Metabolismo del Calcio e dei fosfato

Metabolismo del

calcio e del fosfato

Metabolismo del calcio

• Il calcio è il minerale più rappresentato

nell’organismo umano (1000-1200 g)

• Il 99% del Ca corporeo si trova nello scheletro e

nei denti, per lo più complessato con altri ioni sotto

forma di cristalli di idrossiapatite

• Il rimanente 1% è ripartito tra tessuti molli e fluidi

interstiziali, intracellulari e circolanti

• componente del tessuto osseo

• necessario al normale funzionamento di alcuni enzimi

• importante nei processi di coagulazione del sangue

• necessario per il mantenimento della normale permeabilità al sodio delle cellule nervose

• coinvolto nel processo di neurotrasmissione

• coinvolto nell’accoppiamento eccitazione-contrazione nelle cellule muscolari

• segnale intracellulare per alcuni ormoni

Funzioni fisiologiche del calcio

• Considerato il ruolo biologico di primo piano di questo minerale, non sorprende che il metabolismo del calcio sia soggetto ad un controllo piuttosto complesso, finemente regolato da sostanze ormonali e non

• Scopo primario dell'omeostasi calcica è quello di mantenere costanti le concentrazioni ematiche di calcio

• Il livello sierico è regolato da ormoni (variazioni dell’1%)

Funzioni fisiologiche del calcio

Funzioni fisiologiche del calcio

La calcemia è un valore estremamente regolato a cui partecipano soprattutto

• INTESTINO (assorbimento del calcio alimentare)

• RENE (attivazione della vitamina D, riassorbimento/escrezione di calcio)

• TIROIDE (sintesi ed secrezione di calcitonina dalle cellule parafollicolari)

• PARATIROIDI (sintesi e secrezione di paratormone)

Il metabolismo del calcio è influenzato dalla dieta, dalla sua mobilizzazione dall'osso, dal riassorbimento renale e dalle perdite intestinali

Funzioni fisiologiche del calcio

• CALCIO MINERALIZZATO DELLE OSSA 98%

- un pool labile (0,5%), rapidamente scambiabile

- un pool stabile, scambiabile molto più lentamente

• CALCIO PLASMATICO (CALCEMIA) 1%

- ionizzato (circa 50%) ATTIVO

- legato a Proteine e Sali (circa 50%) INATTIVO

• CALCIO EXTRACELLULARE + CALCIO INTRACELLULARE 1%

Ripartizione del calcio (circa 1200 g) nell’organismo

Ripartizione del calcio organico

Ripartizione del calcio sierico

• Ca2+ ionizzato: la forma fisiologicamente attiva

• Calcio legato alle proteine: soprattutto all’albumina

• Calcio complessato a sostanze come: citrato, lattato, bicarbonato, fosfato

• Diminuzione del pH favorisce la forma ionizzata

• Aumento del pH causa incremento della forma legata a proteine

Ripartizione del calcio sierico

Ripartizione del calcio sierico

Omeostasi del calcio

FABBISOGNO GIORNALIERO DI CALCIO

Neonati 400-600 mg

Bambini 800-1200 mg

Adolescenza 1000-1300 mg

Gravidanza 1500 mg

Allattamento 2000 mg

Pre-menopausa 800-1000 mg

Post-menopausa/senilità 1500 mg

Adulto Bilancio calcio in equilibrio

Bambino Bilancio calcio positivo

Anziano Bilancio calcio negativo

CIBI RICCHI IN CONTENUTO DI CALCIO

FORMAGGI (max parmigiano 1300 mg/100 g, pecorino: 1200 mg/100 g)

LATTE

120 mg/100 g

PESCE (max sarde 150 mg/100 g, polpo 144 mg/100g)

ORTAGGI (max cavolo 179 mg/100 g)

FRUTTA SECCA

(mandorle 234 mg/100 g

nocciole 250 mg/100 g)

Latte e prodotti di derivazione del latte sono le fonti principali di calcio dietetico (caseina)

- PER DIFFUSIONE SEMPLICE Sfrutta il gradiente osmotico tra il lume intestinale ed il

torrente circolatorio Dipende dalle concentrazioni intestinali del calcio ionizzato e non va incontro a saturazione

