Principes et intérêts de la méta-analyse

Méta-analyses : les lire et les comprendre

Michel Cucherat

Lyon

Un essai de grande taille (1000 patients) montre bien l’efficacité du traitement

2 essais– le premier mené en Europe de l’Est est concluant– le second réalisé aux USA est non concluant

3 essais ont été réalisés pour évaluer le même traitement ils sont tous négatifs conclusion : ce traitement n’a pas d’efficacité

Définition

Synthèse des résultats d'essais cliniques répondant à une même question thérapeutique

Synthèse quantifiée– quantification de la taille de l'effet du traitement

Synthèse rigoureuse et non arbitraire– sélection des essais sur leur qualité méthodologique et non pas sur

leur résultat

Synthèses exhaustive– essais publiés et non publiés

Justification des principes fondamentaux de la méta-analyse

Synthèse quantifiée Synthèse non arbitraire Synthèse rigoureuse Synthèse exhaustive

Nb depatients

Mortalitégrp trt

Mortalitégrp controle

P

Essai 1 56 6.9% 5.2% NS

Essai 2 100 6.0% 2.0% NS

Essai 3 395 2.5% 6.5% NS

Essai 4 52 4.3% 17.2% NS

Essai 5 103 4.2% 3.5% NS

Essai 6 301 1.9% 7.3% p<0.05

Analyse intuitive d'un tableau de résultats d'essais

Conclusion en faveur de l'efficacité

S'appuie sur les résultats significatifs– un seul, mais essai parmi les deux plus grands

Les résultats non significatifs– sont expliqués par un manque de puissance

Conclusion en défaveur de l'efficacité

La majorité des essais sont non significatifs Un seul essai est significatif

– rejeté en argumentant le risque alpha– probabilité de 5% que le résultat soit dû au hasard

Non prise en compte du manque de puissance des essais non significatifs

T étudié Placebo p RR

Essai A 20%

20/100 30%

30/100 NS 0.67

Essai B 20%

200/1000 30%

300/1000 p<0.01 0.67

Solution ...

La taille de l'effet est plus informatif que la conclusion binaire significatif / non significatif

Synthèse quantifiée Synthèse non arbitraire Synthèse rigoureuse Synthèse exhaustive

Fréquence de citation en fonction des résultats

Hypocholestérolémiants, Ravnskov, BMJ 1992 Nombre de citations par an

– résultats favorable (n=14) 40– résultats non favorables (n=10) 7.4– résultats favorable dans une

grande revue (n=8) 61

Fréquence de citation en fonction des résultats (2)

2 essais publié dans le JAMA Fréquence de citation dans les années suivant la

publication 1er 2ème 3éme 4éme– LRC, favorable 109 121 202 180– Miettinen, non favorable 6 5 3

Synthèse quantifiée Synthèse non arbitraire Synthèse rigoureuse Synthèse exhaustive

Qualité des essais

La méta-analyse n'est pas une méthode magique– elle n'améliore pas la qualité des études qu'elle regroupe

Études potentiellement

biaisées

MA potentiellement

biaisée

Méta-analyse d'études d'observation

Les études d'observation ne contrôlent pas tous les biais Échelle de niveau de preuve

– étude d'observation < essai randomisé

La méta-analyse n'améliore pas la qualité des études Une méta-analyse d'études d'observations n'est pas

comparable à une MA d'essais randomisés

Exemple : bêta-carotène et mortalité cardiovasculaire

Synthèse quantifiée Synthèse non arbitraire Synthèse rigoureuse Synthèse exhaustive

Publication sélective des essais en fonction du résultat

Les essais positifs sont plus facilement publiés que les négatifs

Différence significative

Différence significative

Différencenon-significative

Différencenon-significative

PublicationPublication

Biais de publication - 2

Méta-analysenégative

Méta-analysepositive !

