View
264
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
7/24/2019 Pengobatan Baru Untuk Pengobatan Resisten Terhadap Asma Berat
1/19
Pengobatan baru untuk pengobatan resisten terhadap
asma berat: Target pasien yang tepat
Kian Fan Chung
Pedoman manajemen asma fokus pada pengobatan kombinasi inhalasi dengan
penggunaan kortikosteroid dan long acting -agonis untuk asma gejala. Padapenyakit yang lebih parah, obat lain seperti leukotrien blocker dan teolin oral kerja
lambat ditambahkan, dengan kortikosteroid oral dan pengobatan anti-
imunoglobulin dengan omali!umab untuk kasus asma yang paling parah. "ong-
acting agonis sekali sehari dan kortikosteroid inhalasi sedang dikembangkan.
"ong-acting muskarinik antagonis mungkin juga memberikan manfaat tambahan.
Pendekatan baru diperlukan untuk pengobatan asma berat, tetapi pasien perlu
menjadi endotyped sehingga mereka dapat diarahkan untuk pera#atan spesik.
$lasan ini berfokus pada peran eosinolik dan in%amasi neutrolik, atribut obstruksi
aliran udara kronis, dan konsep ketidakpekaan kortikosteroid karena target
potensial untuk pengobatan sudah mulai muncul dari analisis tersebut. &agaimana
fenotipe terbaik atau bahkan lebih baik, responden endotypic terbaik dengan setiappengobatan baru, dapat dibentuk juga akan dibahas. Pera#atan baru untuk asma
akan muncul dari endotyping lebih baik, yang mengarah ke obat-obatan pribadi
pada penderita asma.
Pendahuluan
'alam () tahun terakhir, penggunaan kombinasi bronkodilator, agonis -adrenergik
longacting *kerja lama+, dan anti-in%amasi kortikosteroid, melalui jalur inhalasi telah
menjadi pengobatan andalan yang paling efektif terhadap asma. Pera#atan ini
membentuk tulang punggung pedoman dari lobal nitiatie for /sthma *0/+, di
mana kombinasi inhalasi -adrenergik agonis long-acting dan kortikosteroid
digunakan pada langkah tiga keatas untuk pemeliharaan kontrol pada asma.Kemanjuran pengobatan kombinasi seperti telah dinilai dalam studi pasien de#asa
dengan asma yang pada kostikosteroid inhalasi dosis rendah sampai dosis1
penambahan agonis -adrenergik long-acting mengurangi terjadinya eksaserbasi
membutuhkan kortikosteroid oral, meningkatkan fungsi paru-paru *olume ekspirasi
paksa dalam 2 detik 3F425+, dan penurunan kebutuhan -agonists short-acting
untuk pertolongan.2 pada langkah tertinggi langkah 6 pada pedoman pengobatan
0/, pengobatan lain terdiri dari teophilin slo#-release *kerja lambat+ dan
leukotriene inhibitor dapat ditambahkan pada kasus tidak terkontrol meskipun
penggunaan kombinasi -adrenergik agonis longacting dan kortikosteroid inhalasi.
7tudi pada efek pengobatan kombinasi -adrenergik agonis longacting dan
kortikosteroid inhalasi pada asma terkontrol *menurut pedoman 0/+ dicapaihanya sekitar 89: pasien dengan berbagai tingkat keparahan penyakit, dengan
jumlah terkecil dalam kelompok yang paling parah, ; menunjukkan bah#a bahkan
pengobatan dosis maksimum yang dibolehkan tidak efektif pada semua pasien
dengan asma. Pada langkah lima, merepresentasikan kasus asma yang paling
parah, penambahan pengobatan oral dengan kortikosteroid yang dianjurkan. 'alam
< tahun terakhir, kelas baru pengobatan, anti-imunoglobulin humani!ed antibodi
monoklonal, telah diperkenalkan untuk mengobati asma alergi yang parah pada
7/24/2019 Pengobatan Baru Untuk Pengobatan Resisten Terhadap Asma Berat
2/19
langkah lima ini. =eskipun kemajuan besar telah dibuat dalam membangun
pedoman pengobatan untuk asma, kebutuhan besar untuk pengobatan baru untuk
asma masih ada karena diperkirakan
7/24/2019 Pengobatan Baru Untuk Pengobatan Resisten Terhadap Asma Berat
3/19
pada hembusan napas.
@arget pengobatan pada asma neutrolik dan ketidakpekaan steroid
dibutuhkan
ndotyping pasien dengan asma berat dengan hubungan mekanisme
patosiologis akan mengarah pada cara yang lebih tepat dan rasional untuk
mendapatkan pengobatan khusus untuk pasien indiidu, satu langkahmenuju obat personal.
