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MEDICAMENTOS DE LIBERACIÓN MODIFICADA EN VETERINARIA

CURSO DE DOCTORADOMEDICAMENTOS DE LIBERACIÓN MODIFICADA

(MASTER EN CIENCIA, TECNOLOGÍA Y USO RACIONAL DEL MEDICAMENTO)

Dr. José Luis Arias Medianojlarias@ugr.es

Dept. Farmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de Granada

OFICINA DE FARMACIA

DISPENSACIÓN(INFORMACIÓN)

DUEÑO/CUIDADOR

Medicamentos,fórmulas magistralesy preparados oficinalesde uso humano

Necesidad.

Eficacia.

Seguridad.

Medicamentos, fórmulas magistrales y preparados oficinalesde uso animal:

Economía del tratamiento.

Necesidad.

Eficacia.

Seguridad: protección y bienestar animal.

Defensa de la salud del consumidor.

USO RACIONALDE LA

MEDICACIÓN

¿Por qué son necesarios los medicamentosde liberación modificada en veterinaria?

Reacciones adversas a la medicación convencional.Rechazo de los medicamentos no palatables.Requerimientos posológicos especiales.Reacciones idiosincrásicas.

ÍNDICEMEDICAMENTOS DE LIBERACIÓN

MODIFICADA EN VETERINARIA

1. Particularidades anatomo-fisíológicas de los animalescon repercusión en la farmacocinética y farmacodinamia.

2. Farmacocinética comparada.3. Factores modificadores de la respuesta farmacológica.4. Formas farmacéuticas en veterinaria.5. Bibliografía.

1. PARTICULARIDADES ANATOMO-FISIOLÓGICASDE LOS ANIMALES CON REPERCUSIÓN EN LA

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

EFECTOFARMACOLÓGICO

Diferente intensidad.

Diferente duración.

Diferencias anatómicas.

Diferencias fisiológicas.

Diferencias bioquímicas.

Diferencias en procesos farmacocinéticos.

Diferencias en la sensibilidadfarmacodinámica de losreceptores tisulares específicos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIAMAMÍFEROS DOMÉSTICOS

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIAMAMÍFEROS DOMÉSTICOS: ABSORCIÓN

MODELOSDIGESTIVOS

Omnívoro: cerdo (≈ hombre).

Carnívoro: perro y gato (≈ hombre).Hebívoro: monogástrico (équidos) y poligástrico (rumiantes).

Características anatómicas y fisiológicas del aparato digestivo:diferencias entre especies.

Tiempo de tránsito digestivo

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIAMAMÍFEROS DOMÉSTICOS: ABSORCIÓN

Capacidad relativa de los componentes deltracto gastrointestinal en rumiantes y équidos

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIAMAMÍFEROS DOMÉSTICOS: DISTRIBUCIÓN

Grandes volúmenes acuosos del aparato digestivo de herbívoros.

Variabilidad de la relación agua/grasa corporal.

Variabilidad en la unión de fármacos a las proteínas transportadoras.

Diferencias en el ciclo enterohepático, salivar, etc.

Diferencias en el paso de fármacosa través de barreras.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIAMAMÍFEROS DOMÉSTICOS: METABOLISMO Y EXCRECIÓN

Los procesos de oxidación son más eficientes que en el hombre.

Los carnívoros realizan las reacciones de conjugación con dificultad.

Metabolismo de segunda fase: carnívoro > omnívoro > herbívoro.

Metabolismo (fermentación) en el aparato digestivo de los herbívoros.

Excreción renal, salivar y mamaria.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIAMAMÍFEROS DOMÉSTICOS: METABOLISMO Y EXCRECIÓN

Algunos ejemplos de semividas de eliminación (horas)

Algunos ejemplos de aclaramiento plasmático (mL/min·Kg)

CUNICULTURA

HELICICULTURA ASTACICULTURA

APICULTURA

ACUICULTURA

ANIMALESEXÓTICOS

2. FARMACOCINÉTICA COMPARADA

Curva de Cp/t tras una administración oralde un fármaco en el agua bebida o en el pienso

3. FACTORES MODIFICADORES DE LARESPUESTA FARMACOLÓGICA

Factores no dependientes del fármaco.Factores intrínsecos al paciente.

