Metabolismo de aminoácidos II: Gliconeogênese Bioquímica para Enfermagem – Bloco III Prof....

Metabolismo de aminoácidos II:Gliconeogênese

Bioquímica para Enfermagem – Bloco IIIProf. Olavo Amaral

Junho de 2011

Revisando a última aula...

Revisando a última aula...- Moléculas com grupamento amina, grupamento carboxila e cadeia lateral.

- Aminoácidos podem formar outros compostos

Revisando a última aula...

- Para formar carboidratos e lipídeos, é necessário perder o grupo amina.

Revisando a última aula...

Revisando a outra aula...- A transaminação e a desaminação possibilitam a remoção do grupo amina dos aminoácidos.

Revisando a última aula...- Fígado transforma o NH3 proveniente dos aminoácidos em uréia através do ciclo da uréia.

Revisando a última aula...- Aminoácidos como a alanina e a glutamina levam o nitrogênio para ser metabolizado pelo fígado.

Revisando a última aula...- Após a metabolização, uréia é excretada na urina, carregando o nitrogênio para fora do corpo.

Uma pergunta...- Se aumentarmos a nossa ingesta de aminoácidos (e portanto a produção de ureia), isto pode sobrecarregar o rim?

Na próxima aula...- O consumo de proteínas pode influenciar na progressão da insuficiência renal?

OK, mas...- Como vamos usar a cadeia carbonada dos aminoácidos (-cetoácidos) para fazer outros compostos?

Glicose

Lipídeos

OK, mas...- O que sobra após perder o nitrogênio?

Glicose

Lipídeos

-cetoácidos- São os aminoácidos desprovidos de seu grupamento amina.

-cetoácidos- Para que via metabólica podem ir estes compostos?

- Todos os -cetoácidos ou seus derivados são capazes de entrar no ciclo de Krebs.

-cetoácidos

- Aminoácidos glicogênicos: formam compostos capazes de formar glicose (piruvato e intermediários do ciclo).

Metabolismo de aminoácidos

- Aminoácidos cetogênicos: formam acetil-CoA, que não é capaz de formar glicose.

Metabolismo de aminoácidos

- Como vamos usar este mecanismo para formar glicose?

Começando pela glicose...

- O que é?

Gliconeogênese

- Formação de glicose a partir de outras substâncias

Gliconeogênese

Lactato

Aminoácidos

Glicerol

Glicose

- Onde ocorre a gliconeogênese?

Gliconeogênese

- Onde ocorre a gliconeogênese?

Gliconeogênese

Fígado

Rim

Epitélio intestinal

- Fígado é o principal responsável por produzir glicose para os órgãos que necessitam dela.

Gliconeogênese

Fígado

Rim

Epitélio intestinal

- A gliconeogênese é um processo que fornece ou que consome energia?

Gliconeogênese

- A gliconeogênese é um processo que fornece ou que consome energia?

- Se quebrar glicose nos fornece energia, naturalmente formar glicose deve gastá-la...

Gliconeogênese

- Quem fornece energia para a gliconeogênese?

Gliconeogênese

- Oxidação de ácidos graxos e aminoácidos no fígado!

E a energia?

- Vamos ver como funciona a transformação de aminoácidos em glicose, então?

Gliconeogênese

- Aminoácidos glicogênicos perdem seu grupo amino e transformam-se em intermediários do ciclo de Krebs.

Gliconeogênese

- Como os aminoácidos glicogênicos saem do ciclo de Krebs para formar glicose?

Gliconeogênese

- Para sair do ciclo de Krebs, intermediários tem de formar oxaloacetato e sair da mitocôndria.

Gliconeogênese

- O oxaloacetato não atravessa a membrana mitocondrial.

Mas...

- Oxaloacetato é convertido em malato na mitocôndria, oxidando um NADH em NAD+.

Lançadeira de malato

- Malato é transportado para fora da mitocôndria e convertido em oxaloacetato novamente, gerando um NADH no citosol.

Lançadeira de malato

- Serve não só para transportar oxaloacetato, mas também para levar NADH da mitocôndria para o citosol.- Assim, o NADH formado pela beta-oxidação e pelo ciclo de Krebs pode ser utilizado na gliconeogênese!

Lançadeira de malato

- Oxaloacetato é convertido em fosfoenolpiruvato pela ação da fosfoenolpiruvatocarboxiquinase (PEPCK) e consumindo GTP.

Já no citosol...

- O mesmo caminho pode ser usado para formar o fosfoenolpiruvato a partir do piruvato, “revertendo” o passo final da glicólise.

Já no citosol...

