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Thrombopénie immunologique
Matthieu Mahévas
Service de Médecine Interne du Pr Godeau
Centre de référence des cytopénies auto-immunes de l’adulte
Thrombopénie immunologique
Comment faire le diagnostic ?
• Ancienneté
• Médicaments ?
• Histoire familiale
• Organomégalie ?
• Anomalie des autres lignées ?
• Aspect du frottis ? (schizocytes ?)
• Hémostase (TP TCA Fg)
• Myélogramme (facultatif ?)
Provan et al, Blood 2010
Splénomégalie
Adénopathies Hémostase Schizocytes ?
Anomalie des
autres lignées Myélogramme
Centrale Possible
Nle (ou CIVD)
Non le plus
souvent OUI +++ ANORMAL
Consommation Possible CIVD Oui si MAT Variable Normal
Séquestration Oui
(grosse rate)
Nle ou
insuffisance
hépatocellulaire
Non OUI +++ Normal
Immunologique Non le plus
souvent Normale +++ NON +++ NON +++ NORMAL
Démarche diagnostique
Quand faire le myélogramme
• Age > 60 ans
• Anomalie des autres lignées
• Anomalie du frottis
• Organomégalie
• Absence de réponse à un Tt de
première ligne
PNDS, HAS 2009
PTI: maladie hétérogène
PTI
Primaire (isolé)
Infection Virus,
H Pylori…
Maladies auto-immunes associées
Lupus, SAPL, etc..
Déficit immunitaire DICV
ALPS…
PTI primaire PTI secondaire
« Sd autoimmun »
Cines et al, Blood 2009; 113: 6511
20%
Ac antiplaquettes
• Techniques sérologiques
• Tests d’immunocapture
– MAIPA
– MACE
La présence d’anticorps antiplaquettes
n’est ni nécessaire ni suffisante pour
affirmer le diagnostic de PTI Provan et al, Blood 2010
• DICV associé
fréquemment à des
manifestations auto-
immunes (cytopénies +++)
• Cytopénies peuvent
précéder le Dg de DICV
PNDS 2009 Examens à demander en cas de suspicion de PTI
Rôle pathogénique des
anticorps anti-plaquettes dans
l’induction de la thrombopénie
Purpura thrombopénique, de l’idiopathique à l’immunologique
Maladie hémorragique caractérisée par une diminution
des plaquettes sanguines connue depuis l’antiquité
Macrophage
(APC cell)
Y
Y
Y Y
Y
Y Y
B cell
CD154 CD40 CD40
CD154
MHC
II
CD28 CD80
Th
cell TC
R
IL-2
IFN-γ
Epitope
spreading
Platelet
phagocytosis
Platelet autoantibody production CD28
CD80
Platelets
Stasi et al, Thromb Haemostas. 2008
ITP Pathogenesis
Macrophage
(APC cell)
Y
Y
Y Y
Y
Y Y
B cell
CD154 CD40 CD40
CD154
MHC
II
CD28 CD80
Th
cell TC
R
IL-2
IFN-γ
Megakaryocyte
Epitope
spreading
Platelet
phagocytosis
X
X X
Platelet autoantibody production
Impaired megakaryocyte
maturation
Reduced platelet production
CD28
CD80
Platelets
Stasi et al, Thromb Haemostas. 2008
ITP Pathogenesis
Macrophage
(APC cell)
Y
Y
Y Y
Y
Y Y
B cell
CD154 CD40 CD40
CD154
MHC
II
CD28 CD80
Th
cell TC
R
IL-2
IFN-γ
Megakaryocyte
Epitope
spreading
Platelet
phagocytosis
X
X X
Platelet autoantibody production
Impaired megakaryocyte
maturation
Reduced platelet production
CD28
CD80
Platelets
Stasi et al, Thromb Haemostas. 2008
ITP Pathogenesis
Tc cell
Macrophage
(APC cell)
Y
Y
Y Y
Y
Y Y
B cell
CD154 CD40 CD40
CD154
MHC
II
CD28 CD80
Th
cell TC
R
IL-2
IFN-γ
Epitope
spreading
Platelet
phagocytosis
Platelet autoantibody production CD28