• Factores fisiológicos: edad, peso, sexo, lactación, gestación, temperatura corporal.

• Factores patológicos: patologías renales, hepáticas, cardiovasculares,gastroentéricas, respiratorias, endocrinas.

• Factores individuales: genéticos (especie, raza), alimentación/dieta,factores ambientales, ritmos biológicos.

• Idiosincrasia.

• Alergia.

Factores extrínsecos al paciente.• Clínicos.

• Medioambientales.

3. FACTORES MODIFICADORES DE LARESPUESTA FARMACOLÓGICA

Factores dependientes del fármaco.Por sus propiedades inherentes.

• Efectos secundarios.

• Efectos colaterales.

• Residuos (en otras especies):límite máximo de residuos,ingesta diaria aceptable.

Interacciones.• De carácter farmacodinámico: sinergismo, antagonismo.

• De carácter farmacocinético: ADME.

Relacionados con el mal uso del medicamento.• Causas farmacotécnicas.

• Incorrecta utilización: vía inadecuada, errores de dosificación,contraindicaciones (de especie, estado fisiológico o patológico),administración prolongada (acumulación, resistencia, tolerancia).

Tiempo de retirada de marbofloxacinaen los diferentes tejidos animales

4. FORMAS FARMACÉUTICAS EN VETERINARIAFUNCIONES

Hacen el medicamento más eficaz.Mejoran las propiedades fisicoquímicas del fármaco.

Incrementan o modulan la biodisponibilidad.

Modulan la distribución del fármaco en el organismo.

Facilitan el cumplimiento de la pauta posológica.

Posibilitan o facilitan la administración.Dota de estado físico y forma adecuados a la vía de administracióny al dispositivo utilizado para administrar el medicamento.

Evita que los animales rechacen el tratamiento.

Simplifica la posología: fácil la aplicación e induce menos estrés.

Administración intraóseaen aves

Incrementan la seguridad del tratamiento y lareproducibilidad de la respuesta.

Mejoran la estabilidad física y química del fármaco.

Protegen al fármaco de la contaminación microbiana.

Reducen la toxicidad y minimizan los efectos secundariosen los animales.

Reducen los riesgos de las personas que realizan lamanipulación en su administración.

Evitan la acumulación de residuosen animales destinadosa la producción de alimentos.

4. FORMAS FARMACÉUTICAS EN VETERINARIASELECCIÓN DE LA VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Y DE LA FORMA FARMACÉUTICA

Características de la especie de destino y de la enfermedad.

Procedimiento de administración.Grado de dificultad.

Necesidad de que intervenga personal especializado.

Seguridad de las personas encargadas de llevarlo a cabo.

Posibilidad de utilizar material de uso común.

Si es preciso un dispositivo especial: dificultad de utilizacióny robustez.

4. FORMAS FARMACÉUTICAS EN VETERINARIASELECCIÓN DE LA VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Y DE LA FORMA FARMACÉUTICA

Incidencia de síndromes de estrés asociados al usodel dispositivo de administración.

Posibilidad de efectuar la administración sin modificar elcuidado habitual de los animales.

Resistencia del envase y estabilidad de la formulaciónen condiciones adversas.

Formulaciones de liberación post-ruminal:pH del contenido del rumen y del abomaso.

Motilidad del rumen.

Tamaño de partícula y retención en el rumen y abomaso.

4. FORMAS FARMACÉUTICAS EN VETERINARIAADMINISTRACIÓN ORAL INDIVIDUALIZADA

FORMAS LÍQUIDAS Y SEMISÓLIDAS

Soluciones, suspensiones y emulsiones.Ajuste cómodo y preciso de la dosis.

Administración mediante dosificador:• Tubo flexible (vacas, ovejas y cabras).

• Sonda nasogástrica (caballos).

• Jeringa (perros o gatos).

Pastas y geles.Especialmente adecuados para caballos y gatos.

Administración mediante dosificador (bioadhesivas).

Inyecciones intrarruminales.Acceso directo al rumen.

Inyector conectado a reservorio con sistema de dosificación.

Administración de antihelmínticos en ganadería.

Extensiónflexibleintrarruminal

FORMAS SÓLIDAS

Polvos y gránulos.Ajuste cómodo y preciso de la dosis.

