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La rage
Dr Jacques Morvan
• Zoonose virale largement répartie dans le monde
• Rage humaine déclarée est toujours mortelle
55.000 décès / an (1 personne toutes les 10 mn)
• Par la vaccination, la rage est entièrement évitée
> 10 millions de traitements post-exposition / an
• Cout de la prévention USA 300 M US$ / an
• L'utilisation méthodique des techniques prouvées peut mener à l’élimination mondiale des sources de la rage humaine les plus importantes
Importance de la rage
Une des plus anciennes maladies connues
Code d’Eshunna à Babylone 3ème millénaire avant JC
« Si le fait qu’un chien soit fou est porté à la connaissance de son propriétaire, si le chien n’est pas gardé à la maison et mord quelqu’un et cause sa mort, le propriétaire devra payer 40 pièces d’argent. S’il mord un esclave et cause sa mort il devra payer 15 pièces d’argent. »
1804 George Gottfrid Zinke: Démonstration du rôle de la salive dans la transmission de la rage
Premières descriptions cliniques Aristote (322 av JC) et Celsus (100 av JC)
Deux alsaciens mordus par un chien se présentent à son laboratoire, rue d’Ulm à Paris ; après en avoir débattu le jour même à l’Académie des Sciences et avoir demandé l’avis de deux médecins sur le risque encouru par ces personnes, Louis PASTEUR décide d’inoculer son vaccin à Joseph MEISTER, âgé de 9 ans.
Louis Pasteur
6 juillet 1885
Définition
1. la rage est une zoonose virale très largement répandue dans le monde : tous les mammifères y sont sensibles.
2. la rage est une encéphalomyélite qui se transmet accidentellement à l'homme par la salive des animaux.
3. la rage humaine déclarée est toujours mortelle . Cependant, elle comporte une incubation en général suffisamment longue pour qu'on ait le temps de faire une sérovaccination du sujet et de le protéger de la maladie avant que le virus n'ait atteint le cerveau.
55 000 décès et 30–50% des cas de rage chez < 15 ans
Répartition géographiqueCosmopolite. Enzootique sur tous les continents
Seuls quelques pays sont préservés par leur insularité et des mesures sanitaires draconiennes à leurs frontières : Grande-Bretagne, Japon, Australie, Îles du Pacifique.
Situation en Asie
35.000 - 40.000 cas humains / an en Asie du Sud-Est (~ 80% des cas mondiaux).
chiens (85%)
loups
Situation en Afrique
Mangouste
Chiens (50%)
Ruminants domestiques (26%)
Félins
Situation en Amérique du Nord
skuns
raton-laveur
chauves-souris
ruminants
Situation en Amérique latine (1)continent américain déclare ~ 40% des cas de rage animale
Programme de vaccination en Amérique latine impact rage caninerage humaine (~ 100 cas / an)
chauves-souris, chiensruminants domestiques
Ito et al. Journal of Clinical Virology (2003)
Situation en Amérique latine (2)
deux cycles épidémiologiques
cycle aérien les chiroptères
souches VRRVtransmission aux bovins domestiques
et à l’homme
cycle terrestre le chien
souches DRRVchiens errants +++
Animaux domestiques 2318 cas
Chauves souris 14 cas
Faune sauvage 3355 cas
Hommes 5 cas
Situation en Europe 2008Renards (50%)
Ruminants (18%)
Chiens (13%) Chats (10%)
Les risques en France métropolitaineVoyage en zone d’enzootie rabiqueImportation illégale d’animauxLa rage des chauves souris
France indemne depuis mai 2001
Dernier cas de rage humaine autochtone en France 1924
Plus de cas autochtones animaux domestiques depuis 1998
….Alertes du Ministère de la santé
Aout 2004: alerte Rage dans le Sud-Ouest02.03.08: Seine et Marne, 2 chiens contaminés dans le Gers par un chien provenant du Maroc
21.04.08: Var, chienne provenant de Gambie
14.11.08: en Isère chien provenant d’Espagne
• de 1984 à 2003 déclaration de 13 animaux infectés
bovins 10
chiens 2
chats 1
Cas particulier de la Guyane seul DOM atteint par la rage.
