Microcurs F - Terapia Antitrombotica

MEDICAŢIA ANTITROMBOTICĂ

Secvenţa hemostază - tromboliză

Hemostazå primaråAgregare

plachetaråCoagulare

Hemostazå secundarå

Fibrinolizå

Adeziune

Activare

Agregare

Tromb plachetar

Calea intrinsecå

Calea extrinsecå

Factor Xa

Protrombinazå

Trombinå

Fibrinå

Tromb fibrino-plachetar (¿i hematic)

Activator plasminogen

Plasminå

Degradare fibrinå

Trombofibrinolizå

Secre¡ie

Iniţiere mecanisme reparatorii

Restitutio ad integrum

Agregarea plachetarånormalå

Agregarea plachetarå

Trombocit

FvW

GP Ib-IX-V

Adeziune

IP3

Ca++

GP IIb/IIIa

Activare

PLA2 TXA2

P2Y12

P2Y1

ADPserotoninå

Ca++

PDGFFV, FI

GP IIb/IIIa

Secre¡ieAgregare

Colagen

Fibrinogen

GP Ia/IIa

GP Ia/IIa

ADPEpi

TXA2

Fibronectinå

Trombinå

GP VI

TrombospondinåPAI-1PF4

Tubuldens

Fragmente liberede F-actinå

Bandå de microtubulimarginali

Re¡ea deF-actinå

SER = sarco(endo)plasmic reticulumABP = actin binding protein MAP = microtubule associated protein

Sistemcanalicular

deschis

Granulå Lizozom

GolgiMitocondrieGranulå

denså ()

Reticulsarcoplasmic

Structura "de repaus" a unui trombocit

Leziune vascularåendotelialå

Placå de ateromfisuratå

colagen

Trombocit

FN1

Activare

Faza I - Adeziunea (global)

Semnalizareintracelularå

endoteliu

trombinå

PAF

Factortisular

VIIa

Ca++

VII+

+.... .....

inflama¡ie

neoplazii

FvW

Calea intrinsecåa coagulårii

-APOHGP membranare

Sistemcanalicular

deschis

Faza II - Activarea (global)

trombinå

leptinå

E, NE

PAF PTAFR

LEPR

TBXA2RTXA2

PGI2 PTGIR

HTR2A

F2R F2RL3

ADRA2A

5-HT

P2RY1

P2RY12

PLC, PLA, PKC

Semnalizare "inside-out"

GP IIb/IIIa

modificarede formå

ATPADP

NO GUCY

Gq

Gi

colagenSemnalizare "outside-in"

FvW

semnalizareintracelularå

tubuliden¿i

TXA2

IP3

Ca++

+calpainå

Contrac¡ie

Glicoproteinemembranare

FN1Ca++

Microvezicula¡ie

+

-Remodelare

actinå

Remodelarecitoschelet

PIP2

PLA2

AACOX-1

EndoPx TBXAS1

Trombinå

AMPc

ATP

ADCYTBXA2RTXR

TXR -+PL

PLC IP3 + Ca++

TXA2

+

G-prot

TBXA2R = thromboxane A2 receptor TBXAS1 = thromboxane A synthase 1 PAR = G-protein coupled Protease-Activated Receptors: F2R (PAR-1), F2RL1 (PAR-2), F2RL2 (PAR-3), F2RL3 (PAR-4)

AMP PDE III

+

-

GTP

GTPaza

Faza II - Semnalizarea intracelularå

+

GMPc GUCY

+

NO

PGI2PTGIR

activareplachetarå

-+

F2R

MCP-1

+

PTAFR + PAF

P2RY12 ADP

P2RY1+

++

++

(PAR)

Calea COX-2

8-iso-PGF2Peroxidare AA catalizatåde radicali liberi (ROS)

ADRA2A E, NE

LEPR + leptinå

F2RL3

HTR2A+5-HT Gas6

ATP (ADP)

tubuli den¿i

-GSNOGP

++

+

+

Vasoconstric¡ie

PLA2

AA

COX-1

EndoPx TBXAS1

AMPc

ATP

ADCYTBXA2RTXR

TXR -+PL

PLC

TXA2

+

G-prot

+

-

GTP

+

GMPc GUCY

PTGIR

activareplachetarå

-+

F2R

PTAFR

P2RY12

P2RY1

++

+(PAR)

ADRA2A

F2RL3

Antagoni¿ti ai activårii

antagoni¿ti PAF ("-pafant")-

("-grel")-

-

--

-antagoni¿ti TBXA2R ("-troban")

pepducine

-

-

-

aspirinå

("-grel")

("-grel")

Inhibitori

+

-anagrelid

?

