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La neurobiologia della La neurobiologia della dipendenza da farmacidipendenza da farmaci
6 marzo 2006 marzo 20033
meccanismi meccanismi di azione di azione
delle droghe delle droghe nel cervellonel cervello
metodi e potenzialità
della ricerca in ambito
neuroscientifico
approccio razionale al
dibattito e alla riflessione sul
tema dell’uso di sostanze
stupefacenti
spunti per una riflessionespunti per una riflessione
Definizione medico-clinica di tossicodipendenzaDefinizione medico-clinica di tossicodipendenza(dal sito web della Società Italiana di (dal sito web della Società Italiana di Farmacologia)Farmacologia) «l’uso compulsivo di sostanze dovuto alla necessità «l’uso compulsivo di sostanze dovuto alla necessità
di evitare i disturbi psicofisici dell’astinenza ed di evitare i disturbi psicofisici dell’astinenza ed associato ad una serie di alterazioni patologiche associato ad una serie di alterazioni patologiche derivanti dall’esposizione cronica ad alte dosi delle derivanti dall’esposizione cronica ad alte dosi delle sostanze stesse e dei loro contaminanti»sostanze stesse e dei loro contaminanti»
Da una conferenza stampa del vice presidente Da una conferenza stampa del vice presidente del Consiglio, febbraio 2002del Consiglio, febbraio 2002 «Per noi la droga è droga: non c’è nessuna «Per noi la droga è droga: non c’è nessuna
distinzione tra pesante o leggera»distinzione tra pesante o leggera»
un’altra dicotomia!un’altra dicotomia!
dipendenza“fisica”
dipendenza“psicologica”
La scienza dei bernoccoli La scienza dei bernoccoli cerebralicerebrali
Causalità
Idealismo
Calcolo Comportamenti alimentari
Eventualità
Localizzazione
ComparazioneNatura umana
BenevolenzaImitazioneSpiritualitàVenerazioneSperanzaCoscienziosità
Cautela
Fermezza
Auto-stima
Continuità
Combattività
Costruttività
Capacità amatorie
visione
visionespaziale
sensazionisomatiche
movimento
capacitàdi giudizio
linguaggio udito
percezionedi oggetti
coordinazionemotoriaemozioni
Riflesso Riflesso patellarpatellaree
vie nervosevie nervose
• la sensazione la sensazione di doloredi dolore
• la risposta la risposta motoria allo motoria allo stimolo stimolo dolorificodolorifico
aree aree visive visive nel nel macacomacaco
Aree e Aree e vie vie visivevisive
vie nervosevie nervose
Circuiti del linguaggioCircuiti del linguaggio
Prima di tutto:Prima di tutto:come facciamo a sapere come facciamo a sapere dell’esistenza nel cervello dell’esistenza nel cervello di un sistema della di un sistema della “ricompensa”?“ricompensa”?
The reward systemThe reward system
reward system
Premendo la leva,Premendo la leva,il ratto si auto-il ratto si auto-somministra somministra minuscole scariche minuscole scariche elettriche che elettriche che attivano una attivano una specifica area di specifica area di cervellocervello
((“rinforzo “rinforzo positivo”positivo”))
mmmm
nucleus accumbens
human accumbens & VTA
Nucleus Accumbens(NAc)
&
Ventral Tegmental Area (VTA)
sistema dopaminergico
sostanza nera
nucleo caudato
putamen
nucleo accumbens area
tegmentale ventrale
il circuito della il circuito della “ricompensa”“ricompensa”
il circuito della il circuito della “ricompensa”“ricompensa”
VTAVTA
accumbensaccumbens
Neurone Neurone dopaminergidopaminergi
coco
alla alla corteccia corteccia
frontalefrontale
Autosomministrazione di Autosomministrazione di dopaminadopamina
mmmm Il ratto si Il ratto si
autosomministrerà autosomministrerà dopamina...dopamina...
