View
234
Download
5
Category
Preview:
Citation preview
Penuaan dan Kematian Sel
ASHFAR KURNIA
Departemen Biokimia FKUI
Penuaan Sel -Karena aktifitas sel menurun
-Stress oksidatif di dalam sel merupakan penyebab
proses aging
-Mitokondria yang menghasilkan ROS (reactive oxygen spescies) memegang peranan dalam proses aging suatu organisma
- Superoksida dgn konsentrasi tertentu dapat menurunkan daya tahan hidup organisme invertebrata
-Pada mamalia, pemberian antioksidan, terbukti dapat mencegah disfungsi organ2.
-Penurunan aktifitas OXPHOS (Oxydative Phosphorylation) menyebabkan penuan sel
Akumulasi mutasi mtDNA yg meningkat sejalan dengan bertambahnya umur, juga dapat mempercepat penuaan sel
-Selama penuaan terjadi perpendekan telomer pada berbagai jaringan.Hal ini di modulasi oleh adanya stres oksidatif akibat terakumulasinya radikal bebas di dalam sel.
- Telomer merupakan elemen berulang yg berlokasi pada tiap ujung kromosom dari sel eukariota
-Panjang telomer pada manusia
5 10 kb
- Fungsi dari telomer adalah untuk menutup ujung kromosom, sehingga mencegah DNA terbuka, yang dapat menyebabkan kerusakan DNA, bersatunya kromosom2 dan ketidakstabilan kromosom - Disebabkan oleh end-replication problem dari DNA polimerase, telomer memendek 50 100 pb pada tiap pembelahan sel
-Ketika telomer mencapai panjang yg kritis, menyebabkan fungsi dari telomer tidak optimal. Hal ini menginduksi penuaan sel, yang ditandai oleh adanya gangguan pertumbuhan secara permanent
Tanda-tanda eksternal penuaan:
* Kulit
- kehilangan lapisan lemak dan kelenjar minyak, shg
menjadikan kulit keriput, dan elastisitas menurun.
- sensitif terhadap suhu yang ekstrim
- deposit pigmen melanin
* Rambut
-kehilangan pigmen, dan memutih
* Kuku
- Menebal, karena aliran darah pd jaringan connective tsb berkurang.
APOPTOSIS
Kematian sel terprogram
Homeostasis
Bahasa Yunani Kuno : apoptosis
gugur
TANDA-TANDA APOPTOSIS
Sitoplasma : Membulat, kehilangan kontak, mengkerut
RE dilatasi
Sisterna membengkak vesikel & vakuola
Nukleus : Kromatin
Plasma Membran : Ikatan antar sel lepas
Zat dari beberapa bagian membran keluar
Perubahan Ultrastruktur Selama Apoptosis (Molecular Biology of the Cell, Lodish et al, 2000)
Sel mengkerut
Kromatin memadat & terfragmentasi
Nukleus kondensasi
Membran membengkak
Fagositosis
Badan Apoptotik
Sel fagosit
APOPTOSIS
Sel mengkerut
Fragmentasi
Membran plasma intak
Isi sel terselubung
Respon inflamasi tak ada
NEKROSIS
Sel membengkak
Disintegrasi acak
Membran plasma robek
Kebocoran isi sel
Respon inflamasi
APOPTOSIS vs NEKROSIS
JALUR APOPTOSIS
Jalur Ekstrinsik
Jalur Intrinsik
Pemicu lain :
ROS (reactive oxygen species)
Superoksida (O2-)
H2O2
JALUR UTAMA APOPTOSIS
Jalur Ekstrinsik reseptor
Fas
Tumor Necrosis Factor Receptor 1 (TNF-R 1)
Jalur Intrinsik mitokondria
Protein keluarga Bcl-2
Jalur Ekstrinsik Fas
A. Fas reseptor dengan death domain (DD) intraseluler
B. , Fas+ligand DD aktifikatan dgn FADD (Fas-asosiated death domain)
C. DED (death effector domain) basosiasi dgn procaspase-8aktif caspase cascade
Tumor Necrosis Factor (TNF)
+
TNF-Receptor
DD + TRADD (TNFR-assosiated death domain)
Asosiasi dgn FADD
Procaspase-8 aktif
Types of apoptosis Mitochondria are merely amplifiers of an already existing signal
Mitochondria are the central
decision maker
PROTEIN Bcl-2
Berperan dalam proses apoptosis
Proto-onkogen
Onkogen
4 domain Bcl-2 homolog : BH1
BH2
BH3
BH4
TIGA KELOMPOK Bcl-2
Protein anti-apoptosis
Domain BH lengkap
Bcl-2, Bcl-xL
Protein pro-apoptosis
Domain BH tak lengkap
Bax, Bak, Bad, Bid, Bik, Bim
MEKANISME AKSI Bcl-2
1. Pembentukan pori-pori
2. Heterodimerisasi protein pro- & anti- apoptosis
3. Regulasi caspase melalui adaptor
4. Interaksi dengan protein mitokondria lain
5. Oligomerisasi membentuk kanal ion selektif lemah
Mekanisme Kerja Protein Keluarga Bcl-2 pada Mitokondria
CASPASE
Cystein Aspertyl-specific Protease
caspase inisiator
caspase eksekutor
apoptosis
CASPASE INISIATOR
Jalur Ekstrinsik :
Caspase-8
Caspase-10
Jalur Intrisik :
Caspase-9
TIGA KELAS CASPASE
Caspase Inisiator prodomain panjang
DED (caspase-8, caspase-10)
CARD (caspase-2, caspase-9)
Caspase Eksekutor/Efektor prodomain pendek
Caspase-3, caspase-6, caspase-7
Caspase lain maturasi sitokin
Caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-11, caspase-12, caspase-14
Apoptosis Signaling Pathway
Role of p53 in Apoptosis
1. p53 induces apoptosis through transcriptional activation of proapoptotic genes, such as Puma, Noxa, p53AIP, Bax, Apaf-1, etc.
2. It can also directly induce apoptosis by localizing to mitochondria via interaction with Bcl-2 family protein.
p53 in DNA Repair and Apoptosis
Tumor Suppressor Genes
Tumor-suppressor genes, function like brakes, keep cell numbers down, either by:
1. Inhibiting progress through the cell cycle and thereby preventing cell birth, or
2. Promoting apoptosis
When cellular tumor suppressor genes are rendered non-functional through mutation, the cell becomes malignant. Example: pRb, p53, and p16INK4a.
Terima kasih
Recommended