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Parte 3 Efectos Biológicos Conferencia 2: Altas Dosis en Radioterapia. Generalidades. La radiobiología es de gran importancia para la radioterapia. Permite la optimización del plan radioterapéutico para cada paciente con respecto a La dosis total y cantidad de fracciones - PowerPoint PPT Presentation
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IAEAInternational Atomic Energy Agency
OIEA Material de Entrenamiento en Protección Radiológica en Radioterapia
PROTECCIÓN RADIOLÓGICA EN RADIOTERAPIA
Parte 3
Efectos BiológicosConferencia 2: Altas Dosis en
Radioterapia
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 2
Generalidades
La radiobiología es de gran importancia para la radioterapia. Permite la optimización del plan radioterapéutico para cada paciente con respecto a
• La dosis total y cantidad de fracciones
• Tiempo total del tratamiento radioterapéutico
• Probabilidad de control del tumor (TCP) y probabilidad de complicación de tejido normal (NTCP)
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 3
Objetivos
• Comprender los antecedentes radiobiológicos de la radioterapia
• Lograr familiarización con los conceptos de probabilidad de control del tumor y de probabilidad de complicación de tejido normal
• Conocer de la existencia de modelos radiobiológicos básicos que se pueden emplear para describir los efectos de la dosis de radiación y de su fraccionamiento
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 4
Contenido
1. Radiobiología básica
2. El modelo cuadrático lineal
3. Las cuatro ‘R’s de la radioterapia
4. Tiempo y fraccionamiento
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• El objetivo de la radioterapia es matar las células tumorales sin dañar los tejidos normales
• Tanto en la irradiación externa como en braquiterapia, inevitablemente, el tejido normal también recibe cierta dosis
1. Radiobiología básica
PacienteTumor
Haz 3Haz 2
Haz 1
Fuentes de braquiterapia
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Radiobiología básica: blanco
• El objetivo de la radioterapia es matar células tumorales – estas pueden estar en un volumen tumoral, en nódulos linfáticos drenantes, y/o en pequeñas diseminaciones microscópicas.
• La radiobiología del tumor es compleja – la respuesta depende no solo de la dosis sino también de la radiosensibilidad individual, de la intervención oportuna y del factor tiempo, de la magnitud de cada fracción, de otros elementos que se presentan al unísono (ej. quimioterapia), …
• Existen varias vías para la esterilización del tumor [ej. muerte celular mitótica, apoptosis (= muerte celular programada), …]
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Curvas de supervivencia
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Radiobiología: tumor
• La irradiación mata células
• Existen diferentes mecanismos para matar las células
• Diferentes tumores tienen diferente radiosensibilidad
• La reducción de sus dimensiones hace al tumor– Mejor oxigenado
– Crecer más rápido
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Radiobiología: micrometástasis
• Los tumores se pueden difundir primero a través de tejidos adyacentes y nódulos linfáticos vecinos
• Necesario irradiar tempranamente pequeños depósitos de células clonogénicas
• Se requiere menor dosis puesto que cada fracción de radiación reduce la cantidad de células por un determinado factor
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 10
El blanco en radioterapia
• El volumen tumoral– Puede resultar posible distinguir
diferentes partes del tumor en términos de radiosensibilidad y de actividad clonogénica
• Confirmada propagación del tumor
• Potencial propagación del tumor
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 11
Recordatorio
• Tumor palpable (1cm3) = 109células !!!• Gran masa (1kg) = 1012 células – necesita
una eliminación celular mayor en tres órdenes de magnitud
• Tumor microscópico, micrometástasis = aprox. 106 células - necesita menos dosis
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Radiobiología: tejidos normales
• No afectar los tejidos normales es esencial para un buen resultado de la radioterapia
• La radiobiología de los tejidos normales puede ser aún más compleja que la de los tumores:– Los diferentes órganos responden de forma
diferente– La respuesta es en sí de un conglomerado de
células y no de las células individualmente– En general lo más importante es la reparación del
daño
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 13
Diferentes tipos de tejido
