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PATOLOGIA PATOLOGIA PATOLOGIA PATOLOGIA AUTOIMMUNE E AUTOIMMUNE E AUTOIMMUNE E AUTOIMMUNE E GRAVIDANZAGRAVIDANZAGRAVIDANZAGRAVIDANZA
R.Capucci, E.Gaianigo, E. Pivato
Dipartimento della Riproduzione e AccrescimentoClinica Ostetrica e Ginecologica
Azienda Ospedaliera Universitaria di FerraraDirettore Prof. A. Patella
M.A.R.M.A.R.
• LES• SSP• DM/MP• APS• SS• AR
Gravidanze a rischio che necessitano di un
SOFISTICATO monitoraggio materno-fetale
B.Canesi,F.Brucato; Progressi in Reumatologia Vol.II n°2,8-21;2001
B.Canesi,F.Brucato; Progressi in Reumatologia Vol.II n°2,8-21;2001
Definizione
Malattie del collageno NOS in cui la risposta autoimmune non è diretta verso organi o verso antigeni specie specifici ma verso antigeni diffusamente distribuiti
Anticorpi non organo specifici (NOS)
• Sono molecole anticorpali non organo specifici, dirette contro componenti intracellulari della cellula (nucleo,DNA,mitocondri e microsomi), contro componenti della muscolatura liscia e contro i fosfolipidi della membrana cellulare.
• Sono responsabili di associazioni con diverse patologie della gestazione interrompendo il normale meccanismo di duplicazione cellulare o favorendo eventi trombotici e di occlusione vascolare.
Malattie reumatiche autoimmuni e gravidanza
• Fisiopatologia • Associazione clinica• Strategie di controllo
Punti chiave:
Malattie reumatiche autoimmuni e gravidanza
• Fisiopatologia• Associazione clinica• Strategie di controllo
Punti chiave:
• Effetti immunostimolanti associati degli estrogeni
• Immunobiologia della gravidanza
CC Whitacre et al., Science 283: 1277-1278,1999
Persani L,Milano 2010
Malattie reumatiche autoimmuni e gravidanza
• Fisiopatologia • Associazione clinica• Strategie di controllo
Punti chiave:
Anticorpi non organo specifici (NOS) (1)Atc antinucleo (ANA)
• Atc contro la doppia elica del DNA (dsDNA) fortemente associati al LES.
• Atc contro gli Ag nucleari (ENA) markers di LES ma con scarso significato prognostico.
• Atc anti ss-A(Ro) e anti ss-B(LA) principalmente di tipo IgG.
• Atc antiribonucleari U1RNP marker della connettivite mista dove è presente ad alto titolo nel 100% dei casi.
• Atc anticitocromo frequenti nella S.S., LES, S.Siogren.• Atc anti SCL 70 e anticentromero hanno significato
diagnostico e prognostico nella sclerosi sistemica.• Atc anti JO 1 marcatori sierologici per dermatomiosite e
polimiosite.• Atc anti Rana frequenti nell’A.R. ma non sono specifici
• Atc antiribosomi : alta specificità per il LES (5-10%)• Atc antimitocondrio : raramente nel LES e nella SS• Atc anticardiolipina e Atc β2 glicoproteina 1
Anticorpi non organo specifici (NOS) (2)Atc anticitoplasma
Tra gli Atc anticitoplasma organo specifici
• ANCA : autoAtc diretti verso costituenti citoplasmatici dei granulociti neutrofili e recentemente si sono rivelati utili nella diagnosi di vasculite.