CD80
Platelets
Stasi et al, Thromb Haemostas. 2008
ITP Pathogenesis
Corticoides
Macrophage
(APC cell)
Y
Y
Y Y
Y
Y Y
B cell
CD154 CD40 CD40
CD154
MHC
II
CD28 CD80
Th
cell TC
R
IL-2
IFN-γ
Epitope
spreading
Platelet
phagocytosis
Platelet autoantibody production CD28
CD80
Platelets
Stasi et al, Thromb Haemostas. 2008
ITP Pathogenesis
IgIV
Vincristine
Madame P, 23 ans, vous consulte pour une thrombopénie isolée à
15 G/L de découverte fortuite, sans syndrome tumoral, le frottis
sanguin et l’hémostase sont normaux. Il n’y a pas de syndrome
hémorragique cutané ou muqueux. Parmi les propositions
suivantes, lesquels vous semblent adaptées à la prise en charge
thérapeutique en urgence ?
15
00
1 - Débuter un traitement par IgIv
2 - Débuter un traitement par IgIv et corticoïdes
3 - Appeler Bertrand Godeau sur son portable
4 - Chercher la réponse dans Google
5 - Absention thérapeutique
Madame P, 23 ans, vous consulte pour une thrombopénie isolée à
15 G/L de découverte fortuite, sans syndrome tumoral, le frottis
sanguin et l’hémostase sont normaux. Il n’y a pas de syndrome
hémorragique cutané ou muqueux. Parmi les propositions
suivantes, lesquels vous semblent adaptées à la prise en charge
thérapeutique en urgence ?
16 16
1 - Débuter un traitement par IgIv
2 - Débuter un traitement par IgIv et corticoïdes
3 - Appeler Bertrand Godeau sur son portable
4 - Chercher la réponse dans Google
5 - Absention thérapeutique
0%
0%
0%
0%
0%
Madame P, 23 ans, consulte pour une thrombopénie brutale à 25 G/L,
l’hémoglobine est à 10 g/dl, microcytaire, sans syndrome tumoral, le frottis
sanguin et l’hémostase normaux, elle décrit une hématurie macroscopique, il
existe des bulles dans la bouche, des hématomes diffus, des céphalées qui
révèlent un sous dural. Parmi les propositions suivantes, lesquels vous
semblent adaptées à la prise en charge thérapeutique en urgence ?
17
00
1 - Appeler Olivier Hermine sur son portable
2 - Débuter des corticoides et des Igiv
3 - Débuter des corticoides sans Igiv
4 - Débuter des IgIv sans corticoides
5 - Débuter des corticoides, des Igiv et des
transfusions de plaquettes
Madame P, 23 ans, consulte pour une thrombopénie brutale à 25 G/L,
l’hémoglobine est à 10 g/dl, microcytaire, sans syndrome tumoral, le frottis
sanguin et l’hémostase normaux, elle décrit une hématurie macroscopique, il
existe des bulles dans la bouche, des hématomes diffus, des céphalées qui
révèlent un sous dural. Parmi les propositions suivantes, lesquels vous
semblent adaptées à la prise en charge thérapeutique en urgence ?
18 18
1 - Appeler Olivier Hermine sur son portable
2 - Débuter des corticoides et des Igiv
3 - Débuter des corticoides sans Igiv
4 - Débuter des IgIv sans corticoides
5 - Débuter des corticoides, des Igiv et des
transfusions de plaquettes
0%
0%
0%
0%
0%
ITP, emergency
First line treatments
Lifethreatening
situation
o IVIg (2g/kg) + HDMP + platelet transfusions +/- vinca alkaloids
o IVIg (1 to 2 g/kg)
o HDMP (Solumedrol®)
o Dexamethasone
o Anti-D
o Oral PRDN
Minor hemorrhagic
syndrome
?