HTR2A-

AMP PDE III

tubuli den¿iGas6 - AVK

IP3 + Ca++

-

PGI2+

NO GSNO

F-actinå cucapåt (+) liber

~ 2000 filamente deF-actinå de 1 m

capi¿onate

Faza II - Remodelarea morfologicå (global)

Fragmentare a benzilorde microtubuli marginaliPIP2

Dispari¡ie a structuriide sus¡inere a formei

Cuplarecu miozina

Centralizare granule

Filamente lungi ¿iprotruzive de actinå

Dezasamblare a re¡eleide actinå de tip dendritic

+

IP3 + Ca++

Modificare de formå

Contrac¡ie

+Ca++

Polimerizare actinå

Suprafa¡åtrombocitaråhiperadezivå

TGPF4

TGF-PDGF

P-selectinå

ADPserotoninå

Ca++

PP

PAI-1PLAU

Xa

Trombospondinå-1(20-30% din GP depozitate)

FibrinogenFactor vW

granuledense

Faza III - Secre¡ia (global)

CD63PECAM-1 GP IIb/IIIa

Fenomene de membranå Factor V

P2RY12

GAS6

Semnalizare"inside-out"

Gas6 = Growth arrest-specific 6 - Gla-proteinå înruditå cu Proteina S

+

Expunere PL

Microvezicula¡ie Complexprotrombinazå

lizozomi

cathepsinå-hexozaminidazå

heparitinazå

Hidrolaze acide

Alte efecte

TYRO3 +

+

HTR2A +

-

Trombospondinå 1 (¿i 2)

Func¡iile trombospondinei-1

FvW

Depolimerizare

Activare

Trombospondina-1 = protein-disulfid-reductazå

Angiogenezå

Cuplare intercelularå: - legare Fbg-GPIIb/IIIa - legare fibronectinå - legare Ca++

++

VEGFbFGF

Extravazare+

...RFYVVMWK... CD47

Procese integrin-mediate: - migrare PMN ¿.a. - motilitate celularå

+

21

+

receptorcolagen

V3

Legare CD36+ Transport ¿i utilizare AGLP-lipide anionice ¿i LDL-Ox

Legare GAG(heparinå)

Cre¿teretumoralå

ATS

TGF-1+ ATS

Agregareplachetarå

Legare lamininå

colagen VLegare

integrine

31

V1

IIb3

Faza IV - Agregarea propriu-ziså

THBS1

Tromb fibrino-plachetar

Fibrinå

Coagulare

Leziune vascularå endotelialå

GP IIb/IIIa

Fibrinogenlan¡ gamma

Trombinålegatå

Trombinålegatå

P-Selectinå

MCP-1

PECAM-1

CD63

Includere de altetipuri celulare

P-Selectinå

Antiagregante plachetare

• Inhibitoare de COX-1:– aspirină 75-100 mg/zi şi derivaţii săi : triflusal (AFLEN) 600

mg/zi, carbasalat calcic, sare lizinå – sulfinpirazonå (ANTURAN): antiinflamator (în uz) – indobufen (IBUSTRIN): 200-400 mg/zi - rar utilizat

• Antagoniste selective de P2RY12 (tienopiridine): – ticlopidină (TICLID); doze: 2 x 250 mg/zi – clopidogrel (PLAVIX); doze: atac 300 mg (sau 600 mg !) apoi

întreţinere 75 mg/zi

• Diverse: – dipiridamol: 225-450 mg/zi (asociat cu aspirină) – picotamidă: antagonist dual de TXA2S1 si TBXA2R

(PLACTIDIL); doze: 3 x 300 mg/zi – ketanserină: antagonist de HTR2A (antihipertensiv)

Antiagregante plachetare orale

Sinteza prostaglandinelor

Fosfolipaza A2citosolicå (PLA2)

Fosfolipide membranare

ACID ARAHIDONIC

PGG2

PGH2

PGD2 sintaze

PGE2 isomeraze

PGF2 sintazå

PGI2 sintazå

TXA2 sintazå

PGD2 PGE2 PGF2 PGI2 TXA2

PGHsintazå

Ciclooxigenazå (COX) =

activitate bis-oxigenazå

activitate hidroperoxidazå

5-HPETE LTA4

LTC4

LTD4

LTE4

LTB4

11-, 12- sau 15-

HPETE11-, 12- sau 15-

HETE

-

Aspirinå

PGHS1

Funcţiile ciclooxigenazelor

Proteaze, NO-sintazå, histaminå,bradikininå ¿i al¡i mediatori

Stimul fiziologic

Trombocite, celule endoteliale şi majoritatea celorlalte ţesuturi

acid arahidonic

COX-1(constitutivå)

TXA2, PGI2, PGE2

Stimul inflamator

Macrofage, fibroblaste, sinoviocite

acid arahidonic

COX-2(inductibilå)

PGE2

Neutrofile, fibroblaste,macrofage, sinoviocite

Func¡ii fiziologice normale

Trombocite, celule endoteliale,rinichi ¿i mucoaså gastricå

Func¡ii fiziologice normale

Acţiuni anti-COX

PLA2

Fosfolipide membranare

Acid arahidonic

PGH2

PGI2

COX-1

Endoteliuvascular

ResintezåCOX-1 PGH2

TXA2 Trombocit

Non-resintezåCOX-1

X

-aspirinå(doze mici)

COX-2-aspirinåAINS Efect antiinflamator

(O-acetilare la Ser 529)

(O-acetilare la Ser 516)

AA X

COX-3 (SNC, cord)-aspirinå

paracetamoldipyronå

Efect antalgic (¿i antitermic)(situs de acetilare ?)

Efect antiagregant plachetar

Acţiunile aspirinei

Inhibi¡ie totalåCOX-1 trombocitarå

Sânge venosv. portå ¿i VCI

Aspirinå oral75-100 mg (!)

