictericia. Además, es factible que el menor aporte calórico que reciben los
niños amamantados desempeñe algún papel. La disminución de calorías o el ayuno
aumentan los niveles de bilirrubina plasmática y, en algunos estudios, los neonatos
alimentados con pecho tienen un descenso ponderal mayor que los alimentados con
fórmulas lácteas, aunque existen controversias acerca de este hecho. Es importante
señalar que el suplemento con agua y glucosa no disminuye los valores de bilirrubina en
los bebés amamantados y por el contrario puede incrementarlos.
Ictericia tardía
La bilirrubinemia, luego de la primera semana, en lugar de descender comienza a
elevarse en alrededor del 1 al 3% de los niños amamantados. Los valores suelen superar
los 10 mg/dL y, en general, se mantienen altos varias semanas (o en algunos casos hasta
10-12 semanas). Las cifras máximas ocurren entre la 2a y la 4a semana y,
habitualmente, no superan los 15 a 16 mg/dL, aunque pueden ser mayores de 20 mg/dL.
Según nuestro criterio, no es necesario tomar una medida terapéutica excepto que la
bilirrubina persista con cifras elevadas (más de 18 a 20 mg/dL), en cuyo caso suele ser
conveniente indicar luminoterapia (véase luego). Es necesario explicar muy bien a la
madre los motivos de la ictericia a fin de que ella no atribuya a su leche efectos
perjudiciales, lo cual puede motivarla al abandono del amamantamiento, que de ninguna
manera se justifica.
Las causas de la ictericia tardía, al igual que la forma temprana, tampoco son muy
claras. Inicialmente, y durante muchos años, se supuso que el mecanismo principal se
debía a la acción inhibitoria sobre la conjunción hepática de un esteroide presente en la
leche de algunas madres, el 3-alfa 20-beta pregnandiol.
Sin embargo, parecería que es más probable que tenga un papel más importante el
aumento de los ácidos grasos no saturados que, en forma similar a lo que ocurriría en las
formas tempranas, inhiben la conjugación de la bilirrubina.
Ictericias prolongadas
Cuando los valores de bilirrubinemia indirecta se mantienen elevados luego de los 7 a
10 días (en neonatos con peso mayor de 2.500 g) estamos en presencia de una ictericia
prolongada. Las tres causas más frecuentes que explican este hecho son: el nacimiento a
las 37 semanas o antes, la incompatibilidad del sistema ABO y la ictericia tardía
asociada a la leche materna. Otro diagnóstico que debe siempre sospecharse es el
hipotiroidismo, aun cuando no se observe ningún otro signo clínico anormal. Otras
causas mucho menos frecuentes son la estenosis pilórica y el síndrome de Crigler-
Najjar.
PLAN DE ESTUDIOS EN EL RECIEN NACIDO ICTÉRICO
Al encontrarnos frente a un recién nacido que presenta ictericia nos planteamos
habitualmente una serie de preguntas: ¿cuán ictérico está?; esta ictericia ¿es fisiológica
o no lo es?; ¿cuál es su etiología?; ¿requiere tratamiento? Para resolver estas dudas
debemos principalmente recurrir a un interrogatorio dirigido, a un cuidadoso examen
clínico y, en ciertas ocasiones, a la ayuda del laboratorio. En la tabla 63-5 están
indicadas, a modo de guía, las recomendaciones de la Academia Norteamericana de
Pediatría sobre cuáles son los factores que deben tenerse en cuenta frente a un recién
nacido ictérico.
Los aspectos más importantes son:
Interrogatorio. Se deben averiguar los antecedentes de ictericia y anemia crónica
familiar. En especial debe interrogarse sobre los hijos anteriores, su sexo y si
necesitaron tratamientos especiales. Es necesario tener en cuenta las características
raciales; por ejemplo, los orientales, griegos e italianos del sur tienen mayor incidencia
de ictericia producida por el déficit enzimático de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa.
Factores a ser considerados cuando se evalúa a un recién nacido con ictericia
Factores que sugieren enfermedad hemolítica
- Historia familiar de enfermedad hemolítica.
- Comienzo de la ictericia en las primeras 24 h de vida.