20
Message 1
Le chiffre de plaquettes
interprété isolément est un
très mauvais facteur
pronostique
Khellaf M et al Hematologica 2005; 90: 829-32
Age*
Age over 65 years 2
Age over 75 years 5
Cutaneous bleeding*
Localized petechial purpura (legs) 1
Localized ecchymotic purpura 2
Two locations petechial purpura 2
Generalized petechial purpura 3
Generalized ecchymotic purpura 4
Mucosal bleeding*
Unilateral epistaxis 2
Bilateral epistaxis 3
Hemorrhagic oral bullae, spontaneous 5
Gingival bleeding or both
Gastrointestinal bleeding*
GI hemorrhage without anemia 4
GI with acute anemia (> 2g Hb decrease in 24 h)
and/or shock 15
Urinary bleeding*
Macroscopic hematuria without anemia 4
Macroscopic hematuria with acute anemia 10
Genitourinary tract bleeding*
Major meno/metrorrhagia without anemia 4
Major meno/metrorrhagia with acute anemia 10
Central nervous system bleeding*
CNS and/or life-threatening hemorrhage 15
* For these items, only the bigest values are tacken into account
Vous avez, brillamment, diagnostiqué chez Madame P, 23 ans, une
thrombopénie immunologique primaire. Elle a quelques
hématomes, et un purpura des membres inférieurs. Elle souhaite
être rapidement d’aplomb pour poursuivre sa carrière dans le
rugby. Quelle est selon vous le traitement le plus adapté ?
22
00
1 - Débuter un traitement par IgIv 1g X2 et corticoïdes 1mg/kg pendant 6
semaines
2 - Débuter un traitement par des corticoides aux long cours avec une
décroissance rapide
3 - Débuter des corticoides pour 6 semaines avec arrêt rapide
4 - Débuter des corticoides pour 3 semaines avec arrêt rapide
5 - Appeler l’entraineur de l’équipe pour lui annoncer la fin de sa carrière
Vous avez, brillamment, diagnostiqué chez Madame P, 23 ans, une
thrombopénie immunologique primaire. Elle a quelques
hématomes, et un purpura des membres inférieurs. Elle souhaite
être rapidement d’aplomb pour poursuivre sa carrière dans le
rugby. Quelle est selon vous le traitement le plus adapté ?
23 23
1 - Débuter un traitement par IgIv 1g X2 et corticoïdes 1mg/kg pendant 6
semaines
2 - Débuter un traitement par des corticoides aux long cours avec une
décroissance rapide
3 - Débuter des corticoides pour 6 semaines avec arrêt rapide
4 - Débuter des corticoides pour 3 semaines avec arrêt rapide
5 - Appeler l’entraineur de l’équipe pour lui annoncer la fin de sa carrière
0%
0%
0%
0%
0%
Figure 1. Trial profileIVIg=intravenous immunoglobulin; HDMP=high-dose methylprednisolone; pred=prednisone.
Bertrand Godeau, Sylvie Chevret, Bruno Varet, François Lefrère, Jean-Marc Zini, François Bassompierre, Stéphane Chèze, Eric
Legouffe, Cyrille Hulin, Marie-José Grange, Olivier Fain, Philippe Bierling
Intravenous immunoglobulin or high-dose methylprednisolone, with or without oral prednisone, for adults with untreated
severe autoimmune thrombocytopenic purpura: a randomised, multicentre trial *
null, Volume 359, Issue 9300, 2002, 23–29
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(02)07275-6
25
IgIv > Bolus
IgIv + CTX > IgIv
26
Message 2
Les corticoides et les IgIV
ne modifient pas
l’évolution du PTI
George JN. Amj
Hematol 2003
Cheng. NEJN 2003
Godeau. Lancet 2003
ITP duration
Dg 12 mths 3 mths
Newly diagnosed ITP
Persistant ITP Chronic ITP
Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group F Rodeghiero et al
BLOOD, 12 MARCH 2009; 113, 2386-93
« Acute » 0 to 6 mths
Formes persistantes et chroniques
Qui traiter ?