Un essai peut être positif à tort (risque alpha) Exemple d'un traitement sans efficacité Risque alpha = 5%

Essais réalisés Essais publiés

E. positifs 5 5

E. négatifs 95 0

Types de méta-analyse

Analyse conjointe– non exhaustive

Méta-analyse sur données résumées– exhaustive– MA classique

Méta-analyse sur données individuelles Méta-analyse prospective

– projet commun entre plusieurs équipes

Lecture critiques des méta-analyses

Question précise

Permet de donner du sens au résultat de la MA Exemple : hypocholestérolémiant dans la prévention

cardiovasculaire– il existe plusieurs moyens hypocholestérolémiants : médicaments,

régime, chirurgie– deux types de question :

• effet de la baisse provoquée de la cholestérolémie

• effet des statines

Absence d'essais biaisés

Sélection des essais de qualité méthodologique suffisante pour éviter les biais– Essai randomisé, randomisation imprévisible– Essai en double insu– Sans perdu de vue– Score Jadad

Liste des essais exclus et raisons de l'exclusion

Combinaison des effets traitements correcte

T. étudié T. contrôle Effet du traitement

Essai 1 x1/n1 x0/n0

Essai 2 x1/n1 x0/n0

Essai 3 x1/n1 x0/n0

Essai 4 x1/n1 x0/n0

regroupement regroupementEffet global

Paradoxe de Simpson

Essai T+ T- RR

1 18/60 36/120 1.00

30% 30%

2 84/120 42/60 1.00

70% 70%

Total 102/180 78/180 0.58

56% 43%

Regroupement des risques relatifs

Le résultat de la méta-analyse doit être obtenu en combinant:

– les effets traitements (risques relatifs)– et non pas les événements et les effectifs

Combinaison des effets traitements

T. étudié T. contrôle Effet du traitement

Essai 1 x1 x0 e

Essai 2 x1 x0 e

Essai 3 x1 x0 e

Essai 4 x1 x0 e

Effet global

Hypothèse

Les résultats des essais varient d'un essai à l'autre du fait du hasard

Ces résultats fluctuent de manière aléatoire autours d'une valeur commune

Valeur commune

Principe statistique

Le but de MA est de prendre en compte ces fluctuations dues au hasard (suppression du bruit de fond)

et de fournir une estimation moins sujette à ces variations que l'estimation données par un seul essai

Hétérogénéité statistique des résultats

Hétérogénéité– les différences entre essais sont trop importantes pour être

expliquées par le hasard– l'efficacité réelle du traitement a été différente d'un essai à l'autre– le regroupement n'a plus de sens

– expliquer l'hétérogénéité• facteurs modifiants l'efficacité

Présentation des résultats de MA

Résultats statistiques

Effet traitement commun– moyenne pondérée par l'inverse de la variance– plus un essai est précis,

plus sa contribution est forte– si un essai est prépondérant il masque complément les autres

essais– intervalle de confiance

Test de l'existence de l'effet traitement– test d’association

Test de l'hypothèse d'homogénéité– test d’hétérogénéité

in-hospital mortality Risque relatif, modèle fixe (IC 95%)

Essai T. étudié n/N

T. controle n/N

Graphique RR [IC95%]

Ribichini 0 / 24 0 / 26 1.08 [0.00; 269.25]

Gibbons 2 / 47 2 / 56 1.19 [0.17; 8.14]

PAMI 5 / 195 13 / 200 0.39 [0.14; 1.09]

Grinfeld 5 / 54 6 / 58 0.90 [0.29; 2.76]

Ribeiro 3 / 50 1 / 50 3.00 [0.32; 27.87]

Zwolle 3 / 152 11 / 149 0.27 [0.08; 0.94]

Global p ass=0.07 0.58 [0.32; 1.05]

Het. entre les 6 essais p=0.38 , I2=5% 0.0 5.0 1

A comparison of the analgesic efficacy and side-effects of paravertebral vs epidural blockade for thoracotomyBritish Journal of Anaesthesia 96 (4): 418–26 (2006)

A comparison of the analgesic efficacy and side-effects of paravertebral vs epidural blockade for thoracotomyBritish Journal of Anaesthesia 96 (4): 418–26 (2006)

Hétérogénéité - graphique

0 0.5 1 1.5 2

Essai 1Essai 2Essai 3Essai 4Global

Absence d'hétérogénéité

OR0 0.5 1 1.5 2

Essai 1

Essai 2

Essai 3

Essai 4

Essai 5

Global

Avantages de l’interprétation globale - 3 exemples

1er exemple

Un essai de grande taille (1000 patients) montre bien l’efficacité du traitement

2ème exemple

Deux essais– le premier mené en Europe de l’Est est concluant– le second réalisé aux US est non concluant

Conclusion– l’effet du traitement n’est pas le même aux US et en Europe– car les contextes de soins sont différents

3ème exemple

3 essais ont été réalisés pour évaluer le même traitement ils sont tous négatifs conclusion : ce traitement n’a pas d’efficacité