İmmün Sistemin Mikrobiyota ile...

İmmün Sistemin Mikrobiyota ile İlişkisi

Selim BADUR, PhD

GlaxoSmithKline Vaccines - EM

Gelişmekte Olan Ülkeler

Aşı Bilimsel Danışmanı

• İmmün Sistem ve Mikrobiyotanın karşılıklı etkileşimi

• Mikrobiyotanın Aşı Yanıtına Etkisi

Reproduced with permission from The New Yorker, Back to Nature, May 2010, Alex Gregory: copyright 2010

Aşılar konusunda son “Spekülasyonlar”

• Non-specific effects of vaccines

• Mikrobiyotanın aşı etkinliği üzerine etkisi

“Non-specific effect of vaccines” All live attenuated vaccines studied so far (BCG vaccine, measles vaccine, oral polio vaccine, smallpox vaccine) have been shown to reduce mortality more than can be explained by prevention of the targeted infections. In contrast, inactivated vaccines (diphtheria-tetanus-pertussis vaccine (DTP), hepatitis B vaccine, inactivated polio vaccine) may increase overall mortality despite providing protection against the target diseases.

The hypothesis that vaccines have non-specific effects was formulated in the early 1990s by Peter Aaby at the Bandim Health Project in West Africa.

-BCG, kızamık, OPV aşıları (CANLI AŞILAR) diğer hastalıklardan ölümleri de engelliyor-DBT aşısı mortaliteyi arttırıyor, BCG ve kızamık aşılarının olumlu etkisini de azaltıyor (İNAKTİF AŞILAR)

The Bandim Health Project Office built in 2008.

Aşılar konusunda son “Spekülasyonlar”

• Non-specific effects of vaccines

• Mikrobiyotanın aşı etkinliği üzerine etkisi

0

20

40

60

80

100

Rotavirus AşısınınFarklı Ülkelerde Etkinliği

1. Vesikari , et al. Lancet 2007; 370: 1757–63; 2. Li, et al. Hum Vacc Immunotherapy 2014; 10: 11–18; 3. Kawamura, et al. Vaccine 2011: 29: 6335–41; 4. Phua, et al. Vaccine 2009; 27: 5936–41; 5. Tregnaghi, et al. Pediatr Infect

Dis J 2011; 30: e103–8; 6. Linhares, et al. Lancet 2008: 371: 1181–9; 7. Madhi, et al. N Engl J Med 2010; 362: 289–98.

95.8% 91.6% 96.1%81.6% 83.1%

61.2%

*Severe RVGE defined as ≥11 on the Vesikari scale (requiring hospitalisation and/or rehydration therapy at a medical facility).

Hong Kong, Taiwan and Singapore4

Europe1 Latin America (OPV vaccine co-admin.)5

Japan3 Latin America6

Malawi and South Africa7

1 year post-vaccination Follow-up over 2 years

72.0%

China2

Vac

cin

e ef

fica

cy a

gain

stse

vere

RV

GE

(95

% C

I)

Variable levels of vaccine efficacy againstsevere RVGE* in diverse settings

Rotarix is a trademark of the GlaxoSmithKline group of companies

ROTA Council, Rotavirus Commun, Sever Devasting Preventable Disease Report February, 2016

- Aşı öncesi serumda IgG miktarının aşırı yüksek olması- Diğer enteropatojenlerin varlığı - Maternal antikorların etkisi (IgG ve IgA)- Malnütrisyon sorunu- Diğer ölüm nedenleri (HIV, sıtma, vb..)- Oral aşıların birlikte kullanımına bağlı interferans- MİKROBİYOTA Farkı

Farklı Gelir Düzeyine Sahip Ülkelerde Aşı Etkinliği

Kabul etmeye hazır mıyız?

• Çok hücreli organizmalar makroskopik konak ve simbiyotik kommensal mikrobiyotadan oluşan meta-organizmalardır.

