Profa. Susanne Rath Departamento de Química Analítica IQ/ UNICAMP E mail: raths@iqm.unicamp.br...

Profa. Susanne Rath

Departamento de Química Analítica

IQ/ UNICAMP

E mail: raths@iqm.unicamp.br

Grupo de Toxicologia e Análise de Fármacos

III SIMPEQ

DROGA

Qualquer substância que ocasiona uma alteração no funcionamento biológico por suas ações químicas.

Efeito benéfico Efeito adverso

FARMACOLOGIA TOXICOLOGIA

Fármaco Agente tóxico

FARMACOLOGIA

Estuda as substâncias que interagem com sistemas vivos por meio de processos químicos, ligando-se a moléculas reguladoras e ativando ou inibindo processos corporais normais.

A ciência que estuda os A ciência que estuda os

efeitos nocivosefeitos nocivos

decorrentes das decorrentes das

interações de substâncias interações de substâncias

químicas com o químicas com o

organismo. organismo.

TOXICOLOGIA

Efeitos terapêuticos

Efeitos colaterais

TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA

Povos pré-históricos: conheciam os

efeitos tóxicos e benéficos de materiais de origem vegetal e animal.

Galeno (129 -200 a.C.)

Dioscórides (40-90 a.C.)

1ª classificação de venenos em:

animais vegetais minerais

Cleópatra (30 a.C. )

Aspectos históricos

Idade Média: Catarina de Médici

Renascença: Paracelsus

Dose determina a toxicidade

Idade Moderna: Mathieu Orfila (1787-1853)

Toxicologia forense

Claude Bernard (1813-1878)

Métodos de fisiologia e farmacologia

experimentais em animais.

TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA

Aspectos históricos

Theophrastus Phillippus Aureolus Bombastus von Hohenheim, was born in Einsiedeln, Switzerland in 1493 (1541)

TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA

Aspectos históricos

Século 20

Área farmacêutica: fármacos e excipientes

Área de alimentos: aditivos / contaminantes

Área agrícola: pesticidas / drogas veterinárias

Atualmente

Avaliação da segurança de uso

Estudos toxicológicos

Estudos farmacológicos

TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA

Aspectos históricos

Botica. Gravura colorida de Quiricus de Augustis - Dlicht d'Apotekers (Bruxelas, 1515)

Probabilidade de que um efeito ou dano seja tolerado por um

organismo. Ou seja, que o benefício real trazido pelo uso da

substância seja maior do que o risco

Riscos aceitáveis

DROGAS NO ORGANISMO

Principios farmacodinâmicos

Principios farmacocinéticos

A ação da droga sobre o corpo

A ação do corpo sobre a droga

Absorção Distribuição EliminaçãoBiotransformação

MODELO CHAVE-FECHADURA

As propriedades FQ de determinados grupos funcionais são de fundamental importância na fase farmacodinâmica da ação dos fármacos.

A afinidade de um fármaco pelo seu bioreceptor é dependente do somatório das forças de interações dos grupamentos farmacofóricos com sítios complementares da biomacromolécula.

Evento bioquímico

PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS

Forças eletrostáticasIon-dipolo

Dipolo-Dipolo

Forças de dispersão de London

Interações hidrofóbicas

Ligações de hidrogênio

Ligação covalente

PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS

MODELO CHAVE-FECHADURA

Estereoisomeria

Talidomida

Década de 60: deformações congênitas.

!961 foi retirada do mercado.

Droga desenvolvida em 1954 por um laboratório alemão.

Destinado a tratar a ansiedade e náuseas durante a gravidez.

Apenas uma das formas enantioméricas (S) é responsável pela má formação dos fetos (focomelia).

Falha: teste apenas com uma única espécie animal.

Farmacologia Toxicologia

Resposta biológica

RECONHECIMENTO LIGANTE - RECEPTOR

fármaco

receptor

Estereoquímica

PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS

Flurbiprofeno

F O

OH

No pH fisiológico os aminoácidos encontram-se ionizados

NHNH

N

Interação iônica

PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS x ATIVIDADE BIOLÓGICA

• As propriedades FÍSICO QUÍMICAS dos fármacos influenciam também a fase farmacocinética.