Asma fenotip dan endotip
/nalisis kelompok secara hirarkis telah mengidentikasi kelompok pasien dengan
fungsi paru-paru dijaga dan aktiitas penyakit kecil, orang-orang dengan penyakit
onset dini dengan latar belakang atopik, dan kelompok yang lebih parah terkait
dengan onset de#asa dan penyakit aktif . kelompok klinis baru telah menjelaskan-
misalnya , obesitas tidak terkontrol dan obesitas terkontrol dengan baik. Perbedaan
antara kelompok-kelompok ini ada yang berkaitan dengan usia pada onset asma,langkah-langkah dari gejala dan control asma, konsentrasi nitrat oksida hembusan
napas, dan hiperresponsif saluran napas. Kelompok asma berat, didenisikan
sebagai kelompok empat dan lima dari kohort program penelitian asma berat orang
de#asa, berada di pengobatan tingkat tinggi pada langkah empat dan lima dan
terkait dengan obstruksi aliran udara yang parah, mirip langkah empat dan lima
pada pedoman 0/. =eskipun analisis tersebut memberikan beberapa gagasan
tentang keparahan penyakit, asosiasi yang lebih berguna akan ditemukan dengan
masuknya biomarker biologis, yang mungkin menginformasikan pada mekanisme
patosiologis yang berpotensial dan, pada akhirnya, respon spesiitas terhadap
pengobatan. Penelitian asma berat telah sampai pada identikasi karakteristik
patosiologi yang mungkin menjadi bagian dari fenotipe tertentu*panel+. =eskipunbanyak penelitian telah dilakukan pada jalur @-helper-(, jalur 2; non-@-helper-( juga
penting dalam beberapa jenis asma *gambar 2+. Penambahan mekanisme
patosiologis ke dalam karakterisasi fenotipik disebut endotip. Pada anak-anak,
ekspresi klinis asma berat sangat berariasi dan fenotipe asma berat yang
berbeda mungkin kurang terdenisi dengan baik pada anak-anak dibandingkan
pada orang de#asa.
PanelA Karakteristik ekstrim asma parah
B serangan asma dini pada masa kanak-kanak dibandingkan serangan asma telat
pada masa de#asa
B gangguan aliran udara kronis dibandingkan fungsi paru-paru normal
B eksaserbasi rekuren dibandingkan eksaserbasi sesekali
B atopik dengan serum immunoglobulin tinggi dibandingkan non-atopik
dengan serum immunoglobulin normal
B sputum eosinol dibandingkan non-eosinol
B @-helper-( tinggi dibandingkan @-helper-( rendah
B Kortikosteroid tidak sensitif dibandingkan kortikosteroid sensitif
7/24/2019 Pengobatan Baru Untuk Pengobatan Resisten Terhadap Asma Berat
4/19
Asma Eosinolik
7putum eosinophilia didenisikan sebagai keberadaan eosinol pada (: atau lebih
dalam sampel dahak yang ditemukan dalam ;8: pasien dengan asma tidak
menggunakan pengobatan kortikosteroid inhalasi dan dalam 2: dari pasien yang
diberikan kortikosteroid inhalasi. Penambahan jumlah sputum eosinol dalam
analisis kelompok menyebabkan identikasi dua kelompok asma berat. 7atukelompok ditandai dengan serangan a#al, penyakit gejala dominan tetapi
dengan eosinol minimum, dengan prealensi obesitas yang tinggi, dan jenis
kelamin #anita. Kelompok lainnya terdiri dari kelompok in%amasi eosinolik
yang dominan dengan beberapa gejala, penyakit serangan akhir, dan peningkatan
proporsi laki-laki dengan prealensi tinggi rhinosinusitis, sensitiitas aspirin,
dan eksaserbasi. Pengukuran sputum eosinol dapat digunakan untuk memandu
dalam penyesuaian pengobatan asma, sehingga meningkatkan kontrol asma
dengan lebih sedikit eksaserbasi dibandingkan dengan penggunaan konensional
gejala atau puncak pengukuran aliran ekspirasi. Pasien refrakter dengan dahak
eosinolia tinggi dan eksaserbasi rekuren berespon pada pengobatan antibodi
anti-interleukin-< monoklonal spesik dan berkurangnya jumlah eksaserbasi.'engan demikian, pasien dengan subphenotype asma berat dengan eksaserbasi
rekuren dan sputum eosinolia akan mendapat manfaat dari pengobatan anti-
interleukin-
7/24/2019 Pengobatan Baru Untuk Pengobatan Resisten Terhadap Asma Berat
5/19
Gambar 1: Peradangan jalan napas pada asma yang mendasari obstruksi aliran udara kronis, saluran napas hiperresponsif, dan lendir hipersekresi,
berfokus pada sitokinT-helper-2
TNF!tumour ne"rosis fa"tor # $%!interleukin# &'(!major histo"ompatibility "omple)# T(*! T "ell re"eptor# $g+!immunoglobulin +#
TGF!transforming groth fa"tor # P.GF!platelet-deri/ed groth fa"tor# G&-(0F!granulo"yte ma"rophage-"olony stimulating fa"tor#((%!(-( "hemokine ligand# T0%P!thymi" stromal# lymphopoietin# ((%!(--( "hemokine ligand#
Asma Neutrolik
/sma non-eosinolik, sebagian besar terdiri dari asma neutrolik, lebih dominanpada pasien dengan asma ringan sampai sedang, sedangkan asma neutrolik
dominan pada pasien dengan asma refrakter berat. &aines dan rekan menemukan
bah#a gen dalam interleukin E 2 dan tumour necrosis factorE *@0FE+ jalur
nuklir faktor-k& diekspresikan dalam sel pulih dari induksi sputum dan terkait
dengan parameter klinis dan peradangan saluran napas neutrolik. Pasien dengan
asma berat dengan campuran neutrolia dan eosinolia memiliki fungsi paru-
paru yang lebih buruk, peningkatan frekuensi mengi seharian, dan peningkatan
pemanfaatan layanan kesehatan dibandingkan dengan pasien dengan asma
non-berat =ekanisme di balik in%amasi beragam tersebut mungkin kompleks,
tapi respon neutrolik mungkin menjadi indikasi mekanisme penyakit yang tidak
didorong oleh sel @-helper-( dan kemungkinan besar, asma insensitif steroid.Kolonisasi bakteri di saluran udara pasien dengan asma berat bisa
menyebabkan asma neutrolik dan telah dikaitkan dengan fagositosis cacat oleh
bakteri dan sel apoptosis oleh makrofag. Proses ini bisa berkontribusi pada jumlah
stres oksidatif dalam saluran udara dan mendasari ketidakpekaan kortikosteroid
pada pasien dengan asma berat. Pengobatan kortikosteroid oral dapat
berkontribusi untuk neutrophilia pada tingkat spesik. 7el imunitas @-helper-2 telah
terlibat sebagai penyebab neutrolia, dengan beberapa data pendukung dari studi
7/24/2019 Pengobatan Baru Untuk Pengobatan Resisten Terhadap Asma Berat
6/19
asma yang parah. @idak ada data yang jelas yang tersedia untuk pentingnya
peradangan neutrolik pada anak-anak.