- PER DIFFUSIONE FACILITATA Utilizza energia e dipende dalle concentrazioni intestinali della

Calcium Binding protein Il meccanismo è vitamina D dipendente

Assorbimento del calcio

Assorbimento del Calcio

• La maggior parte del calcio introdotto nell’organismo è sotto forma di sali (calcio-fosfato, ossalato)

• Il calcio viene assorbito principalmente nell’intestino tenue prossimale

• Negli adulti meno della metà del calcio dietetico viene assorbito

• pH intestinale (pH acido incrementa la quota ionizzata e ne favorisce l’assorbimento mentre pH alcalino lo riduce)

• Apporto lipidico e di fosfati (formazione di sali insolubili)

• Acido citrico, alcuni aminoacidi, lattosio aumentano l’assorbimento del calcio

La calcemia è un valore estremamente regolato a cui partecipano soprattutto

• INTESTINO (assorbimento del calcio alimentare)

• RENE (attivazione della vitamina D, riassorbimento/escrezione di calcio)

• TIROIDE (sintesi ed secrezione di calcitonina dalle cellule parafollicolari)

• PARATIROIDI (sintesi e secrezione di paratormone)

Il metabolismo del calcio è influenzato dalla dieta, dalla sua mobilizzazione dall'osso, dal riassorbimento renale e dalle perdite intestinali

Omeostasi del calcio

Regolazione dell’omeostasi del Calcio e del Fosfato

• Organi bersaglio

- Osso

formazione/riassorbimento

- Rene

filtrazione/riassorbimento

- Intestino

assorbimento/secrezione

• Principali Ormoni

-Paratormone (PTH)

-Vitamina D

-Calcitonina

Omeostasi del Calcio

L’omeostasi del calcio dipende da:

• PTH (paratormone): ipercalcemizzante – Vit.D dipendente

– Le paratiroidi rispondono rapidamente a decremento del calcio con incremento della sintesi di PTH

• Vitamina D: ipercalcemizzante

• Calcitonina: ipocalcemizzante

Il Ricambio giornaliero del CALCIO

Omeostasi del Calcio

Omeostasi del Calcio

Omeostasi del Calcio

Omeostasi del Calcio

Metabolismo del fosfato

Il fosforo rappresenta circa 1% del peso corporeo di cui: Forme di fosfato nel sangue

Concentraz. Plasmatica 2.5 – 4.8 mg/dl o 0.81 - 1.45 mM HPO4

2- (80%) oppure H2PO4- (20%)

La concentrazione dei fosfati nel plasma è in equilibrio con quella del calcio ed è regolata da ormoni (PTH)

• svolge funzioni di sistema tampone nel compartimento intracellulare

• è un importante costituente di varie macromolecole quali: acidi nucleici, fosfolipidi, alcuni intermedi metabolici e fosfoproteine

• E’ un componente del tessuto osseo (idrossiapatite)

Alcune delle azioni fisiologiche del fosfato

Metabolismo del fosfato

• Il metabolismo del fosfato è in stretto rapporto con quello del calcio

• Rapporto ottimale di concentrazione tra calcio e fosfato è 2/1

• L’elevazione della fosfatemia ha un effetto negativo sulla calcemia, in quanto i fosfati legano il calcio

• L’assorbimento avviene prevalentemente nella parte prossimale dell’intestino tenue

• E’ favorito dalla vitamina D

• E’ influenzato da e influenza l’assorbimento di calcio

• L’escrezione avviene per via fecale ed urinaria

• I reni filtrano circa 6 g al giorno di fosfato, il 10% del quale viene perso con le urine. L’escrezione urinaria di fosfato è sotto controllo ormonale (PTH)

• Le concentrazioni più elevate si riscontrano nei cereali e nei legumi, altre fonti sono uova, carne, pesce

• La biodisponibilità del fosforo contenuto in alimenti animali è superiore a quella dei vegetali

Metabolismo del fosfato

Metabolismo del fosfato

Metabolismo del fosfato

Le ossa come riserva di minerali

• Nell’organismo vi sono circa 1200 g di calcio e la maggior parte (99%) è presente nelle ossa a costituire la matrice ossea

