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Le Patologie Glutine Correlate
Elena Lionetti
Dipartimento di Pediatria, Università Politecnica delle Marche
Segretario Società Italiana di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica
Il mercato del Gluten-Free
Gluten-free diet: dalla privazione alla ricercatezza
+ 59% in Italia
= 180 milioni di euro/annui
2005
“Healthy chic”
2001
2016
Lo spettro delle patologie glutine-correlate
Fasano A, et al. Gastroenterology 2015
Il glutine nella storia dell’uomo
10000 anni fa
Fasano A, et al. Gastroenterology 2015
Perchè il glutine è così speciale
Fasano A, et al. Gastroenterology 2015
La Malattia Celiaca: definizione
La malattia celiaca è una patologia sistemica scatenata dal glutine in
soggetti geneticamente predisposti, e caratterizzata dalla presenza di una
variabile combinazione di manifestazioni cliniche, anticorpi specifici, HLA
DQ2 o DQ8 ed enteropatia.
ESPGHAN Working Group on Celliac Disease, J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012
Catassi C, et al. Ann Int Med 2010
L’“Epidemia” di malattia celiaca
Durante gli ultimi 35 anni la reale prevalenza di malattia è raddoppiata ogni 15 anni
Increased prevalence over time in USA
(in line with other autoimmune diseases)
Quali fattori ambientali sono coinvolti?
1. Epoca di introduzione del glutine nella dieta
2. Allattamento
3. Quantità e qualità del glutine
4. Infezioni intestinali
5. Microbiota intestinale
Thanks to
Nuove linee guida sullo svezzamento
ESPGHAN Committe on Nutrition, JPGN March 2016
1. Neither any breast-feeding nor breast-feeding during gluten introduction has been shown to reduce the
risk of CD.
2. Gluten may be introduced into the infant’s diet anytime between 4 and 12 completed months of age.
3. In children at high risk for CD, earlier introduction of gluten (4 vs 6 months or 6 vs 12 months) is
associated with earlier development of CD autoimmunity (defined as positive serology) and CD, but the
cumulative incidence of each in later childhood is similar.
4. Consumption of large quantities of gluten should be avoided during the first weeks after gluten
introduction and during infancy.
Celiachia ieri Celiachia oggi
Malattia celiaca: Clinica
Celiachia atipica: un “camaleonte” clinico
Clinica
Sintomi intestinali
Diarrea
Stipsi
Nausea
Vomito
Dolore addominale ricorrente
Scarsa crescita
Distensione addominale
Sintomi extra-intestinali
Bassa statura
Pubertà ritardata
Anemia cronica
Amenorrea
Osteopenia/osteoporosi
Artrite/artralgie
Irritabilità
Stanchezza cronica
Ipertransaminasemia
Deficit dello smalto dentale
Aftosi orale ricorrente
Dermatite erpetiforme di Dhuring
Neuropatie
ESPGHAN Working Group on Celliac Disease, J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012
10 x
Parenti di I grado
ESPGHAN Working Group on Celliac Disease, J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012
Sindrome di Down
Sindrome di Turner
Sindrome di Williams
Deficit di IgA
Malattie auto-immunitarie
Malattie associate
ESPGHAN Working Group on Celliac Disease, J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012
15m 24m 36m Tot
Linee guida ESPGHAN per la diagnosi
1. Who to test?
Raccomandazioni
1. () Offrire il test per la MC a bambini e adolescenti con i seguenti sintomi e segni:
dolore addominale ricorrente, distensione addominale, diarrea cronica o intermittente,
scarsa crescita, anemia sideropenica, nausea o vomito, stipsi non responsiva a terapia,
perdita di peso, stanchezza cronica, bassa statura, ritardo pubertà, amenorrea, aftosi
ricorrenti, dermatite erpetiforme, fratture ricorrenti/osteopenia/osteoporosi,
ipertransaminasemia.
2. () Offrire il test per la MC a bambini e adolescenti con le seguenti condizioni:
T1DM, tiroidite autoimmune, sindrome di Down, sindrome di Turner, sindrome di
William, deficit IgA, epatite autoimmune, familiari di I grado.
3. () Offrire il test solo se il soggetto assume glutine.