H Abacıoğlu’nun iziniyleCell 2014, 157: 121; Mucosal Immunol 2010;3: 450

EMBO 2006;7: 688

Ann Rev Med 2013;64: 145

Konak, mikrobiyota ve çevresel faktörlerarasındaki etkileşimler

Nature Rev Microbiol 2011;9: 279

Mikrobiyota sadece bağırsakta değil…

Front. Cell. Infect. Microbiol., 02 November 2012 | doi: 10.3389/fcimb.2012.00136

Mikrobiyotada sadece bakteriler yer almaz…

Nature Rev Immunol 2014;14: 405

Nature Med 2016;22: 1079

MİKROBİYOTA:- Birçok organa müdahale eder- Bunu metabolitlerince oluşturulan sinyaller ile sağlar- İnsan genomundan 500 kez daha fazla gen kodlar- Bu nedenle mikrobiyal sinyal bombardımanı olması doğal

Nature Med 2016;22: 1079

-Bu sinyaller, insan sağlığında farklılaşmalara yol açar- Mikrobiyota konağın bir dizi fizyolojik “olayında” rol oynar(Metabolizmanın işleyişinden, beyin fonksiyonlarına kadar)- Birçok hastalığın kökeninde mikrobiyota içeriğinin farklılaşması, mikrobiyal metabolitlerin değişime uğraması sonucu oluşacak yeni ve farklı sinyallerin etkisi var

Curr Opinion Microbiol 2017;35: 8

Mikrobiyota Tarafından Üretilen veya Değişime Uğratılan Metabolitler ve Bunların İmmün Yanıt Üzerine Etkileri

HDAC: histon deasetilaz inhibitörüAHR: Aril hidrokarbon inhibitörüFXR: Farnesoid X reseptörü

İMMÜN SİSTEM-MİKROBİYOTA İLİŞKİSİ

Sınav sırasında bir öğrencisi:

“Hocam, bu sorular geçen yılın sorularının aynısı..”

Einstein yanıtlar:

“Evet ama yanıtlar tamamen farklı...”

• Karşılıklı etkileşim:

- İMMÜN SİSTEM Mikrobiyota

- MİKROBİYOTA İmmün Sistem

• Mikrobiyota-Aşıya Yanıt ilişkisi

İMMÜN SİSTEM-MİKROBİYOTA İLİŞKİSİ

Science 2012;336: 1268

İmmün Sistemin Mikrobiyotayı Şekillendirmesi

Science 2012;336: 1268

Mikrobiyotanın İmmün Sistemi Şekillendirmesi

Mikrobiyotanın bilinen işlevleri

METABOLİK

İMMÜNOLOJİK

YAPISAL ve GELİŞİMSEL

YAPISAL ve GELİŞİMSEL

Mikrobiyotanın bilinen işlevleri

METABOLİK

İMMÜNOLOJİK

Sindirim sisteminde İmmün Yanıt Oluşumunda ve İşleyişinde

Mikrobiyotanın Önemi

1-İşlevsel/Regülatör Özellikleri Germ-free Modeller

2- Doğal Bağışıklığa etkisi3- Edinsel Bağışıklığa etkisi

Nature Rev Microbiol 2013;11: 227

AMP ve IgAÜretimi

OlgunlaşmamışPeyer plakları

OlgunlaşmamışMLN

Mikrobiyota Etkisi ile Sindirim Sisteminde Değişmeler

MukusÜretimi ve özellikleri

Yüzey

Nature Rev Immunol 2009;9: 313

Nature 2012;489: 231

Mikrobiyom Konağın Savunma Faktörlerinin Oluşumunu Etkiler

Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2015.211

• Mikrobiyotanın “tight junction” proteinleriüzerine etkisi.

Sindirim sisteminde İmmün Yanıt Oluşumunda ve İşleyişinde

Mikrobiyotanın Önemi

1- İşlevsel/Regülatör Özellikleri2- Doğal Bağışıklığa etkisi

NKT, DH, ILC, nötrofil

3- Edinsel bağışıklığa etkisi

Mikrobiyota Doğal Bağışık Yanıtı uyarır...