Officiellement département non infecté, mais ….
Lyssavirus de génotype 1 réservoir Desmodus rotundus
circulation d’animaux en provenance de pays infectés
• mai 2008 un cas humain, rage desmodine
Le virus de la rage (virus prototype)
Ordre MononegaviralesFamille RhabdoviridaeGenre Lyssavirus
• Virus ARN (-) enveloppé 12 Kb hélice• virion en forme d’obus 180 nm / 75 nm
• Enveloppe avec glycoprotéines• Ribonucléoprotéine hélicoïdale
• Génome code 5 protéines: N nucléoprotéine, P phosphoprotéine, M protéine de matrice, G glycoprotéine et L polymérase
• C’est un virus enveloppé fragileDétruit par chaleur (15mn à 50°C), lumière, UV.Inactivé par solvants des lipides, ammonium quaternaire, savonnage précoce
• Neurotropisme marqué on le retrouve plus particulièrement dans certaines zones du système nerveux (corne d’Ammon).
• Grande malléabilité génétique
Le virus rabique est extrêmement fragile, ne survit pas dans le milieu extérieur et c'est son mode de transmission transcutané par morsure qui lui permet de remédier à cette fragilité
Virus de la rage et virus apparentés
génotype virus géographie vecteur
génotype 1 virus rabique monde carnivores - CS
génotype2 virus Lagos Bat Afrique CS frugivores
génotype 3 virus Mokola Afrique mammifères
génotype 4 virus Duvenhage Afrique CS insectivores
génotype 5 EBL 1European Bat Lyssavirus
Europe CS insectivores
génotype 6 EBL 2 Europe CS insectivores
génotype 7 ABLAustralian Bat Lyssavirus
Australie CS frugivores et
insectivores
Génotype ? Virus Aravan, Khujand, Irkut, West causasian bat
Asie centrale CS insectivores
Globalement, plus la parenté génétique est grande entre la séquence codant la glycoprotéine d’enveloppe des souches de génotype 1 et celle des autres isolats, plus la probabilité de protection conférée par le vaccin est grande.
Les vaccins utilisés sont très efficaces vis à vis des souches canines de la rage classique, mais la protection croisée est moindre vis-à-vis des souches de virus de chauves-souris de génotypes 6 et surtout 5, et vis-à-vis des souches africaines de génotypes 2 et 3.
Tous les génotypes peuvent être responsables de la même maladie d’évolution mortelle chez les mammifères terrestres ou volants
Les génotypes et la vaccination
Les réservoirs de virus: mammifères sauvageshébergent le virus pendant une très longue durée
Les vecteurs de la rage- primaires : les réservoirs du virus excréteurs de virus dans la salive le transmettent par morsure
- secondaires : animaux domestiques mordus par les animaux sauvages excréteurs : chiens, chats, bovins, chevaux
L’homme infecté accidentellementpar inoculation de la salive virulente d'un animal enragé par morsure ou griffure
.
EpidémiologieLa rage est une zoonose, maladie animale qui peut être transmise à l'homme : tous les animaux à sang chaud sont réceptifs à la rage.
Ecologie de la rage animaleLes virus de la rage se perpétuent dans deux grands cycles naturels
a. la rage des carnassiers sauvages (rage selvatique)Présente sur tous les continents. Les vecteurs du virus, varient selon les pays
• la rage sauvage
Vecteurs aux USA Renard roux. EuropeMangouste. Afrique
Europe: rage CS 2 Lyssavirus EBL1 et EBL2CS serotines et pipistrelles insectivores génotypes 5 et 6 étroitement adaptés à l’hôte évolution indépendante de rage vulpine (génotype 1)
Amérique latine: rage CS due à génotype 1CS hématophages risque ++ possibilité de vol 50 km dans la nuit
CS insectivores apparemment risque plus réduit faible % d’animaux infectés mais comportement atypique si enragé
Tous les génotypes ont été retrouvés chez CS
b. la rage des Chiroptères hématophages, frugivores et insectivores
Présente dans la majeure partie du globe, y compris dans les pays indemnes de la rage des carnivores terrestres tels que la Grande-Bretagne et l'Australie.
