View
4
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Mieloproliferativne bolezni
Marjana Glaser Oddelek za hematologijo in hematološko onkologijoUKC Maribor
mg
Mieloproliferativne neoplazme (MPB)
Heterogena skupina bolezni, za katere je značilna ↑
proliferacija
eritroidne linije
megakariocitne linije
mieloidne linije
Klinične značilnosti se pogosto prekrivajo
Reaktivne spremembe se kažejo kot MPB
Potreba po molekularnemi in histopatološkem vrednotenju spremenjenih fenotipov
mg
Variabilni tok in klonalnost MPB
ključni vzrok MPB - klonalna hematopoeza na nivoju matične celice
Pojav dodatnih klonalnih sprememb v času bolezni
napredovanje MPB v mielofibrozo in akutno levkemijo
PRV and PMF so klonalne
Podgrupa ET - poliklonalna hematopoeza
mg
Zakaj se pojavi klonalnost MPB
Do danes ni najdene nobene za MPB značilne specifične citogenetske spremembe , odgovorne za klonalnost
Pogoste citogenetske lezije, značilne za druge mieloidne neoplazme
Delecija 5 q, 13 q, 20 q
Numerične aberacije kromosomv 1,8,9
Disomija kratkega kraka kromosoma 9 pri PRV
mg
Mutacije v patogenezi MPB
JAK2 (JAK-V617F) na exonu 14 – najpogostejša pri MPB
JAK 2 na exonu 12 – 5% bolnikov s PRV
Mutacije na trombopoetinskem receptorju –bolniki s primarno mielofibrozo in ET do 9% ( 5 variant)
Pomen ( dokazan in vivo pri transgenih miših)
Vse tri inducirajo mieloproliferativni fenotip
↑ekspresija JAK-V617F sproži PRV podoben fenotip,
↓ ekspresija sproži ET podoben fenotip mg
Klonalna raznolikost poola progenitorjev
Genotipska raznolikost MPB je posledica točkastih mutacij in občasnih citogenetskih lezij
JAK2V617F – 3 različno izražene genotipske vrste (divja, heterozigotna, homozigotna)
Druge najdene mutacije
del20q+ JAK2V617F
del20q+ del13q, disomija 9, JAK2V617F
Nabiranje mutacij pri MPB je slučajno in ne naprej določeno mg
Variabilnost v JAK2-V617F
Razlike v obremenjenosti mutacije alelov JAK2-V617F
PRV in PMF homozigotna obremenitev od 0 –100%
ET od 0 do 50% in redko 50% heterozigotna obremenitev – posledica pomanjkanja disomije kromosoma 9
Obremenitev vpliva na za MPB specifično gensko izraženost in klinične značilnosti ( sekundarna fibroza, tromboza, hematokrit, število L in T)
mg
ZDRAVLJENJE PRIMARNE MIELOFIBROZE
mg
Primarna mielofibroza (PMF)
Ph kromosom negativna mieloproliferativna neoplazma s slabo prognozo (preživetje < 5 let)
PMF je klinično enaka po- PRV in po- ET mielofibrozi:
splenomegalija, leukoeritroblastoza, citopenija,“teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg
Diagnoza PMF – International Working Group on Myelofibrosis Research and Treatment
Dg postavimo na podlagi
3 velikih in
2 od manjših Dg kriterijev
mg
Lille točkovalni sistem – za prognozo
bolnika (ocena tveganja) S pomočjo 3
parametrov določimo točke
Hb < 100 g/L
L < 4 ali > 30 x 109/L
T <100 x 109/L
Vsaka sprememba dobi 1 točko
Preživetje glede na število točk
0 - 93 mesecev
1 - 26 mesecev
2 - 13 mesecev
mg
Standardno zdravljenje PMF
Usmerjeno v zdravljenje simptomov, ki vplivajo na kvaliteto življenja (paliativno)
Noben način nima vpliva na spremembo naravnega poteka bolezni
mg
Anemija
Transfuzija E in ( T)
Helacija ( feritin> 1000)
B12, folati, Fe
Androgeni – Danazol 600 mg/dan
odmerek ↓ do najmanjšega učinkovitega v 6 m.
odgovor 37 – 55 % v 3 do 6mesecih
rhu EPO
Primeren za bolnike s serumskim EPO < 125 U/L pri odmerku rhuEPO 350 U/kg / teden
učinek izboljša dodajanje interferona
mg
Anemije II
Melfalan PO 38% bolnikov postane neodvisnih od transfuzije
Talidomid ( + prednizon) stranski učinki!
