Presente y futuro de la epidemiología de los … · Plan de minimización de riesgos Notificación...

Presente y futuro de la epidemiología de los

medicamentos en EspañaFrancisco J de Abajo

Unidad de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Príncipe de Asturias.

Dpto. de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Alcalá.

Co-director de BIFAP. AEMPS

X ENCUENTRO DE LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA ESPAÑOLA:EL FUTURO DE LA INVESTIGACIÓN FARMACÉUTICA

UIMP. Palacio de la Magdalena. SANTANDER, 8-10 DE SEPTIEMBRE

Sinopsis• Farmacoepidemiología (Epidemiología del

medicamento)– Definición

• ¿Por qué necesitamos la farmacoepidemiología?

• Aplicaciones de la farmacoepidemiología• El futuro de la farmacoepidemiología

• Ciencia que utiliza el razonamiento y método epidemiológicos para el estudio del uso y los efectos del uso de los medicamentos en las poblaciones

Farmacoepidemiología

• Estudio del uso de los medicamentos– Cuanto y cómo se utilizan– Determinantes del uso

• Estudio de los efectos del uso– Efectos adversos

• Farmacovigilancia– Efectos beneficiosos

• Estudios de efectividad

Farmacoepidemiología

• Farmacología clínicaContenido

• EpidemiologíaMétodo

Farmacoepidemiología

1ª: 1986 1ª: 1988

1ª: 1983 1993

• ¿Por qué necesitamos de la farmacoepidemiología?– ¿Por qué necesitamos estudiar el

medicamento en las poblaciones?– Proyección social del medicamento– Problema de la relación causal solo puede

abordarse desde el razonamiento probabilístico

Farmacoepidemiología

+ 33%

Fuente: Observatorio del uso de medicamentos – AEMPS http://www.agemed.ehttp://www.agemed.es/profHumana/observatorio/docs/antibioticos.pdf

Amoxicilina Amoxiclav

De Abajo et al. Acute and clinically relevant drug-induced liver injury: a population based case-control study. Br J Clin Pharmacol 2004; 58: 71-80

Hepatitis aguda grave atribuible a amoxiclav en España

400-500 casos anuales

Primera causa de ingreso hospitalario por hepatitis medicamentosa en España

Andrade RJ, Lucena MI, Fernández MC et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenterology 2005; 129: 512-521

Campaña 2006

Campaña 2007

USO DE ANTIBIÓTICOS EN EL SNS

• ¿Por qué necesitamos de la farmacoepidemiología?– Proyección social del medicamento– Problema de la relación causal sólo puede

abordarse desde el razonamiento probabilístico

Farmacoepidemiología

Relación de causalidad 1

Modelo Determinista Monocausal

Causa EfectoNecesaria

Suficiente Específico

Trat

No Trat

Curación No curación

10

10

10

10

0

0

Modelo Determinista Monocausal

• Las observaciones individuales son suficientes para determinar las causas de las enfermedades y para determinar los tratamientos de las mismas

Modelo Determinista Monocausal

• “Sólo hay que afanarse en identificar las causas primarias de las enfermedades”

Claude Bernard, 1865

Pierre-Charles-Alexandre Louis• Cuando no es esperable un

resultado de “todo o nada” las experiencias individuales no son base suficiente para extraer un conocimiento riguroso, y la única solución es calcular la probabilidad de éxito o de fracaso y comparar las diferentes alternativas

• Francia, 1833– Se importaron 42

millones de sanguijuelas

– Se extrajeron 5 millones de litros de sangre

La sangría era el método más aceptado para el tratamiento de enfermedades febriles (inflamatorias) hasta la segunda mitad del siglo XIX

Pierre-Charles-Alexandre Louis• En su estudio analizó a 77 pacientes con

neumonía a los que se les practicó la sangría y los dividió en dos grupos: aquellos a los que se les practicó en los primeros cuatro días (41 pacientes) y aquellos a los que se les practicó entre el quinto y el noveno día (36 pacientes), que eran comparables en cuanto a su edad media (41 y 38 años), síntomas y comienzo de la enfermedad. La tasa de muerte fue respectivamente del 44% y del 25%

“Researches sur les effects de la saignée dans quelques maladies inflammatoires et sur l action de l emétique et des vesicatoires dans la pneumonie”, 1835