• Plaquettes < 30 G/L
• Plaquettes < 50 G/L
– Co-morbidités
– Sujets âgés
– Mode de vie…
Eviter les « sur »traitements
ITP Mortalité < 2 % Mortalité > 10 % pour les patients réfractaires
Splénectomie
Anti-CD20
Prednisone ou DXM
Disulone/
DANATROL
TPO-mimétiques
Absence
de
consensus
Diagnostic de PTI
Plaquettes < 30 G/L
Tt initial - Corticoïdes
- IgIV si gravité
Danazol, Dapsone, Rituximab ?
Splénectomie
- Rituximab - Agonistes TPO-r - Immunosuppresseurs
Plaquettes > 30 G/L
Abstention/Surveillance
Tt d’urgence si saignement
- Corticoïdes
- IgIV si gravité - Transfusion de plaquettes si pronostic vital
12
mo
is
Dapsone et PTI
POUR
• 30 à 50% de réponse
• Peu coûteux
• Bien toléré
CONTRE
• Risque cutané
• CI si déficit en G6PD
• Rechutes fréquentes à
l’arrêt
• Pas d’AMM
Effet à long terme ?
Mode d’action inconnu !
PHRC 2015
Splénectomie
Anti-CD20
Prednisone ou DXM
Disulone/
DANATROL
TPO-mimétiques
Absence
de
consensus
Fonction et structure de la rate
Phagocytose des cellules sénescentes / apoptotiques « clairance des Globules rouges et plaquettes » Système immunitaire « adaptatif et inné »
Overwhelming Post-Splenectomy Infection
1. HAS. PNDS. Purpura thrombopénique immunologique de l'enfant et de l'adulte. Octobre 2009.
2. Dahyot-Fizelier C et al. Gestion du risque infectieux chez le splénectomisé. Ann Fr Anesth Réa 2013;32(4):251-256.
3. Bisharat N et al. Risk of infection and death among post-splenectomy patients. J Infect. 2001;43(3):182-6.
4. Thomsen RW et al. Risk for Hospital Contact With Infection in Patients With Splenectomy. Ann Intern Med. 2009;151(8):546-55.
34
6.
La splénectomie expose le patient à un risque accru et avéré d'infections sévères,
notamment à germes encapsulés,
appelées « Overwhelming Post-Splenectomy Infection » (OPSI)
ou « syndrome septique post-splénectomie ». (1,2)
Sepsis sévère, méningite ou pneumopathie sévère à germes encapsulés +++,
Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, E.coli,
Capnocytophaga,
Mais aussi infections fongiques. Parasites intra-cellulaires +++
* Chez les patients splénectomisés atteints de PTI ou autres maladies.
• Infections +++
• Tumeurs ?
• Complications
vasculaires
– Athérome ?
– Thromboses veineuses
++
– Evènements cardio-
vasculaires
– HTAP ?
Complications de la splénectomie
Informer, prévenir, surveiller
1. HAS. PNDS. Purpura thrombopénique immunologique de l'enfant et de l'adulte. Octobre 2009. 2. Calendrier vaccinal et recommandations vaccinales 2013. Ministère des Affaires sociales et de la Santé. 36
7.
* Uniquement pour les patients vivant en Guyane.
INFORMER PREVENIR VACCINER
Memo du splénectomisé :
Information du patient et de son entourage sur le risque d’OPSI* à court et à long terme.
Carte de splénectomisé.
