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OSTEOPATIE METABOLICHE:NUOVE ACQUISIZIONI
SUL MECCANISMO D’AZIONE DEI BISFOSFONATI
OSTEOPATIE METABOLICHE:NUOVE ACQUISIZIONI
SUL MECCANISMO D’AZIONE DEI BISFOSFONATI
MORBO DI PAGETMORBO DI PAGET DEFINIZIONE
► Patologia focale dell’apparato scheletrico ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da un aumentato riassorbimento scheletrico con successiva formazione di tessuto osseo patologico per il netto incremento della componente vascolare e fibrosa.
► L’interessamento dello scheletro può essere mono - o poli-ostotico. È una malattia focale dello scheletro, frutto di un rimodellamento osseo caotico ed operante al di fuori dei fisiologici meccanismi di regolazione (carico meccanico; omeostasi minerale) (Kanis, JA, 1998).
► La prima descrizione della malattia,denominata dall’autore osteitis deformans, è attribuita a Sir James Paget(Medical Chirurgical Society meeting, 1876).
Sir James Paget
MORBO DI PAGETMORBO DI PAGETEpidemiologia
► Raro sotto i 50 anni► Rapporto M/F: 3:2► Un buon numero di forme asintomatiche rimane non diagnosticato► Incidenza stimata: 4% dei soggetti di età superiore ai 50 anni, 10% nei soggetti molto anziani ► Italia: prevalenza 1% della popolazione sopra i 55 anni
Epidemiologia
► Raro sotto i 50 anni► Rapporto M/F: 3:2► Un buon numero di forme asintomatiche rimane non diagnosticato► Incidenza stimata: 4% dei soggetti di età superiore ai 50 anni, 10% nei soggetti molto anziani ► Italia: prevalenza 1% della popolazione sopra i 55 anni
PREVALENZA DELLA MALATTIADI PAGET IN EUROPA
PREVALENZA DELLA MALATTIADI PAGET IN EUROPA
Detheridge et al. 1982
La malattia ossea di Paget è seconda, per frequenza, solo all’osteoporosi.
MORBO DI PAGET:IPOTESI PATOGENETICHE
MORBO DI PAGET:IPOTESI PATOGENETICHE
► Predisposizione genetica
Recenti studi di biologia molecolare indicano il coinvolgimento di più geni, tra i quali quello del TNRF11A(o RANK) e quello codificante il sequestosoma 1,come causa di forme familiari di Paget e di alcune forme apparentemente sporadiche della malattia.
► Infezioni virali
– Virus lenti– Paramixovirus– Virus respiratorio sinciziale– Virus del cimurro
Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5): 262-265
Sintomi (%) Localizzazione scheletrica (%)
Dolore osseo al movimento 50-60 Monostotico 30
Dolore articolare 40-50 Poliostotico 70
Tumefazione calda 30 Segmenti maggiormente coinvolti (%)
Deformità scheletrica 20-30 Pelvi/Anca 60-65
Dolore radicolare 15-20 Femore 40
Aumento del volume del cranio 10-15 Colonna vertebrale 34
Sordità 5-15 Tibia 33
Cefalea 5-15 Cranio 31
Fratture 5-10 Omero 23
Asintomatico 30 Radio/ulna 12
CARATTERISTICHED’ESORDIO DEL PAGET
CARATTERISTICHED’ESORDIO DEL PAGET
Pelvi/Pelvi/ancaanca
60-65%60-65%
RachideRachide
34%34%CranioCranio
31%31%
FemoreFemore
40%40%
OmeroOmero
23%23%
PAGET: LOCALIZZAZIONE SCHELETRICA
PAGET: LOCALIZZAZIONE SCHELETRICA
Sedi anatomiche più colpite
Osteo-articolari Neurologiche Altre
Osteoartrosi + Compressione: - Ipercalcemia -
Fratture + Tronco encefalico Scompenso cardiaco -
Mancata saldatura +/- Midollo spinale/Cauda Nefrolitiasi -
Sarcoma - Nervi cranici
Emorragia chirurgica
- Radici spinali
Edentulia - Furto vascolare: -
Carotide Interna
Vertebrale
Sordità +
Cefalea +
Ematoma epidurale -
SIOMMMS: Linee guida diagnostiche e terapeutiche della malattia ossea di Paget (2001) http://www.siommms.it/guida.htm
COMPLICANZE DEL PAGET(FREQUENZA: +; +/-; -)
COMPLICANZE DEL PAGET(FREQUENZA: +; +/-; -)
FisiopatologiaAlterazioni dell’osso pagetico Conseguenze
Vascolarizzazione (intensa attività metabolica)
Tumefazione caldaSindrome ad alta gittataSindromi da “furto” vascolare
VolumeCompressione strutture nervose
Efficienza biomeccanica (osso non lamellare, poco mineralizzato, con anomala organizzazione delle trabecole):• Resistenza al carico• Anomala trasmissione del carico sulle articolazioni contigue
Deformità, frattureOsteoartrosi secondaria
MORBO DI PAGETMORBO DI PAGET
STADI DEL PAGETSTADI DEL PAGET
Fase mistaFaseosteoliticao “calda”
Fase osteoblasticao “fredda”
OSSO PAGETICO: ISTOLOGIAOSSO PAGETICO: ISTOLOGIA
Osso woven
Osso lamellare
ASPETTI BIOCHIMICIDELLA MALATTIA OSSEA
DI PAGET
ASPETTI BIOCHIMICIDELLA MALATTIA OSSEA
DI PAGETIndici di riassorbimento osseo►Idrossiprolina urinaria►Escrezione urinaria cross-links del collageno►Rapporto Calcio/Creatinina sullo spot urinario
(a digiuno)
Indici di formazione ossea►Fosfatasi alcalina (ALP) sierica totale o
ALP osso-specifica►Osteocalcina sierica?