• Órganos seriados (ej. col. vertebral)
• Órganos paralelos (ej. pulmones)
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 14
Diferentes tipos de tejido
• Órganos seriados (ej. col. vertebral)
• Órganos paralelos (ej. pulmones)
Los efectos de la radiación en el órgano son diferentes
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 15
Efectos de volumen
• Mientras más tejido normal sea irradiado en órganos paralelos– Mayor será el dolor del paciente
– Mayor probabilidad de fallo total de un órgano
• Regla práctica – mientras mayor el volumen menor ha de ser la dosis
• En órganos seriados incluso un pequeño volumen que sea irradiado por encima de un umbral puede provocar fallo total del órgano (ej. médula espinal)
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 16
Clasificación de los efectos de las radiaciones en los tejidos normales
Reacciones tempranas o agudas
• Incluyen– Enrojecimiento de la
piel, eritema
– Náuseas
– Vómitos
– Cansancio
• Por lo general ocurren durante el curso de la RT o en un intervalo de 3 meses
Reacciones tardías
• Incluyen– Telangectasia
– Daño a la médula espinal, parálisis
– Fibrosis
– Fístulas
• Se presentan a partir de 6 meses después de la irradiación
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 17
Clasificación de los efectos de las radiaciones en los tejidos normales
• Reacciones tempranas o agudas
• Reacciones tardías
Los efectos tardíos pueden ser un resultado de reacciones tempranas severas:
heridas por radiación con trascendencia
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Efectos tardíos
• Con frecuencia se les denomina complicaciones (consultar ICRP report 86)• Pueden aparecer muchos años después del tratamiento• Pueden ser clasificados – los grados inferiores serían los más frecuentes
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 19
Comentarios sobre la vascularization
• Los vasos sanguíneos desempeñan un rol muy importante en la determinación de los efectos de las radiaciones tanto en los tumores como en los tejidos normales
• La vascularización determina la oxigenación y por tanto la radiosensibilidad
• Los efectos tardíos pueden estar relacionados con daño vascular
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 20
Resumen de los efectos de las radiaciones
• El blanco en la radioterapia es el volumen tumoral y su propagación confirmada y/o sospechada
• Es necesario conocer tanto los efectos sobre el tumor como sobre los tejidos normales
• Los tejidos normales deben ser considerados como todo un órgano
• Los efectos de las radiaciones son complejos – la discusión detallada de los efectos de las radiaciones no está en el alcance de este curso
• Se emplean modelos para reducir la complejidad y permitir la predicción de los efectos...
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 21
Existe una considerable experiencia clínica con la radioterapia, sin embargo, se desarrollan nuevas técnicas y la radioterapia no siempre se administra de la misma manera.
Los modelos radiobiológicos pueden ayudar a predecir los resultados clínicos cuando los parámetros del tratamiento son modificados (incluso si resultan demasiado rústicos para describir la realidad con exactitud)
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 22
Modelos radiobiológicos
• Existen muchos modelos• Se basan en la experiencia clínica, en
experimentos a nivel celular o simplemente en la maravilla o simplicidad de las matemáticas
• Uno de los modelos más simples y más empleados es el llamado “cuadrático lineal” o modelo “alfa/beta” desarrollado y modificado por Thames, Withers, Dale, Fowler y muchos otros.
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 23
2. El modelo cuadrático lineal
• Supervivencia celular:fracción única: S = exp(-(αD + βD2))
(n fracciones de tamaño d: S = exp(- n (αd + βd2))
• Efecto biológico:E = - ln S = αD + βD2
E = n (αd + βd2) = nd (α + βd) = D (α + βd)
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 24
Efectividad biológica
E/α = BED = (1 + d / (α/β)) • D = RE • D
donde– BED = dosis efectiva biológicamente, la dosis que
sería requerida para obtener un cierto efecto a una tasa de dosis infinitesimalmente pequeña (sin matanzas beta)
– RE = eficacia relativa
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 25
Pregunta rápida
¿En qué unidades físicas se da la relación a/b?
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 26
BED resulta útil para comparar el efecto de diferentes planes de fraccionamiento
• Se necesita para conocer el cociente a/b de los tejidos involucrados.
