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Mayo-2007Mayo-2007 Ferran.Torres@uab.esFerran.Torres@uab.es 11
Conocimientos Útiles Conocimientos Útiles en en
Investigación ClínicaInvestigación Clínica
Diseños de No-Diseños de No-inferioridadinferioridad
Mayo-2007Mayo-2007 Ferran.Torres@uab.esFerran.Torres@uab.es 22
OBJETIVOS DEL ENSAYO CLÍNICOOBJETIVOS DEL ENSAYO CLÍNICO Demostración de la eficacia y/o seguridad Demostración de la eficacia y/o seguridad
de un tratamiento (per se).de un tratamiento (per se).
ENSAYOS FRENTE A PLACEBOENSAYOS FRENTE A PLACEBO
Evaluación comparativa de la eficacia, Evaluación comparativa de la eficacia, seguridad, relación beneficio/riesgo de dos seguridad, relación beneficio/riesgo de dos o más alternativas terapéuticas.o más alternativas terapéuticas.
ENSAYOS FRENTE A COMPARADOR ACTIVOENSAYOS FRENTE A COMPARADOR ACTIVO
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Ensayos para evaluar Ensayos para evaluar superioridadsuperioridad
El objetivo principal es mostrar que la El objetivo principal es mostrar que la respuesta al producto en investigación respuesta al producto en investigación es superior al agente comparativo es superior al agente comparativo (control activo o placebo)(control activo o placebo)
Científicamente es el ensayo más Científicamente es el ensayo más convincenteconvincente
Es el más comúnEs el más común
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VENTAJASVENTAJAS
Capacidad de Capacidad de demostrar diferencias demostrar diferencias de forma creiblede forma creible
Medición de la eficacia Medición de la eficacia y seguridad absolutasy seguridad absolutas
EficienciaEficiencia
Minimización de las Minimización de las expectativas de expectativas de médico y pacientemédico y paciente
DESVENTAJASDESVENTAJAS
Problemas éticosProblemas éticos
Problemas Problemas prácticos prácticos
Ausencia de Ausencia de información información comparativacomparativa
PlaceboPlacebo
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VENTAJASVENTAJAS
Aspectos éticos y Aspectos éticos y prácticosprácticos
Eficacia y Eficacia y seguridad seguridad comparativascomparativas
DESVENTAJASDESVENTAJAS
Imposibilidad de Imposibilidad de requerir superioridadrequerir superioridad
Dificultad en la Dificultad en la interpretación de la interpretación de la no-inferioridadno-inferioridad
Estudios menos Estudios menos eficienteseficientes
Control ActivoControl Activo
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ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
NECESIDADNECESIDAD Implicaciones legales.Implicaciones legales. Implicaciones metodológicas.Implicaciones metodológicas. Limitaciones éticas y prácticas al uso de Limitaciones éticas y prácticas al uso de
placebo.placebo. Limitaciones prácticas a la superioridad Limitaciones prácticas a la superioridad
frente a control activo.frente a control activo. Necesidad de información comparativa.Necesidad de información comparativa. Posibles valores añadidos.Posibles valores añadidos.
Mayo-2007Mayo-2007 Ferran.Torres@uab.esFerran.Torres@uab.es 77
Mayo-2007Mayo-2007 Ferran.Torres@uab.esFerran.Torres@uab.es 88
ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
NECESIDADNECESIDAD Implicaciones legales. Implicaciones legales. Implicaciones metodológicas.Implicaciones metodológicas. Limitaciones éticas y prácticas al uso de Limitaciones éticas y prácticas al uso de
placebo.placebo. Limitaciones prácticas a la superioridad Limitaciones prácticas a la superioridad
frente a control activo.frente a control activo. Necesidad de información comparativa.Necesidad de información comparativa. Posibles valores añadidos.Posibles valores añadidos.
Mayo-2007Mayo-2007 Ferran.Torres@uab.esFerran.Torres@uab.es 99
Pruebas de hipótesis… Igualdad?Pruebas de hipótesis… Igualdad?
H0: T = C
H1: T C
• P<0,05:
•Se puede concluir que hay diferencias.
• P0,05:
•No se puede afirmar que existan diferencias, ya que con la potencia disponible no se detectan, pero no significa que sean iguales.
• Solo tenemos certeza si se cumple la hipótesis alternativa.
• Inadecuado para conocer igualdades.