• La rage urbaine ou « rage des rues »
Les chiens constituent le réservoir et le vecteur principal du virus dans le monde.L'OMS estime que la rage des rues est responsable de plus de 99 % des cas de rage humaine et d'au moins 50.000 décès chaque année.
Les chiens errants sont les intermédiaires entre la rage sauvage et la rage urbaine
La rage canine sévit sous forme d'enzooties dans les zones économiquement défavorisées d'Afrique, d'Asie et d'Amérique du Sud.
Tous les mammifères hébergent le virus pendant une longue période d’incubation
• intraspécifique
• interspécifique
dissémination du virus
• migration réservoir
Août 2004. Rage en Aquitaine
contamination humaine
• Voie cutanée (99%)Transmission par la salive infectée de l’hôteNécessite rupture du revêtement cutané
• Morsure, griffure• Lèchage sur peau excoriée
Le risque de transmission du virus par morsures est évalué de 10 à 70 % pour le visage, de 5 à 20 % pour les mains, de 3 à 10 % pour les membres.
• Virus peut traverser muqueuses Lèchage ou projection de salive sur yeux, nez, bouche…
• Voie aérienne exceptionnelleTransmission par aérosol
• Greffe
• la peau saine est une barrière infranchissable pour le virus rabique
• virus fragile: transmission nécessite contact direct
• Pénétration au point d’inoculation• multiplication dans les cellules du muscle strié ou directement dans cellule nerveuse
• fixation glycoprotéine – récepteur cellulaire et pénétration par endocytose (terminaisons nerveuses et jonction neuro-musculaire)
au niveau de la morsure, la multiplication virale ne produit pas d'effet cytopathogène susceptible de présenter les antigènes viraux au système immunitaire.
• Diffusion centripète vers SNC• transport rétrograde dans axone vitesse 8-22 mm/jour = incubation
variable de 6 jours à un an ou plus (jusqu'à 5 ans) (!)
d'autant plus brève que la morsure siège plus près du cerveau (à la face), ou dans une zone richement innervée (doigts, organes génitaux), ou que l'inoculum est massif, par morsures multiples ou profondes.
après s'être introduit dans le système nerveux le virus échappe à la surveillance immunitaire de l'hôte.
Pathogénie
• atteinte du cerveau • Réplication dans le SNC avec altération du métabolisme des
neurotransmetteurslésions cellulaires très discrètes: l'examen histologique ne révèle pas de lésions importantes.
• la multiplication du virus dans le cerveau, en particulier dans le système limbique (qui contrôle les émotions et le comportement), rend l'hôte agressif : condition indispensable de sa transmission à un nouvel hôte
• diffusion centrifuge • vers SN périphérique et glandes salivaires où la concentration virale
est intense• dans les glandes salivaires, les virions sont présents en phase
préclinique
Le virus peut ainsi être transmis avant que son hôte ne meure...
Le chien• incubation 15 à 60 jours• virulence présymptomatique de la salive : < 8 jours
• comportement inhabituel: aboiement bitonal,
forme furieuse agressive risque pour l’homme +++fureur, paralysie pharynx et langue, salivation
forme paralytique risque pour l’homme ~parésie, prostration
• mort en 3 à 6 j
Symptomes chez animal (1)
Les bovins• incubation longue (un à 3 mois)• arrêt de rumination, beuglements
• paralysie pharynx, hyper sialorrhée• parésie, déséquilibre, prostration, mort
Symptomes chez animal (2)
Le chat• Forme agressive• Se cache, ptyalisme, paralysie progressive
Chez l'animal sauvageperte de l'instinct de conservation, l'animal approche l'homme sans crainte.