Ma solo se questa Ma solo se questa viene iniettata in viene iniettata in VTA o accumbensVTA o accumbens
Non si ottiene lo Non si ottiene lo stesso effetto con stesso effetto con altri altri neurotrasmettitorineurotrasmettitori
reward circuit
nucleo accumbens
area tegmentale
ventrale
oggi sappiamo che la stimolazione provoca un aumento della quantità di dopamina rilasciata dai neuroni dell’area VTA nell’accumbens
L’importanza della L’importanza della dopaminadopamina
• In seguito all’autostimolazione, una maggiore In seguito all’autostimolazione, una maggiore quantitquantità dià di dopamina dopamina viene rilasciata nel viene rilasciata nel circuitocircuito
• Se il rilascio di dopamina viene impedito (o Se il rilascio di dopamina viene impedito (o con un farmaco o lesionando il circuito) il con un farmaco o lesionando il circuito) il ratto non preme la barraratto non preme la barra
• Dunque ora conosciamo (alcune delle) Dunque ora conosciamo (alcune delle) strutture anatomiche e le sostanze chimiche strutture anatomiche e le sostanze chimiche implicate nel sistema della ricompensaimplicate nel sistema della ricompensa
Le ricompense “naturali”Le ricompense “naturali”
• CiboCibo• BevandeBevande• SessoSesso• Cure parentaliCure parentali• Ecc.Ecc.
habit learning
sostanza nera
nucleo caudato
putamen
neocorteccia
Il sistema della Il sistema della “ricompensa”…“ricompensa”…
… … e il fenomeno della e il fenomeno della dipendenzadipendenza
Autosomministrazione di farmaciAutosomministrazione di farmaci
mmmm
somministrazione “sistemica” di una soluzione contenente un farmaco come la cocaina.
il principio attivo diffonde nell’intero cervello attraverso la circolazione ematica
somministrazione “intracerebrale” di una piccola quantità dello stesso farmaco.
il principio attivo agisce solo nell’area interessata dall’iniezione
la ricompensa dello la ricompensa dello sniffatore…sniffatore…
sinapsi dopaminergica
normale ricaptazione della dopamina
blocco del reuptake
aumento di produzione di cAMP
ruolo del sistema dopaminergicoruolo del sistema dopaminergico
attraverso una varietà di attraverso una varietà di meccanismi, tutte le cosiddette meccanismi, tutte le cosiddette droghe provocano un’attivazione droghe provocano un’attivazione anomala del circuito della anomala del circuito della ricompensa, caratterizzata da ricompensa, caratterizzata da un’eccesso di attività un’eccesso di attività dopaminergicadopaminergica
dall’uso all’abusodall’uso all’abuso
squire & knowltonmemoria
dichiarativa(esplicita)
non dichiarativa(implicita)
fatti eventi
priming
apprendimentoassociativoelementare
apprendimentonon associativo
risposteemotive
muscolaturascheletrica
ippocampolobo temporale mediale
diencefalo
striatocorteccia motoria
cervelletto
neocorteccia
amigdala
cervelletto
vie riflesse
abilitàabitudini
due tipi di “memoria”due tipi di “memoria”
plasticità sinaptica
associativa
plasticità sinaptica
associativa
abitudini(habits)abitudini(habits)
adattamentinon associativi
adattamentinon associativi
abituazioneabituazione
sensibilizzazionesensibilizzazione
AplysiaAplysia
californicacalifornica
dotata di circa 20000 neuroni...