Penggunaan jumlah neutrol induksi dahak untuk menentukan peradangan
neutrolik tidak ideal karena neutrol, berbeda dengan eosinol, adalah
konstituen normal dari sel-sel yang diambil di induksi dahak, dan titik potong
*cutoG point+ yang menunjukkan peningkatan jumlah neutrol belum ditetapkan.ndikator lain dari peradangan neutrolik di paru-paru perlu dikembangkan. 'ata
a#al terakhir menunjukkan bah#a sulda di induksi dahak mungkin seperti
indikator, sebagai tambahan dari pengukuran yang mungkin dari tingkat gangguan
aliran udara.
Gangguan Aliran udara Kronis
7alah satu ciri asma berat adalah gangguan aliran udara kronis yan
gberhubungan dengan udara terperangkap, yang telah ditandai pada resolusi tinggi
C@ scan dan untuk gangguan saluran napas kecil sekunder. @ingkat gangguan aliran
udara telah dikaitkan dengan tingkat remodeling dinding saluran napas dan
peradangan. Peningkatan ketebalan dinding saluran napas pada pasien dengan
asma berat dikaitkan dengan perubahan patologis remodeling dinding saluran
napas dan dengan tingkat gangguan aliran udara. Peningkatan ketebalan dinding
saluran napas merupakan peningkatan massa otot polos saluran napas dan brosis
subepitel. Pasien dengan asma cukup parah memiliki respon bronkodilator yang
baik untuk antibodi ke sitokin @-helper-(, interleukin 2;,terutama mereka yangmemiliki konsentrasi serum tinggi dari biomarker periostin, yang dirangsang oleh
interleukin 2; dan berhubungan dengan brosis. &iomarker lain yang terlibat dalam
patosiologi proses remodeling saluran napas perlu dikonrmasi, tetapi target
peningkatan saluran napas massa otot polos dan brosis melalui
penghambatan efek faktor pertumbuhan seperti @F dan P'F mungkin
diperlukan*gambar 2+.
Asma eksaserbasi
7/24/2019 Pengobatan Baru Untuk Pengobatan Resisten Terhadap Asma Berat
7/19
/merican @horacic 7ociety dan uropean Despiratory @ask force telah
mendenisikan eksaserbasi asma sebagai Hperisti#a yang memerlukan tindakan
segera pada sisi pasien dan dokter untuk mencegah hasil yang ga#at, seperti
dira#at di rumah sakit atau kematian karena asmaI. 7ebuah eksaserbasi parah
didenisikan oleh peristi#a yang memerlukan penggunaan kortikosteroid
sistemik, peningkatan dari dosis maintenance yang stabil, atau peristi#a yang
membutuhkan ra#at inap atau kunjungan pada kecelakaan dan darurat karena
asma. 7eorang pasien dengan asma yang memiliki eksaserbasi biasa lebih
cenderung memiliki faktor komorbid seperti penyakit sinus parah, gastro-esofagus
re%uJ, infeksi saluran pernapasan berulang, dan gangguan tidur. Peneliti kelompok
asma berat menganalisis melaporkan bah#a setidaknya
7/24/2019 Pengobatan Baru Untuk Pengobatan Resisten Terhadap Asma Berat
8/19
0amun, dalam studi oleh &russelle dan rekan-rekannya, analisis yang telah
ditetapkan terbatas pada pasien dengan jumlah eosinophil darah rendah sebagai
penanda asma non-eosinolik, a!itromisin, antibiotik makrolid, efektif dalam
mengurangi eksaserbasi.
nsensitif Kortikosteroid
/sma berat biasanya didenisikan sebagai kontrol gejala yang tidak memadai
meskipun pasien dira#at dengan dosis kortikosteroid inhalasi tinggi, sering
dengan pengobatan kortikosteroid oral. /sma oral bergantung pada
kortikosteroid me#akil iindiidu dengan asma yang membutuhkan kortikosteroid
oral untuk mengontrol asma mereka seperti yang ditunjukkan oleh penurunan
kontrol asma pada pengurangan atau penghentian pengobatan kortikosteroid oral.