• Nel plasma la concetrazione del calcio è di 10 mg/100 ml, di cui circa il 50% in forma di ione calcio libero

• Lo ione calcio libero è l’unica forma di calcio coinvolta nella sua regolazione attraverso i meccanismi di assorbimento, escrezione e mobilizzazione ossea

Omeostasi scheletrica

Ormoni del metabolismo minerale

Le ghiandole paratiroidee sintetizzano e secernono l’ormone paratiroideo, un polipeptide di 84 aminoacidi

I primi 34 aa NH2-terminali sono essenziali per l’attività biologica e per il legame al recettore

Il paratormone facilita l’assorbimento intestinale di calcio, il suo riassorbimento renale e la parziale distruzione della matrice ossea, favorente la liberazione di calcio e fosfati.

Ormone paratiroideo

Ormone paratiroideo

Sintesi, secrezione e metabolismo del PTH sono processi

controllati da ormoni

• Vit.D inibisce la trascrizione

del gene del PTH

• Effetto del Ca++ sulla

trascrizione genica, stabilità e

traduzione dell’mRNA.

La sintesi del PTH è controllata

essenzialmente dalle concentrazioni

di Ca++ nei fluidi extracellulari (Ca

PTH)

Vitamina D

La vitamina D è prodotta sia nella pelle attraverso l’esposizione alle radiazioni UV di un precursore (7-deidrocolesterolo), che ingerita nella dieta (pesce, fegato, latte)

E’ trasportata da una specifica proteina al fegato dove viene concentrata e convertita da un enzima del mitocondrio nella forma di vitamina D 25-(OH)D2

VITAMINA D

ORMONE STEROIDEO

Esplica le sue funzioni prevalentemente legandosi ad uno specifico recettore intracitoplasmatico (VDR)

DUE FONTI DIETETICHE PRINCIPALI

Ergocalciferolo (vitamina D2)

Deriva dalle piante e dai lieviti

Colecalciferolo (vitamina D3)

Deriva dal 7-deidrocolesterolo

Si ritrova nell’olio di pesce e nel tuorlo dell’uovo

Puo’ essere sintetizzata a livello cutaneo

Produzione della Vitamina D dalla radiazione ultraviolette-B (UVB)

• Le radiazioni UVB (290-315 nm) convertono il 7-deidrocolesterolo in colecalciferolo o vitamina D3 (pelle)

• La vitamina D3 viene idrossilata nel fegato e convertita a (25 idrossivitamina D (25(OH)D))

• Questa viene convertita a 1,25-diidrossivitamina D3 (1,25(OH)2D3) nel rene

Regolazione della concentrazione extracellulare del calcio

Una diminuzione del calcio extracellulare aumenta la secrezione di PTH. Il PTH, a sua volta, stimola la produzione di vitamina D fisiologicamente attiva nel rene. La vitamina D è la promotrice più significativa del rilasciamento di calcio da tratto gastrointestinale, ossa e rene

Regolazione della concentrazione extracellulare del fosfato

La regolazione a feedback del fosfato (PO4) extracellulare coinvolge in primo luogo l’inibizione della produzione di vitamina D renale tubulare quando il PO4 aumenta. Il diminuito riassorbimento di PO4 dal tratto gastrointestinale e dalle ossa sarà una conseguenza della diminuzione dei livelli di vitamina D

VITAMINA D

-Aumenta l’assorbimento di Ca2+ intestinale (aumenta la trascrizione di geni coinvolti nell’uptake di calcio nell’enterocita. es: CBP intestinale, ATPasi Ca-dipendente)

-Aumenta il riassorbimento osseo e quindi la mobilizzazione di Ca e Pi (stimola il differenziamento degli osteoclasti)

-Diminusce l’escrezione di Ca a livello renale

-Reprime l’espressione del gene del PTH e della calcitonina

CALCITONINA

- Peptide 32aa. L’attività biologica richiede l’intera sequenza aa. Precursore glicosilato di p.m 15000.