Atc antifosfolipidi (aPL)Atc antifosfolipidi (aPL)
MECCANISMO D’AZIONE DEGLI ANTICORPI
Diminuita produzione di PGI2
Aumentata produzione di TXA2 da parte delle piastrine
Interazione con ANEX V
Diminuita attivazione proteina C
SS e gravidanza
IUGR Dubbio
SGA Dubbio
AS Non confermato
Parto pretermineUnico dato confermato
Descritto un aumentato rischio di svariate complicanze
Ostensen 2008
ARMigliora in gravidanza
LES
• Prematurità• Pre-eclampsia• SGA/IUGR
• PIASTRINOPENIA• LEUCOPENIA
Gestione della gravidanza (1)
VALUTAZIONE PRENATALE
MONITORAGGIO
• Tipo e durata della malattia
• Coinvolgimento degli organi interni (es. pregressa crisi renale)
• Terapia e consulenza teratologica
• Approccio multidisciplinare• Sorveglianza parto pretermine• Uso del Doppler
Se crisi renale…
CRISI RENALE PREECLAMPSIA
Funzione epatica normale elevata
Creatinina rialzo rapidostabile o rialzo
graduale
Effetto parto su PA e Creatinina
nessuno miglioramento
Gestione della gravidanza (2)
• Valutazione congiunta Ambulatorio GAR / Ambulatorio Reumatologia
• Controllo BCF mediante ecografia ogni 15gg fino alla 14ªsettimana
• Controlli ravvicinati nella seconda metà della gravidanza ed eventuale coinvolgimento di altre figure specialiste
• A partire dalla 35ª-36ªsettimana monitoraggio cardiotocografico
• Per quanto riguarda i controlli ecografici di routine secondo le linee guida SIEOG con controllo ecocolordoppler flussimetria a 21-24 e 28 settimane.
Gestione della gravidanza (3)
• Parto vaginale
Detto ciò ……esistono 4 condizioni a cui stare più attenti:
Presenza anticorpi anti-SSA/SSB indipendentemente da malattia
Presenza anticorpi anti-fosfolipidi
MCTD connettiviti miste
UCTD connettiviti indifferenziate (associate nell’8-30%vad Atc anti Ro-SSA)*
* Castellino G,Capucci R,Govoni M, Patella A. Pregnancy in undifferentiated connective tissue disease patients:a prospective case-control study. Lupus In press.
Gestione della gravidanza (5)
• Nessuna influenza su outcome gravidico e cioè aborti, parti pretermine, IUGR, preeclampsia, tagli cesarei.
• Ecocardiografia fetale ogni 2 settimane dalla 16ªsett alla 28ªsett, poi ecosonogramma ogni 2 settimane per evidenziare precocemente anormalità fetali che possono precedere CCHB
• NO terapia in assenza di sintomi• Presenza di BAV incompleto terapia con Betametasone
4-8mg/die*
* NB: disturbi del comportamento, dislessia nel 14.3% vs 2.5%
Donne con Atc anti-Romanagment ostetrico
Pz con M.A.R. possono concludere con successo una gravidanza
Nella fase preconcezionale valutare il rischio di evoluzione
Durante la gravidanza monitoraggio da parte di equipe multidisciplinare per ridurre i possibili rischi materno fetali
Rischio di PREMATURITÁ
Rischio di SGA
IMMUNOSOPPRESSIONE FARMACOLOGICArischi e benefici
1. Cat. A: /2. Cat. B:
3. Cat. C:
Classificazione FDA per l’uso dei farmaci in gravidanza
Cleft
4. Cat. D: AZATIOPIRINA (Temprano K et al Sem Arthritis 2006)
5. Cat. X: MTX
Castellino G,Capucci R, Govoni M; Immunosoppressione farmacologica:rischi e benefici; Riv.It.Ost.Gin.2006-Vol.10,499-503
Informazioni relative all’uso dei farmaci in corso di gravidanza si possono trovare sul sito: www.perinatology.com
Consigli pratici• Evitare, se possibile, alte dosi di Cortisone
(1-2 mg/Kg/die) nel I trimestre• Dosi comprese tra 5 - 10 mg/die sono