Nivel neglijabil deaspirinå în plasmå

Inhibi¡ie minimåCOX-1 endotelialå

Sânge arterial

PGH2TXA2 sintazå

TXA2

XAA

Trombocit

Non-resintezåCOX-1

PGH2PGI2 sintazå

PGI2

X

AA

Endoteliu

ResintezåCOX-1

AA

PLPLA2

PLPLA2

Efect antiagregant

• Medicamente cardiovasculare curente cu acţiune antiagregantå plachetarå:– antagoniste de Ca++ – nitra¡i organici (şi alţi donori de NO = molsidominå) – beta-blocante adrenergice – inhibitoare de fosfodiesterazå III (milrinonå ¿.a.) – deriva¡i de PGI2 – inhibitoare de HMG-CoA-reductazå (vastatine) – heparine (nefrac¡ionatå ¿i frac¡ionate) – antitrombinice – antagoniste de GP IIb/IIIa

• Medicamente cardiovasculare curente cu ac¡iune proagregantå plachetarå: – trombofibrinolitice (!)

Medicaţia CV şi agregarea plachetarå

Ac¡iunea antagonistelor GP IIb/IIIa

FvW GP IIb/IIIa

Leziune vascularåendotelialå

GP Ib-IX-V

Antagoniste GP IIb/IIIa

R G D

colagen

GP Ia/IIa

Trombinå

GP VI

-

• Mecanisme de acţiune: antagonizare a GP IIb/IIIa (membru al familiei integrinelor = IIb/3) fie printr-un anticorp (abciximab care blocheazå şi V/3), fie prin antagonism de înaltă afinitate (eptifibatid, tirofiban)

• Indicaţii: angina pectorală instabilă (mai ales forma cu TnT +) şi procedurile intervenţionale percutane

• Preparate injectabile:– abciximab (REOPRO): 0,25 g/kg i.v. în bolus apoi 0,125

g/kg/min (maximum 10 g/min) în perfuzie timp de 24-48 de ore

– eptifibatid (INTEGRILIN): 180 g/kg i.v. în 1-2 min. apoi 2 g/kg/min timp de maximum 72 de ore

– tirofiban (AGGRASTAT): 0,6 g/kg i.v. în bolus apoi 0,15 g/kg în perfuzie 24-48 de ore

Antagoniste de GP IIb/IIIa - 1

• Preparate orale:– lefradafiban (trial: FROST) eficient în reducerea evenimentelor

CV dar risc hemoragic foarte mare – xemilofiban (trial: ORBIT) efecte nesemnificative – orbofiban (trialuri: OPUS-TIMI 16; EXCITE) efecte de cre¿tere

de mortalitate; ineficient comparativ cu placebo pe evenimentele CV; cre¿tere notabilå a accidentelor hemoragice

– sibrafiban (trialuri: TIMI 12, SYMPHONY I ¿i II) cre¿tere a accidentelor hemoragice la eficien¡å egalå cu aspirina asupra evenimentelor CV

– lotrafiban (trialuri: APLAUD, BRAVO) efecte de creştere semnificativå a accidentelor hemoragice

– roxifiban (în curs de evaluare)

• In prezent nu existå un preparat convenabil clinic

Antagoniste de GP IIb/IIIa - 2

Coagularea normalå

XI

IXaVIIIaPL

Ca++

XaX

II

tenazå

protrombinazå

XII XIIa

IIa (trombinå)

FT

VIIa

FTVIIaCa++

XIa

IX

IXa

XaVaPL

Ca++

+

PK

Cascada schematicå a coagulårii

Fibrinogen

Fibrinåmonomeri

Fibrinåpolimeri

XIIIXIIIa

Fibrinå stabilå

FbpA ¿i B

Caleaextrinsecå

Caleaintrinsecå

PK = prekalikreinå; KNG = kininogen

VIII

FvW

V

Ca++

VIICa++

F 1 + 2

HMW-KNG

HMW-KNG+

+

Mecanisme amplificative

IXaVIIIaPL

Ca++

XaX

II

tenazå

protrombinazå

IIa (trombinå)IIa post- XI+TM

+

Fibrinolizå TAFI-

FT

VIIa+

FTVIIaCa++

+

XaVaPL

Ca++

VIII+

+Agregare

plachetarå+

PK = prekalikreinå; KNG = kininogen

FvW

VII

XI

XII XIIa

XIa

IX

IXa

+

PK

+

V

Ca++

Ca++

F 1 + 2

HMW-KNG

HMW-KNG

+ +

PL

+PZ

Gas6

Mecanisme limitative

IXaVIIIaPL

Ca++

XaXV

II

tenazå

protrombinazåIIa (trombinå)

FT

VIIa

FTVIIaCa++

IXa

XaVaPL

Ca++

-

PCa (XIVa)

PC (XIV)

PS

-

AT

HCF II

--

-

+

-VIII

F 1 + 2Fibrinolizå

TAFI-

XI

XII XIIa

XIa

IX+

PK

TFPI + ADM

-

Ca++

VIICa++

HMW-KNG

PK = prekalikreinå; KNG = kininogen

-BK

-

HMW-KNG+

IIa+TM

+

Agregareplachetarå

PAI-1-

Anticoagulante injectabile(heparine)

XI

IXaVIIIaPL

Ca++

XaX

II

tenazå

protrombinazå

XII XIIa

IIa (trombinå)

FT

VIIa

FTVIIaCa++

XIa

IX

IXa

XaVaPL

Ca++

+

PK

Fibrinogen

Fibrinåmonomeri

Fibrinåpolimeri

XIIIXIIIa

Fibrinå stabilå

FbpA ¿i B

Caleaextrinsecå

Caleaintrinsecå VIII

FvW

V

Locul de acţiune al heparinelorCa++

VIICa++

PK = prekalikreinå; KNG = kininogen

F 1 + 2

HMW-KNG

HMW-KNG+

Calea intrinsecå

Calea extrinsecå

XXa

II IIa

Fibrinogen Fibrinå

IXa

Xa

PLCa++

Va

1

50

Tromb

Antagonizarea unei moleculede factor Xa inhibå generareaa 50 de molecule de trombinå

