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TERAPIA TERMALE NELLE MALATTIE REUMATICHE: MITO O
REALTA’?
LA RICERCA NEL TERMALISMO:TERAPIA TERMALE NELLE MALATTIE
REUMATICHE.MITO O REALTA’?
Antonella FioravantiU.O.C. DI REUMATOLOGIA
AZIENDA OSPEDALIERA SENESESIENA
COMITATO SCIENTIFICO LEVICO TERMETrento 24 maggio 2013
TERAPIA TERMALE NELLE MALATTIE TERAPIA TERMALE NELLE MALATTIE REUMATICHE IN ITALIAREUMATICHE IN ITALIA
Le MR costituiscono la 2Le MR costituiscono la 2ªª causa di ricorso alle pratiche causa di ricorso alle pratiche termali, subito dopo le affezioni delltermali, subito dopo le affezioni dell’’apparato respiratorio apparato respiratorio (24,3% e 46,4% dei curandi rispettivamente)(24,3% e 46,4% dei curandi rispettivamente)
(E. Becheri, Rapporto Mercury 2001)(E. Becheri, Rapporto Mercury 2001)
I costi a carico del SSN per lI costi a carico del SSN per l’’erogazione delle Terapie erogazione delle Terapie Termali per tutte le MR sono pari a 38 milioni di Euro (1,5% Termali per tutte le MR sono pari a 38 milioni di Euro (1,5% dei costi assistenziali diretti stimati per le MR)dei costi assistenziali diretti stimati per le MR)
(A. Ciocci, 2001)(A. Ciocci, 2001)
Tali dati sono passibili di ulteriore incremento in rapporto al Tali dati sono passibili di ulteriore incremento in rapporto al graduale aumento delle patologie reumatiche a carattere graduale aumento delle patologie reumatiche a carattere
cronicocronico--degenerativodegenerativo
TERAPIA TERMALE NELLE MR
FENOMENO DI COSTUME
O
REALTA’TERAPEUTICA?
MR E TERAPIA TERMALE
VALUTAZIONE SCIENTIFICA
MECCANISMI D’AZIONE
EFFICACIA
TOLLERABILITA’
COSTO/BENEFICI
MECHANISMS OF ACTION OF SPA MECHANISMS OF ACTION OF SPA THERAPIES IN RHEUMATIC DISEASESTHERAPIES IN RHEUMATIC DISEASES
The mechanisms by which immersion in The mechanisms by which immersion in
mineral or thermal water or the mineral or thermal water or the
application of mud alleviates suffering in application of mud alleviates suffering in
rheumatic diseases are not fully rheumatic diseases are not fully
understood. The net benefit is probably understood. The net benefit is probably
the result of a combination of factors, the result of a combination of factors,
among which the mechanical, thermal among which the mechanical, thermal
and chemical effects are most prominentand chemical effects are most prominent..
Sukenik S et al, Rheum Dis Clin North Am 1999Sukenik S et al, Rheum Dis Clin North Am 1999
Fioravanti A et al, Rheumatol Int 2011Fioravanti A et al, Rheumatol Int 2011
MECCANISMI AZIONE DELLE TERAPIE TERMALI NELLE MR
MECCANISMI MECCANISMI AZIONE AZIONE DELLE TERAPIE TERMALI DELLE TERAPIE TERMALI NELLE NELLE MRMR
EFFETTO ANALGESICO EFFETTO ANALGESICO
E MIORILASSANTEE MIORILASSANTE
012345678
37-38ºC 33-34ºC BeforeAfter
0
5
10
15
20
25
30
% Increase inPressure Pain
Threshold
Thermalwater36ºC
Tapwater36ºC
KaragKaragüülle et al, 1998lle et al, 1998
Thermal bath vs tap water
p<0,001
Thermal bath vs isothermal
p<0,001
p<0,001
Pres
sure pain th
resh
old (k
g/cm
2)
STRESS DACALORE
IPOTALAMOPOST.
ANT.
IPOFISI ANT.
SURRENE
CORTICALE
MIDOLLARE
GANGLI SIMP. TERM. SIMP.POSTGANGL.
