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METODOLOGÍA DE LA SUPERFICIE DE RESPUESTA
Parte 5: Respuestas múltiples
Héctor Goicoechea E-mail: hgoico@fbcb.unl.edu.ar
http://www.fbcb.unl.edu.ar/laboratorios/ladaq/
Hasta ahora se estudiaron sistemas que
requerían de un modelo para una respuesta
dada.
¿Que pasa cuando se tiene más de una
respuesta? Variables de salida:
Respuestas
Variables de entrada
controlables (x):
Factores
Variables no controlables (z): Factores
Proceso
y1
….
ym
x1
….
xk
Análisis de factores cuando hay múltiples
respuestas
Se deben seleccionar 7 factores
de los 9 estudiados: ¡Muchos!
Se dede considerar que:
• Un factor significativo puede no ser tenido en
cuenta en la optimización.
Por ejemplo el factor 4, categórico (adición de sal):
Conviene trabajar sin sal
en la extracción de la
sustancia estudiada.
Análisis de factores cuando hay múltiples
respuestas
Se seleccionan 4 factores de los 9 estudiados
Considerando el tipo de respuesta, su probabilidad y su importancia,
podemos simplificar aún más el sistema.
Por ejemplo, supongamos que la respuesta 3 es la menos importante
Análisis de factores cuando hay múltiples
respuestas
R1
Time
Superficie de respuesta. Modelo
y = b0 + b1 x1+ b2 x2 + b12 x1 x2 + b11 x12 + b22 x2
2
tiempo = b0 + b1 voltaje+ b2 pH + b12 voltaje x pH +
+ b11 voltaje2 + b22 pH2
RSM cuando hay múltiples
respuestas
R1
Time
RSM cuando hay múltiples
respuestas: superposición de gráficas
de contorno
Múltiples respuestas Superposición de gráficas de contorno
Una opción es la
resolución gráfica
superponiendo gráficas
de contorno y definiendo
entornos óptimos de
trabajo
Superposición de gráficas de contorno
Solución de compromiso
A medida que aumenta la cantidad
de factores o de respuestas se
incrementa la complejidad
Superposición de gráficas de contorno
La metodología consiste en determinar zonas con una
respuesta aceptable
Zona donde se cumplen los
requerimientos establecidos por el
operador (variación entre 1.5 y 2.0)
Superposición de gráficas de contorno
Superposición de gráficas de contorno
Si los criterios son muy
estrictos NO hay
solapamiento de las 3
regiones.
Se deben aflojar las
restricciones
impuestas…
Superposición de gráficas de contorno
Resolución 1
Cambiando los
criterios para una
de las respuestas se
llega a una solución
Se modifica el rango
para Resolución 1
Uso de la
función deseabilidad
RSM cuando hay múltiples
respuestas: función Deseabilidad
Función deseabilidad parcial:
Maximización
Función deseabilidad parcial:
Minimización
Función deseabilidad parcial:
Valor objetivo
Deseabilidad global: D
in
i
i
i
inn
rrrrrrddxxdxdD
1
1
1
22
11 )......(
Nº R1 d1 R2 d2 R3 d3 R4 d4 R5 d5 D
1
2
.
.
300
Deseabilidad global: D
Deseabilidad global: D
Para cada par de factores, manteniendo el resto en un
valor constante, se puede graficar la función
deseabilidad
Deseabilidad global: D
Zona experimental donde se
cumplen los criterios en
mayor o menor medida
Zona experimental donde no
se cumplen algunos de los
criterios (D = 0)
Combinación de factores donde se
cumplen en mayor medida todos los
criterios, generando la mejor
respuesta
Deseabilidad global: D
Deseabilidad: consideraciones generales
1 – Se debe buscar una zona óptima por:
- Inspección visual de la gráfica.
- Por búsqueda con algoritmos en espacio experimental
(simplex).
2 – Se buscan condiciones experimentales donde se cumplen los
criterios, no necesariamente D = 1. Se obtiene una zona.
3 – La potencia de la prueba está en construir modelos que
sean estadísticamente significativos.
4 – También se pueden optimizar regiones de los factores.
5 – Realizar la verificación experimental.
Ejemplo # 1 Optimización de un método de micro
extracción para la determinación de
antiinflamatorios y antiepilépticos en aguas
por HPLC
L. vera-Candioti, MD Gil García, M. Martínez Galera, H.C. Goicoechea. J. Chromatogr. A 1211 (2008) 22–32.
1- Carbamazepina
2- Piroxicam
3- Sulidac
4- Ketoprofeno
Características del sistema en estudio
5- Naproxeno
6- Diflunisal
7- Indometacina
8- Diclofenac
SPME-LC: cromatograma de una mezcla de los 8
compuestos a 10 ppb de concentración.