1. Rosenberg RD, Aird WC. N Engl J Med. 1999; 340: 1555–15642. Wessler S, Yin ET. Thrombos Diath Haemorrh. 1974; 32: 71–78

Centrul cascadei coagulårii: Factorul Xa

trombinålegatå

V

FTVIIaCa++

IXaVIIIaPL

Ca++

Antitrombinice indirecte ¿i anti-Xa

AT

5

5

Heparinå nefrac¡ionatå(cu peste 18 unitå¡i MZ)

GM > ~ 6.500 Da

Xa

5

Xa

Heparine frac¡ionateGM < ~ 6.500 Da

Tr

Exosite II

Tr

Tr

5 = pentazaharidul situsului activ

Exosite ISitus

catalitic

Inhibitoricompetitivi

5

Xa

Pentazaharide ~ situs activ(fondaparinux, idraparinux)

Tr

AT

AT

AT5

-RazaxabanOdiparcil

Fidexaban

Xa

-

Aspecte funcţionale

AT

Exosite II

Exosite ISitus

catalitic

- receptori de trombinå - fibrinogen - F V, PC- trombomodulinå (TM)

- heparinå - heparan sulfat

Tr

NH2

COOH

Arg 393

Ser 394

heparinå

competi¡ie

- proteine plasmatice - celule endoteliale- reactan¡i de fazå ac.- PF 4Anticorpi

anti-heparinåaderen¡i petrombocite

Trombocitopenieheparin-induså

tip II

+ SERPINA D1

H Cofactor II

• Mecanism de acţiune: complex cu antitrombina care după modificare conformaţională, inhibă Xa şi IIa

• Heparine nefracţionate:– heparină sodică: 700-1200 u./orå i.v. continuu – heparină calcică (CALCIPARINE): 25 mg/zi s.c.

• Heparine fracţionate: – dalteparină (FRAGMIN): 2 x 5-7,5 MU/zi s.c. – enoxaparină (CLEXANE): 2 x 40-60 mg/zi s.c.– nadroparină (FRAXIPARINE): 38-57 u./kg/zi s.c.– reviparină (CLIVARINE): 2 x 1750 u/zi s.c.– tinzaparină (INNOHEP): 2 x 40 MU/zi s.c. ş.a.

• Pentazaharide echivalente ale situsului activ: – fondaparinux (ARIXTRA): 2,5 mg/zi s.c. – idraparinux: o datå pe săptămână (!) s.c.

Heparine

• Terapia corectă, ca doze/zi şi ritmuri, cu heparină NF impune administrarea i.v. continuă la doze curente de 700-1200 u./h (ceea ce necesită pompe de injectare automatå); dozele pot fi crescute pânå la ~ 3000 u./h în cazuri speciale (tromboze intracavitare, TEPA ş.a.)

• Terapia cu heparinå impune controale frecvente ale coagulårii (aPTT, TH) şi numårului de trombocite

• Heparina NF trebuie utilizată în doze mai mici la cei cu vârste peste 60 de ani şi la cei cu boli hepatice ori renale cronice; terapia se întrerupe în cazul scăderii numărului de trombocite la < 100.000/mm3

• Trombocitopenia la heparină (THI ~ 2-3% din cazuri) are risc trombotic şi necesită înlocuirea cu suleparoid sau danaparoid ori argatroban (puţin accesibile)

Prudenţe privind heparinele - 1

• Efectele secundare ale terapiei cu heparine (NF, F) includ (alåturi de riscul hemoragic ¿i de cel de THI):– necroze cutanate parcelare (atrag atenţia asupra unei posibile

THI) – reacţii de hipersensibilitate – osteoporoză (în terapii > 6 luni) – hiperkaliemie (prin inhibiţia producţiei de ADS)

• Hemoragiile induse de heparină se antagonizeazå cu protaminå (mg/mg sau 1 mg/100 u.) ţinându-se cont şi de timpul scurs de la ultima doză de heparină; la heparinele F: 1 mg protamină contra 100 u. anti-Xa

• Heparinele fracţionate şi pentazaharidele sintetice au doze fixe, nu necesită controlul efectului şi produc rar (respectiv deloc) trombocitopenie heparin-induså

Prudenţe privind heparinele - 2

Tip I Tip II

Frecven¡å 10-20% 2-3%

Moment de debut post-H 1-4 zile 5-10 zile

Numår minim de trombocite 100.000/L 30.000-55.000/L

Mediere prin anticorpi IgG Nu Da

Risc tromboembolic 0% 30-80%

Sechele hemoragice 0 Rare

Recidivå la recontact H ± Da

Atitudine terapeuticå observa¡ie întrerupere H,

heparani sau

argatroban

Trombocitopeniile heparin-induseTrombocitopenie heparin-induså

Anticoagulante orale(antivitamine K)

XI

IXaVIIIaPL

Ca++

XaX

II

tenazå

protrombinazå

XII XIIa

IIa (trombinå)