PRINCÍPIOS FARMACOCINÉTICAS

Absorção

Distribuição

Biotransformação

Eliminação

Via de administração

Absorção

 AGENTE QUÍMICO 

Solubilidade

Grau de ionização

Tamanho e forma da molécula

Estereoquímica

.

ORGANISMO

Membranas

Biológicas

Distribuição

 Propriedades fisico-químicas da substância

(hidrossolubilidade e lipossolubilidade, grau de

ionização do agente tóxico no meio biológico)

Nível de proteínas plasmáticas

Maior ou menor grau de vascularização de

determinadas áreas do organismo

Composição aquosa e lipídica dos orgãos e tecidos

Capacidade de biotransformação do organismo

FATORES QUE MODIFICAM A DISTRIBUIÇÃO

FÁRMACO

SANGUEProteínas do plasma

RESPOSTA (EFICÁCIA X TOXICIDADE)

VIA PULMONAR

VIA DÉRMICA

OUTRAS VIAS

MUCOSA BUCAL

VIA GÁSTRICA

TGI

BILE

FÍGADO

FEZES URINA

RINS

SÍTIOS DE AÇÃO

DEPÓSITOS DEARMAZENAMENTO

5. Membrana Celular

Figura esquemática da Membrana

Celular

5. Membrana Celular   

Lipofilicidade

Funções das proteínas na membrana celular

PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA

As principais propriedades FQ da molécula capazes de alterar o perfil farmacoterapêutico são:

Coeficiente de partição

Coeficiente de ionização

Lipofilicidade

pKa

Mecanismos de transporte através de membranas

Transporte passivo

Transporte ativo

Transporte facilitado

Pinocitose (líquidos)

Fagocitose (sólidos)

Mecanismos de transporte através de membranas

Transporte Passivo

Principal mecanismo para a passagem de drogas que possuem certo grau de

lipossolubilidade. Depende do gradiente de concentração do agente químico e de sua

solubilidade nos lipídios, que é caracterizada

pelo coeficiente de partição lipídeo/água

LIPOFILICIDADE

• É definida pelo coeficiente de partição de uma substância entre a fase aquosa e fase orgânica.

• Coeficiente de partição :

K = Corg

Caq

Caq

Corg

Volume Vam de amostra com concentração Cam de analito Volume Vext de solvente extrator adicionado

PARTIÇÃO

Lipofilicidade

Membrana celular

Bicamada lipídica

Interior hidrofóbico

Lipofilicidade

Os fármacos que apresentam

maior coeficiente de partição,

tem maior afinidade pela fase

orgânica e, portanto, tendem a

ultrapassar com maior

facilidade as biomembranas

hidrofóbicas.

Membrana celular

Aumento da BIODISPONIBILIDADE

Lipofilicidade

Polaridade das moléculas

• Grupos funcionais polares alteram o coeficiente de partição.

• ABSORÇÃO

Digoxina (R=OH) Digitoxina (R=H)

P 81,5 96,5

Abs. GIT 70-85 % 100 %

t=1/2 38 144

P (CHCl3/MeOH:H2O (16:84)

cardiotônicoDigitalis purpurea

PK

PD

O ópio é obtido a partir da planta Papaver somniferum, sendo composto por mais de 20 alcalóides. Os principais alcalóides são a morfina, codeína, papaverina e a tebaína.

A heroína é sintetizada a partir da morfina.

ÓPIO

Planta em uso há mais de 6.000 anos.

Drogas opiácias

Apresentam efeito sobre o SNC.

Analgesia (dor associada ao cancer, cólicas renais,...)

Sedação (pré-medicamento antes de anestésicos e cirugias)

Depressão respiratória (edema pulmonar agudo)

Supressão da tosse

MORFINA

A base moderna da farmacologia foi estabelecida por Sertümer, que isolou em 1803 a morfina da papoula.

Morfina: homenagem a Morfeu, o deus dos sonhos na mitologia grega.