50 mg/dan – izboljšanje v 62%
Lenalidomid ↓ stranskih učinkov (mielosupresija)
Druga linija :ni odgovora na talidomid, imajo 5 q-
Pomalidomid – CC 4047 Manj nevrotoksičen
v raziskavi
mg
Splenomegalija
Hidroxiurea
Citoredukcija
Omili simptome in zmanjša vranico
Nima selektivnega vpliva na ↓malignega klona
Ne vpliva na naravni potek bolezni
hematopoetska toksičnost
Obsevanje vranice z nizkimi dozami
Prehodno ↓ vranice
Izboljšanje simptomov pri B, ki niso kandidati za OP
mg
Splenektomija
dolgotrajno izboljšanje pri simptomatskih bolnikih (anemiji, portalni hipertenziji, hudi trombocitopeniji , boleči vranici)
Potencialno nevarna pri bolnikih z napredovalo boleznijo
Komplikacije po OP
Takojšnje :krvavitev, okužba,tromboza,
Trombocitoza-tromboza!
kompenzatorna hepatomegalija
Levkemična transformacija ( pri B z ↑ vranico in ↓T pred OP)
Zdravljenje: HU,kladribrin
,
mg
Eksperimentalno zdravljenje
V klinična testiranja so vključeni bolniki s PMF in sekundarno po -PRV in po- ET
Vključujejo intermediarne/ high risk ali simptomatske bolnike
mg
Eksperimentalno zdravljenje
JAK inhibitorji
Male molekule, ki blokirajo JAK-STAT pot mutiranega in delno divjega tipa JAK2V617F
Vplivajo na hematopoezo, niso specifični za JAK ( drugi organi), toksični
Neznano, kateri je najboljši, ker medsebojna klinična učinkovitost zdravil do sedaj ni bila primerjana
Kromatin modificirajoči agensi
Preprečujejo metilacijo DNA,
5 azacitidin (Vidaza)- RR 24%
decitabin (Dacogen) - ↓
vranico, mielosupresija
mg
Eksperimentalno zdravljenje
Anti angiogeni faktorji
Blokirajo razrast žilic ( tirozin kinaza, VEGFR)
SU5416, PTK989/ZK222584… inhibirajo VEGFR tirozin kinazo
Bevacizumab – monoklonsko At proti VEGF
aplidin
peptid iz morja- preprečuje proliferacijo megakariocitov in nastanek fibroze
Kmalu v kliničnih študijah
“navadni” in PEG IFN
Nista tako učinkovita pri zdravljenju PMF kot pri PRV in ET
Hipoteza : IFN lahko v “pre fibrotični” fazi PMF upočasni napredovanje bolezni
PMF!
mg
Presaditev KM
Alogena TKM trenutno edini možni način ozdravitve
pri bolnikih ≤ 65 let ali starejših “biološko” mlajših
“watcfull waiting” -mladi bolniki z “low risk”
Splenektomija pred transplantacijo??