FT

VIIa

FTVIIaCa++

XIa

IX

IXa

XaVaPL

Ca++

+

PK

Fibrinogen

Fibrinåmonomeri

Fibrinåpolimeri

XIIIXIIIa

Fibrinå stabilå

FbpA ¿i B

Caleaextrinsecå

Caleaintrinsecå VIII

FvW

V

PC

PCa

PS +

-

Locul de acţiune al antivitaminelor K (AVK)

Ca++

VIICa++

Gas6 = growth arrest-specific 6

endoteliuPZ

F 1 + 2

HMW-KNG

HMW-KNG+

Gas6Agregareplachetarå

+

-

Mecanismul acţiunii vitaminelor K şi AVK

OH

OH

R

O

O

RO

Vit. K epoxid

Vit. KH2

(bazå slabå)

Vit. K reductaze*

CH3

CH3

O

RO

O

Vit. K alkoxid(bazå tare)

CH3

HO

O2

HO

S

Cys

Carboxilazå

O

N

COOH

N

H

H

Lanţ proteic

Ac. glutamic

O

N

COOH

N

H

O

N

COOH

N

H

HOOC

Carboxilazå

CO2

Ac. -carboxi-glutamic(Gla)

* Douå enzime: K-epoxid-reductaza (VKOR - compuså din epoxid-hidrolazamicrozomalå ¿i o glutation-S-transferazå) ¿i DT-diaforaza NADPH-dependentå

AVK

O

O

R

Vitamine K

CH3

NAD(P)H

NAD(P)+

Gla-proteine dependente de vitamina K

-carboxilazå

Sintezå proteicå

factori de coagulare:II, VII, IX, X, PC, PS, PZ, Gas6

Gla-proteina matricialå

-

AVK

hemostazå

activitate osteogenicå

CO2K alkoxidK epoxid

Vit. K reductazeKH2

Gla-proteinaosoaså

(osteocalcinå)

elasticitatevascularå

-

Mezenchim tisular

osteosintezåmineralizare

GP renalå?

PRGP1 = proline-rich Gla polypeptide 1 (in spinal cord)

BGLAP

MGP

PRGP1

PRGP2

Alte Gla-proteine

GP testicularå

!Inhibi¡ia individualå a diver¿ilorfactori ai coagulårii variazå ca: - laten¡å ¿i duratå - intensitate (% inhibi¡ie)

depuneri de Ca++

(diverse)

PRGP2 = proline-rich Gla polypeptide 2 (in thyroid gland)

• Mecanism de acţiune: antagonism competitiv cu vitaminele K în sistemul de -carboxilare a 3-7 resturi de ac. glutamic din lanţurile proteice ale factorilor de coagulare - carboxilarea acestora fiind determinantă pentru legarea de Ca++ în vederea activării

• Derivaţi cumarinici:– acenocumarol (TROMBOSTOP, SINTROM): 2-6 mg/zi cu

control INR, optim 2,5 (2,0-3,0 sau 3,5) – warfarină (COUMADIN): 2-10 mg/zi; id. INR – tioclomarol (APEGMONE): 4-8 mg/zi – fenprocumonă, coumetarol, diarbaronă ş.a.

• Derivaţi fenilindandionici: – fluindionă (PREVISCAN) şi derivaţii oxazidionă, anisindionă,

bromindionă, fenindionå: 20-40 mg/zi

Antivitamine K (anticoagulante orale)

• In terapie cronică, prin inhibiţie a carboxilării şi altor factori proteici, posibil risc de osteoporoză (scådere de osteocalcinå activå) şi/sau de rigidizare aortică cu HTA sistolică ori de calcificare valvulară (scădere de proteine Gla matriciale care au acţiune inhibitoare asupra osteogenezei tisulare) - efecte antagonizate experimental de osteoprotegerină

• Efecte imprevizibile, determinate primar de aportul de vegetale (surse de fitol şi vitamine K) - care variazå în funcţie de anotimp = control INR repetat

• Interferenţe de absorbţie (cu colestiramina şi, posibil, cu colestipolul), de metabolism hepatic (numeroase, la nivelul izoenzimei CYP 2C9) şi de transport seric pe albumina plasmatică (mai puţin important clinic)

Inconveniente ale antivitaminelor K

14,0

26,0

32,762,0

81,2

84,1100

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

PZ

PC

PS

XI

IX

VII

II

Grad de inhibi¡ie a factorilor coagulårii la 24-48 de ore dupå doza de încårcare

Intensitate a inhibi¡iei (%)

Efectele acute ale ACO

• Interferenţe multiple la nivelul metabolismului hepatic prin izoenzima CYP 2C9 cu diverse activatoare (ca de exemplu: fenobarbital, rifampicinå, carbamazepinå, glutetimid, ş.a. - ce necesitå creşterea dozelor AVK) sau inhibitoare (amiodaronå, propafenonå, miconazol, fluconazol, chimioterapice sulfonamidice, omeprazol, cimetidinå - dar nu şi alte antagoniste de H2-receptori, fluoroquinolone, tamoxifen, pravastatinå, etanol ş.a. - ce necesită reduceri de doze) = control INR repetat

• Intensitatea interferenţelor este variabilă inter-clase (cimetidina - efect slab; amiodarona, miconazolul ¿i sulfinpirazona - efect ~ puternic) şi intra-clase (efect intens la enoxacinå, intermediar la ciprofloxacinå şi pefloxacinå, neglijabil la norfloxacinå şi ofloxacinå)