Antibiothérapie prophylactique par pénicilline V (1 M 2 fois/j chez l’adulte) ou macrolides
en cas d’allergie aux -lactamines, pendant au minimum 2 ans.
En cas de fièvre > 38°5C consulter un médecin en urgence + 3g amoxicilline
immédiatement.
Les vaccins :
Pneumocoque : Une dose conjuguée 13-valent au moins 15 jours avant
la splénectomie, suivi d’une dose de vaccin polyosidique 23-valent au
moins deux mois après la dose de vaccin 13-valent.
Heamophilus influenzae de type b : couplé avec les autres vaccins du
schéma vaccinal (Pentavac) ou isolé (Act-Hib).
Anti Grippe chaque hiver.
Méningocoque : Le vaccin conjugué tétravalent ACYW135.
Attention à la thrombose veineuse postopératoire.
Splénectomie
Anti-CD20
Prednisone ou DXM
Disulone/
DANATROL
TPO-mimétiques
Absence
de
consensus
Déplétion lymphocytaire B
Edwards. Nature immunol 2006
RTX: anticorps chimérique murin IgG1 dirigé contre le CD20 humain
Traitement des hémopathies lymphoïdes B, utilisation étendue au traitement
des maladies auto-immunes médiées par les anticorps: Polyarthrite
rhumatoïde, lupus érythémateux ,purpura thrombopénique immunologique…
Median time to relapse.
Mehdi Khellaf et al. Blood 2014;124:3228-3236 ©2014 by American Society of Hematology
POUR
• 50% de réponse M12, 30
à 20 % 5 ans
• Efficace chez le
splénectomisé
• Facile à administrer
• Doses faibles efficaces
• 2 injections fixes de 1g
aussi efficaces que le
schéma « classique
CONTRE
• Pas d’AMM
Effet à long terme ?
Sécurité d’emploi ?
RITUXIMAB
Splénectomie
Anti-CD20
Prednisone ou DXM
Disulone/
DANATROL
TPO-mimétiques
Absence
de
consensus
Macrophage
(APC cell)
Y
Y
Y Y
Y
Y Y
B cell
CD154 CD40 CD40
CD154
MHC
II
CD28 CD80
Th
cell TC
R
IL-2
IFN-γ
Megakaryocyte
Epitope
spreading
Platelet
phagocytosis
X
X X
Platelet autoantibody production
Impaired megakaryocyte
maturation
Reduced platelet production
CD28
CD80
Platelets
Stasi et al, Thromb Haemostas. 2008
ITP Pathogenesis
Cytoplasm STAT
P P
RAS/RAF
MAPKK
p42/44
SOS
GRB2
P P
JAK2
SHC
Cellular membrane
Romiplostim/Eltrombopag
Tpo-R
Signal transduction
p13K
AKT
Proliferation Differentiation Survival
Romiplostim Eltrombopag
Kuter, Lancet 2008 Bussel, NEJM 2008
Romiplostim Eltrombopag
Efficacité à court terme des agonistes du R-TPO
46 Bussel, NEJM 2007
47
48
49
50
How I treat immune thrombocytopenia: the choice between
splenectomy or a medical therapy as a second-line
treatmentGhanima et al, Blood 2012;120:960-969
A 34-year-old patient presents with a platelet count of 10G/L accompanied by petechiae,
ecchymoses, and epistaxis. Workup leads to the diagnosis of immune thrombocytopenia
(ITP). Treatment with prednisone is initiated with good clinical and platelet response, and
the drug is reasonably well tolerated. However, the platelet count falls and bleeding
symptoms recur when the dose is tapered below 10mg daily. Prednisone is reinitiated at a
high dose and tapered more slowly, but the platelet count again falls to 20 G/L when the
dose reaches 10 mg daily. It is now 5 months since diagnosis. What is the appropriate
therapy?