-mRNA brain (CGRP) agisce da neurotrasmettitore - Riduce le concentrazioni plasmatiche di Ca inibendo direttamente gli osteoclasti, inibendo il riassorbimento dell’osso -nel rene stimola la secrezione urinaria di Ca ed inibisce il suo riassorbimento a livello dei tubuli distali - La Ct non svolge alcuna azione a livello intestinale -I livelli plasmatici sono maggiori nei maschi da cui la predisposizione delle donne all’osteoporosi.

• La CT ha una azione veloce ma molto breve nel tempo

• La sua funzione è ridurre prontamante la calcemia quando avvengono piccoli aumenti di concentrazioni di Ca++ sierico

CALCITONINA

MARCATORI BIOCHIMICI DEL TURNOVER OSSEO

Cenni Epidemiologici

Biologia dell’osso

• Il tessuto osseo è una forma specializzata di tessuto connettivo, caratterizzato dalla mineralizzazione della matrice extracellulare. Appartiene ai tessuti scheletrici o tessuti connettivi di sostegno dotati di proprietà meccaniche, nonché di importanti funzioni nel ricambio elettrolitico

• L’osso non è un tessuto statico, ma è continuamente rinnovato e rimodellato per tutta la durata della vita. Questo continuo processo di rimodellamento, oltre ad avere una funzione meccanica, assolve al compito fondamentale di regolare la concentrazione di calcio nel plasma in quanto le ossa rappresentano la principale sede di deposito di calcio.

Cenni Istologici

• Cellule (<5%):

Osteoprogenitrici: popolazione di elementi indifferenziati, si trasformano in osteoblasti

Osteoblasti: responsabili della sintesi della matrice organica. Gli osteoblasti sommersi dal tessuto osseo che essi stessi hanno formato sono gli osteociti

Osteoclasti: responsabili del riassorbimento osseo

• Componente organica (>35%): matrice proteica

Collagene di tipo I

Osteocalcina

Osteonectina

• Componente inorganica (>60%):

idrossiapatite

Marcatori biochimici di rimodellamento osseo

MARCATORI DI FORMAZIONE MARCATORI DI RIASSORBIMENTO

Marcatori di attività degli osteoblasti Marcatori di attività degli osteoclasti

Marcatori di sintesi del collagene Marcatori di osteoclastogenesi

Marcatori biochimici di formazione (1)

OSTEOCALCINA

Origine: osso, dentina

Campione: siero

Specificità: molto elevata per la formazione ossea

• È sintetizzata dagli osteoblasti

• Aumenta in: iperparatiroidismo, ipertiroidismo, metastasi ossee, morbo di Paget, osteomalacia, osteoporosi

• Diminuisce: gravidanza, deficit di GH, nell’ipotiroidismo nell’ipoparatiroidismo

• Utile per monitorare l’efficacia delle terapie antiriassorbitive

• I test utilizzati nei vari laboratori non sono comparabili: dipendenza dallemodalità di prelievo e conservazione, alta variabilità diurna

Marcatori biochimici di formazione (2)

FOSFATASI ALCALINA OSSEA (bALP)

Origine: osso Campione: siero Specificità: Molto elevata

• Indicatore sensibile ed affidabile del metabolismo osseo.

• L’emivita di questo enzima è relativamente lunga e questo

probabilmente contribuisce alla bassa variazione diurna

• Aumenta: nell’infanzia, adolescenza e post-menopausa,nel morbo di

Paget. l’iperparatiroidismo, l’osteomalacia, rachitismo, tumori ossei

primitivi e secondari

• Aumenti minori presenti in: osteoporosi, ipertiroidismo, epatopatie

croniche, l’insufficienza renale cronica

Marcatori biochimici di formazione (2)

Marcatori biochimici di formazione (3) PEPTIDI DEL PROCOLLAGENE I (PINP, PICP)

Origine: Osso, tessuti molli, pelle

Campione: Siero

Specificità: moderata, possono essere indicativi di più tessuti connettivali

Specificità limitata, tra i due il PINP è più accurato

Nonostante il PINP correli con l’osteocalcina sierica e con la fosfatasi alcalina, è generalmente meno sensibile nell’evidenziare anormalità nel turnover osseo.