- Un incremento de la bilirrubina > 0,5 mg/dL/h.
- Palidez, hepatoesplenomegalia.
- Origen étnico que sugiera deficiencia de G6PD.
- Insuficiente respuesta a la luminoterapia.
Signos que sugieren la presencia de una enfermedad de base en donde la ictericia puede
ser una de sus manifestaciones.
- Vómitos.
- Letargía.
- Escasa alimentación.
- Hepatoesplenomegalia.
- Excesiva pérdida de peso.
- Apnea.
- Inestabilidad térmica.
- Taquipnea.
Signos de ictericia colestática que hacen necesario descartar atresia de vías biliares u
otras causas de colestasis.
- Orina oscura (coluria).
- Hipocolia o acolia.
- Ictericia persistente por más de 3 semanas.
G6PD: glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa.
Fuente: American Academy of Pediatrics. Practice parameter: Management of
hyperbilirrubinemia in the healthy term newborn.
Es necesario recabar todos los datos posibles correspondientes al embarazo y al parto,
en especial la ingesta de drogas, las infecciones, la presencia de asfixia y la inducción
con oxitocina.
Examen clínico. La ictericia sigue una distribución cefalocaudal. En la cara se hace
evidente cuando la bilirrubinemia alcanza los 5 mg/dL, mientras que un neonato
completamente ictérico tiene 18 mg/dL o más. Para poder estimar el grado de la
ictericia el niño debe estar desnudo, expuesto a una buena intensidad de luz diurna u
otra fuente potente de luz blanca.
En el examen físico es importante determinar si hay hepatomegalia, esplenomegalia,
hematomas (en especial cefalohematomas), púrpura y otros signos que puedan orientar
el diagnóstico.
Determinaciones de laboratorio. Cuando la ictericia no se encuadra dentro de los
límites fisiológicos, en especial en neonatos alimentados con biberón, o si hay alguna
patología concomitante, o si se trata de neonatos con menos de 38 semanas o peso
inferior a 2.500 g, es necesario efectuar ciertas determinaciones de laboratorio. Estas
deben respetar un orden cronológico basado en su utilidad, en los antecedentes, en los
datos clínicos y en la probabilidad estimada de que una afección esté presente. Las
siguientes son sólo las determinaciones iniciales; según cada caso, se evaluará la
necesidad de otros estudios: dosaje de bilirrubinemia (total y directa) y hematocrito,
grupo sanguíneo, Rh y prueba de Coombs directa, grupo sanguíneo, Rh y Coombs de la
madre.
El estudio del Rh, grupo sanguíneo y la prueba de Coombs indirecta en la madre deben
efectuarse sistemáticamente en el embarazo. Asimismo es conveniente que todo neonato
sea agrupado con la sangre de cordón.
Orientación diagnóstica en ictericias no fisiológicas
En estos casos es conveniente comenzar el estudio de la enfermedad descartando las
formas comunes de incompatibilidad sanguínea maternoinfantil, en especial del sistema
ABO y Rh. El primer paso es comprobar el Rh de la madre, ya que la eritroblastosis por
incompatibilidad Rh, si bien actualmente es mucho menos frecuente, resulta la
enfermedad hemolítica más severa. Si la madre es Rh negativo debemos contar con
rapidez con el Rh y la Coombs directa del recién nacido. Cuando se trata de una
eritroblastosis fetal la Coombs es siempre positiva. Si la madre es del grupo O y el
neonato A o B, estamos en presencia de una incompatibilidad ABO. En estos casos es
conveniente solicitar:
a) Detección de anticuerpos inmunes (IgG) anti-A o an- ti-B en el suero materno:
títulos de 1/4 o mayores, están indicando enfermedad hemolítica ABO.
b) Prueba de Coombs directa: si es negativa no excluye el diagnóstico de enfermedad
hemolítica ABO, ya que sólo es positiva en un 50 a un 75% de las veces.
c) Frotis de sangre periférica: para buscar signos de hemolisis, en especial esferocitos y
eritroblastos.
d) Recuento de reticulocitos: suele estar aumentado, como en todo proceso hemolítico
y en general supera el valor de 4,5%. Lo normal es de 0,5 a 2% en neonatos de
término y en prematuros son más altos (un 6% o más).