00
1 - 4 injections de RTX
2 - 4 injections de Rituximab + 3 cycles de dexamethasone
3 - Agonistes de la R-TPO
4 - Disulone 100 mg/j
5 - 10 mg de cortancyl
How I treat immune thrombocytopenia: the choice between
splenectomy or a medical therapy as a second-line
treatmentGhanima et al, Blood 2012;120:960-969
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A 34-year-old patient presents with a platelet count of 10G/L accompanied by petechiae,
ecchymoses, and epistaxis. Workup leads to the diagnosis of immune thrombocytopenia
(ITP). Treatment with prednisone is initiated with good clinical and platelet response, and
the drug is reasonably well tolerated. However, the platelet count falls and bleeding
symptoms recur when the dose is tapered below 10mg daily. Prednisone is reinitiated at a
high dose and tapered more slowly, but the platelet count again falls to 20 G/L when the
dose reaches 10 mg daily. It is now 5 months since diagnosis. What is the appropriate
therapy?
1 - 4 injections de RTX
2 - 4 injections de Rituximab
+ 3 cycles de dexamethasone
3 - Agonistes de la R-TPO
4 - Disulone 100 mg/j
5 - 10 mg de cortancyl
0%
0%
0%
0%
0%
Propositions: absence of
consensus !
Walead Ghanima and I: 4 injections of RTX,
Jim Bussel: 4 injections of RTX and 3 cycles of
HDD
Doug Cines: TPO-mimetics for limited period
54
Anémies Hémolytiques Auto-
Immunes de l’Adulte
I. Hémolyse: rappels
Durée de vie d’un GR ~ 120 jours
Masse globulaire quotidienne perdue (“hémolyse”
physiologique) = 1/120 de la masse globulaire totale
Les GR sénescents sont éliminés à 90% par les
macrophages (moelle osseuse, rate, foie)
Hémolyse intravasculaire physiologique (10%) =>
Hypothèse auto-immune*
Hémolyse = diminution de la durée de vie des GR
(étude isotopique au Cr51)
*Villekens F et al BJH 2008
Différents type d’hémolyse
1. Centrale 2. périphérique
Moelle osseuse - Sang périphérique
Avortement intramédullaire Hémolyse intravasculaire
Ex: Anémie mégaloblastique
Carentielle (B9/B12) - Rate Arégénérative Hémolyse intra-tissulaire
Régénérative
Anémie hémolytique = Diagnostic positif
• Anémie
• Normo ou Macrocytaire (VGM > 98 fl)
• Régénérative = rétics > 120 x 109/L (80-90%
des cas) ± érythroblastes circulants
• Signes d’hémolyse:
- Haptoglobine abaissée ou effondrée
(sensibilité ~ 95%)
- LDH élevées (~ 80%)
- Bili. libre augmentée (~ 80%)
Hémolyse: présentation clinique
Hémolyse intra-
tissulaire
Hémolyse
intravasculaire
Début subaigu brutal
Ictère + retardé
Splénomégalie + -
Douleurs
lombaires
- ++
Fièvre +/-
frissons
- +
Urines « porto » - ++
Hémolyse: biologie
Hémolyse intra-
tissulaire
Hémolyse
intravasculaire
Bilirubine libre Élevée + retardée
LDH + à ++ ++
Haptoglobine abaissée effondrée
Hbinémie/urie* - + à ++
Hémosidérinurie - +
Ins. rénale - + à ++
* Peut être interprétée à tort comme une hématurie sur la B.U => ECBU
Michel M. Réanimation 2013
Démarche Dg devant
une anémie hémolytique
de l’adulte
I. Diagnostic / Définition
• Anémie hémolytique médiée par la
présence d’auto-anticorps anti-
érythocytaires, en l’absence d’autre
cause manifeste d’hémolyse
constitutionnelle ou acquise
II. Epidémiologie
• Incidence annuelle ~ 1/80 000 (USA, Danemark),
environ 8 à 10 fois + rare que le PTI
• Age = petite enfance à > 80 ans (Ac. « chauds »)
• 73% des patients > 40 ans au diagnostic
• Sexe ratio: 60% (F) / 40% (H) chez l’adulte
• MAF rare ++ (8-25% des AHAI) > 55-60 ans,
sexe ratio = 1
III. Physiopathologie (1)
• Mécanismes de
l’hémolyse:
- Activation et Lyse des
GR dépendante du
Complément (CDC)
- Phagocytose par les
macrophages des GR
sensibilisés (IgG) via
liason aux FcgRs
- ADCC
Test de Coombs direct (TDA)
• Sensibilité pour le dg d’AHAI ≥ 95%
• Spécificité moyenne (0,1 à 0,01% pop. Gle)
• Semi-quantitatif (0 à ++++)
• AHAI à Coombs negatif ?