Interferen¡e metabolice ale AVK

• Hirudina şi molecule recombinante derivate: – hirudinå (necomercializatå); hirugen – bivalirudinå - hirulog (ANGIOMAX)– lepirudinå - hirudinå recombinantå (REFLUDAN) – desirudinå – pegmusirudinå

• IDT cu moleculå micå, legate covalent de Tr: – argatroban (ACOVA, NOVASTAN) indica¡ii în

trombocitopenia la heparinå ¿i PCI: 2 mcg/Kg/min– efegatran – napsagatran

• IDT cu moleculå micå, legate necovalent de Tr: – inogatran – melagatran (oral: ximelagatran - EXANTA)

Antitrombinice directe (IDT)

Situscatalitic

Acţiunea antitrombinicelor directe

PC

Trombinå

Antitrombinice directe

Tr

Exosite II

Exosite I

Tr

Trombomodulinå

Tr

Fibrinå

+

Fibrinogen

PCa

+Endoteliu vascular

Hirudine

Na+

+TAFI

+Agregareplachetarå

+Inflama¡ie

SERPINA B6

PROCR

--

• Glicozaminoglicani (GAG) cu heparan sulfat:– heparan sulfat (HEMOVASAL) – suleparoid - heparinå depolimerizatå ¿i modificatå

chimic la heparan sulfat (SULEPAROIDE) – danaparoid - heparan sulfat 84%, dermatan sulfat

12% ¿i condroitin sulfat 4% (ORGARAN) – alfa-idosan (din mucoaså intestinalå porcinå)

• GAG compozi¡i: – sulodexid - frac¡iune heparinicå fast-moving ~

80% ¿i dermatan sulfat ~ 20% (VESSEL DUE F)– mesoglycan - din intima aorticå de vi¡el: dermatan,

heparan ¿i condroitin sulfat (PERCLAR)

Stimulante ale cofactorului II al heparineicu selectivitate anti-Xa (> 25:1) ¿i ac¡iune profibrinoliticå

Glicozaminoglicani (heparinoide)

Heparinå nefrac¡ionatå

Dermatan sulfatHeparan sulfat

Tr

Exosite II

Tr

Exosite ISitus

catalitic

decorinåbiglycan

Ficat

Endoteliuvascular

Ac¡iunea GAG

5

AT Heparan sulfat

fibronectinåCofactor II al heparinei

Xa

Antitrombinå: concentra¡ie sericå = 2,3 mmol/L (140 g/mL) Cofactor II al heparinei: concentra¡ie sericå = 1,2 mol/L

• Efecte celulare ¿i biochimic-metabolice:– antitrombotic (activator HC II, inhibitor Xa) – protec¡ie endotelialå (refacere electronegativitate

endotelialå, scådere de permeabilitate ¿i reducere de stress oxidativ)

– inhibi¡ie a proliferårii FMN vasculare – stabilizare ¿i protec¡ie fa¡å de FGF – scådere a fibrinogenului plasmatic– stimulare a eliberårii de tPA ¿i (?) scådere a PAI-1

(stimulare a fibrinolizei fiziologice) – lipolizå, prin stimularea LPL cu scåderea CT, LDL-C

¿i TG ¿i cre¿terea HDL-C– scådere a vîscozitå¡ii sanguine

Efecte ale GAG compozi¡i (1)Sulodexid şi mesoglycan

• Efecte clinice, profilactice ¿i terapeutice: – preven¡ie secundarå post-infarct miocardic (studiul IPO

V2)– preven¡ie secundarå în suferin¡ele cerebrale ATS sau

ischemice în general (studiul VADISS) – terapie a arteriopatiei obliterante a membrelor pelvine

(stadii III) - Studiul Coccheri 2002– terapii diverse în flebologie (tromboflebite acute ¿i

cronice - superficiale sau profunde, ulcer varicos, sindrom postflebitic ¿i toate formele de insuficien¡å venoaså cronicå)

– protec¡ie vascularå generalå dar mai ales renalå la diabetici (studiul DiNAS ¿.a) - terapie în caz de retinopatie diabeticå sau mal perforant plantar

Efecte ale GAG compozi¡i (2)Sulodexid ¿i mesoglycan

Generarea fibrinei

XI

IXaVIIIaPL

Ca++

XaX

II

tenazå

protrombinazå

XII XIIa

IIa (trombinå)

FT

VIIa

FTVIIaCa++

XIa

IX

IXa

XaVaPL

Ca++

+

PK

Cascada schematicå a coagulårii

Fibrinogen

Fibrinåmonomeri

Fibrinåpolimeri

XIIIXIIIa

Fibrinå stabilå

FbpA ¿i B

Caleaextrinsecå

Caleaintrinsecå

PK = prekalikreinå; KNG = kininogen

VIII

FvW

V

Ca++

VIICa++

endoteliuPZ

F 1 + 2

HMW-KNG

HMW-KNG+

+ Leziune tisularå

Generarea fibrinei - 1

Fibrinopeptid B

Fragment D

Monomerde fibrinå

HOOC COOH

HOOC

NH2

COOH

H2NNH2 H2N

NH2 H2N

COOHHOOC

Lan¡

Lan¡

Lan¡

Fragment E

Fragment D

Gly17

Arg16

Gly15

Arg14

Trombinå

Fibrinopeptid A

FIBRINOGEN

Generarea fibrinei - 2

Autoasamblare

D

Monomerde fibrinå

E

Fibrinåinterconectatå

(stabilå)

D

Interconectarelongitudinalå

Interconectaretransversalå

Factor XIII

Protofibril

2-AP

2-antiplasminå

Structura fibrinei stabile

Fibrinåinterconectatå

(stabilå)2-AP

.........