Es importante señalar que no todo recién nacido con incompatibilidad ABO tiene
enfermedad hemolítica (esto significa títulos matemos anti-A o anti-B elevados,
esferocitosis y reticulocitosis). En un estudio nuestro, sólo el 4,6% de 589 recién
nacidos ABO incompatibles, tuvieron enfermedad hemolítica y la frecuencia de esta
enfermedad en 5.368 neonatos estudiados fue de 1 cada 200 recién nacidos vivos
(0,5%). Constituye el trastorno hemolítico más frecuente del período neonatal.
TRATAMIENTO
Las medidas terapéuticas habituales se basan en cuatro mecanismos de acción:
eliminación de la bilirrubina por vías alternativas de excreción (luminoterapia),
remoción mecánica de la bilirrubina (exanguinotransfusión), aceleración de la
eliminación por vía fisiológica (inductores enzimáticos) y disminución de su absorción
intestinal (agar y otras sustancias). A ellos se agregó recientemente otra terapéutica que
consiste en reducir la producción de bilirrubina por inhibición de su formación en el
paso de hem a bilirrubina: protoporfirinas.
De todos ellos la luminoterapia es la más utilizada y su efectividad ha sido demostrada
de modo amplio en múltiples estudios. En las formas severas, donde se debe eliminar
bilirrubina más rápidamente y además es necesario remover anticuerpos, la
exanguinotransfusión sigue siendo la mejor alternativa. Los otros tratamientos
mencionados se emplean con poca frecuencia.
Luminoterapia
Este método se basa en la capacidad que tiene la luz de actuar sobre la bilirrubina a
nivel de la piel. La bilirrubina es una de las pocas moléculas en el ser humano que es
fotorreceptora (absorbe la luz). Cuando recibe cierta cantidad de luz, entra en un estado
de excitación fotoquímica y se produce entonces, por diferentes vías, su transformación
en otros fotoproductos con mucha probabilidad de ser menos tóxicos.
Mecanismos de acción
Existen dos formas bien conocidas mediante las cuales actúa la fototerapia.
Fotooxidación. Es una vía secundaria (por lo menos in vitro) y lenta. Mediante este
mecanismo, la bilirrubina produce otros productos de menor color que son lo
suficientemente pequeños como para ser excretados por la orina.
Fotoisomerización. Es la vía principal de excreción de la bilirrubina. La
fotoisomerización significa la conversión de una molécula en otra molécula isomérica
por acción de la luz. Isómeros son las moléculas que tienen idéntica composición
atómica, pero cuyos átomos están situados en diferente posición, razón por la cual sus
propiedades fisicoquímicas y biológicas difieren de las propiedades de las moléculas
originales.
Hay dos vías de fotoisomerización: la primera da lugar a un isómero constitucional, la
lumirrubina, que se puede excretar por la bilis sin necesidad de glucuronización. Su
ritmo de formación es lento, pero después de producida es rápidamente captada por el
hígado, por lo que su concentración en sangre es muy baja. Una vez excretada la bilis, la
lumirrubina no vuelve a convertirse en bilirrubina, ya que es un proceso irreversible. La
segunda vía es la fotoisomerización geométrica que produce un isómero llamado 4Z15E
(la bilirrubina es 4Z15Z). El isómero 4Z15E se excreta por la bilis sin necesidad de
conjugación, pero al contrario de la lumirrubina es reversible en la oscuridad y cuando
está libre, como sucede en la bilis, por lo que vuelve a convertirse en bilirrubina. La
captación hepática del isómero es lenta por lo que se acumula en el plasma. La utilidad
de esta vía es que pocos minutos después de colocar a un niño bajo una lámpara ya hay
un porcentaje de bilirrubina que se mide, o sea el isómero (aproximadamente un 20%).
Éste es menos tóxico que la bilirrubina ya que su lipofilia es menor y, por lo tanto, es
poco probable su fijación en el sistema nervioso.
La vía de la lumirrubina, si bien es más lenta, constituye seguramente el mecanismo
principal de excreción de la bilirrubina del organismo, puesto que como señalamos es
un proceso irreversible.