- A reação não é exatamente o oposto da glicólise! - Enzimas diferentes. - Intermediário extra. - Gasto de energia é maior do que o ganho na glicólise.

Mas...

- A partir do fosfoenolpiruvato, as mesmas enzimas da glicólise são capazes de fazer as reações ao contrário até transformá-lo em frutose 1,6-bifosfato.

A glicólise ao contrário...

- Como esta é a fase de “pagamento” da glicose, se formos na direção contrária vamos gastar ATP e NADH!

A glicólise ao contrário...

- De onde vem o ATP e o NADH?

E a energia?

- Oxidação de ácidos graxos e aminoácidos e ciclo de Krebs estão acontecendo na mitocôndria!

E a energia?

- Últimos dois passos da gliconeogênese não são o exato oposto da glicólise.

Gliconeogênese

- Substratos e produtos são os mesmos.- Enzimas são diferentes.- O ATP gasto na primeira fase da glicólise não é recuperado!

Gliconeogênese

- E os outros substratos?

Gliconeogênese

- Lactato pode formar piruvato no fígado, podendo se converter em oxaloacetato e entrar na gliconeogênese.

Gliconeogênese

Ciclo de Cori

- Glicerol pode ser convertido em DHAP, entrando mais adiante no processo.

Gliconeogênese

- Assim, vários substratos convergem para a mesma via de gliconeogênese.

Gliconeogênese

- Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato.

Em resumo...

- Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato.- Neste sentido, ela é um processo oposto à glicólise.

Em resumo...

- Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato.- Neste sentido, ela é um processo oposto à glicólise.- Três passos fundamentais são diferentes.

Em resumo...

- Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato.- Neste sentido, ela é um processo oposto à glicólise.- Três passos fundamentais são diferentes.- O gasto de ATP é maior do que o que o ganho obtido com a glicólise.

Em resumo...

- Se fossem simétricos, a gliconeogênese não ocorreria, pois o G total da via seria positivo.- Os ATPs extras gastos em relação ao oposto da glicólise mantém a via energeticamente favorável.

Gliconeogênese vs. Glicólise

- Ambos os processos têm de ser regulados em conjunto!- Caso contrário, teremos um ciclo fútil com gasto de energia.

Gliconeogênese vs. Glicólise

- Quais são os passos reguláveis das duas vias?

Gliconeogênese vs. Glicólise

- Quais são os passos reguláveis das duas vias?- Passos irreversíveis, catalisados por enzimas diferentes nos dois processos!

Gliconeogênese vs. Glicólise

Regulação- Quando queremos que ocorra cada processo?

Regulação- Depende do tecido...

RegulaçãoFígado

RegulaçãoFígado

Glicólise: no estado alimentado.Gliconeogênese: no jejum.

RegulaçãoMúsculo

RegulaçãoMúsculo

Glicólise:- no estado alimentado.- durante exercício anaeróbico.

RegulaçãoCérebro

RegulaçãoCérebro

Glicólise: sempre.

RegulaçãoGlicólise

Regulação Glicólise

- Estado alimentado(todos os tecidos)- Jejum(somente em alguns)- Glicose disponível- Falta de ATP

RegulaçãoGliconeogênese Glicólise

- Estado alimentado(todos os tecidos)- Jejum(somente em alguns)- Glicose disponível- Falta de ATP

RegulaçãoGliconeogênese

(principalmente no fígado)- Jejum- Stress- Substrato disponível- ATP disponível

Glicólise

- Estado alimentado(maioria dos tecidos)- Jejum(somente em alguns)- Glicose disponível- Falta de ATP

RegulaçãoGliconeogênese

(principalmente no fígado)- Jejum- Stress- Substrato disponível- ATP disponível

Glicólise

- Estado alimentado(maioria dos tecidos)- Jejum(somente em alguns)- Glicose disponível- Falta de ATP

Como outras vias estudadas, a gliconeogênese será regulada por fatores corporais (ex: dieta/jejum) e fatores locais (ex: disponibilidade de ATP e substrato).

Regulação - Quem pode sinalizar a regulação para o corpo todo?

Regulação hormonal - Quem pode sinalizar a regulação para o corpo todo?

Hormônios- Insulina- Glucagon- Adrenalina

Regulação hormonalMas:- O estímulo é um só, mas nem todos os tecidos devem responder da mesma maneira!

Regulação hormonal- Um exemplo?

Regulação hormonal- Um exemplo?

Regulação hormonal- Um exemplo?

Regulação hormonal- Um exemplo?

- Glicólise!(preciso de ATP!)

Regulação hormonal- Um exemplo?

- Glicólise!(preciso de ATP!)

Regulação hormonal- Um exemplo?

- Glicólise!(preciso de ATP!)