Kategori pasien ini dapat dianggap sebagai kortikosteroid tidak sensitif. /sma
resisten kortikosteroid adalah istilah lain yang digunakan untuk mendenisikan
sekelompok pasien dengan asma sesuai dengan respon dari F42 setelah
pemberian 26 hari prednisolon oral 6) mg per hari1 orang-orang yang merespon
dengan kenaikan kurang dari 2'/C( ke reseptor glukokortikoid transkripsi kompleks, mengurangi
efektiitas ligan untuk reseptor glukokortikoid binding, peningkatan ekspresiarian disambung dari reseptor glukokortikoid *glukokortikoid reseptor-+, dan
kekurangan itamin '; telah diusulkan sebagai mekanisme yang berbeda dari
insensititas kortikosteroid.
Deerse insensititas kortikosteroid dengan menargetkan salah satu jalur ini
mungkin memungkinkan kortikosteroid untuk bekerja lebih esien, yang
menyebabkan peningkatan kontrol asma pada dosis yang lebih rendah dari
inhalasi atau oral kortikosteroid. =eskipun hipotesis ini masih harus diuji
7/24/2019 Pengobatan Baru Untuk Pengobatan Resisten Terhadap Asma Berat
9/19
dalam uji klinis, beberapa pemahaman telah diperoleh dalam penggunaan
methotreJate dan emas garam *gold salt+ sebagai agen steroid-sparing pada
pasien dengan asma dependen steroid. 'alam kasus methotreJate, beberapa
bukti yang menunjukkan bah#a pengobatan ini dikaitkan dengan peningkatan
sirkulasi respon limfosit terhadap kortikosteroid.
bronkodilator baru
&eberapa sekali-sehari (-agonis telah, atau sedang, dikembangkan yang bias
mengarah pada penggunaan kombinasi pengobatan sekali-sehari dengan
kortikosteroid inhalasi. Pera#atan ini akan mempermudah manajemen asma dan
meningkatkan kesesuaian dengan pengobatan biasa. 7ekali sehari (-agonis
meliputi indacaterol,carmoterol, mileterol, ilanterol, dan olodaterol. /pakah
penggunaan pengobatan gabungan sekali-sehari dengan agonis inhalasi
kortikosteroid dan -adrenergik longacting akan lebih manjur ketimbangpengobatan kombinasi dua kali sehari yang menjadi perhatian.
antagonis muskarinik kerja panjang tiotropium telah menjadi bronkodilator yang
digunakan pada pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik, tetapi baru-
baru ini telah dilakukan uji coba pada asma. @iotropium bromide
meningkatkan fungsi paru-paru dan gejala pada pasien asma sedang hingga parah
yang tidak terkontrol pada dosis sedang hingga dosis tinggi kortikosteroid
inhalasi dengan atau agonis -adrenergik longacting. Pada pasien yang
memakai dosis tinggi kortikosteroid inhalasi dan -adrenergik agonis longacting,
penambahan tiotropium bromida meningkatkan F42, berkurang karena
dibutuhkan penggunaan agonis (-adrenergik short-acting dan mengurangi risiko
eksaserbasi parah. >asil ini mendukung pengembangan pengobatan tiga
kombinasi dengan kortikosteroid inhalasi, agonis -adrenergik longacting, dan
antagonis muskarinik longacting, atau dari gabungan -adrenergik agonis long
acting dan antagonis muskarinik longacting atau gabungan kortikosteroid inhalasi
dan antagonis muskarinik longacting. Pengobatan tiga dengan inhaler tunggal
yang berisi kombinasi kortikosteroid inhalasi, -adrenergik agonis longacting, dan
antagonis muskarinik longacting mungkin menjadi pengobatan standar untuk asma
berat, di atas pengobatan baru tambahan yang bias ditambahkan.
7/24/2019 Pengobatan Baru Untuk Pengobatan Resisten Terhadap Asma Berat
10/19
antibodi monoklonal anti-imunoglobulin E
'alam 2) tahun terakhir, omali!umab menjadi satu-satunya kelas pengobatan
baru yang diperkenalkan untuk pengobatan asma alergi yang parah. ?mali!umab
adalah antibodi monoklonal humanised yang mengikat dengan anitas tinggi
reseptor imunoglobulin ada pada sel mast, basol, dan sel dendritik yang
mengarah pengurangan dalam sirkulasi imunoglobulin , yang mencegah sel mastdan basol dari melepaskan mediator ketika kontak dengan alergen. @emuan
dari studi terbaru menunjukkan bah#a omali!umab mungkin memiliki manfaat
anti-remodeling aliran udara oleh pengurangan ketebalan membrane dasar reticular
pada pasien dengan asma. Pada pasien dengan asma alergi tetap parah yang tidak
cukup terkontrol , meskipun dosis tinggi kortikosteroid inhalasi dan pengobatan -
adrenergik agonis longacting, dan sering pengobatan tambahan, omali!umab
secara signikan mengurangi tingkat eksaserbasi parah dan kunjungan darurat,
bersama-sama dengan peningkatan kualitas skor hidup asma dan meningkatkan
kontrol gejala. Pasien yang cocok untuk pengobatan ini diberikan percobaan
pengobatan selama 6 bulan untuk menilai respon terapi sebelum keputusan diambil
untuk melanjutkan pengobatan. ?mali!umab hanya dapat diberikan kepada pasienberusia lebih dari 8 tahun dan yang memiliki serum konsentrasi imunoglobulin
kurang dari 2))) $". &entuk yang lebih manjur dari pendekatan anti-
immunoglobulin yang juga memiliki aktiitas penghambatan pada sintesis
immunoglobulin sedang dikembangkan, dan ini dapat digunakan pada pasien
dengan konsentrasi imunoglobulin serum lebih tinggi.