El “método numérico”• Por ejemplo, en el caso de una epidemia,

supongamos que quinientos enfermos, tomados de forma indiscriminada, se someten a un determinado tratamiento y que otros quinientos, seleccionados de la misma manera, son tratados de un modo diferente; si la mortalidad es mayorentre los primeros que entre los segundos, ¿no deberíamos concluir que el tratamiento fue menos apropiado o menos eficaz en la primera clase que en la segunda? Es inevitable, porque con un número tan grande las condiciones serán similares, y todo será igual, haciendo que la conclusión sea rigurosa”

Modelo Multicausal

Causa Efecto2

Efecto3

Efecto1

Causa2

Causa1

Causa3

Efecto

Relación de causalidad 2

Causa1 + Causa2 + Causa3 Efecto

Relación de causalidad 3

A

B

C A

D

E A

F

C

Causa Necesaria

Causa componente

Causa Suficiente I

Causa Suficiente II

Causa Suficiente III

Relación de causalidad 4

• ¿Cómo sabemos si E es una causa de la enfermedad en estudio?– Contar

• La frecuencia (probabilidad) de la enfermedad en presencia de dicho factor

– Comparar• Con la frecuencia (probabilidad) de la enfermedad

en ausencia de dicho factor

Dos problemas a resolver• La “comparabilidad” de los grupos de

comparación– Minimizar los errores sistemáticos

• Extrapolación de los resultados a los sujetos que formaron parte del ensayo– Controlar los errores de muestreo o aleatorios

Método epidemiológico• Validez (interna)

– Control del error sistemático• Precisión

– Control del error de muestreo o aleatorio

Precisión

Validez (interna)

Población diana Población a la que se desearían extrapolar los resultados

MuestraCuantificación

Población fuente o de estudioCriterios de seleccióndel estudio

Validez externa

Tipos de estudios • Experimentales

– El investigador interviene en la asignación de la variable cuyo efecto se quiere medir

• El ensayo clínico

• Observacionales– El investigador no interviene, solo selecciona

a la población objeto de estudio, la divide en grupos y se limita a observar lo que acontece

• Estudios de cohorte• Estudios de casos y controles• Estudios de corte transversal

Tipos de estudios según la selección de los sujetos

• Estudio de cohorte/Ensayo clínico– Los sujetos se seleccionan en función de la exposición al

factor de interés

Factor Enfermedad

• Estudio de casos y controles– Los sujetos se seleccionan según la enfermedad

Factor Enfermedad

• Estudio de corte transversal (de prevalencia)

Aplicaciones de la farmacoepidemiología

• Evaluar el uso y sus determinantes– Hábitos de prescripción– Cumplimiento– Uso fuera de indicación (vgr. en niños)– Factores culturales y sociales

• Evaluar la efectividad de los medicamentos– La eficacia del medicamento en condiciones reales de

uso• Evaluar la eficiencia (farmacoeconomía)• Evaluar la seguridad de los medicamentos

(farmacovigilancia)

Farmacovigilancia

• Es la actividad de salud pública que tiene por objetivo la identificación, cuantificación, evaluación y prevención de los riesgos asociados al uso de los medicamentos una vez comercializados

RD 1344/2007

Farmacovigilancia

Toxicología

Farmacología básica

Farmacoepidemiología

Farmacología clínica

Casos clínicos

Sociología Psicología Política

LA TARJETA AMARILLA:

Formulario de notificación de sospechas de RA del SEFV

2009:

25 años del SEFV

Modelos en FarmacovigilanciaVisión clásica: el modelo reactivo

Profesionales Sanitarios

RA notificadas

Datos de consumo: tasas de notificación

Decisiones reguladoras Estudios epidemiológicos

Medicamentos Reacciones adversas

Compañías farmacéuticas

Autoridades competentes

RA sospechadas

JAMA 2004; 292: 2647

Modelos en FarmacovigilanciaVisión moderna: el modelo proactivo

Decisiones reguladoras

Medicamentos Reacciones adversas

Plan de gestión de riesgos

Especificaciones de seguridad

Plan de farmacovigilancia

Plan de minimización de riesgos

Notificación espontánea Estudios epidemiológicos

Problemas de la farmacoepidemiología

• Los efectos que interesan son normalmente de baja frecuencia (graves) y a veces requieren exposiciones prolongadas– Se requieren miles, decenas de miles o centenares

de miles de pacientes– Los diseños experimentales suelen ser inviables– El factor limitante es la selección de los pacientes

• Históricamente se han preferido los diseños de tipo caso-control

Fuentes de información 1• Abordaje tradicional: Estudios de campo

– Registros en papel– Entrevistas a los pacientes

• Coste elevado– Tiempo (años)– Recursos– Dinero

Fuentes de información 2• Una alternativa más eficiente: Utilizar

datos pre-existentes que estén agregados en un lugar (es) accesible (s)– Bases de datos sanitarias automatizadas

• De enlace (record linkage)• Integrales

Identificador únicoPrescripciones Diagnósticos

hospitalarios

Record Linkage

Médico general

Prescripciones

Diagnósticos

Especialistas

Hospitalizaciones

Demográficos

Exploraciones

Muerte

Hábitos

Bases de datos• EE.UU.

