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PROGRAMA DE FORMAÇÃO em SAÚDE MATERNA Atualizações em obstetrícia e neonatologia
Janeiro / Fevereiro 2017
Rastreio das aneuploidias (teste pré-natal não invasivo)– indicações e limitações
Miguel Branco – Serviço de Obstetrícia B – MBB / CHUC
(Rastreio combinado 1º trimestre)
1. Rastreio aneuploidias com ADN livre fetal2. Porquê um teste confirmatório? 3. Porque não há resultados sempre?4. Está sempre indicado?5. Precoce é bom?6. Mais é melhor?
Aquele que apresenta:
uma elevada taxa de detecção (ideal - próxima dos 100%),
taxa mínima de falsos negativos (próxima dos 0%)
a menor taxa de falsos positivos, <5% (evitando métodos invasivos)
Rastreio Ideal
Rastreio combinado 1º trimestre
Muito dependente de:
• Protocolo rígido de ecografia
Operador dependente
Tempo por exame
Biótipo da grávida
Muito dependente de:
• Protocolo rígido de ecografia
• Marcadores séricos comMuita sobreposição curvas
Influenciado por vários fatores e correções
( resultado em MoM´s)
Limitações:
• Protocolo rígido de ecografia
• Marcadores séricos com muita sobreposição
• Dependente da idade gestacionalImportante a coordenação e referenciação para colheita precoce
12 s
Idade de colheitaO poder discriminativo do PAPP-A
PAPP-A às 10-12 S PAPP-A às 13-22 S
MoM1/10 1/4 1/2 1 2 4
MoM1/4 1/2 1 2 4
T 21
T 21
Mudança de paradigma?
Ecografia
Operador dependente
Tempo por exame
Biótipo
Equipamento
Laboratório
Influenciado por múltiplos fatores
Curvas com muita sobreposição
Depende da idade gestacional
1. Rastreio aneuploidias com ADN livre fetal2. Porquê um teste confirmatório? 3. Porque não há resultados sempre?4. Está sempre indicado?5. Precoce é bom?6. Mais é melhor?
O que chamar?
rastreio de aneuploidias por ADN livre fetal
Non-invasive Prenatal
Diagnosis (NIPD)
Testing (NIPT)
Screening (NIPS)
Fontes de ADN livre na circulação materna(pequenos fragmentos ADN)
Maternas
Hematopoiéticas
1. Rastreio aneuploidias com ADN livre fetal
Fontes de ADN livre na circulação materna
Fetal
Placentar
Métodos de sequenciação
1. MPS (massively paralel sequencing)
Sequenom; illumina (Tomorrow, Trust, Neobona) ;
lifecodexx (Prenatest)
2. CSS ( Chromosome –specific sequencing)
Ariosa (Harmony)
3. SNP - targated sequencing
Natera (Panorama)
Não poderá ser usado quando existem mais de 2 genomas( gemelar, doação de ovócitos…)
cfADN materno
cfADN fetal
Sequência controlo
Fragmentos Cr 21
Euploide Tris 21
Contagem
Performance
FP cumulativo 1/140
1. Rastreio aneuploidias com ADN livre fetal2. Porquê um teste confirmatório?3. Porque não há resultados sempre?4. Está sempre indicado?5. Precoce é bom?6. Mais é melhor?
• Sensibilidade = VP/(VP+FN)
• Especificidade = VN/(VN+FP)
Características intrínsecas de um teste
2. Porquê um teste confirmatório?
Afetado Não afetado
Teste Positivo VP FP
Teste Negativo FN VN
• Sensibilidade = VP/(VP+FN)
• Especificidade = VN ( VN+FP)
• VPP = VP/(VP+FP)
• VPN = VN/(VN +FP)