>asil dari analisis retrospektif menunjukkan bah#a pasien dengan tiga jumlah
biomarker tinggi -Fe0?, eosinol darah perifer, dan serum periostin
menunjukkan peningkatan baik dalam hal pengurangan jumlah eksaserbasi
dalam menanggapi omali!umab. 'ata dari sebuah penelitian kecil menunjukkan
bah#a omali!umab juga mungkin bermanfaat pada pasien dengan asma non-alergi,
dengan manfaat dalam hal peningkatan F42. ?leh karena itu, penggunaan serum
imunoglobulin mungkin tidak menjadi penanda yang baik dari respon, dan
lebih kepada, penanda berkaitan dengan in%amasi eosinolik mungkin alternatif
yang lebih baik.
T-helper-2 dan sitokin lain sebagai target baru
Malur sitokn @-helper-( telah menjadi salah satu target utama untuk pengobatan
baru untuk asma *gambar 2+ karena sitokin @-helper-( diekspresikan dalam
submukosa bronkus pasien asma. Malur ini ditandai dengan serangkaian sitokin
tertentu yang meliputi interleukin 6, interleukin
7/24/2019 Pengobatan Baru Untuk Pengobatan Resisten Terhadap Asma Berat
11/19
7el @-helper-2 C'6 @ ditandai oleh produksi interferon , yang memainkan peran
dalam berurusan dengan infeksi intraseluler, terutama irus, dan autoimun. /ktiasi
sel @-helper-2 berlebihan telah dianggap sebagai penghambatan sel @-helper-(,
tetapi baru-baru ini, telah terbukti meningkatkan alergi dan saluran napas
hiperresponsif pada asma. 7el @-helper-2 memediasi peradangan saluran napas
resisten kortikosteroid dan napas hiperresponsif pada tikus, dan sitokin @-helper-2
terkait interleukin2/, dan interleukin 2F telah dilokalisasi dalam saluran udara
penderita asma berat. nterleukin 2 mungkin juga dikaitkan dengan asma
neutrolik.
nterleukin ;; dan timus stroma lymphopoietin adalah dua sitokin yang baru
ditemukan yang dapat dianggap sebagai target masa depan untuk pengobatan
baru. nterleukin ;; merupakan anggota dari keluarga sitokin interleukin-2 dan
inducer dan kemoatractan untuk sel @-helper-(. kspresi interleukin ;;
meningkat pada epitel saluran napas pasien asma. @imus stroma lymphopoietin
adalah sitokin terkait dengan interleukin yang disekresikan oleh sel-sel epitel
saluran napas dan yang mengaktifkan sel dendritik untuk melepaskan kemokin
yang chemoattractant dan mengaktifkan sel @-helper-(. kspresi thymus stromalymphopoietin meningkat pada saluran napas epitel dan lamina propria pasien
asma, terutama yang parah.
7ejauh ini, kebanyakan pendekatan antibodi-selain anti-imunoglobulin - hanya
diuji pada pasien de#asa dengan asma. Fakta bah#a satu penelitian pada anak
dengan asma berat tidak menemukan sejumlah besar dari sitkoin @-helper-( dalam
cairan bilasan broncho aleolar menunjukkan bah#a memblokir sitokin @-helper-(
mungkin tidak akan berguna pada anak dengan asma berat.
Pendekatan anti-interleukin !
nterleukin 6 adalah sitokin @-helper-( yang memiliki peran penting dalam
peradangan saluran napas alergi melalui aktiasi sel @-helper-(, beralih kelas
isotipe sel sintesis imunoglobulin , dan dalam perekrutan sel mast. nterleukin 6
mengikat reseptor E interleukin-6 melalui dua jenis reseptor, tipe dan tipe .
7edangkan tipe reseptor mengikat hanya untuk interleukin 6, tipe reseptor
mengikat kedua interleukin 6 dan interleukin 2;. Pemblokiran jenis reseptor yang
hadir pada berbagai sel menyebabkan penghambatan efek ditransduksi oleh
interleukin 6 dan interleukin 2;. 7ebuah studi dari pascoli!umab, sebuah
antibodi antiinterleukin-6 monoklonal humanised, pada pasien steroid-naQe
dengan asma dihentikan lebih a#al karena tidak ada bukti manfaat klinis yang
dilaporkan *0C@)))(6
7/24/2019 Pengobatan Baru Untuk Pengobatan Resisten Terhadap Asma Berat
12/19
jumlah eksaserbasi asma pada dosis tertinggi pitrakinra *0C@))9)29
7/24/2019 Pengobatan Baru Untuk Pengobatan Resisten Terhadap Asma Berat
13/19
/ntibodi anti-interleukin-2; lainnya, tralokinumab, tidak memperbaiki gejala tetapi
mengakibatkan peningkatan non-signikan dalam F42 dibandingkan dengan
plasebo, dengan kenaikan tertinggi di F42 dilaporkan pada mereka dengan
jumlah dahak interleukin 2; yang terdeteksi.
reseptor homolog %hemoattra%tant diekspresikan pada sel T-helper-2
antagonis
Prostaglandin P'( mengaktifkan -protein coupled reseptor, reseptor homolog
chemoattractant diekspresikan pada sel @-helper-( *CD@h(+, juga
dikenalsebagai reseptor 'P(, yang disajikan pada sel @-helper-( dan eosinol.