PAGET: ASPETTI RADIOLOGICIPAGET: ASPETTI RADIOLOGICI
Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5): 262-265
PAGET: ASPETTI RADIOLOGICIPAGET: ASPETTI RADIOLOGICI
Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5): 262-265
PAGET: ASPETTI RADIOLOGICIPAGET: ASPETTI RADIOLOGICI
Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5): 262-265
SCINTIGRAFIA OSSEA NEL PAGET
SCINTIGRAFIA OSSEA NEL PAGET
Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5): 262-265
FOLLOW-UP DEI PAZIENTIFOLLOW-UP DEI PAZIENTI
►Pazienti non sottoposti a trattamento– Fosfatasi alcalina sierica totale (annualmente)– Rx lesioni osteolitiche (annualmente)
►Pazienti in terapia– Fosfatasi alcalina sierica totale (ogni 3-4 mesi)– Escrezione urinaria dell'idrossiprolina o dei
cross-links del collageno– Rx lesioni osteolitiche (annualmente)
INDICAZIONI PER LA TERAPIACON BISFOSFONATI
INDICAZIONI PER LA TERAPIACON BISFOSFONATI
►Dolore osseo o articolare nei distretti interessati dal Paget
►Complicanze neurologiche►Lesioni osteolitiche significative
a rischio di frattura► Interessamento di ossa lunghe,
vertebre o della base cranica ►Pazienti da sottoporre a interventi chirurgici
delle ossa pagetiche ► Interessamento articolare asintomatico
Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5): 262-265
I BISFOSFONATI: DIFFERENTI PROPRIETÀ
I BISFOSFONATI: DIFFERENTI PROPRIETÀ
Pirofosfato inorganico Bisfosfonato
1) Differente meccanismo d’azione2) Differente potenza anti-riassorbitiva3) Differente affinità con i cristalli di idrossiapatite
BISFOSFONATI:STRUTTURA CHIMICA
BISFOSFONATI:STRUTTURA CHIMICA
Catena laterale RCatena laterale R11 Catena laterale RCatena laterale R22
EtidronatoEtidronato OHOH CH3 CH3
ClodronatoClodronato ClCl CI CI
TiludronatoTiludronato HH CH2-S-phenyl-Cl CH2-S-phenyl-Cl
PamidronatoPamidronato OHOH CH2CH2NH2 CH2CH2NH2
NeridronatoNeridronato OHOH (CH2)5NH2 (CH2)5NH2
AlendronatoAlendronato OHOH (CH2)3NH2 (CH2)3NH2
RisedronatoRisedronato OHOH CH2-3-pyridine CH2-3-pyridine
IbandronatoIbandronato OHOH CH2CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)
ZoledronatoZoledronato OHOH CH2-imidazoleCH2-imidazole
DIVERSO MECCANISMO D’AZIONE SUGLI OSTEOCLASTI:AMINOBPS VS NON-AMINOBPS
DIVERSO MECCANISMO D’AZIONE SUGLI OSTEOCLASTI:AMINOBPS VS NON-AMINOBPS
Non-aminoBPs
Incorporazione in nucleotidi di adenina
Analogo dell’ATP tossico(AppCCl2p)
Rapida lisi cellulare e necrosi osteoclastica
Rogers MJ et al. J Bone Miner Res,1997
AminoBPs
Inibizione della via del mevalonato*
Apoptosi osteoclastica
Inibizione della prenilazione di proteine
*Inibizione dell’enzimafarnesyl-pirofosfato sintetasi
Riduzione orletto a spazzola
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Il Bisfosfonato ideale deve avere:
• dimostrata capacità nel normalizzare il turnover osseo nel maggior numero possibile di soggetti;
• dimostrata capacità di possedere un effetto rapido e persistente;
• dimostrata capacità nel ridurre l’incidenza di recidiva;• dimostrata capacità nell’arrestare la progressione della
malattia e nel prevenire le complicanze;• dimostrata applicabilità in termini di compliance,
tollerabilità ed efficacia nella pratica clinica (terapia e.v. rispetto a quella per os);
• dimostrata accettabilità del rapporto costi-benefici.