• a/b por lo general para tejidos normales es menor que para tumores
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 27
El modelo cuadrático lineal
0.001
0.01
0.1
1
0 2 4 6 8 10
Dose (Gy)
Pro
bab
ility
of
cell
surv
ival
cell kill (low a/b)
cell kill (high a/b)
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 28
El modelo cuadrático lineal
0.001
0.01
0.1
1
0 2 4 6 8 10
Dose (Gy)
Pro
bab
ility
of
cell
surv
ival
cell kill (low a/b)
cell kill (high a/b)
Alfa determinala pendiente inicial
Beta determinala curvatura
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 29
Regla práctica para los cocientes a/b
Cocientes a/b grandes Cocientes a/b pequeños
a/b = 10 a 20 a/b = 2
Reacciones tempranas o agudas en los tejidos
Reacciones tardías en los tejidos, ej. médula espinal
La mayoría tumoresPotencialidad de cáncer de próstata
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 30
El efecto del fraccionamiento
0.001
0.01
0.1
1
0 2 4 6 8 10
Dose (Gy)
Pro
bab
ility
of
cell
surv
ival
cell kill (low a/b)
cell kill (high a/b)
fractionated (low a/b)
fractionated (low a/b)
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 31
Fraccionamiento
• Tiende a evitar reacciones tardías en los tejidos normales – mientras menor el tamaño de la fracción se salvarían más tejidos con a/b bajo
• Prolonga el tratamiento
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 32
Precauciones
• Esto es solo un modelo
• Se necesita conocer los datos radiobiológicos de los pacientes
• Suposiciones importantes:– Que entre dos fracciones hay reparación total
– Que no hay proliferación de células tumorales – que el tiempo total de tratamiento no influye en nada
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 33
3. Las 4 Rs de la radioterapia
R Withers (1975)
• Reoxigenación
• Redistribución
• Reparación
• Repoblación (o Regeneración)
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 34
Reoxigenación
• El oxigeno constituye un refuerzo importante para la aparición de efectos de las radiaciones (“Cociente de Refuerzo por Oxígeno” / “Oxygen Enhancement Ratio”)
• El tumor puede presentar hipoxia (en especial en su centro, que puede tener un deficiente suministro de sangre)
• Se debe permitir la reoxigenación del tumor, lo cual por lo general ocurre un par de días después de la primera irradiación
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 35
Redistribución
• Las células tienen diferentes sensibilidades a las radiaciones en las diferentes fases del ciclo celular
• La mayor sensibilidad a las radiaciones es al comienzo de la fase S y a finales de la fase G2/M del ciclo celular
G1
G1
S (síntesis)
M (mitosis)G2
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 36
Redistribución
• Por lo general no se puede tener influencia sobre la distribución de las células en las diferentes fases del ciclo – sin embargo las radiaciones por sí mismas provocan un bloqueo celular en la fase G2, que conduce a una sincronización
• Se debe tener esto en cuenta cuando se irradien células, con intervalos de pocas horas.
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 37
Reparación
• Todas las células reparan los daños por radiaciones
• Esto forma parte de la reparación normal de daños en el ADN
• La reparación es muy eficaz porque el ADN se daña mucho más debido a otras influencias ‘normales’ (ej. temperatura, compuestos químicos) que debido a las radiaciones (¡por un factor de 1000!)
• El tiempo medio para las reparaciones, tr, es del orden de minutos a horas.
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 38
Reparación
• Es esencial permitir que los tejidos normales reparen todos los daños por radiación posibles, antes de proseguir con otra fracción de radiación.
• Esto implica un intervalo mínimo entre fracciones de seis horas.
• La médula espinal muestra tener una reparación especialmente lenta – por tanto los intervalos entre fracciones cuando ésta se irradia han de ser de 8 horas al menos.
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 39
Repoblación
• La población de células también aumenta durante la radioterapia
• En el caso de las células tumorales, esta repoblación contrarresta parcialmente la muerte celular por efecto de la radioterapia
• El tiempo potencial de duplicación de los tumores, Tp (ej. tumores de cabeza y cuello; o cáncer de cuello del útero) puede ser tan breve como 2 días – por tanto, a medida que avanza el tratamiento de radioterapia, se pierde hasta el equivalente a 1 Gy, en muertes celulares
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Repoblación
• El tiempo de repoblación de las células tumorales aparentemente varía durante la radioterapia – al inicio puede ser lento (ej. debido a hipoxia), sin embargo, un cierto tiempo después de la primera fracción de radioterapia (con frecuencia llamado “kick-off time”, Tk) la repoblación se acelera.
