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5/26/2018 MEDICAMENTOS BIOTECNOLOGICOS.pdf
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MEDICAMENTOSBIOTECNOLGICOS Y SU
EVALUACIN
Dr. Francisco Javier Flores Murrieta.Jefe de la Unidad de Investigacin en Farmacologa,
Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias y ProfesorTitular de la Seccin de Estudios de Posgrado e
Investigacin de la Escuela Superior de Medicina del IPN.E-mail: fjfloresmurrieta@yahoo.com.mx
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Biotecnologa
Uso de organismos vivos para laelaboracin de productos de utilidad
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MEDICAMENTOSBIOTECNOLGICOS
Iniciativas teraputicas generadas a partirde procesos biolgicos
Medicamentos basados en molculasbiolgicas incluyendo protenas y cidosnucleicos
Diferentes a la sntesis qumica demolculas
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MEDICAMENTOSBIOTECNOLGICOS
I. Protenas recombinantes: Las protenasproducidas por cualquier ente biolgicoprocariote o eucariote al que se le introduce, portcnicas de ingeniera gentica, una secuenciade cido desoxirribonucleico que las codifica;
II. Anticuerpos monoclonales: Las
inmunoglobulinas intactas producidas porhibridomas, inmunoconjugados, fragmentos deinmunoglobulinas y protenas recombinantesderivadas de inmunoglobulinas;
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MEDICAMENTOSBIOTECNOLGICOS
III.Pptidos sintticos: Los pptidos constituidospor menos de cuarenta aminocidos producidospor tcnicas de biotecnologa molecular;
IV. cidos nucleicos sintticos o de plsmidos:Los cidos nucleicos obtenidos de plsmidosnaturales o modificados por tcnicas deingeniera gentica, y
V. Los dems que, en su caso, determinemediante acuerdo la Secretara, conforme a losavances tcnicos y cientficos.
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Clasificacin
Anticuerpos.
Protenas. Pptidos.
http://es.wikipedia.org/wiki/Archivo:Inmunoglobulina.png5/26/2018 MEDICAMENTOS BIOTECNOLOGICOS.pdf
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Clasificacin
Anticuerpos Monoclonales.
Interleucinas. Interferones. Factores Estimulantes de Colonias.
Vacunas. Terapias Gnicas.
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Que son los Mab?
Son anticuerpos producidos por un nico clon,linfocitos B ( derivado de una misma clula), sonqumicamente puros y que pueden producirse avoluntad.
Antisuero convencional formado por una mezclavariada de inmunoglobulinas que nunca puede
ser reproducida: Policlonales.
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Caractersticas
Policlonales1. Mezcla heterognea.2. Variacin.
3. Irrepetibles.4. Se usan antigenos.5. Reconocen varios epitopos6. Fcil produccin7. Baratos.
Monoclonales1. Qumicamente puros.2. Invariables.
3. Produccin ilimitada.4. No se necesitan Ags.
Purificados.5. Muy especficos.6. Un solo isotipo.
7. Produccin compleja.8. Caros
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En 1975 George Kohler y Cesar Milsteindescribieron la tcnica de produccin dehibridomas para la obtencin de Mab.
Se les concedi el Premio Nobel en 1984. Trabajo de gran impacto en la investigacin,
desarrollo e innovacin de todos las reas
que emplean la unin antigeno-anticuerpo.
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Tecnologa anticuerposmonoclonales
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Interleucinas
Protenas solubles de bajo peso molecular Crecimiento celular, inmunidad, diferenciacin
tisular, inflamacin, entre otros Son el principal medio de comunicacin intracelular
ante una invasin microbiana. 33 interleucinas, las cuales difieren entre si tanto
desde el punto de vista qumico como biolgico.
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Interferones
Protena la mayora de los animales comorespuesta a agentes externos.
En los seres humanos hay tres tipos principalesde Interfern: El primer tipo est compuesto por 14
diferentes isoformas del Interfern. Alfa, yotras individuales del beta, omega, epsilon ykappa.
El segundo es el Interfern gamma. Tercera clase el Interfern lambda.