Pre‐pro oppiocortinaΒ‐endorfina
Corticotropina
Cortisolo
Adrenalina
Pre‐proencefalina Encefaline
Corticotropina
+
+
‐
ATTIVAZIONE DI UNA SERIE DI REAZIONI NEUROENDOCRINE (LiberazionATTIVAZIONE DI UNA SERIE DI REAZIONI NEUROENDOCRINE (Liberazione ACTH, e ACTH, Cortisolo, GH, PRLCortisolo, GH, PRL, , ββ--Endorfina) Endorfina) (Kubota K 1992; Cozzi F 1995; Kuczera M 1996) (Kubota K 1992; Cozzi F 1995; Kuczera M 1996)
MECCANISMI AZIONE DELLE TERAPIE TERMALI NELLE MECCANISMI AZIONE DELLE TERAPIE TERMALI NELLE MRMR
Riduzione livelli circolanti di:Riduzione livelli circolanti di: PGE2 e LTB4 PGE2 e LTB4 (Bellometti S (Bellometti S , , J Invest Med 1998; Ardic J Invest Med 1998; Ardic F, Rheumatol F, Rheumatol Int Int
2007)2007)
ILIL--11 e e TNFTNF--αα e dei suoi recettori solubili sTNFe dei suoi recettori solubili sTNF--R55 e sTBFR55 e sTBF--R75 R75 (Cecchettin M , Phys Med Rehabil Kurortmedizin (Cecchettin M , Phys Med Rehabil Kurortmedizin 1995; Cozzi F , Clin Exp Rheumatol 2004; Ardic F , Rheumatol Int1995; Cozzi F , Clin Exp Rheumatol 2004; Ardic F , Rheumatol Int 2007; 2007; Bellometti Bellometti S S , Clin Chim , Clin Chim Acta 1997; Acta 1997; Bellometti Bellometti S , S , Int J Tissue React 2002)Int J Tissue React 2002)
Metalloproteasi 3Metalloproteasi 3 ((Bellometti Bellometti S, S, Int J Clin Pharmacol Res 2005)Int J Clin Pharmacol Res 2005)
AdiponectinaAdiponectina (Fioravanti A, (Fioravanti A, Rheumatol Int 2011) Rheumatol Int 2011)
Aumento livelli circolanti di:Aumento livelli circolanti di: IGFIGF--11 (Bellometti S , Clin Chim Acta 1997) (Bellometti S , Clin Chim Acta 1997) e di TGFe di TGF--ββ
(Shehata M , Wien Klin Wochenschr 2006)(Shehata M , Wien Klin Wochenschr 2006)
Studi Studi in vitroin vitro : Riduzione del release di ROS e : Riduzione del release di ROS e RNS da parte di PMN umani dopo incubazione RNS da parte di PMN umani dopo incubazione con acque sulfureecon acque sulfuree (Braga PC et al, Respiration 2008) (Braga PC et al, Respiration 2008)
Studi nellStudi nell’’uomo: uomo: Riduzione livelli circolanti ROS Riduzione livelli circolanti ROS
e NO; aumento delle NO; aumento dell’’attivitattivitàà antiossidanteantiossidante(Bellometti S et al, Biomed Pharmacother 1996; Bellometti S et a(Bellometti S et al, Biomed Pharmacother 1996; Bellometti S et al, Int J Clin Pharmacol Res l, Int J Clin Pharmacol Res
2000; Ekmekcioglu C et al, Forsch Kompl Klass Nat 2002; Bender T2000; Ekmekcioglu C et al, Forsch Kompl Klass Nat 2002; Bender T et al, Arch Med Res et al, Arch Med Res 2007; Benedetti S et al, Clin Biochem 2010)2007; Benedetti S et al, Clin Biochem 2010)
EFFETTI SUL SISTEMA OSSIDANTE/ANTIOSSIDANTE
EFFETTI SUL SISTEMA EFFETTI SUL SISTEMA OSSIDANTE/ANTIOSSIDANTEOSSIDANTE/ANTIOSSIDANTE
HELP!!
