Les inhibiteurs de JAK dans les rhumatismes inflammatoires...

Les inhibiteurs de JAK dans les

rhumatismes inflammatoires chroniques

Marine Forien

12 mai 2017

Plan

• Introduction / physiopathologie

• Anti JAK et PR • Tofacitinib

• En échec des biothérapies

• En échec du MTX

• En 1ère intention

• Baricitinib • En échec des biothérapies

• En échec du MTX

• En 1ère intention

• Autres anti JAK

• Anti JAK rhumatisme psoriasique / SpA

• Anti JAK et autres pathologies

• Tolérance

Introduction / physiopathologie (1)

• Janus kinases (JAK): JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2

• JAK: impliqué dans une voie de signalisation intracellulaire • En réponse à la présence de cytokines (type I/II)

• Phosphorylation par transfert d’une molécule d’ATP -> acide aminé

tyrosine de la protéine => phosphorylation de STAT

• Activation de la voie JAK STAT

=> activation de transcription de certains gènes

• Inhibiteurs de JAK: • Empêche la phosphorylation de STAT

• bloquent la transduction du signal

• bloquent l’action des cytokines

Schwartz D et al. Nat. Rev. Rheumatol, 2015

Introduction / physiopathologie (2)

Winthrop et al, Nat rev rheumatol, 2017

Schwartz et al Nat. Rev. Rheumatol, 2015

Cytokines Type JAK impliquées Remarques

IL-6 Type I, gp130 JAK1, JAK2, TYK2 Cible du tocilizumab

IL-12 Type I, dimérique JAK2, TYK2 Cible de l’ustekinumab

IL-23 Type I, dimérique JAK2, TYK2 Cible de l’ustekinumab

Erythropoïétine,

Thrombopoïétine,

G-CSF

Type I, cytokines hormones-like JAK2 Effets des inhibiteurs des

inhibiteurs de JAK sur

l’hématopoïèse

IFN-α, -β et -γ Type II, famille des interférons JAK1, TYK2 Maladies auto-immunes

(lupus…)

Effets indésirables des

inhibiteurs de JAK (infection

virale)

Introduction / physiopathologie (3)

Introduction / physiopathologie (4)

Winthrop et al, Nat rev rheumatol, 2017

Tofacitinib Baricitinib

Nom commercial Xeljanz® Olumiant®

Cible JAK JAK 1 JAK 3 (+/- JAK2) JAK1 JAK2

Voie orale orale

Posologies 5mg * 2/jour

(5mg *1 / jour si

cl<30ml/mn)

4mg / jour

(2mg / jour: si cl<60

ml/mn ou >75 ans)

Introduction / physiopathologie (5)

• Introduction / physiopathologie

• Anti JAK et PR • Tofacitinib

• En échec des biothérapies

• En échec du MTX

• En 1ère intention

• Baricitinib • En échec des biothérapies

• En échec du MTX

• En 1ère intention

• Autres anti JAK

• Anti JAK et rhumatisme psoriasique / SpA

• Anti JAK et autres pathologies

• Tolérance

Tofacitinib et PR en échec d’antiTNFα : ORAL STEP (1)

• 399 patients

• PR ACR 1987

• Active: NAD≥6 + NAG ≥6 + VS≥28mm ou CRP≥7mg/l

• Echec ou intolérance ≥ 1 antiTNFα

• Tofa + MTX

Burmester et al, Lancet, 2013

ACR 20: 42% vs 28% PBO, p<0,05

ACR 50: 26% vs 8% PBO, p<0,05

ACR 70: 14% vs 1% PBO, p<0,05

Tofacitinib et PR en échec d’antiTNFα: ORAL STEP (2)

Burmester et al, Lancet, 2013

Efficacité du tofa vs PBO dans la PR en échec d’anti TNFα

Tofacitinib et PR en échec du MTX: ORAL SCAN (1)

• 797 patients

• PR ACR 1987

• Active: NAD≥6 + NAG ≥6 +

VS≥28mm ou CRP≥7mg/l

• Érosive ou FR+ ou antiCCP+

• Echec MTX

= > Tofa + MTX

Van der Heijde et al, Arthritis rheum, 2013

ACR 50: 32% vs 8% PBO, p<0,05

ACR 70: 14% vs 1% PBO, p<0,05

ACR 20: 51% vs 25% PBO, p<0,05

Tofacitinib et PR en échec du MTX: ORAL SCAN (2)