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Interferones
Acciones bsicas: Impide la replicacin en clulas infectadas
que an no han sido destrudas por la accin
vrica. Activa linfocitos especficos, NK capaces de
reconocer clulas infectadas por el virus yeliminarlas.
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Interferones
Conjuntamente con quimio y radioterapiapara tratamiento del cncer.
Hepatitis B y C.
Esclerosis Mltiple. Shock Sptico.
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Factores Estimulantes deColonias
Estimulan las clulas madre de la mdulasea para que se dividan y se conviertanen leucocitos, plaquetas y glbulos rojos.
Tratamiento para cncer y otras patologasdaan este proceso.
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Factores Estimulantes deColonias
Los mas utilizados son: El G-CSF ( Filgastrim) y el GM-CSF
(Sargramostim): aumenta el N de
leucocitos. La Eritropoyetina (Epoiten)puedeaumentar el N de glbulos rojos yreducir la necesidad de transfusiones.
La Interleucina-11(Oprelvekin) ayuda alorganismo a producir plaqueta y reducela necesidad de transfusiones.
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Aspectos importantes de drogasbasadas en protenas
1) Antigenicidad.2) Estabilidad.
3) Administracin.
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Antigenicidad
Protenas extraas pueden inducir reaccionesalrgicas
Administrar protenas humanasAnticuerpos humanizados
i) Anticuerpos quimricos.ii) Anticuerpos producidos por ratonestransgnicos.
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Vida de drogas proteina-recombinantes
ProteinPhysical
FormExpiration Dating Period
Humulin HI liquid 2 years (2-8 C)
Orthoclone
OKT3MuMAb liquid 1 year (2-8 C)
Roferon-A IFN-a2a solid 3 years (2-8 C)
Intron A IFN-a2b solid 3 years (2-8 C)Activase TPA solid 2.5 years (2-8 C)
Protropin hGH solid 2 years (2-8 C)
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Estabilidad del TNF1 almacenado(2-8C)
Time in Storage
(months)Potency
0 100 %
3 100 %
6 70 %
9 60 %
12 50 %
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Administracin delmedicamento
ProblemasDesnaturalizacin / alteracin qumica.Depuracin heptica.
Solucin: Mtodos alternativosParenteral.
Nasal.Implantes.Inhaladores: Insulina.
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TERAPIA ANTI-IgE
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Burrows B et al. N Engl J Med 1989
Prevalencia de asma (%)
La prevalencia de asma se relacionacon el nivel de IgE-srica *
Edad 6 a
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Terapias Anti-IgE:Omalizumab
anticuerpo monoclonal anti-IgE Basado en esqueleto de IgG1
humano
5% de aminocidos de ratn
antibody complementarity-determining regions (Mw~150kD)
Fija IgE libre en la circulacin
Evita que IgE se fije a receptores dealta y baja afinidad (FceRI y II)
Riesgo mnimo de anafilaxia
Forma pequeos complejosinactivos de omalizumab:IgE
El anticuerpo no fija complemento
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Omalizumab detiene la cascada
alrgica
Linfo B
IgE
Omalizumab forma complejoscon IgE libre
OmalizumabClula cebada
Linfo B estimuladopor alergeno
produce IgE
FcRI
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Pacientes que pudieron suspenderCE inhalados por completo
0
60
50
40
30
20
10
**
******
Pacientes (%)
Placebo
**p
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EVALUACIN DE LOS
BIOCOMPARABLES
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Bioequivalencia de dos formulaciones, innovador ygenrico, de un medicamento convencional
(molcula pequea)
Tiempo (horas)
Conc
entracinplas
mtica(mg/L)
Flores-Murrieta, Castaeda-Hernndez y Medina-Santillan, 2002
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Determination of conventionaldrugs in plasma
Diclofenac
HPLCDiclofenac
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Peso molecular en kDa