The ESPGHAN working group on celiac disease diagnosis, JPGN 2011
15m 24m 36m Tot
1. Who to test?
2. How to test?
Linee guida ESPGHAN per la diagnosi
Valore diagnostico dei markers sierologici per la MC
Fasano A and Catassi C, NEJM 2012
tTG IgA: il titolo fa la differenza
Hill and Holmes, Aliment Pharmacol Ther 2008
Alte concentrazioni predicono
atrofia dei villi
Valori X10 UNL= alta
concentrazione
Basse concentrazioni possono
verificarsi in altre patologie
autoimmuni, infezioni, tumori, o
danni tissutali
MC siero-negativa biopsia positiva
Raccomandazioni
1. () Come test iniziale nei soggetti sintomatici è raccomandato il dosaggio di tTG e il
dosaggio delle IgA totali. Il dosaggio degli EMA è utilizzato come test di conferma in
caso di positività. In caso di deficit di IgA è raccomandato il dosaggio di un anticorpo di
classe IgG (tTG, DGP o EMA).
2. () Il dosaggio degli AGA IgA o IgG non dovrebbe essere utilizzato per lo screening
della MC.
3. () Nei soggetti con sintomi suggestivi di MC inferiori a 2 anni di età si può effettuare il
dosaggio dei DGP IgA e IgG.
4. () In soggetti IgA competenti la negatività degli anticorpi di classe IgA rende
improbabile la MC; ulteriori accertamenti non sono raccomandati tranne in caso di
sintomi severi, età inferiore a 2 anni, terapia immunosoppressiva, familiarità, dieta
povera di glutine).The ESPGHAN working group on celiac disease diagnosis, JPGN 2011
Raccomandazioni
The ESPGHAN working group on celiac disease diagnosis, JPGN 2011
1. () È raccomandata la tipizzazione HLA DQ2/DQ8 nei casi dubbi di malattia celiaca. Il
risultato negativo rende altamente improbabile la diagnosi.
2. () Il primo step nella valutazione del rischio di malattia celiaca nei gruppi a rischio è
valutare lo status HLA, in quanto l’assenza di HLA DQ2/DQ8 ha un elevato valore
predittivo negativo ed è raccomandato per escludere la malattia celiaca.
3. () È raccomandata la tipizzazione HLA DQ2/DQ8 per confermare la diagnosi nei casi
sospetta malattia celiaca, sierologia positiva, in assenza di biopsia intestinale.
Classificazione di Marsh-Oberhuber
Altre cause di atrofia dei villi
Morbo di Whipple
Gastroenteropatia eosinofila
Infezioni intestinali (Giardia)
Enteropatia autoimmune
Immunodeficienza comune variabile
NSAIDS enteropathy
Raccomandazioni
1. () Nei soggetti sintomatici con tTG superiore a 10X, EMA positivi e HLA DQ2 e/o DQ8
è possibile fare diagnosi di malattia celiaca in assenza del riscontro bioptico. La diagnosi
viene confermata dalla regressione dei sintomi e dalla negativizzazione degli anticorpi.
2. () In tutti gli altri casi la biopsia duodenale è necessaria per la conferma
diagnostica.
The ESPGHAN working group on celiac disease diagnosis, JPGN 2011
Algoritmi
Recenti studi di validazione criteri ESPGHAN
• Concordanza del 100% con protocollo inclusivo di biopsia (Spagna)
• Tra i pazienti con TTG > 10x ed EMA positivi conferma diagnosi CD nel 98.2%
(ma gli altri erano potenziali!) (Canada)
• I criteri ESPGHAN valgono anche per i casi individuati con screening (Svezia)
• I criteri ESPGHAN valgono anche per casi asintomatici (Italia)
Dopo le linee guida…
Gut 2014
Take-home messages
• Richiedere facilmente sierologia celiaca
• Anti TTG IgA e IgAt (DGP IgG < 2aa)
• Rivalutazione a distanza (possibile fluttuazione anticorpale)
• EMA: eccellente test di conferma
• TTG < 3x, EMA negativi: rivalutare
• HLA utile nei soggetti a rischio, non necessario nei TTG/EMA positivi
• Biopsia intestinale se TTG < 10x, sintomi ininfluenti
• Casi dubbi: riesposizione a distanza
È celiachia?