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Aproximación con el PoderAproximación con el Poder(prueba clásica + cálculo del poder)(prueba clásica + cálculo del poder)
T r at amient os d if er ent es
N O EQ U I VA LEN CI A
D if er encia s ignifi cat iva
T r at amient os I guales
EQ U I VA LEN CI A
Poder del es t udio
S ufi cient e
(>=8 0 %)
T amaño de mues t r a insufi cient e
N O CO N CLU S I O N
Poder del es t udio
I nsufi cient e
(<8 0 %)
D if er encia N O s ignifi cat iva
Pr ueb a E s t adís t ica
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ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
NECESIDADNECESIDAD Implicaciones legales. Implicaciones legales. Implicaciones metodológicas.Implicaciones metodológicas. Limitaciones éticas y prácticas al uso de Limitaciones éticas y prácticas al uso de
placebo.placebo. Limitaciones prácticas a la superioridad Limitaciones prácticas a la superioridad
frente a control activo.frente a control activo. Necesidad de información comparativa.Necesidad de información comparativa. Posibles valores añadidos.Posibles valores añadidos.
Mayo-2007Mayo-2007 Ferran.Torres@uab.esFerran.Torres@uab.es 1212
Mayo-2007Mayo-2007 Ferran.Torres@uab.esFerran.Torres@uab.es 1313
ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
NECESIDADNECESIDAD Implicaciones legales. Implicaciones legales. Implicaciones metodológicas.Implicaciones metodológicas. Limitaciones éticas y prácticas al uso de Limitaciones éticas y prácticas al uso de
placebo.placebo. Limitaciones prácticas a la superioridad Limitaciones prácticas a la superioridad
frente a control activo.frente a control activo. Necesidad de información comparativa.Necesidad de información comparativa. Posibles valores añadidos.Posibles valores añadidos.
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Lancet 2001,356: 1668-75
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ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
NECESIDADNECESIDAD Implicaciones legales. Implicaciones legales. Implicaciones metodológicas.Implicaciones metodológicas. Limitaciones éticas y prácticas al uso de Limitaciones éticas y prácticas al uso de
placebo.placebo. Limitaciones prácticas a la superioridad Limitaciones prácticas a la superioridad
frente a control activo.frente a control activo. Necesidad de información comparativa.Necesidad de información comparativa. Posibles valores añadidos.Posibles valores añadidos.
Mayo-2007Mayo-2007 Ferran.Torres@uab.esFerran.Torres@uab.es 1616
Valores añadidosValores añadidos
Posología: 1 vez al díaPosología: 1 vez al día Vía: vía oralVía: vía oral Seguridad: Acontecimientos adversosSeguridad: Acontecimientos adversos Poblaciones especiales: Ancianos, Poblaciones especiales: Ancianos,
pediatríapediatría InteraccionesInteracciones
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Ensayos de EquivalenciaEnsayos de Equivalencia
Ensayos de Ensayos de bioequivalenciabioequivalencia (producto genérico vs (producto genérico vs comercializado)comercializado)
Nuestro producto no es peor y puede Nuestro producto no es peor y puede presentar otras ventajas (seguridad, presentar otras ventajas (seguridad, comodidad posológica …)comodidad posológica …)– No-inferioridadNo-inferioridad
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ESTUDIO DE SUPERIORIDADESTUDIO DE SUPERIORIDAD
d > 0+ efecto
IC95%
d = 0No hay
diferencia
d < 0- efecto
Mejor TestMejor Control
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ESTIMACIÓN POR INTERVALOESTIMACIÓN POR INTERVALO (ESTUDIO DE SUPERIORIDAD) (ESTUDIO DE SUPERIORIDAD)
d = 0No hay
diferencia
d < 0- efecto
d > 0+ efecto
IC95%
Es estadísticamente significativa
Mejor TestMejor Control
Mayo-2007Mayo-2007 Ferran.Torres@uab.esFerran.Torres@uab.es 2020
ESTUDIO DE EQUIVALENCIAESTUDIO DE EQUIVALENCIA
d > 0+ efecto
d = 0No hay diferencia
d < 0- efecto
-d +d
Región de equivalencia
clínica
Delta: (Delta: ())• mayor diferencia sin relevancia clínica mayor diferencia sin relevancia clínica
o o • la menor diferencia con relevancia clínicala menor diferencia con relevancia clínica
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EQUIVALENCIAEQUIVALENCIA
0 +-
Equivalencia No equivalencia
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NO-INFERIORIDAD TERAPÉUTICANO-INFERIORIDAD TERAPÉUTICA
0-
No-Inferioridad No No-Inferioridad
Mejor TestMejor Control
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ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
PREMISASPREMISAS
El control activo posee un determinado El control activo posee un determinado efecto.efecto.