Mejor aceptación, menos rechazo.

Pellets.Elaboración por extrusión/esferonización + recubrimiento.

Formas entéricas y de liberación controlada para monogástricos y rumiantes.

Cubierta lipídica o polimérica: liberación postruminal (abomaso).• Poli(2-vinilpiridina-co-estireno 80/20): inerte, atóxico, termoestable, soluble en

disolventes orgánicos, estabilidad química y enzimática, insoluble en rumen,soluble en abomaso.

FORMAS SÓLIDAS

Cápsulas gelatinosas duras.Dosificación de polvos, gránulos y pelets.

Cápsulas gelatinosas blandas.Dispersiones de fármacos liposolubles en vehículos lipídicosy polietilenglicoles.

Comprimidos.De liberación inmediata y de liberación controlada.

Uso frecuente en perros y gatos.

Bolus.Animales de gran tamaño (grandes dosis).

FORMAS SÓLIDAS

Bolus.Administración mediante aplicadores.

FORMAS SÓLIDAS

Bolus.Los rumiantes tienen tendencia a regurgitar los bolus.

• Incremento densidad (> 1.5 – 2 g/cm3) con excipientes (hierro, arcillas, Ca2SO4).

• Modificación forma y tamaño tras su administración.

• Retirada por procedimientos magnéticos,o desintegración progresiva.

FORMAS SÓLIDAS

Bolus.Mecanismos de liberación modificada: erosión de unsistema matricial polimérico cargado de fármaco.

• Efecto solubilizante del contenido ruminal: hidrólisis.

• Actividad mecánica del rumen (contracciones).

• Administración de nutrientes, suplementos minerales,fármacos de elevado índice terapéutico.

RUMESIN RDD® (Lilly)

Cámara cilíndrica de plástico impermeable

Núcleo: monensina (antibacteriano) en PLGA

CAPTEC® (Laby)

muelle

ala pistón

erosión y liberación del fármacomatriz

FORMAS SÓLIDAS

Bolus.Mecanismos de liberación modificada: difusión a partir de una matriz.

• Fármaco hidrosoluble.

• Matriz no erosionable.

• Cesión del fármaco por difusión desde la matriz.

PARATECT FLEX®

(Pfizer)

FORMAS SÓLIDAS

Bolus.Mecanismos de liberación modificada: difusión a través deuna película polimérica.

• Tubo cilíndrico de material rígido e impermeable.

• Fármaco hidrosoluble disperso en un excipiente adecuado.

PARATEC® (Pfizer)

Liberación constante de tartratode morantel: 3 meses.

FORMAS SÓLIDAS

Bolus.Mecanismos de liberación modificada: ósmosis.

• Cinética de liberación de orden cero.

• Antiparasitarios, insecticidas, suplementosnutricionales, promotores del crecimiento.

PUSH-MELT® (Alza)

FORMAS SÓLIDAS

Bolus.Bolus de liberación pulsátil.

• Cinética de liberación de orden cero.

• Antiparasitarios, insecticidas, suplementosnutricionales, promotores del crecimiento.

Polímero erosionable,comprimido placebo

Cilindro impermeable

Elemento (comprimido) matricialcon fármaco incorporado

Entrada (y salida)de líquido

4. FORMAS FARMACÉUTICAS EN VETERINARIAADMINISTRACIÓN ORAL A GRUPOS DE ANIMALES

SOLUCIONES CONCENTRADAS Y POLVOS PARA INCORPORAR AL AGUA DE BEBIDA

Habitual en explotaciones ganaderas.

Administración de antiparasitarios, antibióticos, vacunas: hidrosolubles.

Excipientes (hidrosolubles):Codisolventes: etanol, glicerina, propilenglicol.

Estabilización del fármaco: conservantes, tensioactivos, reguladores del pH,antioxidantes, quelantes.

Acelerar la disolución de polvos: excipientes hidrosolubles (lactosa, glucosa).

Liofilización: aumenta la afinidad del sólido por el agua.

Identificación del agua medicada: colorantes.

PREMEZCLAS MEDICAMENTOSAS

Formas líquidas, semisólidas y sólidas que se administrancon el pienso.

Salvo excepciones: 5 Kg premezcla / tonelada pienso.