1. Auto-anticorps en quantité trop faible (< 200-
500/GR)
2. Ac de faible affinité
3. Ac de type IgA ou IgM
Circonstances: AHAI et LLC, AHAI et ALPS
Diagnostic d’élimination ++
2. Typer l’AHAI
Spécificité du test de Coombs direct
IgG ou IgG + C3d => Auto-Ac. « chaud »
Ct isolé => agglu froide (IgM)
Tester l’optimum thermique et l’amplitude T de l’auto ac. 4°C-37°C
Coombs indirect (RAI)
Recherche d’agglutinines froides (>1/64): pas forcément pathogènes (AHAI « mixtes »)
AHAI: Classification (1)
Selon les propriétés immuno-chimiques des Ac.
2 types principaux d’AHAI (adulte)
1. AHAI à anticorps « chauds » (35 - 40°C):
- ~ 70% des cas d’AHAI
- IgG panspécifique (Rh.)
- Hémolyse extra vasc., siège splénique
2. AHAI à anticorps « froids »* (4°C):
- 16-32% du total
- AutoAc. de type IgM (Coombs + de type C3 isolé),
spécificité anti-I
-hém. Intra et/ou extra-vasculaire de siège intra-hépatique
AHAI: Classification (1bis)
Autres formes + rares d’AHAI
3. Formes mixtes (~7-10%) avec taux faibles d’agglu. Froides
4. *IgM à large amplitude thermique (0-37°C), active même à taux faible +++
Typer l’AHAI: intérêt des
autres tests ?
Test d’élution avec un pannel d’Ag:
Inutile si Coombs + C3 seul
Peut être utile dans 3 circonstances:
1) Coexistence d’allo-Ac. et d’autoAc. suspectée (pré-transfusion)
2) AHAI à Coombs – (< 200 Ac/GR, faible affinité, IgA)
3) AHAI induite par un médicament (éluat -)
L’identification et titrage des Ac. Sériques (Coombs indirect): + dans ~ 50% des cas (spécificité à comparer à celle de l’éluat). Présence d’allo-anticorps ?
Examens à réaliser
au diagnostic d’AHAI
3 objectifs:
1) Confirmer le diagnostic
2) Typer l’AHAI
3) Rechercher une maladie sous-jacente
(forme primaire ou secondaire)?
AHAI: classification
• Selon le caractère « idiopathique » (ou primitif) ou « secondaire » (= associée à une maladie sous-jacente)
• AHAI à ac. « chauds » I ou Iiaires (22-80% des cas)
• AHAI à Ac. « froids »:
- Maladie chroniques des agglu. Froides
- AHAI post-infectieuses (Myc. Pneumoniae, EBV..)