Las diferencias entre el fármaco Las diferencias entre el fármaco experimental y el control activo no son experimental y el control activo no son superiores a una magnitud prefijada.superiores a una magnitud prefijada.
Si fueran superiores a esa magnitud, las Si fueran superiores a esa magnitud, las detectaríamos.detectaríamos.
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ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
El control activo posee El control activo posee un determinado efecto.un determinado efecto.
Las diferencias entre el Las diferencias entre el fármaco experimental y fármaco experimental y el control activo no son el control activo no son superiores a una superiores a una magnitud prefijada.magnitud prefijada.
Si fueran superiores a Si fueran superiores a esa magnitud, las esa magnitud, las detectaríamos.detectaríamos.
Sensibilidad a los efectos del fármaco
Margen de no-inferioridad
Sensibilidad del estudio
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ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
Dificultades en determinar la Dificultades en determinar la sensibilidad a los efectos del sensibilidad a los efectos del
fármacofármaco Efecto placebo muy marcado y variable.Efecto placebo muy marcado y variable. Enfermedades en las que el efecto del Enfermedades en las que el efecto del
tratamiento es pequeño y variable.tratamiento es pequeño y variable. Ausencia de estudios con las mismas Ausencia de estudios con las mismas
variables de eficacia.variables de eficacia. Ausencia de estudios comparativos con Ausencia de estudios comparativos con
placebo.placebo.
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ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDADMargen de no-inferioridadMargen de no-inferioridad
Basado en los datos conocidos sobre el control Basado en los datos conocidos sobre el control activo. activo.
En principio menor que la menor de las En principio menor que la menor de las diferencias entre el control activo y placebo.diferencias entre el control activo y placebo.
Opción más conservadora:Opción más conservadora:– Más seguraMás segura– Más caraMás cara– ¿Siempre éticamente aceptable?¿Siempre éticamente aceptable?
Mayo-2007Mayo-2007 Ferran.Torres@uab.esFerran.Torres@uab.es 2727
Main effi cacy End-Point
40%
10%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Active Placebo
30%
B
A
P
1/2 ?1/3 ?
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Main effi cacy End-Point
40%
15%
45%40%
20%
10%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Active 1 Active 2 Active 3 Placebo 1 Placebo 2 Placebo 3
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ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
Sensibilidad del ensayoSensibilidad del ensayo Cumplimiento terapéutico pobre. Cumplimiento terapéutico pobre. Medicación concomitante.Medicación concomitante. Enfermedades con tendencia a la mejoría Enfermedades con tendencia a la mejoría
espontánea.espontánea. Criterios de selección muy laxos.Criterios de selección muy laxos. Medición del efecto poco sensible.Medición del efecto poco sensible. Excesiva variabilidad en la medición.Excesiva variabilidad en la medición. Evaluación sesgada por el hecho de conocer Evaluación sesgada por el hecho de conocer
que ambos tratamientos son activos.que ambos tratamientos son activos.
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ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
SesgosSesgos Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento
experimental.experimental. Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento
control.control. Sesgos que tiendan a minimizar las Sesgos que tiendan a minimizar las
diferencias.diferencias. Sesgos que tiendan a maximizar las Sesgos que tiendan a maximizar las
diferencias.diferencias.
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R
E
G
I
S
T
R
O
AP
A B
B C
C D
ED
P????
Mayo-2007Mayo-2007 Ferran.Torres@uab.esFerran.Torres@uab.es 3232
ResumenResumen
Los diseños de no-inferioridad habitualmente Los diseños de no-inferioridad habitualmente
requieren mayor tamaño muestral debido a la requieren mayor tamaño muestral debido a la
pequeña magnitud de la pequeña magnitud de la de no-inferioridad. de no-inferioridad.
Controversia en el margen de aceptación Controversia en el margen de aceptación ..
Preocupaciones de la sensibilidad de estos Preocupaciones de la sensibilidad de estos
ensayosensayos
Difícil aceptación de cambios de hipótesis de Difícil aceptación de cambios de hipótesis de
superioridad a no-inferioridad (sino estaba superioridad a no-inferioridad (sino estaba
claramente pre-especificado).claramente pre-especificado).
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