Ni podaljšanja preživetja
tarčna zdravila ( JAK inhibitorji, modifikatorji kromatina) Pred TKM ↓ splenomegalijo in potrebe po transfuziji
Po TKM delujejo konsolidacijsko
mg
Pristop k zdravljenju PMF 2009
Lille točkovalnik starost Standardno zdravljenje
alternativa
Lille 0 < 4545 – 65> 65
WWWWWW
SCTSCTMMT/IFN
Lille I/II < 4545 – 65> 65
SCTSCTKonvencionalnaTh
MMTMMTMMT/SCT do 70let
WW – glej in čakaj, SCT – presaditev kostnega mozga,
MMT zdravljenje z majhnimi molekulami, IFN - interferon
mg
INTERFERON IN MIELOPROLIFERATIVNE BOLEZNI
mg
Interferon – novo staro zdravilo
Prvi odkriti citokin pred 5o leti (Isaacs, Lindenmann)
7 različnih vrst pri človeku
Delovanje :
Imunomodulatorno
Antiproliferativno
Proapoptotično
IFN alfa
Indikacije za IFN
1986 IFN α 2a in IFN α 2b za zdravljenje dlakastocelične levkemije
Bcr-abl negativne MPB (PRV, ET) – hematološki odgovor 80%
druge rakaste bolezni in virusne bolezni (melanom, folikularni limfom, hepatitis B in C, kondilom)
mg
Biološka aktivnost IFN
Stimulira citotoksično aktivnost T ly, dendritičnih celic,NK, monocitov, makrofagov
↑ ekspresijo površinskih molekul (MHC I) za lažje prepoznavanje okužene ali spremenjene celice s strani imunih efektorjev
Aktivira gene za apoptozo (kaspaze, TRAIL, Bak, Bax)
Zavira antiapoptotične gene ( Bcl2, apoptozo inhibirajoči protein)
modulira celično diferenciacijo
Deluje antiagiogeno
mg
Delovanje IFN pri MPB
Inhibira proliferacijo hematopoetskih progenitorjev in vitro
↓ sposobnost formiranja kolonij eritroidnih, granulocitnih in megakariocitnih prednic pri PRV in PMF
Ponoven pojav poliklonalnih prednic
Izginotje kromosomskih abnormalnosti , ki so bile prisotne pred Th
↓ cirkulirajočih mutiranih celic
mg
Pomen IFN za zdravljenje MPB
MPB prednice izgledajo bolj občutljive na IFN αkot zdrave
posebej občutljiva je megakariocitna vrsta
IFN
vpliva na ohranjanje N megakariopoeze
Inhibira PDGF in posledično rast fibroblastov kostnega mozga
Natančen mehanizem neznan!mg
Namen zdravljenja z IFN pri MPB
Z ↓ JAK2 mutiranega klona lahko vplivamo na evolucijo bolezni predvsem pri bolnikih, kjer je večji % mutiranih cirkulirajočih JAKalelov ( PRV in ET,ki so razvili mielofibrozo)
IFN
lahko zavre razvoj mielofibroze pri PRV
ima selektivni vpliv na mutirane granulocite
Preprečuje trombozo ( kontrolirana raziskava)
mg
IFN pri MPB 2009
IFN ni levkemogen, zato bi se njegova uporaba morala razširiti pri zdravljenju MPB
Priporočljiv za
Visoko rizične bolnike s PRV in ET< 40 let
Nosečnice
Varen za nosečnice z MPD in fetus
Ni podatkov o vplivu IFN na otroke, ki so bili v nosečnosti izpostavljeni IFN
mg
Stranski učinki IFN
Gripi podobni učinek 1 – 3 ure po IFN
Glavobol, slabo počutje, vročina, mrzlica, slabost, mialgija, bolečine v hrbtu in sklepih - preventiva paracetamol
od odmerka odvisni
Izginejo v tednih
Pričnemo z ↓ odmerki
Manj težav s PEG IFN
mg
stranski učinki IFN
Hematološka toksičnost
Redka pri PRV in ET
PMF – poslabšanje anemije in trombocitopenije, limfopenija
prekiniti zdravljenje!
Drugi vzroki za prekinitev Th
Slabost, bolečine v mišici
Depresija
Kožne reakcije na mestu vboda, izpadanje las, GIT težave, …
mg
Komplikacije kronične uporabe IFN
Razvoj avtoimunih nenormalnosti ( od asimptomatskih At do bolezni)
Hipotiroidizem
KML : antinuklearna At, imuna hemoliza ali trombocitopenija, poliartiritis, glomerulonefritis – pojav At reflektira antilevkemičnost IFN?
At izginejo , če prekinemo IFN
mg
Ali ima IFN selektiven učinek na mieloproliferativni klon - ozdravitev?
IFN je trenutno edino razpoložljivo zdravilo, ki potencialno sproži citogenetsko remisijo ( izgine JAK onkogen) – poliklonalna hemopoeza!
En case report: molekularna remisija s PEG IFN Po prekinitvi zdravljenja ponoven relaps
Izginotje JAK nujno ne pomeni ozdravitve!
Možne razlage Tehnika določevanja premalo senzitivna
JAK bi lahko bil sekundarni genetski pojav pri PRV – testiranje pomeni le odstranitev njegovih subklonov mg
mg
Recommended