Administración de antibióticos, antiparasitarios, promotoresdel crecimiento.

Excipientes:Arcillas, caliza, caolín, cáscara de arroz molida, cáscara decacahuete molida, cereales molidos, germen de maíz triturado,gluten de maíz, harina de soja, harina de soja tostada, salvado detrigo, semilla de soja extraída con disolventes, Na2SO4.

Premezclas granuladas:Mejores propiedades de flujo.

Menor sensibilidad a los agentes ambientales.

Liberan menos polvo al ambiente cuando se manipulan.

PREMEZCLAS MEDICAMENTOSAS

Diseño y elaboración:Etapa de mezclado muy importante.

Prevención del desmezclado: tamaño, forma y densidad ≈ pienso.

Liberación de polvo mínima durante el mezclado.

Evitar interacciones aditivo – principio activo.

Estabilidad hasta su administración.

Humedad residual y crecimiento microbiano.

Pelets: liberación postruminal (abomaso).

BLOQUES PARA LAMER

> 100 Kg.

Suplemento de nutrientes (minerales, nitrógeno).

Administración de fármacos de gran índiceterapéutico, estables y de sabor agradable.

Excipientes:NaCl: prevención de sobredosificación.

Melaza: componente mayoritario.

Sulfonato de lignina: aglutinante para compresión.

Control de calidad: uniformidad de contenido enfármaco y estabilidad.

4. FORMAS FARMACÉUTICAS EN VETERINARIAADMINISTRACIÓN PARENTERAL

GENERALIDADES

De elección en caso de resistencia o inconsciencia.

Permite obtener efectos locales.

Evita la irritación de la mucosa gástrica e intestinal,náuseas y vómitos, degradación química y enzimática.

Inconvenientes:Complejidad tecnológica.

Efectos irritantes y daños tisularesen la zona de inyección.

Compleja administración a gruposnumerosos (jeringas automáticas).

Difícil interrupción espontánea del tratamiento.

4. FORMAS FARMACÉUTICAS EN VETERINARIAADMINISTRACIÓN PARENTERAL

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa.Respuesta rápida.

Obtención de picos plasmáticos (antibióticos).

No hay proceso de absorción.

Vía intramuscular.Velocidad de absorción depende de la vascularización.

Permite la administración en diferentes zonas corporales.

Dolor intenso, daño tisular.

Residuos de fármacos.

Descartada en animales destinados a la producción de alimentos.

Vía subcutánea.Difícil en animales grandes.

Poca irrigación: absorción lenta y errática.

4. FORMAS FARMACÉUTICAS EN VETERINARIAADMINISTRACIÓN PARENTERALFORMAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA

Disoluciones oleosas.Administración IM o subcutánea: formaciónde un depot.

Limitación: volumen administrable.

Ejemplos:• Ivomec®, Merial®: ivermectina + [propilenglicol y

glicerol formal (75 % 5-hidroxi-1,3-dioxano y 25 %4-hidroximetil-1,3-dioxolano)].

• Acetoisobutirato de sacarosa (SAIB).

Acetoisobutirato de sacarosa

Suspensiones acuosas, suspensiones oleosas.Administración IM o subcutánea: formaciónde un depot.

Limitación: volumen administrable.

Ejemplos:• Insulinas de acción intermedia y de acción lenta.

• Dispersiones de micro- o nano-partículas de PLA ode PLGA: administración de vacunas, mixodectina(prevención infestación por Dirofilaria immitis enperros), hormona liberadora de gonadotropina(disfunciones reproductivas peces en cautividad).

Implantes sólidos.Administración subcutánea.

Mecanismo control liberación: disolución, difusión, ósmosis, erosión.

Cinética de liberación: orden cero, orden uno, raíz cuadrada.

Limitación: dimensión administrable, biodegradación de péptidos y proteínas.

Ejemplos:• Hormonas esteroídicas.

• Antiparasitarios.

• Atrigel® (mezcla PLA y PGA):vacunas.

Implante matricial Compudose®

(difusión o erosión)

Implantes sólidos.

Implante osmótico VITS®

(péptidos, proteínas)

Implantes sólidos: Biobullets.

Grandes animales: bisontes, antílopes,elefantes (zoo).

Reduce el estrés de la administración.

Dosis uniforme, no requiere manipulación.