- Hémoglobinurie paroxystique à frigore (enfant)
AHAI induites par les médicaments (~ 10% de l’ensemble)
Michel M Exp Rev Hematol 2011
AHAI à ac. chauds « idiopathiques »
versus IIaires
Auteur N Iaire IIaire
Dameshek 43 50% 50%
Dacie 199 56% 44%
Dausset 106 78% 22%
Engelfriet 539 45% 65%
Sokol 1694 61% 39%
H Mondor (1) 72 49% 51%
H Mondor (2) 60 39% 61%
Traitement des AHAI
• Données essentiellement rétrospectives (< 1980)
• 2 essais contrôlés dont 1 randomisé disponible
pour AHAI à ac. chauds
• 2 études prospectives à ce jour dans la MAF*
• La CAT doit tenir compte:
1. Du type d’AHAI: AHAI « chaudes » versus « froides »
2. De l’âge et du terrain (tolérance de l’anémie, risque infectieux ++)
3. De la présence ou non d’une maladie sous-jacente
*Berentsen S et al. Blood. 2004;103: 2925-8.
AHAI: Traitement symptomatique
• Apports systématique de folates
• Ne pas reculer devant la nécessité d’une transfusion si besoin ++ (anémie sévère et/ou mal tolérée, sujet âgé ± comorbidités
• En collaboration étroite avec l’EFS
• CGR les « moins incompatibles » avec le
profil des auto-Ac. (RAI souvent +)
• Classiquement CGR infusés à 37°C à l’aide d’une tubulure adéquate si AHAI à Ac. froids
• Intérêt des ASP pour passer un cap aigu à la phase initiale ou périodiquement en cas de MAF ?
AHAI à anticorps « chauds »
Corticoïdes
• 1-2 mkg/j: > 80% de réponses à 3 semaines
• Interêt des bolus initiaux, DXM (?)
• Durée « empirique » = 4 à 12 mois après RC ou 3 mois post RC (15,9 mois en moyenne sur 70 patients à H Mondor)
• Problème = corticorésistance (15-20%) et surtout cortico-dépendance +++ (seuil:10-15 mg/j) chez 40-50% des patients => Seul 20-30% de RC prolongée Nécessité d’un autre traitement dans 1/3 des cas.
• Pas de différence AHAI « idiopathiques » vs IIaires
Rituximab et
AHAI «chaudes»: en résumé
• Taux de réponse + élevé que PTI: ≥ 80%
• Réponse « rapide » (90% dans les 8 semaines après
la 1ère perfusion)
• Profil de tolérance à court et moyen terme satisfaisant
• Plus de données nécessaires avec suivi prolongé
(adultes), mécanismes d’action ?
• Intérêt dés la phase initiale à visée d’épargne
cortisonique à valider (étude RAIHA)
• Hors AMM, PTT => ATU ?
Ig IV (Flores et al. Am J Hematol 1993; 44:237)
• Analyse de 73 cas (dont 37 cas = étude pilote + 36 cas de la littérature)
• 34/73 = AHAI « idiopathiques »
• N = 28 patients sans tt préalable
• Dose Ig IV 2 à 5 g/kg
• Taux global de réponse = 40% dont une majorité de RP (gain Hb > 2g/dl)
• Pas de facteur prédictif de réponse sauf: Hb < 7 g/dl, hépatomégalie (?)
• Effet non dose-dépendant
En pratique => peu ou pas d’intérêt si ce n’est
à la phase initiale en case de forme grave cortico- resistante
Splénectomie
• Indications: corticorésistance, corticodépendance à dose
> 15 mg/j, patients en rechute…
• Résultats littérature: ~ 50%-75% RC (séries ≤ 34 cas)
- Efficacité AHAI « idiopathiques » >> AHAI IIaires
• AHAI associée à un LMNH: efficacité moindre, risque
infectieux accru +. Risque global OPSI: 0.28-1.9%
• Etude H. Mondor: n = 14/72 splénectomies (19%) - 5 RC
+ 3 RP = (57%), 4 échecs. 1 décès de choc septique
En pratique: Intérêt si AHAI cortico-resistante ou dépendante
à haut niveau dans les formes Iaires essentiellement
Risque de thrombose système porte en post-op
(prévention HBPM ++)
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