/ktiasi reseptor CD@h( pada sel tersebut mengarah ke kemotaksis dari sel-sel
ini. ?leh karena itu, blok reseptor CD@h( mungkin bermanfaat dalam asma, dan
CD@h( antagonis sedang dikembangkan karena alasan ini. Pada indiidu dengan
asma persisten sedang yang tidak pada kortikosteroid inhalasi, antagonis CD@h(
?C)))6
7/24/2019 Pengobatan Baru Untuk Pengobatan Resisten Terhadap Asma Berat
14/19
neutrophilia menginduksi o!on diukur dalam sampel dahak pada pasien tanpa
asma. Pengobatan dengan 7C>
7/24/2019 Pengobatan Baru Untuk Pengobatan Resisten Terhadap Asma Berat
15/19
ketika seluruh kohort dinilai bersama-sama, meskipun a!itromisin secara
signikan meningkatkan skor keseluruhan /sthma Suality of "ife Suestionnaire
*/S"S+. @emuan ini menunjukkan bah#a a!itromisin dapat bermanfaat pada
pasien dengan asma berat non-eosinolik.
/ntibiotik makrolida juga telah diuji sebagai pengobatan tambahan untuk
pengobatan bronkodilator dan kortikosteroid pada pasien dengan eksaserbasi asmaakut. pemberian telitromisin selama 2) hari memperbaiki skor gejala asma dan hari
bebas gejala, bersama-sama dengan peningkatan yang lebih besar dalam F42
pada hari ke2) dibandingkan dengan plasebo. /pakah jenis eksaserbasi asma
ada dalam hal factor penyebab dan respon dan karena itu perbedaan prol
in%amasi responden hingga pengobatan antibiotic masih belum jelas. Peneliti
mengidentikasi bakteri saluran napas bagian ba#ah dengan teknik D0/ 287
ribosom dan melaporkan bah#a pasien dengan asma terus meningkatkan
keragaman bakteri dan beban bakteri yang lebih besar dibandingkan dengan
kontrol sehat tanpa asma. 7elain itu, bukti menunjukkan bah#a fagositosis bakteri
dan sel apoptosis oleh makrofag mungkin terganggu pada pasien dengan asma
berat. Pentingnya temuan ini dalam kaitannya dengan pengobatan antibakteriuntuk meningkatkan kebutuhan kontrol asma harus ditentukan.
Thermoplasty bronkial
@hermoplasty bronkial adalah prosedur bronkoskopik di mana subsegmental
besar pada saluran udara yang dipanaskan sampai 8< T C dengan elektroda
dengan energif rekuensi radio. >al ini biasanya membutuhkan tiga prosedur
bronkoskopik untuk mengobati semua saluran udara besar, dan bukti
menunjukkan bah#a prosedur ini menyebabkan penurunan massa otot polos
saluran napas di lokasi thermoplasty. 'alam sebuah studi, thermoplasty bronchial
mengurangi jumlah eksaserbasi asma berat, dengan peningkatan substansial
dalam kualitas hidup spesik asma dengan pengurangan absen pada sekolahatau kerja karena asma. 0amun, pengobata npalsu juga memiliki efek
menguntungkan pada kualitas langkah-langkah hidup, dan 8: dari pasien yang
menjalani prosedur aktif harus dira#at di rumah sakit selama masa pengobatan.
'alam sebuah studi yang terbuka pada pasien dengan asma berat refrakter,
thermoplasty memperbaiki F42 dan kontrol asma. /pakah asma fenotipe akan
mendapat manfaat besar dari pera#atan ini masih belum jelas, tetapi jika efek
mekanisme menguntungkan menyebabkan penurunan massa otot polos saluran
napas, pasien dengan proses remodeling berlanjut akan sangat menguntungkan.