Conventional Drugs Biotherapeutic Products
Aspirin 0.180
Adrenaline 0.183
Diclofenac 0.296Paroxetine 0.329
Ranitidine 0.351
Doxorubicin 0.580
Levofloxacin 0.740
Tacrolimus 0.804
Paclitaxel 0.854
Insulin 5.8
Filgrastim 18.8
Interferon alpha 19.5Somatotropin 22
Erythropoietin 30.4
Rituximab 145
Trastuzumab 146
Infliximab 149
Bevacizumab 149
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Diclofenac
Eritropoyetina
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EVALUACIN DE LOSBIOCOMPARABLES
ARTCULO 177 Bis 2. Para obtener el registro sanitariode medicamentos biotecnolgicos biocomparables serequiere presentar solicitud en el formato oficial, quepara tal efecto se publique en el Diario Oficial de la
Federacin, a la que se anexar la documentacincontenida en las fracciones I a IX del artculo 177 y losestudios preclnicos y clnicos que seale la Secretaracomo estudios de biocomparabilidad, estudios deinmunogenicidad y reportes de eventos adversos, y
otros que la Secretara determine, previa opinin delComit de Molculas Nuevas, previa consulta que sterealice al Subcomit de Evaluacin de ProductosBiotecnolgicos
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EVALUACIN DE LOSBIOCOMPARABLES
Los estudios in vitro. No se requerirn destos cuando la Secretara, con base en laopinin del Comit de Molculas Nuevas,
previa consulta que ste realice alSubcomit de Evaluacin de ProductosBiotecnolgicos, as lo determine
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EVALUACIN DE LOSBIOCOMPARABLES
Estudios preclnicos: a.Reporte comparativo del efecto
farmacodinmico y actividad relevante para la
aplicacin clnica; b. Reporte comparativo de toxicologa
(llevando a cabo las pruebas que apliquenincluyendo la toxicocintica).
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EVALUACIN DE LOSBIOCOMPARABLES
Estudios clnicos: Estudios comparativos de farmacocintica
(incluyendo parmetros de absorcin y
eliminacin).
Podrn realizarse en voluntarios sanos o
en pacientes.
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EVALUACIN DE LOSBIOCOMPARABLES
Estudios de farmacodinamia con las siguientescaractersticas:
Los marcadores acordes a la relevancia parademostrar eficacia teraputica del producto;
b. El efecto farmacodinmico del medicamentobiotecnolgico biocomparable y del medicamentobiotecnolgico de referencia debe compararse enuna poblacin donde puedan observarse las
posibles diferencias y no se utilIzar la dosis quealcanza el efecto mximo.
c. El diseo y duracin de los estudios debenjustificarse.
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EVALUACIN DE LOSBIOCOMPARABLES
Los estudios combinados de farmacocinticay farmacodinamia pueden proporcionarinformacin de utilidad sobre la relacin entre
la exposicin y el efecto, y segn lo determineel subcomit de biotecnolgicos del Comitde Molculas Nuevas de la COFEPRIS, conestudios en los que se obtengan resultados
satisfactorios puede ser suficiente para elregistro.
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EVALUACIN DE LOSBIOCOMPARABLES
Los estudios clnicos de eficacia y seguridadcomparativa
Se debern establecer los parmetros y
mrgenes de biocomparabilidad Se deber cumplir con la normatividad
aplicable de buenas prcticas deinvestigacin clnica que aseguren la validezcientfica del estudio,
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EVALUACIN DE LOSBIOCOMPARABLES
Para aquellos medicamentos en donde larespuesta inmune pudiera afectar a laprotena endgena o a su funcin biolgica,las pruebas de anticuerpos deben realizarse
en los ensayos clnicos de seguridad,tomando en cuenta el papel que pudierantener la hipersensibilidad, reacciones deinfusin, la autogenicidad y prdida de la
eficacia.
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Posibles Problemas al Escalar
Posibilidad de diferencias1. En el corte del gene.2. En la introduccin del DNA a la clula.
