METABOLISMUL LIPIDELOR

METABOLISMUL LIPIDELOR1.DIGESTIA ŞI ABSORBŢIA LIPIDELOR2.METABOLISMUL TRIGLICERIDELOR:Hidroliza trigliceridelorb-oxidareaBiosinteza trigliceridelor

DIGESTIA ŞI ABSORBŢIA LIPIDELOR

• Lipidele sunt biomolecule fundamentale pentru toate organismele vii, având rol de:– Transport şi depozitare a rezervelor energetice;– Constituenţi structurali ai membranelor biologice;– Izolatori mecanici, electrici, termici;– Hormoni, vitamine, etc.

• În raţia alimentară obişnuită componenetele lipidice mai importante sunt: trigliceridele, fosfolipidele (cefaline, lecitine, sfingomieline), colesterol liber şi esterificat.

DIGESTIA ŞI ABSORBŢIA LIPIDELOR

• 3 etape:1. Etapa luminală – cavitatea bucală enterocite

(inclusiv)2. Etapa intracelulară – enterocite3. Etapa secretorie – enterocite

ETAPA LUMINALĂ

• Digestia lipidelor în cavitatea bucală şi stomac este mică;

• Lipaza secretată de glandele linguale se activează la pH-ul din stomac şi hidrolizează o mică parte din TG. AG rezultaţi stimulează activitatea colecistokininei, curgerea bilei şi sucului pancreatic;

• Funcţia majoră a stomacului este de a emulsiona lipidele (prin acţiunea de forfecare a pilorului) şi de a transfera gradual lipidele parţial digerate către duoden;

ETAPA LUMINALĂ

• În contact cu bila (care conţine cantităţi importante de săruri biliare şi lecitine), lipidele sunt dispersate sub forma unei soluţii coloidale cu un grad de dispersie mijlociu (Ø particulelor între 500 şi 1000 nm);

• Emulsionarea este facilitată de acţiunea concertată a hormonilor gastrointestinali care măresc interfaţa lipid-apă favorizând astfel acţiunea enzimelor digestive;

ETAPA LUMINALĂ

• Asupra grăsimilor emulsionate acţionează hidrolaze pancreatice specifice:– Lipaze asupra trigliceridelor– Fosfolipaze asupra fosfolipidelor– Colesterolesteraze asupra esterilor colesterolului

• Lipaza pancreatică (lipaza hormon sensibilă) acţionează la interfaţa lipid-apă; este activată de colipază, secretată de pancreas.

ETAPA LUMINALĂ

• Lipaza este activată prin modificare covalentă, prin fosforilare AMPc-dependentă (1. adrenalina şi noradrenalina, glucagon, ACTH, TSH, GH – activează adenilat ciclaza; 2. cofeina şi teofilina – inhibă 3’, 5’ fosfodiesteraza; 3. insulina, acidul nicotinic, prostaglandina E inactivează enzima);

• Lipidele nehidrolizate, produşii de hidroliză împreună cu sărurile biliare formează o soluţie micelară cu un grad de dispersie din ce în ce mai mic.

ETAPA LUMINALĂ

• În momentul în care agregatele micelare au diametrul de aproximativ 5 nm, acestea pătrund în spaţiile intervilozitare ale jejunului proximal şi lipidele sunt absorbite (pare să fie un proces de difuzie pasivă);

• Sărurile biliare rămân în lumenul intestinal favorizând solubilizarea şi absorbţia altor molecule lipidice. În porţiunea distală a ileonului sărurile biliare sunt absorbite printr-un mecanism activ.

• În lumenul intestinal se află şi colesterolul din bilă şi din descuamaţiile mucoasei intestinale.

ETAPA INTRACELULARĂ

• Produşii de hidroliză parţială sau totală ai lipidelor sunt utilizaţi la reconstituirea moleculelor iniţiale de trigliceride, fosfatide, acil colesterol, etc.