4. FORMAS FARMACÉUTICAS EN VETERINARIAUSO TÓPICO Y ADMINISTRACIÓN TRANSDÉRMICA

SOLUCIONES, SUSPENSIONES Y EMULSIONES PARA UNCIÓN DORSAL

Prevención o tratamiento de infestaciones por parásitosexternos o internos en ganado y animales de compañía.

Dos tipos:Pour-on: aplicación en zonas amplias.

Spot-on: Aplicación en zonas limitadas.

POUR-ON

SPOT-ON

SOLUCIONES, SUSPENSIONES Y EMULSIONES PARA UNCIÓN DORSAL

Ejemplos de excipientes:Alcoholes: etanol, isopropanolol.

Amidas: dimetilacetamida, dimetilformamida.

Ésteres: aceites naturales (aceite de maíz),propilenglicol-2-miristil éter, 2-etil-hexilestearato.

Hidrocarburos: aceite de parafina.

Otros: dimetilsulfóxido, dimetilisosorbida, polisorbato 80,dipropilenglicolmetileter.

Criterios de selección de excipientes:Minimizar riesgos de irritación o sensibilización cutánea.

Minimizar acumulación de residuos

BOLSAS DE POLVO

Aplicación tópica de antiparasitarios al ganado.

Acceso libre.

COLLARES

Protección contra infestaciones por ectoparásitos.

Sistemas matriciales.

Fármacos líquidos con presión de vapor elevada: moscas.

Fármacos sólidos y poco volátiles: garrapatas.

CROTALES

De estructura monolítica: cesión fármaco por difusión.

De estructura reservorio: cesión fármaco de orden cero.

SOLUCIONES, SUSPENSIONES Y EMULSIONES PARA LAVADO DE PEZONES

Prevención de mastitis.

Composición:Principio activo antiséptico.

Gelatina: dota de consistencia adecuada.

Polímeros hidrófilos reticulados (ej. Hydromer®):formación películas sobre la piel.

SISTEMAS TRANSDÉRMICOS

Alternativa a la vía oral.

Utilidad limitada: control dolor postoperatorio (fentanilo).

fentanilo

4. FORMAS FARMACÉUTICAS EN VETERINARIAADMINISTRACIÓN INTRAVAGINAL

COMPRIMIDOS Y SUPOSITORIOS VAGINALES

Comprimidos vaginales.Excipientes característicos:

• Sistemas reguladores del pH.

• Mezclas efervescentes.

Sistemas matriciales.

Supositorios vaginales.Excipientes base hidrofílicos: glicerogelatina.

Excipientes base lipofílicos: grasas sintéticas.

SISTEMAS INTRAVAGINALES DE LIBERACIÓN CONTROLADA

Administración de hormonas naturales y sintéticas.Control de la ovulación y de la fertilidad: progesterona,metilacetoxiprogesterona, acetato de fluorogestona,benzoato de estradiol.

Ventajas:Incremento de la productividad de las explotaciones ganaderas.

Fácil aplicación.

Posibilidad de interrumpir el tratamiento en cualquier momento,de forma inmediata.

Evitan los inconvenientes asociados a otras vías de administración.

Características deseables en el fármaco:Solubilidad moderada en el medio vaginal.

Estabilidad en forma sólida y disuelto en el medio vaginal.

Compatibilidad química con una amplia gama de polímeros.

Eficacia a dosis bajas.

Índice terapéutico elevado.

No irritante.

Rápida absorción a través de la mucosa.

Seguro para las personas encargadas de su manipulación.

Factores a tener en cuenta en su formulación:Diseño del sistema:

• Naturaleza y características de los excipientes (polímeros, etc.).

• Procedimiento de fabricación.

• Dimensiones.

• Eficacia del mecanismo de retención.

• Efecto irritante.

• Efecto sobre la mucosa vaginal y el cérvix.

Factores a tener en cuenta en su formulación:Diseño del aplicador:

• Dimensiones.

• Posibilidad de utilizarlo con una sola mano.

• Posibilidad de reutilizarlo.

• Intensidad de la sensación dolorosa asociada ala inserción.

• Efecto sobre la mucosa vaginal y el cérvix.

Procedimientos de inserción y de extracción.

Facilidad de manejo y comodidad para el animal.