Misurazione del PINP e PICP nella valutazione dell’efficacia dei trattamenti farmacologici nell’osteoporosi

C-PROTEASI

N-PROTEASI

Marcatori biochimici di riassorbimento (1)

TELOPEPTIDI DEL COLLAGENE I (NTX, CTX)

Origine: osso e altri tessuti contenenti

collagene di tipo I

Campione: urine, siero

NTX marcatore in grado di rilevare in

modo sensibile e precoce i cambiamenti

nel riassorbimento osseo

La semplificazione del dosaggio dell’NTX ha

permesso un più ampio utilizzo nella pratica clinica :

terapia anti-riassorbitiva, osteoporosi, M. Paget

Utilizzo potenziale: pazienti con tumori

1. Ali SM, Demers LM et al. Ann Oncol. 2004 Mar;

15(3):455-9

2. Costa L, Demers LM et al. J Clin Oncol 2002 Feb

1; 20(3):850-6

3. Demers LM, Costa L, Lipton A. Cancer 2000 Jun

15; 88:2919-26

CTX possibili impieghi:

uso prognostico per stimare il rischio di perdita ossea e di fratture osteoporotiche, sia da solo che in combinazione con le determinazioni di massa ossea

follow-up della terapia il dosaggio del CTX si è rivelato utile per definire la giusta dose di farmaco anti-riassorbimento e per prevedere la risposta del paziente alla terapia stessa

Aumentano: crescita nell’adolescenza,

seconda metà del ciclo mestruale,

menopausa, osteoporosi, Morbo di Paget

Valesani, Valentini et al. Reumatologia IDELSON-GNOCCHI 2008

Marcatori biochimici di riassorbimento (2)

CROSSLINKS DEL PIRIDINOLINO (PYD, DPD)

Piridinolina (PYD) e deossipiridinolina (DPD) utili marcatori di attività osteoclastica con

diversa specificità: moderata per PYD e elevata per DPD.

Aumentano: morbo di Paget, osteopatie secondarie a carcinomi, l’iperparatiroidismo primario, l’osteodistrofia renale, l’osteomalacia, l’ipertiroidismo, l’ipercalcemia da immobilizzazione e l’osteoporosi. L’entità dell’aumento nell’escrezione può essere un indice della gravità della malattia.

Utili per predire il rischio di frattura e monitorare la risposta alla terapia antiriassorbitiva

Origine: PYD cartilagine, osso, vasi

DPD osso, dentina

Campione: siero, urine

Marcatori biochimici di riassorbimento (3)

FOSFATASI ACIDA TARTRATO RESISTENTE (TRAP)

Origine: Prostata, Osso, milza, piastrine, macrofagi

Campione: plasma, siero

Metodo: colorimetrici, RIA, ELISA

L’isoforma TRAP5b è specifica degli osteoclasti

Aumenta: infanzia, Morbo di Paget, Iperparatiroidismo, Mieloma Multiplo

La scarsa specificità della TRAP plasmatica per l’attività osteoclastica, la sua instabilità in

campioni congelati e la presenza di enzimi inibitori nel siero, hanno notevolmente limitato

l’utilizzo clinico di questo marcatore.

Marcatori biochimici di riassorbimento (4)

IDROSSIPROLINA (IP)

MARCATORE OBSOLETO

Per molti anni la misura dell’idrossiprolina urinaria è stata considerata il dosaggio standard

per determinare il riassorbimento osseo. La mancanza di tessuto-specificità rende debole

la correlazione tra questo marcatore ed il riassorbimento osseo misurato mediante biopsia

ossea.

Oggi si può commentare che concentrazioni diminuite di IP escludono virtualmente un

aumento del turnover osseo.

Origine:osso, cartilagini, connettivo,

sangue, collageno dalla dieta

Campione:urine

Specificità: bassa

GALATTOSIL-IDROSSILISINA

Durante il riassorbimento è rilasciata in circolo, non subisce metabolismo escreta con le urine,

non è influenzata dalla dieta.

È più specifica per valutare il riassorbimento osseo.