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Laborchemische Referenzwerte
in der klinischen Versorgung
Dr. Robin Haring
Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin
Universitätsmedizin Greifswald
• “Vor allem in der Laboratoriumsmedizin werden
Referenzwerte benutzt, um gemessene Werte überhaupt
einordnen zu können und damit eine Orientierung zu geben,
ob dieser Parameter pathologisch (krankhaft) ist oder nicht.“
Wozu Referenzwerte?
• statistisch ermittelt aus Ergebnissen gesunder Personen
• normal = Ergebnisse, die bei rund 95% aller Personen
vorkommen
• d.h. immer 2,5% weisen einen „zu hohen“ und
2,5% einen „zu niedrigen“ Wert auf
Berechnung von Referenzwerten?
0 16 21 32 36 43 54 62
Population-based Primary Care Referred Patients
SHIP
Male
SHIP
Female Olivieri
et al. [33]
Westerdahl
et al. [36]
Perschel
et al. [31] Trenkel
et al. [32] Ferrari
et al. [34]
Unger
et al. [35]
ARR
10 20 30 40 50 60 70
Figure 3. Comparison of elevated aldosterone-to-renin ratio (ARR) limits in seven studies by type of study population. In all studies plasma renin concentration (PRC) was measured.
Statistischer Hintergrund
• Häufigkeitverteilung
eine Funktion, die zu jedem Wert angibt, wie häufig dieser Wert vorgekommen ist
• Häufigkeitverteilung
Gleichverteilung, rechtsschiefe (linkssteile) Verteilung
Statistischer Hintergrund
• statistische Kenngrößen
Mittelwert: Durchschnitt
Bsp.: Körpergröße: 164; 162; 168; 190; 166; 166; 175
x = 1/7* (164+162+168+...+175) = 170,1
x1+ x2 + ... + xn n x =
Statistischer Hintergrund
• statistische Kenngrößen
Mittelwert: Durchschnitt
Standardabweichung:
- Maß für die Streuung um den Mittelwert
x1+ x2 + ... + xn n x =
( )∑n
1=i
2i xx
1n
1=S
Statistischer Hintergrund
• statistische Kenngrößen
Mittelwert: Durchschnitt
Standardabweichung:
Bsp.: Körpergröße: 164; 162; 168; 190; 166; 166; 175
s = 1/6* (164 – 170,1)2 +...+ (175 – 170,1)2 = 9,35
x1+ x2 + ... + xn n x =
( )∑n
1=i
2i xx
1n
1=S
[ ]
Statistischer Hintergrund
- Werte außerhalb der zwei- bis dreifachen Standardabweichung werden oft als Ausreißer behandelt
Statistischer Hintergrund
• statistische Kenngrößen
Quantile: p-Quantil = Merkmalswert, unterhalb dessen p % aller Fälle der
Verteilung liegen.
50% Quantil = Median 95% Perzentil
• statistische Kenngrößen
Quantile: p-Quantil = Merkmalswert, unterhalb dessen p % aller Fälle der
Verteilung liegen.
Statistischer Hintergrund
ist derjenige Wert, der in der Mitte steht, wenn alle Beobachtungswerte der Größe nach geordnet sind
Berechnung von Referenzwerten?
2,5% Quantil 97,5% Quantil
zentraler 95% Bereich
1. Zentrales 95% Interval mittels 2,5% und 97,5% Quantil bestimmen
keine Berücksichtigung andere Faktoren möglich
Berechnung von Referenzwerten?
2. lineare Regression: Berücksichtigung von Faktoren wie Alter
Schätzung des Mittwelwertes; 1.96*SD - Ansatz
3. quantile Regression: Berücksichtigung von Faktoren wie Alter
Schätzung einzelner Quantile
1. Zentrales 95% Interval mittels 2,5% und 97,5% Quantil bestimmen
keine Berücksichtigung andere Faktoren möglich
Berechnung von Referenzwerten?
• Lineare Regressionsanalyse
Beziehungen zwischen einer abhängigen und einer oder mehreren unabhängigen Variablen feststellen
• Schätzung von bedingten Quantilen
Schätzung einzelner Perzentile
• Schätzung des bedingten Mittelwertes
Berechnung von Referenzwerten?