Van der Heijde et al, Arthritis rheum, 2013

Efficacité du tofa vs PBO dans la PR en échec du MTX

Données structurales: sign pour tofa 10mg*2/j

Tofacitinib et PR en échec de MTX : ORAL STANDARD

• 717 patients

• PR ACR 1987

• Active: NAD≥6 + NAG ≥6 + VS≥28mm ou CRP≥7mg/l

• Echec ou intolérance au MTX

• Tofa + MTX

Van Vollenhoven et al, N Engl J Med, 2012

Tofacitinib et PR en 1ère intention: ORAL START

- 956 patients

- PR ACR 1987

- Active: NAD≥6 + NAG ≥6 +

VS≥28mm ou CRP≥7mg/l

- Naïfs de ttt de fond

=> Efficacité du tofacitinib vs MTX en

première intention

=> Efficacité structurale vs MTX

Au total: tofacitinib et PR: efficacité

Etude Traiteme

nts

associés

Délai

d’évalu-

ation

Patients % de répondeurs ACR 20/50/70 % de patients DAS28<2,6

ORAL-

STEP

MTX 3 mois Echec des

anti TNFα

Tofacitinib Placebo Tofacitinib Placebo

42*/26*/14* 24/8/1 6,7* 1,7

ORAL-

SCAN

MTX 6 mois Echec

du MTX

Tofacitinib Placebo Tofacitinib Placebo

51*/32*/14 25/8/1 7,2* 1,6

ORAL-

STANDA

RD

MTX 6 mois Echec

du MTX

Tofacitinib Adalimumab Placebo Tofacitinib Adalimumab Placebo

51* 47* 28 6,2* 6,7* 1,1

ORAL-

START

Mono-

thérapie

6 mois Naïfs de

traitement

de fond

Tofacitinib MTX Tofacitinib MTX

71*/46*/25* 50/26/12 14,6* 7,6

Tofacitinib a montré son efficacité vs PBO dans le PR - en échec du MTX / antiTNFα

- en association au MTX

Efficacité structurale - prouvée dans la PR, naïfs de MTX vs MTX

- en échec de MTX résultat sign pour tofa 10mg*2/j vs PBO en association au MTX

* p<0,05

Au total: tofacitinib et PR

Le tofacitinib (Xeljanz®), ciblant les JAK1 et 3 principalement, mais aussi la

JAK2, a obtenu l’AMM européenne en mars 2017

PR active, modérée à sévère, chez les patients adultes ayant présenté

une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements de

fond anti rhumatismaux, en association au méthotrexate (MTX)

• Il peut être administré en monothérapie en cas d’intolérance au MTX ou lorsque le

traitement par MTX est inadapté

• La posologie est d’un comprimé de 5 mg, deux fois par jour.

• Aucun ajustement de dose n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère ou

modérée (clairance ≥à 30ml/min), et la dose doit être réduite à 5mg/jour chez les

patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance<30 ml/min)

• Introduction / physiopathologie

• Anti JAK et PR • Tofacitinib

• En échec des biothérapies

• En échec du MTX

• En 1ère intention

• Baricitinib • En échec des biothérapies

• En échec du MTX

• En 1ère intention

• Autres anti JAK

• Anti JAK et rhumatisme psoriasique / SpA

• Anti JAK et autres pathologies

• Tolérance

Baricitinib: PR en échec de bDMARDs: RA BEACON

• 527 patients

• PR ACR 1987

• Active: NAD≥6 + NAG ≥6 + CRP≥7mg/l

• Echec ou intolérance ≥ 1 anti bDMARDs

• Bari + sDMARDs

Genovese et al; N Engl J med, 2016

% de répondeurs ACR 20/50/70

% de patients

DAS28<2,6

BARICITINIB

55*/28*/11*

PLACEBO

27/9/2

BARICITINIB

6*

PLACEBO

1

Baricitinib: PR en échec de sDMARDs: RA BUILD (1)

• 684 patients

• PR ACR 1987

• Active: NAD≥6 + NAG ≥6 + CRP≥3,6mg/l

• Echec ou intolérance ≥ 1 anti sDMARDs

• Bari +/- sDMARDs

AC

R2

0

Ba

isse d

u D

AS

28

Ba

isse

du

HA

Q

Dougados et al, Ann Rheum Dis, 2017

% de répondeurs ACR 20/50/70

% de patients

DAS28<2,6

BARICITINIB

62*/33*/18*

PLACEBO

39/13/3

BARICITINIB

9*

PLACEBO

2

Baricitinib: PR en échec de sDMARDs: RA BUILD (2)