Indicaciones
En los últimos años un mejor conocimiento del metabolismo y de la toxicidad de la
bilirrubina y una más adecuada definición de la ictericia fisiológica, han permitido
reducir de una manera sustancial las indicaciones del tratamiento, en especial en los
recién nacidos de término sanos, alimentados con pecho. En la actualidad se aceptan, en
estos niños, niveles plasmáticos de bilirrubina más elevados sin necesidad de
luminoterapia. Siempre es importante individualizar las indicaciones de acuerdo con la
situación de cada niño y tener en cuenta sus antecedentes, su cuadro clínico y los
factores agravantes. Sin embargo, resulta útil que cada servicio tenga una guía
orientadora acerca de las indicaciones terapéuticas para disminuir las posibilidades de
cometer errores, ya sea por indicaciones innecesarias de tratamiento (que es lo más
frecuente) como por su omisión. En la tabla 63-6 están señaladas las pautas que
actualmente empleamos en nuestro servicio en neonatos de término sanos con ictericia.
En los recién nacidos prematuros o con peso inferior a 2.700 g las indicaciones son más
difíciles de determinar y en general van a depender de las condiciones clínicas. A modo
de guía puede ser útil tener como referencia los valores señalados en la tabla 63-7.
Aplicación
No hay un método estándar para administrar la luminoterapia y suelen observarse
variaciones entre las unidades neonatales. El método utilizado con mayor frecuencia en
nuestro medio consiste en la exposición del neonato desnudo bajo una lámpara con
tubos de luz fluorescente de día. También se emplean la luz azul especial y la luz verde,
que pueden tener una acción ligeramente superior, aunque sin significado importante.
Sin embargo tanto la luz azul como la verde modifican el color de la piel y no permiten
reconocer cianosis o palidez y suelen producir mareos, náuseas y molestias oculares en
el personal de la unidad. Una práctica adecuada sería la de combinar tubos de luz de día
con algunos de luz azul o verde (éstos colocados en la zona central), así se evitan los
trastornos indeseables de estas luces. También se emplean lámparas halógenas mediante
un spot, en especial con los neonatos que están en incubadoras. Otros sistemas, como
los de fibra óptica, ya sea a través de una lámpara de alta intensidad o mediante un
colchón especial, se emplean asistencialmente. Más allá del sistema que se use, lo que
en realidad importa es la intensidad de la luz, ya que la efectividad del tratamiento va a
estar principalmente relacionada con ese aspecto.
Recomendaciones
El recién nacido debe tener expuesta toda su piel a la luz. No es necesario que tenga
pañales.
La fuente de luz debe colocarse a una distancia no mayor de 30 a 40 cm y de ser
posible, a menor distancia.
En neonatos con valores elevados de bilirrubina emplear 2 equipos de luminoterapia
(p. ej., uno con tubos y otro con lámpara halógena).
Los ojos deben estar tapados con el fin de evitar un posible daño en la retina.
Controlar que el elemento usado para tapar los ojos no se desplace y obstruya la
nariz, ya que puede provocar apneas.
Debe controlarse el peso a diario ya que bajo luminoterapia aumenta la pérdida
insensible de agua. Si la pérdida de peso en relación con el peso de nacimiento es
mayor de un 10%, conviene aportar suplemento. No indicar suplementación con
agua y dextrosa en forma sistemática.
No está indicado,
excepto en situaciones
especiales, la interrupción de
la lactancia.
En el momento en
que la madre amamanta al
niño debe retirarse la
protección ocular para
favorecer una mejor
interacción madre-hijo.
La zona de la piel expuesta a la luz se vuelve más blanca, por lo cual la observación
no permite la evaluación clínica de la ictericia. Por esta razón, es conveniente
controlar las cifras de bilirrubinemia en forma periódica: cada 6a 8 h en las ictericias
hemolíticas y en los neonatos con valores elevados, y cada 12 a 24 h en las no
hemolíticas.
Es necesario controlar la temperatura corporal cada 6- 8 h.