– “Claims databases”• Canadá

– “Record linkage databases”• Reino Unido

– Bases de datos integrales (GPRD, THIN)• Holanda

– Bases de datos integrales (IPCI), Mondriaan

BIFAP: Base de datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en Atención Primaria

Desde 2003…

BIFAPEs una Base de datos informatizada que contiene información aportada por médicos de atención primaria del Sistema Nacional de Salud con la finalidad de realizar estudios farmacoepidemiológicos, especialmente los relacionados con la seguridad de los medicamentos (farmacovigilancia)

Comunidades Autónomas queparticipan en el proyecto

• Aragón*, Asturias, Canarias, Cantabria*, Castilla y León, La Rioja, Murcia, Navarra*, Madrid

*Con convenio firmado

Financiación• La AEMPS financia íntegramente el

proyecto BIFAP• Ha recibido financiación para proyectos

específicos – FIS

• Hemorragia digestiva alta (2005-2006)• Enfermedad aterotrombótica (2008-2010)

– Comisión Europea (EU-PROTECT)• Nuevas metodologías en farmacovigilancia

– European Centre for Disease Control• Seguridad de las vacunas (VAESCO)

www.bifap.org

SOCIEDADES CIENTÍFICAS QUE APOYAN BIFAP

ComunidadTotal

Colaboradores Med. Familia PediatrasARAGON 38 32 6ASTURIAS 98 85 13CANTABRIA 97 82 15CASTILLA Y LEON 12 11 1LA RIOJA 42 34 8MADRID 675 568 107MURCIA 79 71 8

NAVARRA 69 51 18

Total 1180 (100%) 991 (84%) 189 (16%)

Colaboradores activos de BIFAPDistribución por CC.AA (2009)

Cobertura poblacional BIFAP Distribución por CC.AA (2009)

Pacientes con información válida

BIFAPPoblación INE

(2008)Cobertura

BIFAPARAGÓN 91.014 1.326.918 6,9%ASTURIAS 282.605 1.080.138 26,2%CANTABRIA 219.548 582.138 37,7%CASTILLA Y LEÓN 38.837 2.557.330 1,5%

LA RIOJA 113.151 317.501 35,6%MADRID 1.867.886 6.271.638 29,8%MURCIA 237.426 1.426.109 16,6%NAVARRA 137.130 620.377 22,1%Población BIFAP 3.180.161 21.546.227 14,8%

Población Total España 46.157.822 6,9%

Males Females Total

0-27 días 43689 42048 85,73728 d-< 2 años 41,865 39,864 81,729≥ 2 – < 7 años 70,331 66,256 136,587≥ 7 – < 12 años 69,632 65,869 135,501≥ 12 - < 18 años 95,376 92,575 187,951≥ 18 - < 45 años 692,951 770,794 1,463,745≥ 45 - <65 años 301,843 332,129 633,972

65 + años 177,550 277,359 454,909

Total 1.493.237 1.686.924 3.180.161

Población de BIFAP por sexo y edad

Males Females Total

0-27 days 43689 42048 85,73728 d-< 2 years 41,865 39,864 81,729≥ 2 – < 7 years 70,331 66,256 136,587≥ 7 – < 12 years 69,632 65,869 135,501

≥ 12 - < 18 95,376 92,575 187,951≥ 18 - < 45 692,951 770,794 1,463,745≥ 45 - <65 301,843 332,129 633,972

65 + 177,550 277,359 454,909Total 1,493,237 1,686,924 3.180.161

Población de BIFAP por sexo y edad

11.526.376 años-persona

Población BIFAP en edad pediátrica*

Males Females Total0-27 days 43.869 42.048 85.917

28 days - < 2 years 41.865 39.864 81.729> = 2 - < 7 years 70.331 66.256 136.587> = 7 -< 12 years 69.632 65.869 135.501> =12 - < 18 years 95.376 92.575 187.951

Total 321.073 306.612 627.685

2.140.534 años-persona

Estudios en BIFAP• Estudios de utilización de medicamentos.