• Aceste lipide împreună cu cantităţi mici de proteine specifice sunt încorporaţi în particule lipoproteice numite chilomicroni.

ETAPA SECRETORIE

• Chilomicronii sunt secretaţi de enterocite în vasele chilifere şi prin sistemul limfatic ajung în circulaţia sanguină.

• Chilomicronii reprezintă forma de transport şi distribuire a lipidelor exogene către diversele ţesuturi ale organismului.

• Acizii graşi inferiori, din laptele de vacă, pătrund în organism prin sistemul portal hepatic (aceştia sunt folosiţi pentru a suplimenta energetic organismul pacienţilor cu sindromul malabsorbţiei lipidelor).

• Dereglări ale digestiei şi absorbţiei lipidelor sunt frecvent întâlnite în practica clinică;

• În mod normal, mai mult de 95% din totalul lipidelor ingerate sunt absorbite. În steatoree, cea mai mare parte a lipidelor nu sunt absorbite şi sunt eliminate prin fecale.

METABOLISMUL TRIGLICERIDELOR

• TG sunt forma de depozitare a excesului caloric al organismului în ţesutul adipos; un adult (40 ani, 70 kg) cuprinde 15 kg de ţesut adipos.

• Energia potenţială a acilglicerolilor este dată de catenele bogate în hidrogen ale resturilor acil;

• TG din ţesutul adipos suferă continuu procese de lipoliză şi reesterificare.

• Există 2 mari fluxuri plasmatice de trigliceride:– Circulaţia TG alimentare, exogene, de la intestin la restul

organismului (chilomicroni)– Circulaţia TG de origine endogenă de la ficat spre ţesuturile

extrahepatice (VLDL)

HIDROLIZA TRIGLICERIDELOR

• Are loc cu ajutorul a trei enzime: TAG-lipaza hormon sensibilă, DAG-lipaza, şi MAG-lipaza

• Prima reacţie este limitantă de viteză; DAG şi MAG-lipazele sunt prezente în exces, astfel încât după activarea TAG-lipazei, hidroliza TG este completă;

• Şi alte ţesuturi, inclusiv ficatul şi muşchii, au depozite de TG, care le folosesc pentru nevoile proprii; hidroliza TG din aceste ţesuturi este sub control hormonal, asemănător cu cel din adipocite;

• Produşii de hidroliză sunt acizii graşi şi glicerolul;

HIDROLIZA TRIGLICERIDELOR

• Glicerolul nu poate fi folosit de ţesutul adipos, lipsit de glicerol kinază; el difuzează în plasmă de unde ajunge la ficat şi rinichi

• Cantitatea de glicerol din plasmă este o măsură a vitezei de hidroliză a TG în ţesutul adipos;

UTILIZAREA GLICEROLULUI

UTILIZAREA ACIZILOR GRAŞI

• Acizii graşi pot fi:– Oxidaţi total, pentru a obţine ATP necesar ţesutului adipos– Reconvertiţi în ţesutul adipos la acil CoA de către acil- CoA

sintetază , reesterificaţi cu glicerol 3-fosfat , cu formarea de TG în ţesutul adipos; procesul depinde de prezenţa glucozei în adipocite ( şi de insulinemie); se realizează un ciclu continuu de lipoliză şi reesterificare

– Difuzează în plasmă, constituind fracţiunea “acizi graşi liberi” când viteza lipolizei depăşeşte pe cea a reesterificării; se leagă de albumine; constituie substrate energogene pt. ţesuturile periferice, muşchi scheletici, miocard, diafragmă, rinichi, ficat.

OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI

• Prin oxidarea lor completă se formează CO2 şi H2O, NADH şi FADH2;

• Creierul nu poate utiliza direct AG (ci corpii cetonici); nici eritrocitul nu poate utiliza AG;

• Conţinutul caloric mediu al AG este de 9 kcal/g faţă de 4 kcal/g pentru glucide şi proteine;

• Degradarea oxidativă completă a unui acid gras are loc în 3 etape:– b-oxidarea– Ciclul Krebs– Lanţul respirator

OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI

• Are loc în matrixul mitocondrial, cu participarea O2;

• Etape:1. activarea acizilor graşi:2. transferul acizilor graşi activaţi în matrixul

mitocondrial3. b-oxidarea propriu-zisă a acil CoA

1. Activarea acizilor graşi

• Are loc în citosol;• Singura reacţie consumatoare de ATP;• Enzima = acil CoA sintetaza (acid gras

tiokinază) – Din reticulul endoplasmic – pt. AG cu lanţ lung

(peste 12 at.C)– Din mitocondrie – pt. AG cu lanţ mediu (4-10 at.C)

şi scurt ;

1. Activarea acizilor graşi

• Mecanismul este similar cu cel al activării aminoacizilor în biosinteza proteinelor

R-COOH + ATPacil CoA

sintetazãR - CO ~ S CoA + AMP + PPi

R- COOH + ATP R - CO ~ AM P + PP i

R - CO ~ AM P + CoA SH R - CO ~ S CoA + AM P

2. Transportul acil CoA în mitocondrie

• AG cu catenă mică şi medie pot difuza prin membrana internă;

• AG cu catenă lungă necesită prezenţa carnitinei şi a 2 carnitin acil transferaze;

• Carnitina poate fi de natură exogenă (din carnea roşie şi produse lactate) sau endogenă (sintetizată din lizină, în ficat şi muşchi)

N

CH3

CH3

CH2 CH

OH

CH2COOHCH3

+

Carnitina

2. Transportul acil CoA

3. b-oxidarea

• Presupune clivarea succesivă a unităţilor formate din 2 atomi de carbon (acetil CoA) începând de la capătul carboxi terminal al acil CoA, între carbonii a şi b, de unde şi numele de b -oxidare

• 4 reacţii din care 2 dehidrogenări separate de o hidratare şi o tioliză;

• Succesiunea evenimentelor:– Atacul oxidativ la atomul de C din poziţia 2;– Desprinderea unui fragment ce conţine 2 at.C sub formă de acetil

CoA;– Repetarea de n/2 ori a acestor etape ( AG are n at.C) obţinându-se

n/2 molecule de acetil CoA.

3. b-oxidarea• Bilanţul energetic al oxidării complete a acidului palmitic

• Beneficiul net al arderii acidului palmitic este de 129 moli ATP deoarece se consumă 2 legături macroergice la activarea acidului gras

CH3 - (CH2)14 - CO ~S CoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 H2O + 7 CoA SH

8 CH3 - CO ~ S CoA + 7 FADH2 + 7 (NADH + H+)

8 CH3 - CO ~ S CoA + 16 H2O + 24 NAD+ + 8 FAD + 8 ADP + 8 Pi

16 CO2 + 24 NADH + 24 H+ + 8 FADH2 + 8 ATP + 8 CoA SH

31 NADH + 31 H+ + 31/2 O2 + 93 ADP + 93 Pi 31 NAD+ + 124 H2O + 93 ATP

15 FADH2 + 15/2 O2 + 30 ADP + 30 Pi 15 FAD + 45 H2O + 30 ATP

Soarta metabolică a acetil CoA

• În mitocondriile hepatocitelor, poate fi convertit în corpi cetonici care sunt transportaţi către ţesuturile extrahepatice;

• În citosolul hepatocitelor din acetil CoA se sintetizează colesterol.

b-oxidarea acizilor graşi nesaturaţi

• Decurge normal, până în apropierea legăturilor duble;

• Este necesară izomerizarea cis-trans (AG naturali sunt cis) şi eventual mutarea dublelor legături;