Analgésico, hipnótico e antitussígeno.

CODEÍNA

Antitussígeno (xaropes).

CH3

HEROÍNA

Sintetizada a partir da morfina (1989). (3,6 diacetil morfina)

Efeito sem vício!

Atravessa a barreira hematoencefálica muito mais rapidamente que a morfina.LIPOFILICIDADE

PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA

Coeficiente de partição

Coeficiente de ionização

Lipofilicidade

pKa

Equação de Henderson-Hasselbach

HA + H2O = A- + H3O+ Ka =[H3O+][A-]

[HA]

pKa = pH - log [espécie ionizada]

[espécie não ionizada]

pH dos compartimentos biológicos

Mucosa gástrica – pH 1

Mucosa intestinal – pH 5

Plasma – pH 7,4

A equação de Henderson-Hasselbach pode ser empregada na previsão do comportamento farmacocinético de fármacos

Meio extracelularMeio intracelular

HA

H3O+ + A-

Fármacos ácidos

Tecido pH (%)

Mucosa gástrica

1 0,0005

Mucosa intestinal

5 4,7

Plasma 7,4 92,6

Tecido inflamado

5 4,7

Antiinflamatório pKa = 6,3

TGI

PIROXICAM

ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO

• A maior parte dos fármacos são ácidos ou bases fracas.

Felix Hoffmann - 1897

"Uma mistura preparada com 50 partes de ácido salicílico e 75 partes de anidrido acético é aquecida por cerca de 2 horas a cerca de 500 oC num balão de refluxo. Um líquido claro é obtido do qual, quando resfriado, é extraído uma massa cristalina, que é o ácido acetilsalicílico. O excesso deanidrido acético é extraído por pressão e o ác. acetilsalicílico é recristalizado em clorofórmio seco."

Estima-se que já tenha sido consumido 1 x 1012 tabletes de aspirina.

Antiinflamatório, analgésico, antipirético

AAS

ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO

Ácido orgânico fraco, pKa 3,5 - PK

Rapidamente absorvido no estômago.

Eliminado na forma de saliciliato.

Alcalinização da urina aumenta a eliminação de salicilato.

HASac + H2O = ASac- + H3O+

Inibe a biossíntese das prostaglandinas - FD

Fármacos básicos

Anestésicos locais pKa em torno de 8 a 9

Bloqueiam de modo reversível a condução de impulsos ao longo dos axônios dos nervos e outras membranas excitáveis que utilizam canais de sódio com principal meio de geração de potenciais de ação.

Xilocaína

©

A

Med-World

AG

Zahnbehandlung

Anestésicos locais

São bases fracas e são apresentados geralmente na forma de sais, por razões de estabilidade e solubilidade.

Apresentam pKa em torno de 8 a 9. No pH fisiológico há uma fração maior da forma catiônica presente nos líquidos corporais.

A forma catiônica é que tem atividade no local receptor, embora a forma não ionizada é muito importante para a penetração rápida de membranas biológicas. Os receptores situam-se no lado interno da membrana.

Tecidos infectados baixo pH extracelular pouco efeito.

Cocaína

Foi isolada por Nieman em 1860 e introduzida no uso clínico em 1884 por Koller.

1905 - procaína cocaína

H2N - (CH2)2 – N – (C2H5)2

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A

Med-World

AG

Vincent Van Gogh

Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889

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Vincent Van Gogh

Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889

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Vincent Van Gogh

Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889

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Vincent Van Gogh

Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889

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Vincent Van Gogh

Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889

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Vincent Van Gogh

Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889

Vincent Van Gogh

Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889

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AG

Goya (1746-1828)

mit seinem Hausarzt bei einem Angina-pectoris-Anfall, um 1825

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Goya (1746-1828)

mit seinem Hausarzt bei einem Angina-pectoris-Anfall, um 1825

Goya (1746-1828)

mit seinem Hausarzt bei einem Angina-pectoris-Anfall, um 1825

Heimbach

Kranker Mann

http://www.m-ww.de/kunst/galerie.html

FIM