Effet structural prouvé à M6 pour baricitinib 4mg/j vs PBO

Dougados et al, Ann Rheum Dis, 2017

Baricitinib: PR en échec du MTX: RA BEAM (1)

• 1 307 patients

• PR ACR 1987

• Active: NAD≥6 + NAG ≥6 + CRP≥6mg/l

• ≥3 érosions ou ≥1érosion + FR+ ou antiCCP+

• Echec MTX

• Bari + MTX

• Comparaison avec adalimumab

Taylor et al, N Engl J Med, 2017

% de répondeurs ACR 20/50/70

% de patients

DAS28<2,6

BARICITINIB

70*†/45*/19*

ADALIMUMAB

61*/35*/13*

PLACEBO

40/17/5

BARICITINIB

11*

ADALIMUMAB

12*

PLACEBO

2

Baricitinib: PR en échec du MTX: RA BEAM (2)

Taylor et al, N Engl J Med, 2017

• 588 patients

• PR ACR/EULAR 2010

• Active: NAD≥6 + NAG ≥6 +

CRP≥3,6mg/l

• Naîfs de traitement de fond

Baricitinib: PR en 1ère intention: RA BEGIN (1)

% de répondeurs ACR 20/50/70

% de patients

DAS28<2,6

Baricitinib +

MTX

78*/63*/40*

Baricitinib seul

77*/60*/42*

MTX seul

62/43/21

Baricitinib +

MTX

25*

Baricitinib seul

21*

MTX seul

12

Fleishman et al, arthritis and rheumatology, 2017

• Efficacité du baricitinib seul ou en association avec le MTX vs MTX

• Pas de différence significative entre baricitinib seul et baricitinib + MTX

• Effet structural prouvé: baricitinib + MTX vs MTX

Baricitinib: PR en 1ère intention: RA BEGIN (2)

Fleishman et al, arthritis and rheumatology, 2017

Au total: baricitinib et PR: efficacité

Etude Traiteme

nts

associés

Délai

d’éval

uation

Patients % de répondeurs ACR 20/50/70 % de patients DAS28<2,6

RA-

BEACO

N

MTX 3 mois Echec

de

biothérapie

Baricitinib Placebo Baricitinib Placebo

55*/28*/11* 27/9/2 6* 1

RA-

BUILD

+/- MTX 3 mois Echec

du MTX

Baricitinib Placebo Baricitinib Placebo

62*/33*/18* 39/13/3 9* 2

RA-

BEAM

MTX 3 mois Echec de

MTX ou de

biothérapie

Baricitinib Adalimumab Placebo Baricitinib Adalimumab Placebo

70*†/45*/19* 61*/35*/13* 40/17/5 11* 12* 2

RA-

BEGIN

Variable

selon les

groupes

3 mois Naïfs de

traitement

de fond

Baricitinib +

MTX

Baricitinib

seul

MTX

seul

Baricitinib +

MTX

Baricitinib

seul

MTX

seul

78*/63*/40* 77*/60*/42* 62/43/21 25* 21* 12

Baricitinib a prouvé son efficacité vs PBO vs MTX + vs ADA • Seul ou associé au MTX

• En échec du MTX et des biothérapies

Efficacité structurale prouvée vs PBO (+/- vs ADA)

* p<0,05

Au total: baricitinib et PR

Le baricitinib (Olumiant®), ciblant les JAK1 et 2, a obtenu l’AMM

européenne en janvier 2017, dans l’indication suivante :

Polyarthrite rhumatoïde active, modérée à sévère, chez les patients

adultes qui ont présenté une réponse inadéquate, ou une intolérance à un ou

plusieurs traitements de fond. Il peut être utilisé en monothérapie ou en

association avec le MTX

-La posologie recommandée est d’un comprimé de 4mg, une fois/jour

-Une dose de 2mg une fois par jour convient aux patients de 75 ans, chez les patients

ayant une insuffisance rénale avec clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min

-Des comprimés pelliculés de 2 mg et de 4 mg seront disponibles

• Introduction / physiopathologie

• Anti JAK et PR • Tofacitinib

• En échec des biothérapies

• En échec du MTX

• En 1ère intention

• Baricitinib • En échec des biothérapies

• En échec du MTX

• En 1ère intention

• Autres anti JAK

• Anti JAK et psoriasis / rhumatisme psoriasique / SpA

• Anti JAK et autres pathologies

• Tolérance

• Filgotinib: inhibiteur sélectif de JAK 1

• 2 études de phase II

• A montré son efficacité en monothérapie et en association au MTX

vs placebo

• Un autre inhibiteur de JAK 1: ABT-494 (étude de phase II positive)