TERAPIA FARMACOLOGICA NELLA MALATTIA OSSEA
DI PAGET
TERAPIA FARMACOLOGICA NELLA MALATTIA OSSEA
DI PAGET
POSOLOGIA E SCHEMI TERAPEUTICI DEI BISFOSFONATI
NEL PAGET
POSOLOGIA E SCHEMI TERAPEUTICI DEI BISFOSFONATI
NEL PAGETBisfosfonato Posologia Indicazione
approvata
Etidronatoos: 400 mg/die/6 mesios: 1200 mg/die/1 mese
SI
Clodronatoos: 800 mg/die/6 mesios: 1600 mg/die/3 mesiev: 300 mg/die x 5 gg
NO
Tiludronato os: 400 mg/die/6 mesi NO
Pamidronato ev: 60-90 mg/die x 3 gg NO
Neridronato ev: 200 mg, dose x 1 o 2 giorni SI
Alendronato os: 40 mg/die/6 mesi NO
Risedronato os: 30 mg/die/3 mesi SI
Ibandronato ev: 2-6 mg, dose unica NO
Zoledronato ev: 4 mg, dose unica NON IN ITALIA
ACIDO NERIDRONICO(NERIDRONATO)
ACIDO NERIDRONICO(NERIDRONATO)
►STRUTTURACatene laterali
(R1, R2)
• R1= -OHR2= -C5H10NH2
HO P
P
HOHO
OO
HO OK
NH2
TERAPIA ENDOVENOSAA BREVE TERMINE CON
NERIDRONATO IN 83 PAZIENTICON MORBO DI PAGET
TERAPIA ENDOVENOSAA BREVE TERMINE CON
NERIDRONATO IN 83 PAZIENTICON MORBO DI PAGET
Adami S. et al. Clin Exp Rheumatol 2002 Jan Feb; 20 (1): 55-8
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Giorni
AP totale
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25 mg 50 mg 100 mg 200 mg
25 mg (21 pz) 50 mg (21 pz) 100 mg (20 pz) 200 mg (21 pz)Risposta completa (%) 21.1 18.8 58.8 64.7Risposta parziale (%) 21.4 33.3 73.3 94.7Risposta parziale a 21.1 28.6 57.9 89.56 mesi (%)
TERAPIA ENDOVENOSA A BREVE TERMINE CON
NERIDRONATO IN 83 PAZIENTI CON MORBO DI PAGET
TERAPIA ENDOVENOSA A BREVE TERMINE CON
NERIDRONATO IN 83 PAZIENTI CON MORBO DI PAGET
Adami S. et al. Clin Exp Rheumatol 2002 Jan Feb; 20 (1): 55-8
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NTx
MORBO DI PAGET OSSEO: BENEFICI DEL NERIDRONATO COME PRIMO
TRATTAMENTO E IN CASO DI INSUCCESSO DEL CLODRONATO
MORBO DI PAGET OSSEO: BENEFICI DEL NERIDRONATO COME PRIMO
TRATTAMENTO E IN CASO DI INSUCCESSO DEL CLODRONATO
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Mesi
Filipponi P. et al., Bone Vol. 23, No. 6 - December 1998:543–548
Markers di turnover osseo dopo impiego di neridronato Neridronato come primo trattamento Pazienti già trattati con clodronato
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Mesi
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REAZIONE DI FASE ACUTA DOPO SOMMINISTRAZIONE
DI NERIDRONATO
REAZIONE DI FASE ACUTA DOPO SOMMINISTRAZIONE
DI NERIDRONATO
Malattia Dose APR/tot. APR% Riferimenti
Paget orale, 400 mg/die, 3 mesi 0/16 0 Delmas, 1987
Paget orale, 400 mg/die,1 mese 0/16 0 Atkins, 1987
Paget ev, 25-50 mg/die, 5 giorni 6/27 22.2 Atkins, 1987
Paget ev, 200 mg/3 ore 8/32 25.0 Filipponi, 1998
Paget ev, 25-200 mg singola dose 16/83 19.3 Adami, 2002o 2 giorni consecutivi
LINEE GUIDA PER IL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA
OSSEA DI PAGET CON BPS
LINEE GUIDA PER IL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA
OSSEA DI PAGET CON BPS
Selby et al . Guidelines on the management of Paget’s Disease of Bone, Bone 2002
Dolore osseo pagetico Etidronato, Alendronato Zoledronato(livello Ib), Clodronato (livello III),Pamidronato e Neridronato (livello II-III)
Miglioramento delle complicanze neurologiche
Etidronato, Clodronato e Pamidronato(livello III)
Prevenzione delle deformità ossee
Tutti i bisfosfonati (grado C); Necessità di ulteriori studi
Miglioramento radiologico delle lesioni osteolitiche
Alendronato (livello I) Pamidronatoe Risedronato (livello II)
“ Deafness” Tutti i bisfosfonati, grado B
Qualità di vita Alendronato, Risedronato, Zoledronato(livello Ib)
Fratture Indicati ulteriori studi
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