Endotyping sebagai strategi untuk target pengobatan
Kebanyakan penelitian pengobatan asma telah dikarakteristik pasien berdasarkankeparahan asma, namun studi meningkat potensial pengobatan baru yang
termasuk kriteria yang lebih baik menentukan asma. Khasiat pengobatan baru akan
tergantung sebagian pada ketelitian dimana pasien dapat endotyped untuk
pengobatan khusus yang dinilai. ndotyping telah terbatas pada pengukuran
seperti eosinol sputum, dihembuskan napas penanda seperti oksida nitrat, dan
mediator dalam darah seperti serum periostin atau eosinol darah. &iomarker
seperti membangkitkan Fe0? dan serum imunoglobulin tampaknya untuk
7/24/2019 Pengobatan Baru Untuk Pengobatan Resisten Terhadap Asma Berat
16/19
membedakan asma berat dari asma tidak berat pada anak-anak tetapi tidak pada
orang de#asa. kelompok ahli baru-baru ini diselenggarakan oleh 0ational nstitutes
of >ealth melakukan pencarian komprehensif dari literatur ilmiah dan menyarankan
bah#a hanya satu skrining ukuran-multiallergen untuk menentukan atopi sebagai
rekomendasi hasil inti asma. Mumlah darah eosinol, Fe0?, eosinol sputum,
leukotrien kemih, dan total dan alergen imunoglobulin spesik yang
direkomendasikan sebagai langkah tambahan. Feno dapat digunakan untuk
mendeteksi peradangan saluran napas eosinolik, memprediksi sensitiitas dan
keperluan pengobatan kortikosteroid, dan mungkin untuk mendeteksi
ketidakpatuhan pengobatan kortikosteroid. konsentrasi tinggi Feno mungkin
memprediksi pasien yang akan merespon baik pada pengobatan anti-imunoglobulin
dalam hal pengurangan angka eksaserbasi.() 7elain itu, konsentrasi tinggi Feno
mengidentikasi pasien dengan asma parah yang dikarakteristikkan dengan jumlah
obstruksi aliran udara dan hiperin%asi tertinggi dan penggunaan paling sering pada
pera#atan darurat.
7putum eosinol dan serum periostin dapat menentukan himpunan bagian dari
pasien yang mungkin merespon dengan baik untuk beberapa pengobatan sepertipendekatan anti-@-helper-( dengan antibody anti-interleukin-< atau antibodi anti-
interleukin-2;. Penggunaan @-helper-( ditandai dari sel epitel saluran napas yang
dapat digunakan untuk mengidentikasi pasien yang akan merespon pada
pengobatan dengan kortikosteroid inhalasi1 konsentrasi hembusan napas oksida
nitrat *0?+ dapat digunakan sebagai penanda untuk terapi yang lebih responsif
pada pengobatan dengan kortikosteroid inhalasi. 7erum periostin adalah biomarker
menjanjikan yang bisa menggantikan penggunaan ekspresi sel epitel pada sitokin @-
helper-(, dan berhubungan dengan saluran napas eosinophilia.69 Penurunan angka
eksaserbasi sebagai hasil pengobatan dengan omali!umab pada pasien alergi berat
dengan asma adalah terbaik pada pasien dengan konsentrasi tinggi Fe0?,
eosinolia darah, dan serum periostin. 0amun, beberapa biomarker menjanjikanada untuk pasien non-eosinolik dan pasien asma dengan sel @-helper-( konsentrasi
rendah, yang biasanya dikaitkan dengan asma neutrophilic dan insensitie
kortikosteroid. >anya @-helper-( rendah endotype adalah prediktor tidak ada atau
buruknya respon corticosteroids inhalasi.(< Pasien dengan jumlah eosinol rendah
dan konsentrasi Feno rendah menguntungkan pada pengobatan dengan makrolida
pada penurunan eksaserbasi dan episode infektif untuk asma.(( >anya beberapa
gen yang menegaskan efek obat asma telah diidentikasi sejauh ini. &iomarker
lebih dialidasi dalam endotyping asma diperlukan.
7/24/2019 Pengobatan Baru Untuk Pengobatan Resisten Terhadap Asma Berat
17/19
&agan ;. $sulan jalur manajemen dengan pengobatan baru, dengan fokus pada karakteristik dan biomarkerC7Uinhaled corticosteroids. "/&/Ulongacting -adrenergic agonist. "/=/Ulongacting muscarinic antagonist.Fe0?Unitric oJide in eJhaled breath. gUimmunoglobulin . "Uinterleukin. =/PKUmitogen-actiated proteinkinase
Pendekatan system biologi
&anyak mekanisme yang belum ditemukan mungkin mendasari karakteristik asma
berat *panel+. Karakteristik ini mungkin menentukan endotype akhir dari pasien
dengan asma berat, yang sangat membutuhkan pengobatan efektif baru. @ingginyadata biologis yang dimasukkan telah meningkatkan pemahaman tentang jaringan
regulasi biologis, yang terbuat dari protein, D0/, dan metabolit. &anyak peneliti
memprediksi bah#a mekanisme patosiologi yang mendasari asma terdiri dari
berbagai jenis interaksi komponen molekuler dan seluler melalui jaringan yang
kompleks dalam berbagai modus dinamis. nteraksi ini akan mempengaruhi proses
biologis yang terlibat dalam peradangan, imunitas, siklus sel, apoptosis, dan
metabolisme, yang perlu dikaitkan dengan ekspresi klinis dan fenotipik asma.