abituazione del riflesso di abituazione del riflesso di retrazione della branchiaretrazione della branchia
esempio di esempio di meccanismo meccanismo di tolleranzadi tolleranza
facilitazione facilitazione presinaptica nella presinaptica nella sensibilizzazione sensibilizzazione del riflesso di del riflesso di retrazione della retrazione della branchiabranchia
plasticità sinaptica associativaplasticità sinaptica associativa(LTP/LTD)(LTP/LTD)
terminologiaterminologia
tolleranza o assuefazionetolleranza o assuefazione sensibilizzazionesensibilizzazione dipendenzadipendenza sindrome di astinenzasindrome di astinenza addictionaddiction
tolleranza o assuefazionetolleranza o assuefazione
In seguito a esposizione prolungata, In seguito a esposizione prolungata, l’organismo non risponde più alla l’organismo non risponde più alla sostanza come all’iniziosostanza come all’inizio
Per ottenere lo stesso effetto sono Per ottenere lo stesso effetto sono necessarie dosi maggiori della necessarie dosi maggiori della sostanzasostanza
sensibilizzazionesensibilizzazione
La risposta dell’organismo cresce La risposta dell’organismo cresce d’intensità con l’esposizione ripetutad’intensità con l’esposizione ripetuta
Molte sostanze possono dare luogo sia a tolleranza che a
sensibilizzazione
dipendenzadipendenza
L’organismo reagisce alla presenza L’organismo reagisce alla presenza prolungata della sostanza prolungata della sostanza incorporandolaincorporandola nei suoi meccanismi omeostaticinei suoi meccanismi omeostatici
L’improvvisa sottrazione della sostanza L’improvvisa sottrazione della sostanza provoca uno scompenso in tali meccanismi provoca uno scompenso in tali meccanismi che dà luogo a un insieme di sintomi:che dà luogo a un insieme di sintomi:
Sindrome di astinenzaSindrome di astinenza
addictionaddiction
Uno stato dell’organismo caratterizzato Uno stato dell’organismo caratterizzato da comportamenti compulsivi, finalizzati da comportamenti compulsivi, finalizzati all’assunzione di una certa sostanzaall’assunzione di una certa sostanza
La capacità di controllare tali La capacità di controllare tali comportamenti e di limitare l’assunzione comportamenti e di limitare l’assunzione della sostanza è diminuita o abolitadella sostanza è diminuita o abolita
anche a costo di…anche a costo di…
fenomeni e terminologiafenomeni e terminologia
dipendenzatolleranza oassuefazione
addiction
sensibilizzazione
apprendimentoassociativo
withdrawal(s. astinenza)
ricerca e usocompulsivo
ricadute
classi delle sostanze di classi delle sostanze di abusoabuso
• NicotinaNicotina• EtanoloEtanolo• StimolantiStimolanti
– CocainaCocaina– Anfetamine e altre droghe di Anfetamine e altre droghe di
sintesisintesi
• OppioidiOppioidi– EroinaEroina– MorfinaMorfina
• CannabinoidiCannabinoidi
EroinaEroina
endorfinaendorfina
GABAGABA
morfinamorfina
GABAGABA
L’azione dell’eroina nel L’azione dell’eroina nel cervellocervello
I recettori per la I recettori per la morfina si trovano in morfina si trovano in notevoli quantità nei notevoli quantità nei centri che si trovano centri che si trovano lungo il circuito della lungo il circuito della
ricompensaricompensa
regioni nel SNC che regioni nel SNC che mediano lo mediano lo sviluppo di sviluppo di
tolleranza alla tolleranza alla morfinamorfina
aree cerebrali che aree cerebrali che mediano lo sviluppo mediano lo sviluppo della dipendenza da della dipendenza da
morfinamorfina
CocainaCocaina
La ricompensa La ricompensa dello sniffatoredello sniffatore
la cocaina provoca un aumento dell’attività del nucleo accumbens e quindi un aumento del numero di impulsi nervosi verso la corteccia prefrontale.
la cocaina provoca un aumento dell’attività del nucleo accumbens e quindi un aumento del numero di impulsi nervosi verso la corteccia prefrontale.