EFFETTI DELLE TERAPIE TERMALI NEL MODELLO SPERIMENTALE ANIMALE
Riduzione edema della zampa di Riduzione edema della zampa di ratto da ratto da carrageninacarragenina, istamina, , istamina, formalina formalina (Costantino M (Costantino M et al, et al, 1997) 1997)
Riduzione edema della zampa di Riduzione edema della zampa di ratto e dei livelli di TNFratto e dei livelli di TNFαα e ILe IL‐‐11ββnellnell’’artrite artrite sperimentalesperimentale da da adiuvante nel ratto adiuvante nel ratto (Cozzi F et al, 2004)(Cozzi F et al, 2004)
Riduzione del danno cartilagineo Riduzione del danno cartilagineo e della flogosi sinoviale nelle della flogosi sinoviale nell’’artrite artrite sperimentale indotta da Zymosan sperimentale indotta da Zymosan nel ratto nel ratto (Britschka ZMN et al, 2007)(Britschka ZMN et al, 2007)
Photomicrographs of knee joint from rats with Zy‐IA in the 21st day stained with Masson trichrome. The pattern observed in untreated animals is shown in A, in the water treated group in B. Arrows indicate cartilage erosion with the development of fibrous cartilage, overgrown pannus and subchondral bone damage. C The pattern of the joint from mud‐treated group, arrow shows the maintenance of the articular space and cartilage tissue. Original magnification × 100
The efficacy of Brazilian black mud treatment in chronic experimental arthritis
Britschka ZMN et al, Rheumatol Int 2007
VETRIOLO’S (TRENTINO) THERMAL WATER INHIBITS THE NEGATIVE EFFECT OF INTERLEUKIN‐1Β ON NITRIC OXIDE PRODUCTION AND APOPTOSIS IN HUMAN
OSTEOARTHRITIC CHONDROCYTE
A. FIORAVANTI, A. LAMBOGLIA, N.A. PASCARELLI, S. CHELESCHI, P. MANICA*, M. GALEAZZI, G. COLLODEL°
Department of Clinical Medicine and Immunological Sciences, Rheumatology Unit, University of Siena *Terme di Levico e Vetriolo°Department of Biomedical Sciencs, Applied Biology Section, University of Siena
In press
The aim of this pilot study was to investigate the in vitro effects of Vetriolo spa’s water (Fixed residue at 180 °C 1702 mg/l; rich in Sulphate, Iron, Calcium, and Magnesium) on human osteoarthritic chondrocytes cultivated in the presence or in theabsence of a negative stimulus such as IL‐1β
ObjectiveObjective
IL‐1βECM
MMPS
NO
COX‐2Journal of Biological Regulators &
Homeostatic Agents, In Press
Human articular cartilage fragments were obtained, after informed consent, from femoral heads of five patients with hip OA, defined by clinical and radiological criteria of the ACR [Altman R et al. 1986]. These had all undergone total hip replacement surgery
The chondrocytes were isolated and cultured for 48 hours in Dulbecco’s Modified Eagle Medium (DMEM), dissolved in Deionised Water (DW) (controls DW‐DMEM) or in one of three different Vetriolo’s Water (VW) media, in which DW had been totally (100%) or partially (25% or 50%) substituted with VW (after a filtration procedure)
All samples were analyzed before and afterincubation with IL‐1β at a concentration of 5 ng/ml
Journal of Biological Regulators & Homeostatic Agents, In Press
*p<0.05: 100% VW‐DMEM vs DW‐DMEM; 25%VW‐DMEM+ IL‐1β vs DW‐DMEM+IL‐1β; 50%VW‐DMEM+ IL‐1β vs DW‐DMEM+ IL‐1β; **p<0.01: DW‐DMEM+IL‐1β vs DW‐DMEMData are expressed as the mean ±standard deviation of triplicate values for each experiment
% S
urvi
val *
* *
Journal of Biological Regulators & Homeostatic Agents, In Press
**P<0.01; 100% VW vs DW‐DMEM;***P<0.001; IL‐1β vs DW‐DMEM; 25% VW+IL‐1β vs IL‐1β; 50% VW+IL‐1β vs IL‐1β; 100% VW+IL‐1β vs IL‐1β;Data are expressed as the mean ±standard deviation of triplicate values for each experiment
Journal of Biological Regulators & Homeostatic Agents, In Press
Table II. Human OA chondrocytes showing the iNOS signal after immunocytochemistry under different experimental conditions. IL-1β 5ng/ml,
Deionized Water (DW); Vetriolo spa’s water (VW). Data are expressed as percentage.