- Gliconeogênese(o corpo precisa de glicose!)

Regulação hormonal- Como ocorre a regulação hormonal da glicólise e da gliconeogênese?

Passos reguláveisGlicose 6-fosfato Glicose

Frutose 1,6-bisfosfato Frutose 6-fosfato

Piruvato Fosfoenolpiruvato

Regulação hormonalInsulina

- Onde vai agir a insulina?

Regulação hormonalInsulina

- Estimula a síntese da hexoquinase, enzima do primeiro passo da glicólise.

- Estimula a PFK-2 a produzir a frutose 2,6 bifosfato, um estimulador alostérico da PFK-1 que estimula a glicólise.

- Inibe a síntese da PEPCK, responsável pelo primeiro passo da gliconeogênese.

Regulação hormonalGlucagon

- Onde age o glucagon?

Regulação hormonalGlucagon (e adrenalina)

- Estimula a síntese da glicose-6-fosfatase, último passo da gliconeogênese.

- Inibe a síntese de frutose 2,6-bifosfato pela PFK-2, inibindo a PFK-1 e a glicólise.

- Estimula a síntese da PEPCK, responsável pelo primeiro passo da gliconeogênese.

- No fígado, inibe a piruvato quinase, último passo da glicólise.

Regulação hormonalGlucagon (e adrenalina)

- No músculo, no entanto, enzimas da glicólise como a piruvato quinase são estimuladas por adrenalina.

Regulação local?- Que fatores locais vão influenciar a glicólise e a gliconeogênese?

Regulação local?- Que fatores locais vão influenciar a glicólise e a gliconeogênese?

Disponibilidade de substrato/produto Balanço energético

Regulação local- Que substratos/produtos podem regular a glicólise e a gliconeogênese?

Regulação localAcetil-CoA

-Inibe a conversão de piruvato em acetil-CoA e estimula sua transformação em oxaloacetato.

-Inibe a piruvato-quinase, último passo da glicólise.

Regulação localGlicoseGlicose

- Hexoquinase é estimulada pela glicose (todas) e inibida pela glicose-6-fosfato (exceto no fígado)- Hexoquinase-IV (fígado): Km mais alto, não é inibida por glicose 6-fosfato

Regulação local- Que fatores energéticos podem regular a glicólise e a gliconeogênese?

Regulação localATP

-Inibe a PFK-1, inibindo a glicólise.-Inibe a piruvato-quinase, último passo da glicólise.

Regulação localADP e AMP

-Estimulam a síntese da hexoquinase.-Estimulam a PFK-1.

Regulação localContração muscular

-No músculo, a contração muscular também estimula a síntese da hexoquinase.

Regulação local- No fígado, a regulação da piruvato quinase por hormônios (insulina e glucagon) é mais importante do que a regulação por fatores locais (ATP, acetil-CoA)

- Regulação é complexa, em diversos passos, por vários fatores, variando conforme o tecido.- Mas todos eles fazem sentido, não?

OK?

- No jejum, glicogênicos formarão glicose, mas os cetogênicos formarão corpos cetônicos.

Outros destinos de aminoácidos

- Aminoácidos cetogênicos formam acetil-CoA.- Com os processos de síntese inibidos e o oxaloacetato indo para a gliconeogênese, acetil-CoA forma corpos cetônicos.

Outros destinos de aminoácidos

- Em excesso na dieta, todos os aminoácidos podem acabar oxidados a CO2 ou transformados em ácidos graxos.

Metabolismo de aminoácidos

- Cetogênicos formam acetil-CoA, que entra no ciclo de Krebs ou vai para a síntese de ácidos graxos.

Metabolismo de aminoácidos

- Glicogênicos formam piruvato/oxaloacetato, que com a gliconeogênese inibida podem formar acetil-CoA.

Metabolismo de aminoácidos

- Qual o objetivo dessa complicação toda?

OK, mas onde tudo isso vai dar?

Disponibilidade de energia- Através do balanço entre anabolismo e catabolismo, corpo consegue construir reservas e sobreviver mesmo a um jejum prolongado!

Manutenção da glicemia- Glicemia se mantém estável, a partir de várias fontes.

glucose fromgluconeogenesis

4 8 12 16 2 7 42

Exogenous (glucose from diet)

40

30

20

10

0

Gluc

ose

Use

d g/

hr

fed postabsorptive gluconeogenic prolonged

HOURS DAYS

glucose fromliver glycogen

glucose fromgluconeogenesis(lactate + amino acids)

Dúvidas?- Nosso conteúdo específico acaba aqui!- Revisaremos na próxima aula, em todo caso.

Hora do descanso!- Voltaremos para o estudo dirigido...