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Conotoxine eines der stärksten Gifte der Tierwelt
und wie es pharmakologisch eingesetzt wird
Ein Vortrag von Ronja Ivcic und Seyma Nur Onat
Kegelschnecke
• Familie Conidae, Gattung Conus
• 918 Arten (Mai 2019)
• Tropische Gewässer und Mittelmeerraum
• Beutetiere: Würmer, Fische und Schnecken
Abb.1
Kegelschnecke
• Familie Conidae, Gattung Conus
• 918 Arten (Mai 2019)
• Tropische Gewässer und Mittelmeerraum
• Beutetiere: Würmer, Fische und Schnecken
Abb.1
Wirkung des Gifts in der Beute
Excitotoxischer Schock
• Na-Kanäle offen gehalten
Na-Einstrom erhöht
• Blockieren Ka-Kanäle
Ka-Ausstrom inhibitiert
Massive Depolarization
Fisch betäubt
Wirkung des Gifts in der Beute
Excitotoxischer Schock
• Na-Kanäle offen gehalten
Na-Einstrom erhöht
• Blockieren Ka-Kanäle
Ka-Ausstrom inhibitiert
Massive Depolarization
Fisch betäubt
Neuromuskuläre Blockade
• Antagonisten auf präsynaptische
spannungsgesteuerte Ca-Kanäle
Neurotransmitter Freisetzung
inhibiert
• Antagonisten des Postsynaptischen
nAChR
Depolarization der
Muskelendplatten verhindert
• Blockieren der spannungsgesteuerten
Skelettmuskel - Ka-Kanäle
Muskelaktionspotentiale verhindert
Lähmung und Tod des Fisches
Conotoxine / Conopeptide
• Kleine Proteine 9-60 AS lang Mehrheit 12-30 AS lang
• Aus Präpropeptid-Vorläufern: C-terminales Ende Toxin
Conotoxine / Conopeptide
• Kleine Proteine 9-60 AS lang Mehrheit 12-30 AS lang
• Aus Präpropeptid-Vorläufern: C-terminales Ende Toxin
• Potent und Ziel-spezifisch:
Spannungs-, Liganden-gesteuerte Ionenkanäle,
G-Protein-gebundene Rezeptoren
Conotoxine / Conopeptide
• Cysteinreiche Peptide Hypermutationen
• Cysteinarme Peptide Posttranslationale
Modifikationen
Conotoxine / Conopeptide
• Cysteinreiche Peptide Hypermutationen
• Cysteinarme Peptide Posttranslationale
Modifikationen
• Peptide mit ähnlichen Cystein-Verbindungen zielen auf
verschiedene Ionenkanäle ≠
Peptide besitzen gleiches Ziel trotz starker Unterschiede in
Sequenz
Klassifizierung
• Zwei Gruppen: Disulfidreich / -arm
• Gen-Superfamilien: „Gift-Sequenz“
• Familien: Art des Ziels + Wirkung
Vielfalt
98 Conopeptide isoliert im Zeitraum vom 1.01.2007 – 31.08.2011
Sortiert nach deren Cystein-Struktur und Zielen in 5 Klassen:
1) Ca-Kanal Inhibitoren
2) K-Kanal Inhibitoren
3) Na-Kanal Inhibitoren
4) nAChR Inhibitoren
5) unbekannt
Wirkung beim Menschen • Anfassen sehr riskant
• Nach 7-20 Minuten kommt es zu einer Schwellung
• Wirkung: abhängig von der Zusammensetzung der Toxine, der Größe des Tiers und der Kegelschneckenart
• Ersten Anzeichen einer Vergiftung: Sprach- Seh- Schluckstörungen und Taubheitheitsgefühl
• Im Laufe der Zeit: Muskellähmung ,Schwächegefühl, Aussetzen von Reflexen
• Gegenmittel: unbekannt Erste Hilfe !