• La repoblación ha de ser tenida en cuenta si se prolonga/pospone la irradiación ej. debido a interrupciones planificadas (o no planificadas), tales como días feriados.
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 41
Repoblación / Regeneración
• También el tejido normal se regenera – esto es un mecanismo importante para reducir los efectos secundarios de, por ej., la irradiación de la piel o de la mucosa
• Los planes de irradiación han de permitir un tiempo de regeneración suficiente teniendo en cuenta los tejidos que reaccionan de forma aguda
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 42
Las 4 Rs de la radioterapia: Influyen en el tiempo entre fracciones, t, y en el tiempo total de tratamiento, T
Reoxigenación Necesidad T mínimo
Redistribución Necesidad t mínimo
ReparaciónNecesidad de un t mínimo para tejidos normales
Repoblación(o Regeneración)
Necesidad de reducir el T del tumor
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 43
Las 4 Rs de la radioterapia: Influyen en el tiempo entre fracciones, t, y en el tiempo total de tratamiento, T
Reoxigenación Necesidad T mínimo
Redistribución Necesidad t mínimo
ReparaciónNecesidad de un t mínimo para tejidos normales
Repoblación(o Regeneración)
Necesidad de reducir el T del tumor
No se puede lograr todo de
una vez - optimizar el plan para
las circunstancias de cada caso
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 44
4. Tiempo, dosis y fraccionamiento
• Necesidad de optimizar el plan de fraccionamiento para las condiciones específicas
• Parámetros:– Dosis total
– Dosis por fracción
– Tiempo entre fracciones
– Tiempo total de tratamiento
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 45
Ampliación del modelo cuadrático lineal (LQ) para incluir el tiempo:
E = - ln S = n • d (α + βd) - γT
• γ se iguala a ln2/Tp siendo Tp el tiempo potencial de duplicación
• nótese que el término γT tiene signo opuesto al término α + βd indicando crecimiento del tumor en lugar de muerte celular
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 46
El tiempo potencial de duplicación
• El menor tiempo en el cual un tumor puede duplicar su volumen
• Depende del tipo de células y puede ser del orden de los 2 días en caso de tumores de crecimiento rápido
• Se puede determinar con experimentos biológicos a nivel celular
• Requiere condiciones optimas a favor del tumor y es la peor variante de resultados
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 47
Ampliación del modelo cuadrático lineal (LQ) para incluir el tiempo:
E = - ln S = n • d (α + βd) - γT
Incluyendo Tk (“kick off time” / “tiempo de inicio”) que tiene en cuenta un intervalo de tiempo antes de que el tumor adquiera la máxima
velocidad de repoblación:
BED = (1 + d / (α/β)) • nd - (ln2 (T - Tk)) / αTp
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 48
Evidencias del “kick off time”
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 49
Empleo del modelo cuadrático lineal en la radioterapia con haz externo
• Determinar esquemas ‘equivalentes’ de fraccionamiento
• Determinar parámetros radiobiológicos
• Determinar el efecto de los intervalos en el tratamiento– ej. ¿Es necesario aplicar dosis adicionales
debido al intervalo largo de fin de semana?