Aplicador deesponjas

Aplicador dedispositivos

CIDR®

Algunos ejemplos:

Esponja Repromap®

(ovejas)CIDR®

(ovejas)

CIDR-G®

(ovejas y cabras)

CIDR-B®

(vacas)

Dispositivos CIDR® (InterAg):• Fármaco micronizado dispersoen matriz polimérica.

Esponjas de poliuretano:• Cesión del fármaco por disolución.

Algunos ejemplos:

Dispositivos PRID® (CEVA):• Soporte: espiral de acero inoxidable.

• Cesión fármaco por disolución.

Sistemas IBD (Intelligent BreedingDevice):

• Liberación regulada por procedimientos electrónicos (microchips).

4. FORMAS FARMACÉUTICAS EN VETERINARIAADMINISTRACIÓN OCULAR

De elección en tratamiento de procesos inflamatorios,queratoconjuntivitis seca e infecciosa, ulceración corneal,glaucoma.

Generalmente colirios suspensión y pomadas oftálmicas.

Estrategias para aumentar la duración del efecto (tiempo decontacto):

Incorporación del fármaco a una dispersión de polímero hidrofílico:• Hidrogeles de alta viscosidad: ésteres de celulosa, alcohol polivinílico,ácido hialurónico, chitosan. Concentración < 1 % (p/v) en agua.

• Sistemas de gelificación in situ: Poloxamer® (sensible a Tª) y pseudolátexde acetoftalato de celulosa, y Carpopol® (sensibles a pH).

Insertos sólidos o semisólidos:• Colocación: fórnix inferior o superior, o sobre la córnea.

• Insertos erosionables: polímeros naturales (colágeno), semisintéticos(éteres de celulosa) o sintéticos (alcohol polivinílico).

• Insertos insolubles: matriciales (polímeros acrílicos) yreservorio (Ocusert®: pilocarpina durante 1 semana).

Si el fármaco tiene dificultad para acceder a estructuras internas:Inyección intravítrea: endoftalmitis infecciosa (antibiótico, antifúngico),glaucoma.

Sistemas intravítreos de liberación controlada:• Liposomas.

• Implantes poliméricos.

Iontoforesis transcorneal, iontoforesis transescleral.• Garantizan concentraciones elevadas de fármaco en la cámara

posterior del ojo.

4. FORMAS FARMACÉUTICAS EN VETERINARIAADMINISTRACIÓN INTRAMAMARIA

Disoluciones y suspensiones oleosas.Administración de antibióticos.

Excipientes oleosos: parafina líquida, triglicéridos delos ácidos caprílico y cáprico, aceites vegetales.

Agentes suspensores: monoestearato de aluminio, sílice coloidal

Geles acuosos.Administración de antibióticos.

Menor estabilidad.

Formulación: dispersión de viscosizantes (éteres de celulosa no iónicos)y polímeros acrílicos (Carbopol®).

4. FORMAS FARMACÉUTICAS EN VETERINARIAOTRAS VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

Formas bucales bioadhesivas.Tratamiento y prevención de gingivitis y periodontitis (perros).

Nebulizadores y aerosoles.Tratamiento del asma bronquial enanimales pequeños.

Administración de vacunas.

Permite tratar grupos numerosos.

Enemas.Efecto local.

Soluciones, suspensiones, pomadas y polvos óticos.Tratamiento local de infección e inflamación de oído externo.

5. BIBLIOGRAFÍA

J.P. McDonnell, L.B. Banker, The pharmacist and veterinary pharmaceuticaldosage forms. En: Modern Pharmaceutics 4º Ed. (Eds.: G.S. Banker, C.T. Rhodes).Marcel Dekker, New York, 2002.

M.J. Rathbone, R. Gurny, Controlled release veterinary drug delivery, Biological andpharmaceutical considerations. Elsevier. Amsterdam, 2000.

M.J. Rathbone, M.N. Martínez, Modified release drug delivery in veterinary medicine.Drug Deliv. Today 7 (2002) 823-829.

G. Winzenburg, C. Schmidt, S. Fuchs, T. Kissel, Biodegradable polymers and theirpotential use in parenteral veterinary drug delivery systems.Adv. Drug Deliv. Rev. 56 (2004) 1453-1466.

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