• Prin b-oxidarea acizilor graşi polinesaturaţi se formează mai puţin ATP (mai puţin FAD datorită prezenţei în moleculă a dublelor legături)

b-Oxidarea acizilor graşi cu număr impar de atomi de carbon

• Se obţine acetil CoA şi propionil CoA (acesta poate fi transformat în succinil CoA); este singura parte glucogenică dintr-un acid gras;

b-Oxidarea în peroxizomi

• Există şi o oxidare în peroxizomii din ficat, rinichi şi alte ţesuturi – acizii graşi cu catene foarte lungi (C 20, C 22);

• Are loc o scurtare a catenei până la 8 at.C, după care are loc b-oxidare mitocondrială;

• Aceleaşi transformări, catalizate de enzime diferite de cele mitocondriale

Alte tipuri de oxidări

• a-oxidare – la acizii graşi ramificaţi– Reacţia este catalizată de o monoxigenază, necesită Fe2+ şi

ascorbat;– Rezultă hidroxiacizi care pot fi din nou oxidaţi şi

decarboxilaţi, formând acizi graşi cu 1 at.C mai puţin decât originalul;

• w-oxidare – oxidarea at.C cel mai depărtat de gruparea carboxil– În microzomi;– În prezenţa monoxigenazei, NADPH şi citocromul P450;– Se formează acizi dicarboxilici.

BIOSINTEZA TRIGLICERIDELOR

• 2 căi în funcţie de natura precursorului în structura căruia intră glicerolul:– 1. calea monoacilglicerolului– 2. calea glicerolfosfatului

• Presupune activarea acizilor graşi, catalizată de acil CoA sintetază;

1. Calea monoacilglicerolului

• Funcţionează în enterocite• O cale rapidă, economică de resinteză a TG din

produşii de digestie, absorbiţi din intestin;• TG astfel sintetizaţi sunt înglobaţi în

chilomicroni care prin sistemul limfatic ajung în sânge;

2. Calea glicerolfosfatului

• Operaţională în aproape toate celelalte ţesuturi ale organismului;

• Glicerol fosfatul se obţine:– Prin reducerea DHAP, rezultat din glucoză prin

glicoliză;– Prin fosforilare directă, în prezenţă de ATP,

catalizată de glicerol kinază (enzima este deosebit de activă în ficat şi lipseşte în muşchi);

SINTEZA TRIGLICERIDELOR ÎN FICAT

• Glicerolfosfatul se obţine atât din glucoză, cât şi prin activarea glicerolului captat din plasmă (provenit din lipoliza TG din ţesutul adipos şi din chilomicroni);

• AG provin din:– Sinteza de novo din glucoză;– Din plasmă prin captarea din fracţiunea “AG liberi”.

• După sinteză TG sunt încorporate în VLDL şi apoi secretate în plasmă, fiind sursă de AG pentru ţesuturile extrahepatice.

SINTEZA DE TRIGLICERIDE ÎN ŢESUTUL ADIPOS

• Reprezintă modalitatea de stocare a excesului caloric, lipidic sau glucidic, al organismului;

• Glicerolfosfatul se obţine aproape în exclusivitate din DHAP (lipogeneza este dependentă de glicemie şi insulinemie);

• AG provin din:– Sinteză de novo din glucoză (o cantitate f. mică);– Hidroliza TG (lipoliza);– Hidroliza TG din chilomicronii şi VLDL din plasmă

(lipoprotein lipaza)

• Angajarea lipidelor în direcţia sintezei sau degradării TG depinde de energia metabolică necesară organsimului şi de necesitatea sintezei altor compuşi: colesterol, glicerofosfolipide, sfingolipide care intră în structura membranelor lipidice;

• Lipoliza este o reacţie de adaptare a organismului pentru a face faţă unor nevoi crescute energetice cum este efortul fizic intens sau al unor situaţii stresante:frig, emoţii, etc. Organismul dispune de sisteme de reglare care activează lipoliza şi dirijează acizii graşi spre ţesutul muscular, iar glucoza este economisită pentru uzul sistemului nervos.

• În condiţiile unui exces caloric este favorizată sinteza trigliceridelor şi depozitarea acestora în ţesutul adipos