• Peficitinib

• Inhibiteur de JAK 1, 2 et 3

• Étude de phase II positive en association au MTX

PR et nouveaux anti JAK

• Introduction / physiopathologie

• Anti JAK et PR • Tofacitinib

• En échec des biothérapies

• En échec du MTX

• En 1ère intention

• Baricitinib • En échec des biothérapies

• En échec du MTX

• En 1ère intention

• Autres anti JAK

• Anti JAK et rhumatisme psoriasique / SpA

• Anti JAK et autres pathologies

• Tolérance

Cytokines Type JAK impliquées Remarques

IL-6 Type I, gp130 JAK1, JAK2, TYK2 Cible du tocilizumab

IL-12 Type I, dimérique JAK2, TYK2 Cible de l’ustekinumab

IL-23 Type I, dimérique JAK2, TYK2 Cible de l’ustekinumab

Tofacitinib et rhumatisme psoriasique en échec des antiTNFα: OPAL

BEYOND

• 395 patients

• Rhumatisme psoriasique CASPAR

• Actif: NAD et NAG ≥3 + plaques de

psoriasis cutanées

• Echec ou intolérance à ≥1 antiTNFα

• Associé à un sDMARD (2/3: MTX)

Gladman D et al, ACR 2016

% de répondeurs ACR 20/50/70

TOFACITINIB 47*/28*/14(NS)

PLACEBO 23/14/10

Tofacitinib et rhumatisme psoriasique en échec d’un sDMARDs: OPAL -

BROADEN

• 422 patients

• Rhumatisme psoriasique CASPAR

• Actif: NAD et NAG ≥3 + plaques de

psoriasis cutanées

• Echec ou intolérance à ≥1 sDMARD

• Associé à un sDMARD (>80%: MTX)

Mease P et al, ACR 2016

% de répondeurs ACR 20/50/70

TOFA 61*/40*/14*

ADA 52/33/19

PLACEBO 33/10/5

• Etude de phase II

• 208 SpA avec sacroiliite

radiographique

• 15% atteinte périphérique (arthrite)

• Active: BASDAI >40

• Echec ≥ 2 AINS

• Association avec sDMARDS 1/3

Tofacitinib et SpA

Van der Heidje et al, ARD 2017

• Introduction / physiopathologie

• Anti JAK et PR • Tofacitinib

• En échec des biothérapies

• En échec du MTX

• En 1ère intention

• Baricitinib • En échec des biothérapies

• En échec du MTX

• En 1ère intention

• Autres anti JAK

• Anti JAK et psoriasis / rhumatisme psoriasique / SpA

• Anti JAK et autres pathologies

• Tolérance

Tofacitinib et lupus

• Lupus: implication de l’IFN

• 2 études in vitro: modèle murins de lupus

• Souris MRL/lpr traités par du tofacitinib

• Diminution production d’anticorps anti DNA, efficacité sur la

néphrite lupique et l’atteinte cutanée

• Baisse de la réponse IFN Furumoto et al, arthritis rheumatol, 2017

Ikeda et al, ACR, 2015

• Baricitinib: étude de phase II dans le lupus en cours

antiJAK et autres pathologies…

• Gastroentérologie: RCH et Crohn • Implication de cytokines (médiés par le voie JAK/STAT)

• Étude de phases II et III en cours dans la RCH et maladie de Crohn

• RCH / tofacitinib: amélioration score clinique, baisse de la calprotectine fécale

• MC / tofacitinib: objectif primaire négatif Danese et al, Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol, 2016

• Dermatologie: psoriasis, alopécie areata, vitiligo, dermatites atopiques • Psoriasis / tofacitinib:

- étude de phase III PASI 75 50% des patients

- Non infériorité tofacitinib 10mg/j vs enbrel 50mg*2/j

• Psoriasis : baricitinib: étude de phase II PASI 75 50%

• Alopécie: 2 essais ouverts interessants pour le tofacitinib et le ruloxitinib topiques et par voie orale

Damski et al, J Am Acad Dermatol, 2017

• Arthrite juvénile idiopathique

(2 études ouvertes de tolérance, étude de phase III en cours avec le tofacitinib)