Symptomes chez l’homme
Incubation asymptomatique 10 jours à > 1 an, en moyenne 3 à 8 semaines
Profondeur morsure et proximité région du cou et tête, raccourcissent le temps d’incubation. Durée raccourcie en cas de morsures profondes ou multiples de la face et des mains
Chez l'enfant, la durée d'incubation significativement plus courte
mise à profit pour la sérovaccination (il importe d’aller plus vite que le virus)
Prodromes
insomnie, anxiété, hyperesthésie généralisée : le sujet ne supporte pas le contact de ses vêtements
• La rage paralytique (10%)
Paralysie ascendante évoquant la poliomyélite ou le syndrome de Guillain-Barré
• La rage furieuse ou spastique (90%)
Troubles neuro-moteurs non-spécifiques
• modification du comportement• spasme pharyngo-laryngé à déglutition liquides
gène à déglutition, fausses routes, hypersalivation évolution: s’installe à la vue d’un verre (signe du verre d’eau)
L'encéphalite proprement dite est plus tardive.• troubles de l’équilibre• excitabilité, irritabilité,
• Aggravation progressive 100% des cas Evolution progressive vers paralysie complète et coma, décès dans les 5 jours
Les centres de diagnostic en France
AFSSA Nancy Malzéville
Institut d’hygiène de Strasbourg
Institut Pasteur
ParisSuspects de contamination humaine
Épidémiosurveillance
Chez l’homme vivantcellules du frottis conjonctival ou nasalsalive +++biopsie cutanée.
Chez l’homme décédésalive liquide céphalorachidienbiopsie cérébrale +++urine
Les prélèvements
Chez l’animalcerveaubiopsie cérébrale
Détection d ’Ag rabique par immunofluorescencesur apposition de cerveau
antinucléoprotéine conjuguéeà la fluoresceine
Diagnostic présomptif rapide
Diagnostic présomptif rapide (2)
Détection d ’Ag rabique par ELISAsur cerveau
RT-PCRsur salive
Diagnostic de confirmation obligatoire
Inoculation souris
Souris paralysée
Identification par IFD sur apposition de cerveau de souris
Inoculation culture cellules N2a
Identification par IFD
Diagnostic anapath
• Prélèvement– La zone anatomique : Corne d’Ammon– (corps cérébral, en zone postero-ventrale)
Hemalun-éosine
• Examen après coloration‒ Mise en évidence des Corps de Négri
Coloration de Sellers Immunoperoxydase (RREID)
Réservoirde rage
Contrôler le réservoir
Que faire ?
Protéger les animaux
domestiques
Protéger l’homme
1. Protéger l’homme
la rage déclarée est une encéphalomyélite d’évolution toujours mortelle, la seule arme est soit la vaccination préventive, en pré-exposition, des voyageurs et des personnes exposées, soit la vaccination curative en post-exposition (ou traitement post-exposition), associée ou non à l’injection de gammaglobulines.
traitement post-exposition
Louis PASTEUR et son premier traitement post-exposition le 6 juillet
1885, sur Joseph MEISTER, jeune berger mordu par un chien enragé
Traitement non spécifique de la rage +++
• Traitement local de la plaie (élimination mécanique et chimique du virus)
Lavage abondant à l’eau savonneuse puis rincer à l’eau pure , enfin désinfection par un antiseptique (povidone iodée, chlorhexidine, Dakin)
Pas de suture +++
• Vérification de la prophylaxie antitétanique
• Antibioprophylaxie
association amoxicilline-acide clavulanique pendant 5 à 14 jours.