– Uso de medicamentos en pediatría • Antibióticos, procinéticos

– Prevalencia de uso de fármacos en prevención secundaria tras un IAM.

• Análisis de señales generadas por notificación espontánea (SEFV)– Incidencia de meningioma en usuarios de acetato

de ciproterona

• Estudio de asociaciones fármaco-sospecha de reacción adversa.– Hemorragia digestiva alta y medicamentos– Infarto agudo de miocardio y medicamentos– Ictus y medicamentos– Fracturas y medicamentos – Neumonías y medicamentos

• Incidencia de enfermedades– Tasas basales de 12 enfermedades que podrían estar

asociadas a la administración de vacunas• Análisis casos observados / casos esperados

Estudios en BIFAP

Proyectos colaborativos internacionales• Proyecto TEDDY (Task-force in Europe for drug

development for the young). – Análisis de la utilización de medicamentos en edad pediátrica.

• Análisis del uso de antibióticos en edad pediátrica• VAESCO (financiado por el ECDC)

– 7 países (8 bases de datos: 5 hospitalarias y 3 de AP)– Tasas basales de incidencia de acontecimientos ligados a la

vacunación antigripal• RIACE (Instituto Mario Negri)

– Pacientes con IAM/SCA: factores de riesgo, tratamientos y desenlace

• Innovative Medicines Initiative (IMI). Participación en el proyecto EU-PROTECT, liderado por la EMEA y financiado por la Comisión Europea que tiene por objetivo evaluar nuevas metodologías en farmacovigilancia (5 años)

• Interoperabilidad de las fuentes de información– IMI-PROTECT– VAESCO– EU-ADR

• Redes de investigación– ENCePP

Futuro de la farmacoepidemiología

Periodo: 2009-2014

Database 1

Database 2

Database 3

Database 4

Database 5

Database 6

Database 7

5 Adverse event-Drug Pairs

•Antidepressants/BDZ and hip fracture •CCB and cancer•Antibiotics and liver injury•Antiepileptics and sucidality•β-agonists and AMI

Consistencies

Discrepancies

Interoperability

Pooling results

Guidance

PROTECT - EU• Otros objetivos:

– Estudios de utilización de medicamentos– Métodos de ajuste– Generación de señales

• Comparación métodos de medidas de desproprocionalidad• Generación de señales de bases de datos clínicas

automatizadas

– Métodos para la notificación de consumidores– Cuantificación y representación gráfica de la relación

beneficio-riesgo– Formación en farmacoepidemiología y

farmacovigilancia

• Interoperabilidad de las fuentes de información– IMI-PROTECT– VAESCO– EU-ADR

• Redes de investigación– ENCePP

Futuro de la farmacoepidemiología

ENCePP today - 2009• 88 organizaciones

“miembro”

• En 21 países europeos

Objetivo: Garantizar la realización de estudios independientes (Código de conducta – Sello Encepp)

• Interoperabilidad de las fuentes de información– IMI-PROTECT– VAESCO– EU-ADR

• Redes de investigación– ENCePP

• Nuevos métodos de ajuste para mejorar la validez de los resultados

Futuro de la farmacoepidemiología

• Interoperabilidad de las fuentes de información– IMI-PROTECT– VAESCO– EU-ADR

• Redes de investigación– ENCePP

• Nuevos métodos de ajuste para mejorar la validez de los resultados

• El enfoque translacional– Eudragene, RegiSCAR

Futuro de la farmacoepidemiología

PIELenRed• Registro de casos de NET/SSJ, Pustulosis y

Síndrome DRESS– Controles poblacionales de BIFAP

• Asociaciones con medicamentos• Efectividad de las medidas terapéuticas

– Mortalidad, secuelas• Repercusión a largo plazo de la enfermedad• Mecanismos patogénicos• Identificación de marcadores biológicos (vgr.

Genéticos)

• Consorcio– Hospital Universitario La Paz– Hospital Universitario de Getafe– Hospital Universitario PH-Majadahonda– Hospital Universitario Príncipe de Asturias

• Red de todos los hospitales en la CAM• Otros hospitales de otras CC.AA.• Integración en RegiSCAR

PIELenRed

Subvencionado por

La parábola de los ciegos (Brueghel) “Sólo la desgracia cabe esperar cuando

un ciego guía a otro ciego”

La farmacoepidemiología es hoy día un instrumento imprescindible para orientar de forma inteligente las decisiones clínicas y de salud pública que

conciernen al uso de los medicamentos