varia de acordo com a prevalência da doença na população
2. Porquê um teste confirmatório?
Afetado Não afetado
Teste Positivo VP FP
Teste Negativo FN VN
VPP numa população de alto risco ( 1 em 100, 38 anos)Sensibilidade 99% , Especificidade 99,9%, VPP = VP/(VP+FP)
1000 Grávidas10 fetos afetados
10 VP 1 FP 989 VN 0 FN
VPP= 10/ 11Hui L “NIPT in daily practice” C.O. ISUOG 2016
VPP numa população de baixo risco ( 1 em 700, 30 anos)Sens 99% , Especificidade 99,9%, VPP = VP/(VP+FP)
7000 Grávidas10 fetos afetados
10 VP 7 FP 6983 VN 0 FN
VPP= 10/ 17 (59%)Hui L “NIPT in daily practice” C.O. ISUOG 2016
Nos ensaios clínicos
VPN numa população de alto risco ( 1 em 100, 38 anos)Sens 99% , Especificidade 99,9%, VPN = VN/(VN+FN)
100 000 Grávidas1000 fetos afetados
990 VP 100 FP 98900 VN 10 FN
VPN= 98900/ 98910 ou 1 em cada 10 000
Hui L “NIPT in daily practice” C.O. ISUOG 2016
Falsos positivos
• Verdadeiros falsos positivos
• Mosaicismo placentar
• Vanishing twins ( identificado Cf DNA 8s após perda)
• Anomalia cromossomas sexuais maternos
• Neoplasia materna
1. Rastreio aneuploidias com ADN livre fetal2. Porquê um teste confirmatório? 3. Porque não há resultados sempre?4. Está sempre indicado?5. Precoce é bom?6. Mais é melhor?
• Baixa fração fetal
Varia em função da técnica 1,6% (MPS) a 6,4%(SNP)
Risco aumentado na gestação precoce, obesidade e gestação gemelar
3. Porque não há resultados sempre?
Fração ADN fetal epeso materno
• Baixa fração fetal
Varia em função da técnica 1,6% (MPS) a 6,4%(SNP)
Risco aumentado na gestação precoce, obesidade e gestação gemelar
OR 2,5 para Tri 13 e T18 se falha por baixa fração fetal
• falha da técnica, erros logística
3. Porque não há resultados sempre?
Conduta na ausência de resultados (“no call”)
• Repetir NIPT (resultados em 50-60%)
• Outros métodos de rastreio
• Ecografia (por risco Tri 13 ou T 18)
• Considerar teste invasivo
1. Rastreio aneuploidias com ADN livre fetal2. Porquê um teste confirmatório? 3. Porque não há resultados sempre?4. Está sempre indicado?5. Precoce é bom?6. Mais é melhor?
NÃO se:
Anomalias estruturais
TN Nuca > 3,5mm ( P 99)
…
Antecedentes de doença outra genética
4. Está sempre indicado?
1. Rastreio aneuploidias com ADN livre fetal2. Porquê um teste confirmatório? 3. Porque não há resultados sempre?4. Está sempre indicado?5. Precoce é bom?6. Mais é melhor?
• Poderá não ser…
Achados ecográficos 1º trimestre podem ser importantes:
Nº fetos viáveis
Datação correta
Alterações estruturais
TN > ao P 99 ( 3,5 mm)
5. Precoce é bom?
• Poderá não ser… IG influência a Fração ADN fetal
5. Precoce é bom?
1. Rastreio aneuploidias com ADN livre fetal2. Porquê um teste confirmatório? 3. Porque não há resultados sempre?4. Está sempre indicado?5. Precoce é bom?6. Mais é melhor?
Trissomia não viáveis
Tri 16 e 22 (porquê?)
6. Mais é melhor?
Trissomia não viáveis
Rastreio das anomalia dos cromossomas sexuais
Monossomia X
Fenótipo mais ligeiro sem défice intelectual
Maior taxa de falha, elevados FP, baixa deteção
Mosaicismo fetal em até 50% casos afetados
Em 8% casos revela mosaicismos maternos
6. Mais é melhor?
Trissomia não viáveis
Rastreio das anomalia dos cromossomas sexuais
Microdeleções
1p36 del - PPV ~ 17%
22q11.2 del - PPV ~ 5.3%
5p minus - PPV ~ 5.3%
(…)
Sem validação
Aconselhamento prévio quase impossível
Aumento não justificado dos FP globais
6. Mais é melhor?
1. Rastreio aneuploidias com ADN livre fetal2. Porquê um teste confirmatório? 3. Porque não há resultados sempre?4. Está sempre indicado?5. Precoce é bom?6. Mais é melhor?
Em resumo:
• Teste com melhor performance para rastreio T 21, T 18 e T 13
• Aplicável a populações de alto e baixo risco
• Aplicável e rastreios primários ou contingentes
(Uma questão de custos)
• Fração ADN fetal é fundamental para interpretar os resultados
• Preferível avaliação ecográfica prévia
( TN > 3,5 mm / alterações estruturais)
• Resultados de alto risco têm de ser confirmados por exame invasivo
Não é diagnóstico!
Em resumo:
• Exames sem resultados têm conduta individualizada
• Não indicado o rastreio de microdeleções ou alterações cr sexuais
Em resumo:
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