En cas d’allergie aux bêta-lactamines ou en cas de griffure ou morsure de chat : doxycycline
Vaccination dans un centre antirabique
Vaccin rabique Pasteur protocole 2.1.1
chien connu
chien errantanimal sauvage
surveillance vétérinaire 3 visites J0, J7, J14
négatif
positif
Vérifier le statut de l’animal
La décision de traitement est laissée à l’appréciation du centre antirabique, seul juge après évaluation de la blessure et des circonstances et qui seul détient les produits.Ce traitement après exposition est efficace à condition d’être pratiqué sans délai
le statut de la blessure
Blessure Risque CAT
Délai
Contact
Lèchage sur peau saine 0
Lèchage muqueuse + *
Griffure ++ vaccin
Morsure superficielle ++ vaccin
Morsure profonde +++ vaccin + gG *
Nombre de blessures
Localisation
Tête et OGE +++ vaccin + gG *
Main +++ vaccin + gG *
Membres +/++ vaccin
Tronc +/++ vaccin
* à discuter
La vaccination post-exposition
Conduite à tenir
Animal domestique disparu ou mammifère sauvageVaccination complète
Animal connu• Blessure grave: vaccination + immunoglobulines
• Blessure à risque vaccination 2 doses J0consultation vétérinaire si négatif arrêt vaccin à J7 ou J21
• Risque faible consultation vétérinaireSi examen positif mettre en route vaccination complète
Schéma2 doses en IM à J01 dose à J71 dose à J21
2. Protéger les animaux domestiques
But: créer une barrière entre homme et animaux
• contrôle de l’importation de chiens et chats provenant de pays extérieurs à l’Union Européenne:
• identification (tatouage ou micropuce)• vaccination antirabique en cours de validité (primo-vaccination et/ou
rappels)• titrage satisfaisant anticorps (> 0,5UI/mL) dans labo agréé (sérum > 30
jours après vaccin et > 3 mois avant importation)• certificat sanitaire original (ou passeport pour animaux originaire de
l’Union Européenne)
importation illégale = 5 ans de prison 75.000 € d’amende
• vacciner les animaux domestiquesvaccination des carnivores domestiquesvaccination gratuite des bovins < 1 an
• vacciner les animaux sauvages
créer une barrière entre homme et animaux
Information du risque
• La rage humaine en France est une maladie des voyages
services « conseils aux voyageurs » des CHU ou le site du CNR à Paris http://www.pasteur.fr/actu/presse/documentation/Rabies.html
• Il faut rappeler et informer la population que
1. le chiot inconnu, sympathique et inoffensif en apparence, peut être un animal en incubation de rage, 2. le léchage simple peut suffire à contaminer une personne (un enfant), 3. l’importation sauvage du chiot est strictement prohibée, 4. la maladie est mortelle.
vaccination préventive avant exposition
Professions exposées
Voyages « à risque » séjour prolongé ou aventureux et en situation d’isolement dans un pays à haut risque (surtout Asie et notamment en Inde), en particulier chez les jeunes enfants dès l’âge de la marche,
3 injections à J0, J7, J21 ou J28, rappel un an plus tard ; durée de protection: cinq ans.
La vaccination préventive ne dispense pas d’un traitement curatif qui doit être mis en œuvre le plus tôt possible en cas d’exposition avérée ou
suspectée »
en France la rage canine est maîtrisée (aucun cas autochtone depuis 1924), les seuls cas humains sont des cas importés (20 depuis 1970)
La lutte contre les vecteurs
• lutte contre les chiens errants ++++
mesures légales mise en fourrière, euthanasie si enragé
• lutte contre les chauves-souris
destruction systématique inapplicable
vaccination inenvisageable
« bat proofing »
• lutte contre l’importation illégale d’animaux +++
La rage animale est présente dans de nombreux pays du monde. Ce risque de rage animale en France est actuellement bien connu : l’importation illégale d’animaux non répertoriés, non vaccinés.
L’actualité récente montre qu’elle est réelle et régulière
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