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 50
Determinación de esquemas equivalentes de fraccionamiento
• Suponer que dos esquemas de fraccionamiento son idénticos en efectos biológicos si producen el mismo BED:
BED = (1+d1/(α/β))n1d1 = (1+d2/(α/β))n2d2
Esto obviamente solo es válido para un tipo tejido/tumor con un conjunto de valores de alfa, beta y gamma
• Ver ejemplo al final de la conferencia
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 51
Braquiterapia
Por lo general no implica una distribución homogénea de dosis
• Permite tratamiento a bajas tasas de dosis• Los tratamientos con altas tasas de dosis
por lo general son dados con fracciones mayores que las de radioterapia con haz externo
• En algún punto intermedio; tasa de dosis pulsante
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 52
El modelo cuadrático lineal se puede extender a la braquiterapia
• Respecto a las HDR con fracciones breves de altas dosis se puede proceder de manera muy similar a la radioterapia con haz externo
• Sin embargo, las heterogeneidades en las dosis, inherentes a la braquiterapia (véanse las partes 6 y 11 de este curso), hacen que resulte difícil efectuar buenos cálculos
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 53
Braquiterapia de LDR
• Es una extensión del modelo cuadrático lineal para abarcar las bajas tasas de dosis que logran una reparación significativa durante el tratamiento
• La Matemática fue desarrollada por R Dale (1985)
• Demasiado compleja para el presente curso…
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 54
Braquiterapia
• El modelo LQ permite el cálculo de BED para la braquiterapia– Es posible la comparación entre haz externo
y braquiterapia– Es posible la adición de dosis biológicamente
eficaces
• La braquiterapia tiene el potencial de minimizar la dosis a las estructuras normales – probablemente, el factor más importante aún resulta la buena geometría de los implantes
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 55
Sin embargo, tener precaución
• Todos los modelos son eso: modelos
• Los parámetros radiobiológicos no son bien conocidos
• Parámetros para una población de pacientes pueden no ser aplicables para un paciente en específico
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 56
Observaciones sobre las características de las radiaciones
No solo en protección radiológica existe una eficacia diferente de los diversos tipos de radiaciones – sin embargo:
– El efecto preocupante es diferente
– La Eficacia Biológica Relativa (valores de la RBE; Relative Biological Effectiveness) es diferente - ej. para los neutrones en terapia RBE es aprox. 3
– El efecto del fraccionamiento puede ser muy diferente
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 57
Adaptada de Marco Zaider (2000)
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 58
Comparación de la respuesta a dosis de neutrones y de fotones
neutrones
fotones
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 59
Resumen
• La radiobiología es esencial para comprender los efectos de la radioterapia
• También es importante para la protección radiológica del paciente puesto que permite minimizar los efectos de las radiaciones en los tejidos saludables
• Existen modelos que permiten estimar los efectos de un determinado plan de radioterapia
• La precaución es necesaria al aplicar un modelo a cada paciente como individuo, - no se debería ignorar el criterio clínico
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 60
¿Dónde obtener más información?
• En otras sesiones
• Referencias:– Steel G (ed): Radiobiology, 2nd ed. 1997
– Hall E: Radiobiology for the radiologist, 3rd ed. Lippincott, Philadelphia 1988
– Withers R. The four Rs of radiotherapy. Adv. Radiat. Biol. 5: 241-271; 1975
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 61
¿Preguntas?
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 62
Pregunta
Por favor; determinar la dosis por fracción en un tratamiento de cinco fracciones de una radioterapia paliativa que resulta en la misma dosis biológicamente efectiva al tumor que una sola fracción de 8Gy [asumir a/b = 20Gy (tumor) o 2Gy (médula espinal)].
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 63
Respuesta (parte 1)
• Asumiendo que no hay efectos en función del tiempo (es decir, que el tiempo entre fracciones es suficientemente largo para permitir la reparación total; y que el tiempo total del tratamiento es lo suficientemente corto para evitar una repoblación significativa durante el tratamiento) la dosis biológicamente eficaz [biologically effective dose (BED)] de los planes de tratamiento se puede calcular como:
• BED = nd (1 + d/(a/b)) siendo n el número de fracciones, d la dosis por fracción y a/b el cociente alfa-beta
• BED (tumor, una sola fracción) = 1 • 8 (1 + 8/20) = 11.2Gy
IAEAParte 3. Efectos biológicos / Conferencia 2. Altas dosis en radioterapia 64
Respuesta (parte 2)
• Para obtener una BED similar en cinco fracciones para el tumor; se necesita administrar 2Gy por fracción (BED = 11Gy)
• BED (médula espinal, una sola fracción) = 1 • 8 (1 + 8/2) = 40Gy
• Para obtener una BED similar en cinco fracciones para la médula espinal; se necesita administrar 3.1Gy por fracción (BED = 39.5Gy)
• Este ejemplo ilustra cuanto más sensible al fraccionamiento resulta el tejido normal de reacción tardía. La dosis única de 8Gy es casi 4 veces más tóxica para la médula espinal que para un tumor.
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