.........

..............

..............

Fibrinoliza normalå

Fibrinoliza

FibrinogenD E D

Fibrinopeptid AFibrinopeptid B

D E D D E D D E D D E D

D E D D E D D E D D E DD

D Polimer defibrinå

D E D D E D D E D D E D

D E D D E D D E D D E DD

DFibrinolizå

Plasminå Plasminå

PlasminåPlasminå

ED D

ED D

Fragmente ED-Dimeri

Fibrinopeptide A ¿i BTrombinåF XIIIa

Fibrinåstabilå

(cross-linked)

-

Fibrinoliza - Detalii func¡ionale

E D D E E

D D E D D E DFibrinolizå

par¡ialå

Plasminogen

Plasminå

COOH-Lys-

COOH-Lys-

Accelerarefibrinolizå

Carboxipeptidaze

TAFI Complex trombinå-TM+

E D D E E

D D E D D E D

D E D D E

D E D DD

Plasminå

Plasminå

EIni¡ierefibrinolizå

Plasminå

2-AP

2-antiplasminå

F XIII

2-AP

Mecanismele trombofibrinolizei

Fibrinolizå

Plasminogen

Plasminå

liberå legatå defibrinå

+

Fibrinå

D-Dimeri Fragmente E

uPAtPA

Extravascular

Intravascular

tromb

Mecanismele trombofibrinolizei

PAI-1

-

Fibrinolizå

Plasminogen

Plasminå

liberå legatå defibrinå

++

epinefrinåtrombinåIL-1dDAVP

Fibrinå

tromb

PAI-2

D-Dimeri

2-antiplasminå1-antitripsinå

TAFI -Trombinå-TM +

Fragmente E

-PCa

placentåmonocite

trombocitecel. endoteliale

uPAtPA

PAI-1 = SERPINA E1PAI-2 = SERPINA B2

PCa

-

-

TAFI = Thrombin Activatable Fibrinolysis InhibitorTM = Thrombomodulin

- -

neoplazii

Pro-UK +

Trombofibrinolitice

Tipuri de trombofibrinolitice

Fibrinolizå

Plasminogen

tPA; uPA

Plasminå

liberå legatå defibrinå

+

Fibrinå

tromb

D-Dimeri Fragmente E

+ Fibrinolitice directe

Fibrinolitice indirecte

- derivate tPA (-teplase)- derivate uPA (-uplase)- substan¡e stråine

+

Enzime trombin-like

Trombine mutante

• Clasa I:– supradenivelare ST > 1 mm în două derivaţii contigue – timp de la debutul durerii < 6 ore (extins la 12 ore)– vârstă < 75 ani – BCRS nou apărut

• Clasa IIa:– supradenivelare ST > 1 mm la vârste de > 75 ani (în func¡ie de

vârsta biologicå estimatå ?)

• Clasa IIb:– timp de la debutul durerii de 12-24 de ore (la IMA de dimensiuni

mari sau localizate anterior) – TA > 180 mm Hg (s) sau > 110 mm Hg (d) – timp de la debutul durerii > 24 de ore (fårå durere) – subdenivelare ST (numai) – IMA de dimensiuni mici (ECG ¿i enzimatic)

Indicaţii clinice ale trombolizei

• Trombofibrinolitice de generaţia I:– streptokinază (STREPTASE): 1,5 MU în 60 min. (dar şi în 30

min sau 750.000 U/20 min.) – urokinazå (ABBOKINASE - retraså temporar)

• Trombofibrinolitice de generaţia II: – anistreplază (retraså din cauza profilului identic cu

streptokinaza la costuri mai mari) – alteplază - tPA recombinantå (ACTILYSE, ACTIVASE): 100

mg în 90 de minute

• Trombofibrinolitice de generaţia III: – reteplază - rPA (RAPILYSIN, RETAVASE): dublu bolus

de 10 u. (al doilea la 30 de minute) – tenecteplază (METALYSE): 30-50 mg i.v în bolus– lanoteplază (retraså din cauza AVC hemoragice)

Trombofibrinolitice în uz clinic

• Accidente şi incidente de tip imunologic, mai frecvente dupå streptokinazå a cårei eficien¡å este determinatå de titrul pre-terapeutic de anticorpi în urma unor infec¡ii streptococice recente (sau mai vechi)

• Eficien¡å trombofibrinoliticå maximå de 80-85% cu flux TIMI 3 la numai 50-60% din cazuri

• Risc de reocluzie de 5-10% dupå streptokinazå ¿i de 10-15% dupå trombofibrinoliticele de genera¡ia a III-a

• Risc de accidente vasculare cerebrale hemoragice de 1,5-2,0% la majoritatea preparatelor (posibil mai micå dupå streptokinazå) mai ales la vârste > 75 de ani

• Specificitate insuficientå pentru fibrina din trombii nou forma¡i ¿i interferen¡å cu hemostaza normalå

Probleme ale trombofibrinoliticelor

Aspecte practice

• Recomandări de clasă I:– fibrilaţie atrială (orice formă)1, 2 – APP de trombembolism pulmonar sau sistemic1, 2