Trends in Immunology, 2014, 35: 507-517

Nature 2016;535: 65

Doğal Lenfoid Hücreler (ILC) ÜzerineMikrobiyotanın Etkisi

NATURE | VOL 525 | 24 SEPTEMBER 2015

• Nötrofil yaşlanması TLR veMyD-88 üzerindenmikrobiyota tarafındangerçekleştiriliyor.

• Mikrobiyotanın ortadankaldırılması– Endotoksine bağlı septik şok

riskini,

– Orak hücre hastalığımodellerinde patogenez veorgan hasarını önemli orandaazaltıyor.

Sindirim sisteminde İmmün Yanıt Oluşumunda ve İşleyişinde

Mikrobiyotanın Önemi

1- İşlevsel/Regülatör Özellikleri2- Doğal Bağışıklığa etkisi3- Edinsel bağışıklığa etkisi

IgA, Th17, Treg

Nature 2016;535: 75

Mikrobiyotanın IgA Sentezindeki Rolü

AID: Activation-induced cytidine deaminaseBAFF: B-cell activating factor

Nature Rev Immunol 2013;13. 321

Mikrobiyotanın Th17/Treg Oluşumundaki Rolü

Nature 2016;535: 75

Mikrobiyotanın Treg İlişkisi

Science 2010;330: 1768

Nature Rev Immunol 2009;9: 313

Örnek: B. fragilis’ in, H. hepaticus ’un Neden Olacağı Hastalıktan Koruma Mekanizması

Trends Immunol 2016;37: 647

Mikrobiyotaya Karşı Doğal ve Edinsel İmmün Yanıt

Mikrobiyota-Aşıya Yanıt İlişkisi

• Mikrobiyota, immün sistemin yapılanmasında rol oynuyor: bu durumda aşıya yanıtı etkilemesi de doğal...

• RV, OPV, Kolera ve Shigella aşıları, gelişmekte olan ülke çocuklarında daha düşük immünojenite gösteriyor

• Gelişmekte olan ülkelerdeki çocukların bağırsak mikrobiyotasında yer alan bakterilerin sayı/çeşitlilik zenginliği aşılara düşük yanıtın kaynağı

• Sonuçta: beslenme-mikrobiyota-immün yanıt arasında ilişki, aşı konusunda da gündeme geliyor

Harris VC, J Infect Dis, 2016

- RV Aşısına yanıt veren ve vermeyen Gana’lı ve aşıya yanıt veren Hollandalı çocuklarda MİKROBİYOTA kıyaslaması yapılmış- Yanıt verenlerde: S: bovis artmış, Bacteroidetes filumu azalmış

- Bacteroidetes filumununun eksprese ettiği LPS işlevsel ve yapısal olarak farklı- Bu durum immünostimülatör kapasitesini değiştiriyor:- Yanıtsızlarda: inflamatuvar sitokinleri uyarma yetileri kısıtlı / baskılayıcı.

Cell 2016;165: 842

•Finlandiya, Estonya ve Rusya daki çocuklarda mikrobiyota incelenmiş• Rus çocuklarda Bacteroidestürü az, diğerlerinde çok•Mikrobiyota içeriğindekiBacteroides türüna ait LPS immün sistemi baskılayıcı etkiye sahip ve otoimmün sorunlara duyarlığı arttırıyor

1-

Trends Immunol 2014;35: 526

2-

Mikrobiyotanın Aşıya Yanıta Etkisi ve Konunun Pratik Yönü

• Probiyotik kullanımının aşıya yanıta olumlu etkisi tartışılmakta

J Immunol 2016;196: 2401

Vaccine 2012;30: 4336

- Probiyotik kullanımı RV aşısının serokonversiyon oranını arttırıyor (Finlandiya)

- Probiyotik ve çinko kullanımı RV1 aşısı sonrası IgA serokonversiyonunu arttırıyor (Hindistan)

Immunity 2014; 41: 478

Immunity 2014;41: 349

Ann Rev Med 2013;64: 145

Konak, mikrobiyota ve çevresel faktörlerarasındaki etkileşimler