Catassi C, Fasano A, Am J Med 2010
Non Celiac Gluten Sensitivity
Cases of gluten reaction in which both allergic and autoimmune mechanisms have been ruled out
(diagnosis by exclusion criteria)
• Negative immuno-allergy tests to wheat;
• Negative CD serology (EMA and/or tTG) and in which IgA deficiency has
been ruled out;
• Normal duodenal histopathology;
• Presence of biomarkers of gluten immune-reaction (AGA IgG+);
• Presence of clinical symptoms that can overlap with CD or wheat allergy
symptomatology;
• Resolution of the symptoms following implementation of a GFD
Non Celiac Gluten Sensitivity: definizione
Catassi C et al, Nutrients 2013
Non Celiac Gluten Sensitivity: sintomi
Catassi C et al, Nutrients 2015
Rostami K et al, BMJ 2013
A Patient's Journey. Non-coeliac gluten
sensitivity
Differential Diagnosis Between CD and GS
Celiac Disease Gluten Sensitivity Wheat Allergy
Time interval between gluten exposure and onset of symptoms
Weeks-Years Hours-Days Minutes-Hours
Pathogenesis Autoimmunity (Innate+ Adaptive Immunity)
Immunity?(innate Immunity?)
Allergic Immune Response
HLA HLA DQ2/8 restricted(~99% positive cases)
Not-HLA DQ2/8 restricted(50% DQ2/8 positive cases)
Not-HLA DQ2/8 restricted(35-40% positive cases as in
the general population)
Auto-antibodies Almost always present Always absent Always absent
Enteropathy Almost always present Always absent(slight increase in IEL)
Always absent(eosinophils in the lamina
propria)
Symptoms Both intestinal and extra-intestinal (not
distinguishable from GS and WA with GI
symptoms)
Both intestinal and extra-intestinal (not distinguishable
from CD and WA with GI symptoms)
Both intestinal and extraintestinal (not distinguishable
from CD and GS when presenting with GI
symptoms)
Complications Co-morbiditiesLong term complications
Absence of co-morbidities and long term complications (long follow up studies needed to
confirm it)
Absence of co-morbidities. Short-term complications
(including anaphylaxis)
Diagnosi differenziale dei disordini glutine correlati
Fasano A and Catassi C . NEJM 2012
Protocollo Diagnostico della Non Celiac Gluten Sensitivity
Catassi C et al, Nutrients 2015
Protocollo Diagnostico della Non Celiac Gluten Sensitivity
Catassi C et al, Nutrients 2015
1. Dimostrare il miglioramento clinico in corso di GFD
2. Dimostrare l’effetto dell’introduzione del glutine
Protocollo Diagnostico della Non Celiac Gluten Sensitivity
Catassi C et al, Nutrients 2015
1. Step: 6 settimane GFD
Protocollo Diagnostico della Non Celiac Gluten Sensitivity
Catassi C et al, Nutrients 2015
1. StepQuestionario dei sintomi
Protocollo Diagnostico della Non Celiac Gluten Sensitivity
Catassi C et al, Nutrients 2015
1. StepScala numerica per misurare l’intensità dei sintomi
Protocollo Diagnostico della Non Celiac Gluten Sensitivity
Catassi C et al, Nutrients 2015
1. Step
Responders: - 30% score rispetto al baseline
Protocollo Diagnostico della Non Celiac Gluten Sensitivity
Catassi C et al, Nutrients 2015
2. Step: Challenge al glutine/placebo per 1 settimana
Protocollo Diagnostico della Non Celiac Gluten Sensitivity
Catassi C et al, Nutrients 2015
2. Step: Challenge al glutine/placebo per 1 settimana
8 gr/die di glutine
Protocollo Diagnostico della Non Celiac Gluten Sensitivity
Catassi C et al, Nutrients 2015
Questionario dei sintomi2. Step
Baseline 1 day 2 day 3 day 4 day 5 day 6 day
Protocollo Diagnostico della Non Celiac Gluten Sensitivity
Catassi C et al, Nutrients 2015
2. Step
Conferma: + 30% score rispetto al basale
Protocollo Diagnostico della Non Celiac Gluten Sensitivity
Catassi C et al, Nutrients 2015
NCGS: question marks
• trigger
• pathophysiology
• prevalence
• serological biomarker
• natural history
• dose/effect relationship
Domande aperte
Copertura didattica completa
delle aree di GE, epatologia
e nutrizione pediatrica
Docenti: i maggiori esperti
nazionali
2 parti, 8 moduli con test di
valutazione
Esame finale in presenza
di Commissione SIGENP
(facoltativo)
Diploma rilasciato da
SIGENP (facoltativo)
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