Efectos adversos
Se han atribuido al procedimiento muchas complicaciones, pero ninguna es decarácter
severo. El seguimiento a largo plazo de los niños expuestos a fototerapia no ha
encontrado efectos adversos atribuibles al tratamiento. Los efectos colaterales más
frecuentes sonerupciones morbiliformes, exantemas, eritemas, respiración irregular,
deposiciones desligadas, conjuntivitis^. etc. No suelen revestir importancia y en general
desaparecen al suspender la luz.
Se han descrito otros efectos adversos potenciales, tales como mayor frecuencia de la
persistencia del conducto arterioso, trombocitopenia e hipocalcemia, pero parecería que
ninguno de ellos contraindica el uso de la fototerapia cuando su empleo es adecuado.
En las hiperbilirrubinemias con predominio directo se produce el fenómeno del “niño
bronceado”, por desnaturalización de la fracción conjugada en la piel. Esta coloración,
si bien no reviste gravedad, puede permanecer durante bastante tiempo luego de
suspendida la terapéutica. Por tal motivo no es aconsejable la luminoterapia si la
fracción directa de la bilirrubina es mayor de 2,5 mg/dL.
Por lo tanto, según los conocimientos actuales, la fototerapia parece ser un tratamiento
seguro, sin embargo algunos estudios han observado efectos indeseables no
directamente relacionados con el procedimiento pero sí como su consecuencia. En
especial se ha descrito una menor incidencia de alimentación con pecho y mayores
consultas en el primer mes de vida, aunque no es claro si este efecto es debido a la
ictericia per se o al tratamiento lumínico. Sin embargo es conveniente enfatizar que las
indicaciones terapéuticas deberán ser siempre justificadas, evitando su uso innecesario y
los excesos en la duración del tratamiento. La tendencia en los últimos años a disminuir
su empleo ha redundado de un modo beneficioso en la relación madre-hijo y ha
reducido los costos de la atención neonatal.
Luminoterapia continua versus intermitente
Los resultados de estas dos modalidades son dispares según los estudios clínicos
publicados. Un esquema de 15 min de luz cada 60 min podría ser efectivo, pero en
general, esta técnica no ha reemplazado a la exposición continua que es la más
empleada. Tal vez el modo intermitente pueda ser útil en prematuros pequeños para
reducir la pérdida insensible de agua o en niños grandes que se sobrecalientan.
Exanguinotransfusión
Este procedimiento -el primero utilizado con éxito en el tratamiento de la
hiperbilirrubinemia- se basa en la remoción mecánica de sangre del recién nacido por
sangre de un dador. En la actualidad se lo emplea principalmente en la eritroblastosis
fetal por incompatibilidad Rh, en donde sus efectos más importantes son remover
anticuerpos, corregir la anemia y sustraer la bilirrubina del comportamiento
intravascular. En la enfermedad hemolítica ABO sus indicaciones se han reducido de un
modo notable en los últimos años, ya que en la mayoría de los neonatos afectados el
ritmo de hemolisis no es importante y la bilirrubinemia tiende a estabilizarse luego de
un rápido aumento en las primeras horas de vida.
Las indicaciones de exanguinotransfusión se encuentran especificadas en la tabla 63-8, a
modo de una orientación 'práctica. No hay una definición clara sobre cuáles son los
niveles de bilirrubina realmente peligrosos para el sistema nervioso y, excepto en los
recién nacidos con eritroblastosis fetal, la experiencia no ha permitido identificar un
nivel de bilirrubina en el cual los riesgos del kernicterus sean mayores que los de la
exanguinotransfusión. Para definir la indicación deben tenerse en cuenta distintas
variables, tales como la edad gestacional, el peso al nacer, la edad posnatal (en horas), la
condición clínica, el ritmo de aumento del pigmento y otros factores como: asfixia
perinatal, acidosis (en especial la respiratoria) y la patología agregada.
Sangre a utilizar en la exanguinotransfusión. Lasangre se conserva en dos clases de
anticoagulantes: ACD (citrato ácido-dextrosa) y CPD (citrato fosfato-dextrosa). Estos
conservadores tienen efectos metabólicos definidos durante la exanguinotransfusión y
después de ella.