/nalisis klinis, siologis, dan tinggi-akses data dari genomik, transcriptomic,
lipidomic, dan studi proteomik akan memberikan representasi endotypic lebih
kompleks dan lebih akurat dari pasien. 7elain itu, mekanisme epigenetik seperti
metilasi '0/, modikasi histon, dan microD0/s dapat memodulasi efek lingkungan,seperti polusi lalu lintas jalan dan merokok, untuk mempengaruhi pengembangan
pada asma, tanpa perubahan urutan nukleotida. Pendekatan ini sedang diusulkan
dalam Dekomendasi &iomarker Penyakit Pernapasan *$&?PD'+ proyek *didanai
oleh nnoatie =edicines nitiatie+. 'alam proyek ini, upaya-upaya besar telah
dilakukan untuk menyiapkan metode yang diperlukan untuk menerapkan sistem
biologi untuk asma. /nalisis dan pengolahan data omics telah diatur dengan
metode bioinformatika khusus. &anyak tantangan perlu diatasi termasuk organisasi
7/24/2019 Pengobatan Baru Untuk Pengobatan Resisten Terhadap Asma Berat
18/19
biologis multiskala kompleks molekul, genetik, proteomik, seluler, organ, dan data
tingkat seluruh organisme yang perlu metode matematika dan komputasi untuk
pemodelan proses patosiologi dan biokimia asma.
7trategi pencarian dan kriteria seleksi
Penulis mencari Pub=ed untuk penelitian peer-reie# diterbitkan dalam bahasa
nggris antara 2 Manuari ())N, dan 2 Muni ()2;, dengan menggunakan istilahpencarian Vpengobatan asma baruV, Vasma beratV, Vbiomarker dan asmaV, dan
Vpengobatan antisitokinV . Pencarian ini dilengkapi akumulasi publikasi yang
penulis telah mengumpulkan dengan keterlibatannya dalam penelitian asma dan
pengobatan selama () tahun terakhir.
7trategi pengobatan sekarang dan masa depan
&eberapa target yang ada fokus yang pada jalur yang terkait dengan atau
ketergantungan pada sel @-helper-(, dan jalur ini mungkin hanya merupakan
sebagian dari pasien dengan asma berat. =eskipun analisis karakteristik asma
berat menunjukkan bah#a jalur lain harus dipertimbangkan, beberapa targetsedang diselidiki. 7elain itu, tingginya biaya pengembangan obat mungkin
mengakibatkan keengganan inestor untuk senya#a yang hanya akan
menguntungkan sekelompok kecil pasien yang sangat phenotyped. 7alah satu
keuntungan dari omics adalah identikasi target lebih molekuler untuk penyakit ini.
Pendekatan baru ini akan mengubah kerangka bisnis pengembangan obat untuk
asma dan penyakit kompleks umum lainnya dengan penemuan popular yang
dilakukan pada semua pasien asma untuk menemukan target obat yang sangat
spesik hanya pada sebagian dari populasi asma.
Karena pengobatan baru akan ditargetkan pada pasien yang memiliki asma parah,
pasien ini pertama harus dinilai untuk mengkonrmasi diagnosis, dan untuk
memaksimalkan manfaat dari penanganan yang tepat. Pengelolaan ketidaksamaan
pengobatan dan komorbiditas, seperti re%uks gastro-esofagus, apnea tidur
obstruktif, dan rhinosinusitis, merupakan aspek yang sangat penting dari
manajemen pasien. Peningkatan bertahap dalam penanganan asma adalah
pendekatan terapi yang biasa dianjurkan dalam pedoman asma. 'enisi asma yang
parah tergantung pada tidak responnya kepada jumlah tertinggi pengobatan yang
diberikan kepada pasien pada langkah empat dan lima pedoman 0/. 7etiap
pengobatan yang ditargetkan mungkin akan ditambahkan ke pengobatan pasien
yang telah berlangsung, dosis tinggi biasanya kortikosteroid inhalasi dan -
adrenergik agonis longacting dengan atau tanpa kortikosteroid oral. 'i masa depan,
biomarker memprediksi respon terhadap pengobatan akan membentuk bagian
penting dari penilaian pasien sehingga pengobatan yang ditargetkan tepat dapat
direkomendasikan. pengobatan baru seperti antiinterleukin < mungkin bermanfaat
pada pasien dengan bukti in%amasi eosinolik biasanya dibentuk oleh adanya
eosinol sputum pada ;: atau lebih. Karena kortikosteroid akan tetap menjadi
tulang punggung pengobatan untuk pasien tersebut, cara untuk meningkatkan efek
terapi kortikosteroid dengan membalik insensitif kortikosteroid harus diselidiki.
=eskipun terlalu dini untuk memprediksi bagaimana pendekatan kami untuk
pengelolaan pasien dengan asma berat dengan pengobatan baru yang akan
7/24/2019 Pengobatan Baru Untuk Pengobatan Resisten Terhadap Asma Berat
19/19
berkembang, gambar ; menunjukkan pendekatan potensial berdasarkan
pengetahuan yang sangat jarang. =eskipun skema ini tidak dapat digunakan untuk
praktek saat ini, keuntungan dari pertama membangun karakteristik yang paling
penting dari pasien dengan asma berat dan penggunaan terbatas biomarker
prediksi untuk respon pengobatan yang jelas. &anyak pekerjaan yang diperlukan
dalam hal endotyping lebih tepat dan relean dari pasien, dan pengobatan yang
lebih bertarget diperlukan. Kemampuan untuk pasien endotype dengan asma berat
akan memungkinkan untuk cara yang lebih tepat dan rasional mendapatkan
pengobatan khusus ini untuk pasien indiidu1 ini akan menjadi langkah pertama
menuju obat pribadi. @antangan memberikan manfaat obat pribadi kepada pasien
tetap tinggi, tapi ini tetap satu-satunya cara bah#a obat yang tepat akan diberikan
kepada pasien yang tepat.
Recommended