considerate sicure
• Supplementazione di Ca e vit. D• Gestione del parto e puerperio
Caso clinico (1) 2007
• N.Z. 33aa• 2000: LES (eritema polimorfo al volto)• 2005: interessamento renale (minimal
change desease)• Pattern Auto Atc: ENA ssa
ENA sm IgGENA RNP IgGLACaPL
PosPosPosNegNeg
• Alla I visita: a) 9 settimane + 2 ggb) esame obiettivo negativoc) Toxo recettivad) indici di flogosi negativi
(Atc dsDNA 52 = neg fino a 55UI)
• Terapia: Deltacortene 5mg/diePlaquenil 200mg/dieCardioaspirinaAc.Folico e Calcio
Caso clinico (1)
• Gravidanza a decorso fisiologico• Nessuna alterazione degli indici di flogosi• Crescita fetale regolare• Parto vaginale previa induzione medica
con PG a 40 settimane (M 3300gr marzo 2008)• Allattamento al seno
Caso clinico (1)
Caso clinico (2) 2009
• N.Z. 35aa• 2000: LES (eritema polimorfo al volto)• 2005: interessamento renale (minimal
change desease)• Pattern Auto Atc: ENA ssa
ENA sm IgGENA RNP IgGLACaPL
PosPosPosNegNeg
• Alla I visita: a) 8 settimane + 2 gg
b) esame obiettivo negativoc) Toxo recettivac) indici di flogosi alterati
(C3 67, C4 66, PCR 41, Atc anti dsDNA>400)
• Doppler vasi materni: delle resistenze periferiche, Notch monolaterale
• Terapia: Deltacortene 5mg/die alterniPlaquenil 200mg/die
CardioaspirinaAc.Folico
Caso clinico (2)
16 settimane di gravidanza• Comparsa di febbricola, manifestazioni cutanee e
astenia• Indici di flogosi permangono alterati• Aumento terapia corticosteroidea 7.5mg/die / 5mg/die
17 settimane di gravidanza
RIACUTIZZAZIONE MALATTIA
• Cortisone in bolo 20mg x 2 e.v.
• Dimissione (12.08.2009): PCR 5.2, C3 86, C4 116, creatinina 0.5, miglioramento del quadro ecocardiografico materno, miglioramento sintomatologia.
• Terapia con Deltacortene 30mg/die a scalare e indici di flogosi stabili.
• Progressivo peggioramento indici di flogosi (C3 85, C4 90, PCR 6.7, Atc anti dsDNA>400)
• Comparsa di proteinuria• Ipertensione arteriosa
29 settimane: Deltacortene 7.5mg/die
33 settimane di gravidanza
• Comparsa di ipertensione sisto-diastolica
• Proteinuria• Dispnea• 30.12.2009 Taglio cesareo a 37sett+3gg
M 2610gr. APGAR 9/9
Toxoplasma recettiva
• IgG alte• IgM positive• Avidity test 51%• IgA positive
A 20 settimane di gravidanza durante il ricovero in cardiologia riscontro di:
…e allora QUANDO l’infezione? …in corso di gravidanza?
Data esame IgG IgA IgM
08.08.2009 Neg Pos Debolmente pos
25.08.2009 Neg Dubbio Dubbio
RiflessioneRiflessioneRiflessioneRiflessione
Approccio Approccio Approccio Approccio multidisciplinaremultidisciplinaremultidisciplinaremultidisciplinare
Interpretazione Interpretazione Interpretazione Interpretazione degli esami di degli esami di degli esami di degli esami di
laboratorio sulla laboratorio sulla laboratorio sulla laboratorio sulla base della clinicabase della clinicabase della clinicabase della clinica
CONCLUSIONI• Il controllo della gravidanza deve avvenire
in centri di riferimento dotati di reparto di patologia neonatale.
• Insostituibile la presenza di una equipe multidisciplinare.
• Data la varietà delle manifestazioni cliniche ostetriche nelle malattie autoimmuni non è possibile stabilire un protocollo clinico che si dimostri efficace per tutte le patologie.
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