LL’’aazionezione della della cocainacocaina nello striato nello striato
il nucleo il nucleo caudato è caudato è coinvolto coinvolto nella nella produzione di produzione di movimenti movimenti automatici, automatici, stereotipatistereotipati
il nucleo il nucleo caudato è caudato è coinvolto coinvolto nella nella produzione di produzione di movimenti movimenti automatici, automatici, stereotipatistereotipati
TetraidrocannabinTetraidrocannabinolo(THC)olo(THC)
i siti di azione della i siti di azione della marijuanamarijuana
i meccanismi dell’addiction
•è sufficiente il rinforzo positivo collegato all’attivazione del circuito della ricompensa per spiegare i fenomeni collegati all’addiction come la ricerca compulsiva della droga e le ricadute dopo lunghi periodi di astinenza?
plasticità sinaptica nello striatoplasticità sinaptica nello striato
sostanza nera
nucleo caudato
putamen
corteccia
fasi dell’fasi dell’addictionaddiction
Fase Perché si assume la droga Possibile substrato neuronale
InizialeSperimentazione, automedicazione, pressione sociale
?
Precoce e intermedia
Memoria esplicita del piacere; aumento di valore di incentivo degli stimoli collegati alla droga
Plasticità sinaptica di ippocampo, amigdala e proiezioni allo striato ventrale
Sollievo o evitamento dei sintomi di astinenza
Abituazione compensatoria in diverse regioni cerebrali
Tardiva e ricadute
Catene automatiche di stimolo-risposta (habits)
Plasticità sinaptica di proiezioni neocorticali sullo striato dorsale
DipendenzaDipendenza AddictionAddictionCambiamenti “generici” nelle Cambiamenti “generici” nelle risposte comportamentalirisposte comportamentali
Apprendimento associativoApprendimento associativo
Alterazioni presinaptiche del rilascio Alterazioni presinaptiche del rilascio di neurotrasmettitore;di neurotrasmettitore;Alterazioni postsinaptiche della Alterazioni postsinaptiche della trasduzione del segnaletrasduzione del segnale
Plasticità strutturale di specifiche Plasticità strutturale di specifiche sinapsi glutamatergichesinapsi glutamatergiche
Abituazione Abituazione compensatoria compensatoria (tolleranza e (tolleranza e sindrome di sindrome di astinenza)astinenza)
Sensibilizzazione Sensibilizzazione indipendente dal indipendente dal contesto;contesto;Sensibilizzazione Sensibilizzazione da stressda stress
Risposte condizionate a stimoli Risposte condizionate a stimoli collegati alla droga;collegati alla droga;Sensibilizzazione dipendente dal Sensibilizzazione dipendente dal contesto;contesto;Suscettibilità alle ricadute;Suscettibilità alle ricadute;
3,4-met3,4-metiilenediolenediossissi--N-metN-metiilalanfnfetaminetaminaa
e infine la più e infine la più pericolosa di pericolosa di
tuttetutte
NicotinaNicotina
Nicotina
• gli animali usati negli esperimenti di gli animali usati negli esperimenti di autostimolazione non fanno differenza autostimolazione non fanno differenza fra nicotina e cocainafra nicotina e cocaina
• la nicotina agisce aumentando i livelli la nicotina agisce aumentando i livelli di dopamina nel circuito della di dopamina nel circuito della ricompensa (esattamente come ricompensa (esattamente come cocaina, eroina e THC)cocaina, eroina e THC)
Fumo di sigaretta
• Una componente del fumo di sigaretta, ancora sconosciuta, inibisce le monoaminossidasiUna componente del fumo di sigaretta, ancora sconosciuta, inibisce le monoaminossidasi
• L’aumento di dopamina sarebbe alla base dell’altissima incidenza di fumo di sigaretta in:L’aumento di dopamina sarebbe alla base dell’altissima incidenza di fumo di sigaretta in:
– Soggetti che fanno uso di altre drogheSoggetti che fanno uso di altre droghe(effetto potenziato!)(effetto potenziato!)
– Depressione e altre turbe psichicheDepressione e altre turbe psichiche
MAO
La nicotina è una droga che induce
• AddictionAddiction
• AssuefazioneAssuefazione
• DipendenzaDipendenza
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