Immunolocalization DW-DMEM 25% VW 50% VW 100% VW IL-1β 25% VW+IL-1β 50% VW+IL-1β 100% VW+IL-1β
Absent 66 % 63 % 56 % 47 % 17 % 66 % 61 % 41 %
Limited 26 % 23 % 25 % 28 % 18 % 22 % 23 % 20 %
Intense 8 % 14 % 19 % 25 % 65 % 12 % 16 % 39 %
DW‐DMEM + IL‐1 βDWDW‐‐DMEMDMEM
100 % VW‐DMEM+IL‐1β
25 or 50 % VW‐DMEM
25 or 50 %VW‐DMEM+IL‐1β100 % VW‐DMEM
a) DW‐DMEM
c) 25 % or 50 % VW‐DMEM
d) 100 % VW‐DMEM
b)DW‐DMEM + IL‐1 BETA
e) 25 % or 50 % VW‐DMEM+IL‐1 BETA
f ) 100 % VW+ IL‐1BETA
Our study demonstrated that Vetriolo water (25% or 50%) inhibits the negative effects of IL‐1 beta in chondrocytes cultures.
We may hypothesize that this inhibition is due to the particular composition of this mineral water and, in particular, to the presence of iron.
However, in the chondrocyte cultures exposed to 100% of VW, we showed a significant increase in NO levels and in iNOS expression. These contrasting results, in our opinion, are probably due to the high concentration of iron in non diluted VW.
We cannot exclude the effects of other mineral componentssuch as sulphate, calcium or magnesium. At the moment, we are unable to explain the function of each mineral element present in the VW.
Further studies are needed in vitro to confirm thesepreliminary findings and to further clarify the possible mechanism of action of this water in vivo
Journal of Biological Regulators & Homeostatic Agents, In Press
EFFICACIA CLINICA
TERAPIE TERMALI NELLE MRTERAPIE TERMALI NELLE MR
L’Osteoartrosi Primitiva e Secondaria e la S. Fibromialgica Primaria rappresentano le patologie per cui esiste un’indicazione primaria al trattamento termale
Per tali affezioni è prevista l’erogabilità da parte del SSN (D.M. 15 dicembre 1994 e successive modifiche)
METODOLOGIA RICERCA RCT SU TERAPIE TERMALI E OAMETODOLOGIA RICERCA RCT SU TERAPIE TERMALI E OA
PubMed, Scopus, Cochrane Library (2002‐2o13)
PAROLE CHIAVE: Randomized Controlled Trial, balneotherapy, spa therapy, mud packs therapy, fangotherapy, mud baths, peloid therapy, osteoarthritis, osteoarthrosis, gonarthrosis, coxarthrosis, hand osteoarthritis
LINGUA: Inglese
STUDI RCT SUL TRATTAMENTO TERMALE DELLA OA (2002‐2013)1. Flusser D et al. ( J Clin Rheumatol 2002) D.C.2. Kovacs I et al. (Rheumatol Int 2002) D.C.3. Tishler M et al. (Eur J Intern Med 2004) D.C.4. Yurtukuran M et al. (Rheumatol Int 2006) D.C.5. Balint GP et al. (Clin Rheumatol 2007) D.C.6. Evcik D et al . ( Joint Bone Spine 2007) C.S.7. Karagulle M et al. (Clin Rheumatol 2007) C.S.8. Cantarini L et al. (Rheumatol Int 2007) C.S.9. Forestier R et al . (Ann Rheum Dis 2010) C.S.10. Fioravanti A et al. (Am J Phys Med Rehabil 2010) C.S.11. Fraioli A et al. (Rheumatol Int 2011) C.S.12. Fioravanti A et al. (Int J Biometeorol 2012) C.S.13. Kovács C et al. (Clin Rheumatol 2012) D.C.14. Horváth K et al. (Clin Rehabil 2012) C.S.15. Fioravanti A et al. (Int J Biometeorol 2013) C.S.