3. En la unin al DNA del gene con el celular.4. En el tipo de clula (cepa o clona).5. En los eventos postransduccin.6. En la conformacin de la protena.7. En la purificacin de la protena.8. En el vehculo de la formulacin.EL PRODUCTO ES EL PROCESO
U t t i l t t i t d
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Una nueva estrategia para el tratamiento deenfermedades crnico degenerativas: Los
anticuerpos monoclonales
f f C
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Linfoma con linfocitos B con CD20y terapia con anticuerpos antiCD20
Produccin de anticuerpos monoclonales
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Produccin de anticuerpos monoclonales
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Linfocitos Clona 1
Linfocitos Clona 2
Linfocitos Clona 3
Anticuerpo 1
Anticuerpo 2
Anticuerpo 3
AntgenoCD20
Baja afinidad
Baja afinidad
Alta afinidad
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Anticuerpo de alta afinidad
Anticuerpo de bajaafinidad
Dosis elevada
Dosis baja
Unin
delantgeno
Concentracin de anticuerpo
Afinidades diferentes, dosis diferentes
50% de unin
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Different clones: Different selectivities
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Importancia de la Formulacin en
la Biodisponibilidad A pesar de ser inyectables, la biodisponibilidad
de biomolculas puede ser modificada por el
vehculo. El ejemplo clsico es la insulina: Hay formas
de accin rpida, intermedia y lenta.
Por lo tanto, es crucial tener el vehculoadecuado para lograr eficacia y evitartoxicidad.
E it ti F l i
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Eritropoyetina: Formulacin parauso humano
Eritropoyetina Albmina
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El caso Eprex En 1998, la EMEA ordena retirar componentes humanos
de medicamentos inyectables.
Propsito: evitar contaminacin con VIH y enfermedadde Creutzfeld-Jakob.
Resultado, en las formulaciones de eritropoyetina sesustituye el estabilizante habitual, la albmina humana,por un polisacrido, el polisorbato 80, y glicina (Eprex),excipientes comunes en formulaciones de molculaspequeas.
Comenzaron a aparecer casos de anemia del tipo deaplasia pura de clulas rojas en Europa.
Lut S. Lessons from Eprex for biogeneric firms. Nature Biotechnology 2003; 21: 956957.
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Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC. Summary of PRCA case reportsAvailable at: http://www.jnj.com/news/jnj_news/1021024_095632.htm. Accessed December 15, 2003
Epoyetina y PRCA
Causas?
EPO SCretirada
Investigacin
01020304050607080
N
merodecaso
sdePRCA
asociadosconep
oyetinaalfa
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FARMACOVIGILANCIA
ARTCULO 81 Bis. La farmacovigilancia de losmedicamentos biotecnolgicos deberrealizarse de conformidad con la normacorrespondiente. Dicha farmacovigilanciadeber permitir una clara identificacin delmedicamento biotecnolgico, refirindoseespecficamente a su fabricante, a laDenominacin Comn Internacional, a ladenominacin distintiva y al nmero de lote.
Asimismo, esta farmacovigilancia deber facilitarla identificacin de las terapias biotecnolgicasadministradas en todas las etapas deltratamiento.
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Uso de biosimilares y originalesOriginal
Biosimilar
Paciente A
Paciente B
OK
Original
Original
Biosimilar
Biosimilar
Paciente C
Paciente D
NO
El uso teraputico debe permitir la farmacovigilancia con datos sin confusin.
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Resumen y Conclusiones (1)
1. En el caso de los frmacos tradicionales,la bioequivalencia se puede determinar apartir de las concentraciones plasmticas,
ya que la sustancia qumica y suspropiedades estn perfectamente definidas.2. Para las biomolculas, ste no es el caso.
Dadas las caractersticas de la preparacin deestos medicamentos. El producto es elproceso.
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Resumen y Conclusiones (2)
3. Solo aquellos biocomparables que cumplancon los requisitos legales pueden serusados como sustituibles con respecto aloriginal.
4. Sustituible quiere decir que en una licitacinse puede adquirir el biocomparable.
5. Nunca intercambiar en el mismo paciente.
Un mismo medicamento (original obiocomparable) por paciente, para permitirla farmacovigilancia.
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Resumen y Conclusiones (3)
6. Un biocomparable puede requerir de unadosificacin diferente al original porvariaciones en afinidad. Por lo tanto, es
un producto diferente y debe sercaracterizado.
MUCHAS GRACIAS
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MUCHAS GRACIASPOR SU ATENCIN
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