Quantile Regression vs. Linear Regression
• Schätzung von bedingten Quantilen
Schätzung einzelner Perzentile
robust gegen Ausreißer
Median = Mittelwert
Median ≠ Mittelwert
+ Ausreißer
Median ≠ Mittelwert
+ Ausreißer
• Schätzung des bedingten Mittelwertes
Berechnung von Referenzwerten?
Quantile Regression vs. Linear Regression
• Schätzung von bedingten Quantilen
Schätzung einzelner Perzentile
robust gegen Ausreißer
keine Verteilungsannahme
• Schätzung des bedingten Mittelwertest
• Normalverteilung erforderlich
median / mean
95%
2.5% 2.5%
-1.96 SD +1.96 SD
Berechnung von Referenzwerten?
Quantile Regression vs. Linear Regression
• Schätzung von bedingten Quantilen
Schätzung einzelner Perzentile
robust gegen Ausreißer
keine Verteilungsannahme
• Schätzung des bedingten Mittelwertes
• Normalverteilung erforderlich
median
-1.96 SD +1.96 SD
≠ 95%
≠ 2.5% ≠2.5%
mean
Berechnung von Referenzwerten?
Quantile Regression vs. Linear Regression
initiale Transformation (log)
Problem der Rücktransformation
• Schätzung von bedingten Quantilen
Schätzung einzelner Perzentile
robust gegen Ausreißer
keine Verteilungsannahme
• Schätzung des bedingten MW
• Normalverteilung erforderlich
Quantile Regression vs. Linear Regression
Berechnung von Referenzwerten?
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
Beispiel: Zentrales 95% Interval
DH
EA
S [μ
g/d
l]
Age [years]
97,5 Perzentil: 497
2,5 Perzentil: 45
DH
EA
S [μ
g/d
l]
Age [years]
MW + 1.96 SD
MW – 1.96 SD 0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
linear Regression
• linear Regression:
1.6% außerhalb Referenz
[oberhalb: 0.6%;
unterhalb: 1.0%]
Beispiel: lineare Regression
DH
EA
S [μ
g/d
l]
Age [years]
linear Regression quantile Regression
• linear Regression:
1.6% außerhalb Referenz
[oberhalb: 0.6%;
unterhalb: 1.0%]
• quantile Regression:
5.0% außerhalb Referenz
[oberhalb : 2.5%;
unterhalb : 2.6%]
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
Beispiel: quantile Regression
ACHTUNG:
Referenzbereiche für ein und denselben Parameter auch
abhängig von der verwendeten Analysemethode und dem
Messgerät mitunter starke Variabilität
Deshalb: sollten zu jeder Analyse die jeweiligen Referenzbereiche
immer mit angegeben werden.
Verallgemeinerung von Referenzwerten?
IGFBP-3
[ng/m
l]
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
Nichols Avantage Assay
Verallgemeinerung von Referenzwerten?
Range: 350 – 3850 ng/ml
25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85
Age [years]
IGFBP-3
[ng/m
l]
7500
6500
5500
4500
3500
2500
1500
500
IGFBP-3
[ng/m
l]
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
Nichols Avantage Assay
Immulite 2500
Verallgemeinerung von Referenzwerten?
Range: 350 – 3850 ng/ml
Range: 800 – 6800 ng/ml
Taieb et al. 2003;49:1381–95
“None of the immunoassays tested was sufficiently reliable for the investigation of sera from children and women, in whom very low (0.17 nmol/L) and low (<1.7 nmol/L) testosterone concentrations are expected.”
Verallgemeinerung von Referenzwerten?
“None of the immunoassays tested proved sufficiently reliable when low testosterone concentrations (≤3.47 nmol/L) were measured.”
„ONLY LC-MS/MS allowed the precise determination of low T.”
Moal et al. 2007;386:12-19
Verallgemeinerung von Referenzwerten?
Beispiel: quantile Regression
Reference ranges for the blood content of estradiol during the menstrual cycle.
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