Therapeutischer Einsatz
• Bei starken chronischen Schmerzen
• Über ein Pumpensystem injiziert
• Da es über 100 000 verschieden Conotoxin- Peptide gibt
viele therapeutische Anwendungsmöglichkeiten
Biotechnologische Herstellung von Conopeptiden
• Conotoxine werden nur in geringen Mengen
gewonnen
• Um größere Mengen zu erreichen stehen 2
Methoden zur Verfügung:
1. Chemische Synthese: (SPPS)
2. Rekombinante Produktion in heterologen Expressionssystemen
Nebenwirkungen
• Anwendung limitiert
• Kopfschmerzen, Gedächtnisstörung
• Erhöhte Risiko potentieller Infektionen wie Meningitis
(Schwindel, Übelkeit, Nystagmus und Verwirrung)
• Problematik: Manchmal höhere Dosierungen nötig,
was wiederum zu stärkeren Nebenwirkungen führt
(daher geringe therapeutische Breite)
Zusammenfassung Conotoxine Teil I
• Von Kegelschnecken produziert und u.a. für Jagd mittels Giftapparat
genutzt
• Arten mit verschieden starken Toxinen
• Conus geographus – lebensgefährlich
• Angel-Strategie: Excitotoxischer Schock und Neuromuskuläre Blockade
• Kleine Peptide (meist 10-30AS lang)
• Potent und Zielspezifisch
• Spannungs-, Liganden-gesteuerte Ionenkanäle, G-Protein-gebundene
Rezeptoren
• Cysteinreich /-arm
• Hypermutation > posttranslationale Modifikationen
Vielfalt
Zusammenfassung Conotoxine Teil II
• Wirkung beim Menschen ist abhängig von der Zusammensetzung der
Toxine, Größe des Tiers und Art der Kegelschnecke
• Die Conotoxine wirken meist als Inhibitoren und blockieren so Kanäle im
Nervensystem.
• Conopeptide werden durch chemische Synthesen und durch
Rekombinante Produktionen für therapeutische Zwecke hergestellt.
• Die Medikamente, mit dem Wirkstoff Ziconotide, werden in der
Schmerztherapie eingesetzt. Dadurch blockieren sie die
Schmerzweiterleitung zum Gehirn.
Quellen • Hintergrundbild „Ziconotid“ -
https://de.wikipedia.org/wiki/Datei:Structural_formula_of_ziconotide.png
• Abb.1-3: „E.E. Just Lecture, 1996: `Conus Venom Peptides, Receptor and Ion Channel Targets, and Drug Design: 50 Million Years of Neuropharmacology´“ by Baldomero M.Olivera in Molecular Biology of the Cell, Vol.8,2101-2109, 1997
• Video: https://www.youtube.com/watch?v=jYMjLgPFSso
• Abb. 4: „Conotoxins that Confer Therapeutic Possibilities“ by Magbubah Essack, Vladimir B. Bajic and John A.C.Archer in Marine Drugs 2012, 10, 1244-1265
• „Toxins from cone snails: properties, applications and biotechnological production“ by Stefan Becker und Heinrich Terlau im Springer Verlag 2008
• „Structural and Functional Analyses of Cone Snail Toxins“ by Harry Morales Duque, Simoni Campos Dias und Octávio Luiz Franco in Marine Drugs 2019
• „E.E. Just Lecture, 1996: `Conus Venom Peptides, Receptor and Ion Channel Targets, and Drug Design: 50 Million Years of Neuropharmacology´“ by Baldomero M.Olivera in Molecular Biology of the Cell, Vol.8,2101-2109, 1997
• „Conotoxins that Confer Therapeutic Possibilities“ by Magbubah Essack, Vladimir B. Bajic and John A.C.Archer in Marine Drugs 2012, 10, 1244-1265
• https://www.spektrum.de/wissen/10-unserer-giftigsten-tiere-in-deutschland/1577480
• http://bethge.freepage.de/kegelschnecke.htm
• http://www.freepatentsonline.com/DE69731097T2.html
Quellen • Pharmazeutische Zeitung „Vom Nervengift zum Analgetikum“ -
https://www.pharmazeutische-zeitung.de/ausgabe-482012/vom-nervengift-zum-analgetikum/
• European Medicines Agency, Prialt - https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/prialt-epar-summary-public_de.pdf
• Wikipedia „Conotoxine“ - https://de.wikipedia.org/wiki/Conotoxine
• „Toxinsfromconesnails:properties,applicationsandbiotechnologicalproduction“ by Stefan Becker und Heinrich Terlau im Springer Verlag 2008
• Schweizerische Eidgenossenschaft, Fact sheet, „Conotoxine“- https://www.labor-spiez.ch/pdf/de/lab/org/tox/Conotoxin_Fact-Sheet-17-05-2016.pdf
• Medikament online Informationen, Prialt - http://drugline.info/drug/medicament/prialt-100-mikrogramm-ml-infusionslgsung/
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