• Dermatomyosite (4 cas rapportés) Kurtzman et al, JAMA dermatol, 2016

• Maladies auto inflammatoires de l’enfant (signature IFN): CANDLE et SAVI: résultats encourageants (18 patients)

Montealegre Sanchez et al, ACR 2016

• Hématologie / cancérologie

• Ruxolitinib: AMM myélofibroses et maladie de Vaquez

• d’autres indications à l’étude

antiJAK et autres pathologies…

• Introduction / physiopathologie

• Anti JAK et PR • Tofacitinib

• En échec des biothérapies

• En échec du MTX

• En 1ère intention

• Baricitinib • En échec des biothérapies

• En échec du MTX

• En 1ère intention

• Autres anti JAK

• Anti JAK et psoriasis / rhumatisme psoriasique / SpA

• Anti JAK et autres pathologies

• Tolérance

Données de « vraie vie » PR et tofacitinib

Kavanaugh AF et al, abstract ACR 2016

Registre USA Coronna

760 patients sous tofacitinib, 4 628 sous

bDMARD et 1 328 sous sDMARD:

Pas d’augmentation du risque

-de cancer

-d’évènements cardiovasculaires

Risque infectieux

-Équivalent aux biothérapies

Risque de zona

- Pas d’augmentation significative dans ce

registre

Risques infectieux: zona (tofacitinib)

Winthrop et al, Ann Rheum Dis, 2014

Curtis et al, Ann Rheum Dis, 2016

FDR associés: âge, CTC>7,5mg/j, hospitalisations

Résultats poolés études de phase III

OR (bari vs PBO)= 4,6 [1,5-13,6]

RA-BEAM: pas de différence IR zona bari

vs ADA

Augmentation du risque avec l’âge

Risques infectieux: zona (baricitinib)

=> Zona et anti JAK -Risque augmenté (x2 /

biothérapies)

-Peu de zona compliqué ou sévère

-Vaccination ovaccin vivant atténué: zostavax®

oCI en cas d’immunuppression

oQuand vacciner ?

Winthrop K et al, abstract ACR 2016

Anomalie biologique

• Baisse des PNN: 700-1200/mm3 en 3 à 6 mois

• Exceptionnels cas de neutropénie<500/mm3

• Baisse des lymphocytes

• Rare cas de lymphopénies<500/mm3

• EI non présent sous baricitinib

• Augmentation du cholestérol (HDL et LDL):

• Dose dépendante

• Augmentation de 12 à 30%

• RR (hypercholestérolémie): à 1,7 IC(1,10 – 2,63)

• Augmentation modérée des transaminases Burmester et al, Lancet, 2013

Van der Heijde et al, Arthritis rheum, 2013

Van Vollenhoven et al, N Engl J Med, 2012

Lee et al, N Engl J Med, 2014

Saldago et al, Ann Rheum Dis, 2014

Curtis et al, Ann Rheum Dis, 2014

Winthrop, Nat Rev Rhumatol, 2017

Grossesse

• Très peu de données..

• 33 grossesses recensées sous tofacitinib (RA / psoriasis)

dont 13 tofacitinib + MTX

• 16 grossesses menées à terme

• 7 FCS

• 1 malformation: sténose valve pulmonaire (monothérapie)

• 8 IVG

Clowse et al, drug saf, 2016

Anti JAK: tolérance

• EI fréquents: céphalées, infections respiratoires, nausées

• Pas d’augmentation du risque de cancer

• Risque infectieux

• Idem biothérapie: infections sévères, tuberculose

• ! Zona

• Baisse des PNN, baisse des lymphocytes

• Augmentation LDL, HDL cholestérol

! Traitement par voie orale même risque qu’une biothérapie !

Inhibiteur de JAK, en pratique: bilan initial / surveillance

• Bilan « pré antiJAK »

Idem bilan pré biothérapie

+ bilan lipidique

• Surveillance sous anti JAK

Surveillance NFS

Transaminases

Créatinine

Bilan lipidique à 3 mois

Après échec du MTX (mais

préférence plutôt aux biothérapies en

1ère intention)

Après échec d’une ou plusieurs

biothérapies

Smolen JS, Ann Rheum Dis, 2017

Recommandations EULAR

Messages clés:

• Nouveau mécanique d’action

• Tofacitinib et baricitinib: 2 nouveaux

traitements dans la PR

• Par voie orale

• Risque infectieux ≈ biothérapies

• ! Risque de zona

• De nombreuses nouvelles indications

en cours d’évaluation

• Rhumatisme psoriasique / SpA

• Lupus ?

• …