• Recomandări de clasă IIa: – antiagregante plachetare la pacienţii care au ca boală de

fond cardiopatia ischemică1, 2

• Recomandări de claså IIb: – anticoagulare oralå cronicå în absen¡a FA şi fără

antecedente tromboembolice1

• Alte recomandări: – trombi intracavitari mobili sau protruzivi2 – heparine fracţionate (pentru cei imobilizaţi la pat)2 – clopidogrel la cei cu intoleranţe (ASA sau ACO)3

Recomandări pentru ACO (ESC şi ACC)

1. Hunt SA et al., J Am Coll Cardiol 2001; 38: 2101-21562. Remme WJ, Swedberg K & the Task Force....., Eur Heart J 2001; 22: 1527-1560

3. Park MH, Congest Heart Fail 2003; 9: 203-205

Grupå de risc* Risc anual (%) Terapie

Mic 1 Aspirinå 325 mg/zi

Moderat 1-4 Aspirinå sau ACO

INR = 2,5 (2,0-3,0)

Mare 8-12 ACO

INR = 2,5 (2,0-3,0)

Recomandårile ACCP pentru FA

Albers GW et al., Chest 2001; 119: 194S-198SLyp GIP, Lancet 1999; 353: 4-7

* Risc mic = vârstå < 65 de ani fårå dovezi de boalå cardiovascularå Risc moderat = vârstå 65-75 de ani, DZ, cardiopatie ischemicå, FEVS = N Risc mare = vârstå > 75 de ani, APP de AIT, AVC sau episoade TE, HTA,

valvulopatii, ICC sau FEVS scåzutå (ecocardiografic)

Rata/100 pers.an

4

18

6

8

10

12

14

16

01,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6

2

1,7

17,6

INR

Hylek EM et al., N Engl J Med 1996; 335: 540-546

1,8 1,9

11,9

8,3

6,04,4

3,32,5

2,0 1,5 1,2

20

INR ¿i riscul de AVC ischemic în FA

Rata/100 pers.an

2

INR sub ACO ¿i riscul de AVC în FA

Total AVC AVC hemoragic

9

3

4

5

6

7

8

0< 1,5 1,5-1,9 2,0-2,5 2,6-3,0 3,1-3,5 3,6-4,0 4,1-4,5

Hylek EM et al., N Engl J Med 2003; 349: 1019-1026

1

> 4,5

13.559 pacien¡i cu FA non-valvularå cu ¿i fårå anticoagulare oralå

7,7

2,7

9,4

INR

2,6

• Ţinte terapeutice:– uzual: INR = 2,5 (cu limite de 2,0-3,0) - de crescut la 3 (2,5-

3,5 sau chiar 4,0) post-IMA – în FA: 2,5 (posibil de crescut la 3,5-4,0 în caz de co-

morbiditå¡i sau risc foarte mare de TE)

• Control sistematic de INR: – bisåptåmânal primåvara (risc trombotic) ¿i toamna (risc

hemoragic); în rest lunar - probabil mai des în cazul suspisiunii de inactivitate a preparatului (la flacon nou, schimbare de produs comercial ¿.a.)

– controale mai frecvente în cazul asocierii unor medicamente ce interferå cu anticoagulantele

• Verificåri periodice pentru diagnosticul unor posibile hemoragii subclinice (anemia = FR de agravare ICC)

Controlul terapiei anticoagulante

Sugestii terapeutice generale

IC cronicå

Post-IMA

Valvulopatii (mitrale)

Fibrila¡ie atrialå*

CMD

APP de trombembolism

ANTICOAGULARE CRONICÅ

Tromboze intracavitare

Cardiomegalie importantå

Alte etiologii

FEVS < 25% (?)

40%

IC acutå sau decompensatå

Indica¡ii de fondTEP

SCA

FA paroxisticå

Diuretic

Cauze diverse

Hemoconcentra¡ie

ANTITROMBOTICE ANTICOAGULANTE

* Toate formele evolutive (chiar ¿i dupå conversia la RS ! - studiul AFFIRM ¿.a.)

Stazå venoaså

Repaus la pat

Posibile alternative

Indica¡ii ale boliide fond pentru ASA

Clopidogrel

Indobufen

Contraindica¡ii,intoleran¡å saualergie la ASA

Indica¡ii ale bolii de fond pentru ACO

Clopidogrel ± ASA

Contraindica¡ii,idiosincrazii sau

ES severe la ACO

Sulodexid ± ASA

Ximelagatran

Alegerevoluntarå

Anti-Xa orale

0

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 12 14

Timpul pânå la trombofibrinolitic (ore)

% d

in b

en

efic

iul m

ax

im

Adaptat dupå National Heart Attack Alert Program Coordinating Committee, SUA

Cronologia eficien¡ei trombofibrinolizeiBeneficiu

maxim definit posibil dar mic nul

Variante practice în SCA (2003)

SCA fåråsupradenivelare ST

± Inhibitor GP IIb/IIIa

± Ximelagatran (?)

Heparinå frac¡ionatå

Aspirinå ± Inhib. P2Y12

ACO cronicå ± aspirinå

SCA peri-¿i post-PCI

Clopidogrel ± Aspirinå

Inhibitor GP IIb/IIIa

Heparinå frac¡ionatå

Clopidogrel + aspirinå

SCA cusupradenivelare ST

Aspirinå ± Inhib. P2Y12

Trombofibrinolitic

Heparinå frac¡ionatå

ACO cronicå ± aspirinå

ACO cronicå ± aspirinå

± Inhibitor GP IIb/IIIa