El ácido cítrico disminuye el pH de la sangre almacenada a 7,20 con el CPD y a 7,00 o
menos con el ACD. Además, el citrato actúa sobre el calcio y el magnesio ionizados, los
cuales disminuyen durante la exanguinotransfusión. La sangre con ACD y con CPD
tiene un alto contenido de dextrosa (300 a 500 mg/dL), por lo que puede producir
hipoglucemia luego de finalizado el procedimiento (en especial en la eritroblastosis
severa). El ácido cítrico se metaboliza en el hígado transformándose en bicarbonato y es
debido a este fenómeno que se observa alcalosis metabólica luego del procedimiento,
que puede persistir durante 72 a 96 horas.
Hay experiencias exitosas con el uso de sangre fresca heparinizada para efectuar la
exanguinotransfusión. En nuestro medio no se la emplea de un modo habitual, pero
puede ser útil en ciertas situaciones clínicas, por ejemplo en neonatos con coagulación
intravascular diseminada y, también, cuando no se dispone de sangre de banco
adecuada.
Elección del grupo y Rh. En los neonatos con incompatibilidad Rh debe utilizarse
sangre isogrupo con Rh negativo. Por ejemplo, si la madre es A negativa y el niño O
positivo, la sangre debe ser O negativa.
En cambio, en la enfermedad hemolítica ABO deben utilizarse glóbulos O con plasma
del isogrupo del recién nacido, o plasma AB.
Tiempo de conservación. La sangre debe tener menos de dos días de almacenamiento,
preferentemente no más de 24 horas. Esto es debido al aumento de los niveles de
potasio (que se incrementan con el tiempo), lo cual puede ocasionar hipercalemia
durante el procedimiento, con riesgo de-un paro cardíaco.
Cantidad de sangre a utilizar. Se debe intercambiar un volumen aproximado a dos veces
la volemia del recién nacido. Para calcular el volumen total se puede utilizar la siguiente
fórmula:
Peso corporal (g) x 0,08 x 2 = mL de sangre total a intercambiar (en los prematuros de
muy bajo peso multiplicar por 0,09).
Volumen de cada recambio. No debe exceder de 2 a 4 mL/kg de peso. Lo ideal es
realizar el procedimiento en forma isovolumétrica, es decir que al mismo tiempo entra y
sale un volumen igual de sangre.
Temperatura de la sangre. La sangre almacenada se conserva en la heladera entre 2°C
y 5°C, por lo que debe calentarse a una temperatura de 36°C a 37°C. El calentamiento
se hará lentamente, pues de lo contrario se puede producir hemolisis masiva.
Cuidados del recién nacido. Es imprescindible un adecuado control clínico antes y
durante el procedimiento. Asimismo se deben monitorear los parámetros vitales en
forma continua (véase tabla 63-9). Ante cualquier alteración de alguno de ellos se
suspenderá transitoriamente el recambio hasta la normalización. De persistir la
alteración, no debe continuarse con el procedimiento.
Técnica del procedimiento. Existen varios métodos. El más empleado durante muchos
años, y que aún se usa, es aquel en el cual el recambio se efectúa por una sola vía, la
vena umbilical, utilizando una jeringa con dos llaves de tres vías. Sin embargo, en los
últimos años se empleó con mayor frecuencia un método que permite el recambio
isovolumétrico. Este se puede practicar a través de la arteria y la vena umbilical, o con
alguno de estos vasos y una vena periférica, o eventualmente, entre arteria y vena
periférica. Nosotros utilizamos como primera opción la arteria y la vena umbilical. En
caso de que no se pueda canalizar la arteria hay dos opciones: se usa la vena umbilical
para extraer sangre y una vena periférica para inyectar o se practica el recambio a través
de la vena umbilical. En situaciones en donde esta vena no sea utilizable será necesario
recurrir a la canalización quirúrgica de una vena de buen calibre (por lo general la
yugular externa).
Son necesarias dos personas para la realización del procedimiento: un operador y un
ayudante. Este último es el encargado de controlar al recién nacido durante el
procedimiento y anotar la cantidad de sangre recambiada. Ambos deben estar vestidos
con equipo quirúrgico. Es necesario contar con elementos para reanimación:
laringoscopio, tubos endotraqueales, fuente de oxígeno, bicarbonato (1/3 molar),
adrenalina (1/1.000) y atropina.