Totale pazienti studiati: 1268Sedi articolari considerate: Ginocchio, manoPeriodo di follow‐up: 3 ‐12 mesi
FBT E OA: EFFICACIA CLINICAFBT E OA: EFFICACIA CLINICAPersistenza efficacia terapeutica nel tempo (6Persistenza efficacia terapeutica nel tempo (6--9 mesi) 9 mesi) (Nguyen M 1997; (Nguyen M 1997; Forestier R 2010; Fioravanti A 2010)Forestier R 2010; Fioravanti A 2010)
Efficacia clinica diversa in rapporto alla sede articolareEfficacia clinica diversa in rapporto alla sede articolare (Nguyen M 1997; (Nguyen M 1997; Forestier R 2000; Fioravanti A 2003)Forestier R 2000; Fioravanti A 2003)
OttimaOttima--buona: Rachide,ginocchio, manobuona: Rachide,ginocchio, manoModesta: ancaModesta: anca
Riduzione del consumo di farmaci sintomaticiRiduzione del consumo di farmaci sintomatici(Nguyen M 1997; Forestier R 2000; Fioravanti A 2003; Fior(Nguyen M 1997; Forestier R 2000; Fioravanti A 2003; FioravantiavantiA 2007, 2010,2011,2013; Fraioli A 2011)A 2007, 2010,2011,2013; Fraioli A 2011)
Efficacia terapeutica intensificata dalla Efficacia terapeutica intensificata dalla ripetizione regolare dei cicli di terapia ripetizione regolare dei cicli di terapia (Forestier R 2000; Fioravanti A 2003; Fraioli A 2011)(Forestier R 2000; Fioravanti A 2003; Fraioli A 2011)
Efficacia terapeutica Efficacia terapeutica apparentementeapparentemente nonnoncorrelata al tipo di acqua minerale correlata al tipo di acqua minerale (Fioravanti A 2003)(Fioravanti A 2003)
Terapia Termale e MR: Valutazione Costo/Benefici
Allard P et al. Is spa therapy cost‐effective in rheumatic disorders?. Rev Rhum (Engl Ed) 1998; 65:187‐195
van Tubergen A et al. Cost effectiveness of combined spa‐exercise therapy in ankylosing spondylitis: a randomized controlled trial. Arthritis Care Res 2002; 47:459‐67
Fioravanti A et al. Clinical efficacy and cost‐effectiveness evidence of spa therapy in osteoarthritis.The results of “Naiade” Italian Project. Panminerva Med 2003; 45:211‐17
Zijlstra TR et al. Cost‐ effectiveness of Spa treatment for fibromyalgia: general health improvement is not for free. Rheumatology 2007; 46:1454‐59
TERAPIE TERMALI E MR: CONCLUSIONITERAPIE TERMALI E MR: CONCLUSIONINegli ultimi anni la validitNegli ultimi anni la validitàà del mezzo di cura termale ha trovato conferma del mezzo di cura termale ha trovato conferma in ricerche brillanti e metodologicamente corrette sul piano sciin ricerche brillanti e metodologicamente corrette sul piano scientificoentifico
Gli studi sul meccanismo di azione forniscono una nuova credibilGli studi sul meccanismo di azione forniscono una nuova credibilititàà a a pratiche terapeutiche consolidate nel tempopratiche terapeutiche consolidate nel tempo
I dati attuali I dati attuali sembrano sembrano deporre per una buona e persistente efficacia deporre per una buona e persistente efficacia sintomatica delle T.T. nelle MR con un ottimo profilo di sicurezsintomatica delle T.T. nelle MR con un ottimo profilo di sicurezzaza
Incerti e meritevoli di un ulteriore approfondimento rimangono Incerti e meritevoli di un ulteriore approfondimento rimangono i dati i dati relativi al rapporto costo/beneficirelativi al rapporto costo/benefici
Non possiamo inoltre ignorare lNon possiamo inoltre ignorare l’’esistenza di una serie di esistenza di una serie di problemi aperti: problemi aperti:
Pregiudizi culturali Pregiudizi culturali Scarsa attenzione e considerazione per la ricerca in MediciScarsa attenzione e considerazione per la ricerca in Medicina Termalena Termale
Assenza di insegnamento della Medicina Termale nei Corsi UnAssenza di insegnamento della Medicina Termale nei Corsi Universitari di iversitari di MedicinaMedicina
Carenza di fondi per la ricerca in questo settore anche perCarenza di fondi per la ricerca in questo settore anche per la mancanza di la mancanza di sensibilitsensibilitàà delldell’’industria termaleindustria termale
Per modificare la realtà attuale non basta la buona volontà individuale, ma SERVONO STRATEGIE
operative a medio e a lungo termine
SERVONO ALLEANZE
Tra tecnici, politici ed operatori
SERVONO COINVOLGIMENTI
Delle Società Scientifiche e dell’Industria Termale
SERVE SOPRATTUTTO UN NUOVO ATTEGGIAMENTO CULTURALE
GRAZIE
PER
L'ATTENZIONE
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