Características del sistema en estudio
Selección de factores
Factores Efecto Condiciones finales
Solvente de remojo + ACN 0.025 M
KH2PO4 (50:50 v/v)
Tiempo de remojo + Optimización
Tiempo desorción - 2 min
Velocidad de agitación + Optimización
Tiempo de extracción + Optimización
Temperatura - Temperatura ambiente
pH - pH = 3
Fuerza iónica - Sin sal
Solvente orgánico - Sin solvente orgánico
RSM: diseño implementado (CC)
RSM: diseño implementado (CC)
RSM: obtención de los modelos
RSM: se encontró un modelo que explique el
área relativa de cada compuesto
Deseabilidad: criterios de optimización Respuesta Criterio LI x 10-3 LS x 10-3 Importancia
CBZ Maximizar 153 206 5
PIR Maximizar 164 240 5
SUL Maximizar 333 518 3
KETO Maximizar 246 434 4
NAPRO Maximizar 1187 2180 1
DIFLU Maximizar 717 1186 2
INDO Maximizar 447 927 2
DICLO Maximizar 348 690 3
Tiempo agitación Minimizar 21.25 43.75 5
36
Criterios de optimización: maximización del
área de CBZ
37
Criterios de optimización: minimización del
tiempo de análisis
38
Criterios de optimización: minimización
del factor “tiempo de agitación”
Tiempo de remojo
(min)
Velocidad de
agitación (rpm)
Tiempo de agitación
(min)
D
5.0 1400 44 0.766
Mejor solución sin optimizar el factor tiempo de agitación
Tiempo de remojo
(min)
Velocidad de
agitación (rpm)
Tiempo de agitación
(min)
D
7.0 1136 27 0.202
Mejor solución optimizando el factor tiempo de agitación
Obtención de la función Deseabilidad
40
Formulación de un comprimido en el cual hay 20% de
droga y el resto corresponde a una mezcla de 3
excipientes:
1- Lactosa
2- Avicel PH 101 (una celulosa microcristalina)
3- Hidroximetilpropilcelulosa (HMPC)
Objetivo: determinar la mezcla que mejor cumpla con las
siguientes especificaciones:
1- Fuerza de rotura (kg) < 1.30
2- % Porosidad > 3.0
3- 11.4 < Tiempo de desintegración (min) < 18.9
4- Diámetro medio (mm) >1260
5- % Liberación de droga > 84
Ejemplo # 2
41
Simplex-cemtroide con réplica (7 x 2 = 14
puntos) y tres puntos de chequeo según figura
siguiente: 17 ensayos:
Diseño implementado
42
Diseño implementado
43
Características del diseño
44
Modelado de cada una de las respuestas
45
Obtención de los modelos
46
Obtención de los modelos
47
Obtención de los modelos
Obtención de los modelos
49
Aplicación de las herramientas de
diagnóstico
50
Criterios de optimización
51
Solución y predicción de checkpoints
52
Gráfica de la función Deseabilidad
Ejemplo # 3 Determinación 21 compuestos en cama de pollo.
Optimización simultánea de 21 respuestas
“Simultaneous multi-residue determination of twenty one veterinary drugs in
poultry litter by modeling three-way liquid chromatography with fluorescence and
UV detection data”
C.M. Teglia, P.M. Peltzer, S.N. Seib, M.J. Culzoni, H.C. Goicoechea
Talanta 167 (2017) 442-452.
Calibración con
datos de
segundo orden
Diseño
experimental
Diseño experimental
Se ensayaron 3 solventes extractivos, puros y en
mezclas: agua, acetonitrilo y metanol
Diseño simplex lattice
Metanol
Agua Acetonitrilo
Respuesta
%
Modelo Probabilidad Falta de
ajuste
Recuperación
TMP Cúbico <0.0001 0.4464 56
% IMI Cúbico <0.0001 0.1648 76
% CLE Cuatdrático 0.0002 0.3285 101
% ENR Cuatdrático <0.0001 0.1648 26
% DIF Cuatdrático <0.0001 0.1242 61
% CLT Lineal <0.0001 0.4153 23
% CRP Cuatdrático <0.0001 0.5770 69
% CFT Lineal <0.0001 0.1764 56
% PRT Cúbico <0.0001 0.3032 101
% FLU Lineal 0.027 0.2353 25
% PNS Cuatdrático <0.0001 0.4500 53
% MBT Cuatdrático <0.0001 0.3125 78
% ALB Cuatdrático <0.0001 0.7280 37
% FEN Cuatdrático <0.0001 0.7114 59
% DIA Cuatdrático <0.0001 0.3746 108
% FNX Lineal 0.0420 0.7256 93
ypred = b1 x1 + b2 x2 + b3 x3 + b12 x1 x2 + b13 x1 x3 +
+ b23 x2 x3 + + b123 x1 x2 x3 Modelo cúbico especial para tres componentes
Febendazol
Clembuterol
Progesterona
Zonas prohibidas
Zonas permitidas
Gráfica de la función Deseabilidad
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