El tiempo de duración del procedimiento es de aproximadamente 1 hora, pero debe
prolongarse en neonatos de alto riesgo y en los prematuros.
Complicaciones. Las más frecuentes son la hipotermia y la hipocalcemia. Las
complicaciones más serias son las alteraciones cardíacas y respiratorias: arritmias,
bradicardia, paro cardíaco y apneas. Las causas pueden estar motivadas por la patología
de base (p. ej., hidrops) o por alguna acción iatrogénica, como usar sangre con elevado
contenido de potasio, exceso del volumen que se recambia por vez, disminución
accidental de la fracción inspirada de oxígeno, etcétera.
Entre las complicaciones posteriores al procedimiento las más importantes son la
infección bacteriana y la enterocolitis necrosante (ECN). En muchos servicios de
neonatología se indican antibióticos como medida profiláctica, pero esto no ha
demostrado ser efectivo. La presencia de ECN parece ser mayor cuando el catéter
venoso umbilical ha permanecido en el hígado (sistema porta) durante el procedimiento.
Otros tratamientos
Fenobarbital
Este fármaco es un potente inductor enzimático que ha demostrado aumentar
laconjugación y excreción de la bilirrubina.
Numerosos estudios han demostrado que la administración del fármaco a la madre
embarazada, al niño desde el nacimiento o a ambos, disminuye la concentración de
bilirrubinemia en la primera semana de vida.
Sin embargo, su empleo es relativamente limitado ya que se cuenta con un tratamiento
más efectivo y seguramente más inocuo como es la fototerapia. Combinando ésta con
fenobarbital se comprobó que la disminución de la bilirrubinemia no es más rápida que
con la luminoterapia sola.
Utilizamos el fenobarbital en pocas ocasiones, como por ejemplo: algunos neonatos con
ictericias prolongadas, con valores de bilirrubinemia elevados y cuya respuesta a la luz
no haya sido efectiva (en especial si existe un déficit enzimático); en prematuros con
hematomas múltiples, y en recién nacidos con colestasis. Se administra una dosis inicial
de 10 mg/kg y luego 5 mg/kg/día, con preferencia por vía intravenosa o intramuscular.
El tratamiento se mantiene durante 5 días. Se debe recordar que la acción terapéutica del
fenobarbital no es inmediata y que se logra sólo después de 48 h de administrado.
Agar
Entre las sustancias que disminuyen la absorción de bilirrubina el agar es una de las que
mereció mayor atención. Sus resultados son contradictorios ya que la mayoría de los
estudios no han sido controlados. Recientemente, en un estudio con placebo, se .halló
una reducción más efectiva de la bilirrubina cuando se utilizó luminoterapia y agar
juntos que con luminoterapia sola.
Tin-protoporfirina
Se ha propuesto la utilización de una sustancia: tin-protoporfirina, para el tratamiento de
la hiperbilirrubinemia neonatal. La forma en que actúa la protoporfirina se basa en la
inhibición de la formación de la bilirrubina, mediante su acción sobre el paso de la
conversión del hem en bilirrubina. La bilirrubina se forma del hem y luego es
convertida, en el hígado, en derivados glucurónicos para poder ser excretada. La tin-
protoporfirina compite en la unión del hem con la enzima hemoxigenasa e impide
entonces la transformación del hem en biliverdina, el antecesor de la bilirrubina (véase
fig. 63-1). Kappas y col. utilizaron tin-protoporfirina para prevención y el tratamiento
de 122 RN con enfermedad hemolítica ABO. En los recién nacidos, que recibieron dosis
de 0,75 mol/kg y que fue administrada cada 24 h (2 o 3 dosis), se observaron que los
valores de bilirrubina plasmática eran más bajos en el grupo tratado. Ambos grupos
recibieron además, fototerapia. Los resultados de estos primeros estudios, si bien no
fueron muy significativos, crearon una expectativa importante sobre esta modalidad de
tratamiento. Sin embargo, hasta el momento se encuentra en terreno experimental. Si
futuros estudios confirman su efectividad y demuestran que es una droga segura, en
cuanto a efectos adversos, sin duda podrá ser una buena alternativa terapéutica.