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氫離子幫浦抑制劑(proton pump inhibitors, PPI)與clopidogrel藥物交互作用之現況

氫離子幫浦抑制劑(proton pump inhibitors, PPI)與clopidogrel藥物交互作用之現況

高雄榮民總醫院加護中心 張惠敏.林少琳醫師

Clopidogrel等抗血小板藥物引起腸胃

道副作用之預防策略

據估計，全球每年約有幾百萬

例患者接受冠脈支架置入或發生心肌

梗塞，其中大多數需要接受aspirin加

上clopidogrel治療。 根據2008年美國

心臟病學會基金會（ACCF）/美國腸

胃學會（ACG）/美國心臟學會(AHA)

聯合公佈的建議1: (1)所有NSAIDs(包

括COX-2抑制劑)與aspirin併用時均增

加胃腸道潰瘍的發生，即使在低劑

量aspirin或改用aspirin腸溶錠或發泡

錠時仍會增加胃腸道出血的風險。

(2) aspirin與抗凝血藥物 (包括heparin、

low molecular-weight heparin和warfarin)

合併治療時會明顯增加嚴重出血的危

險，尤其以消化道出血為主，應同時

加上PPIs (proton pump inhibitors)。(3)

對於出血性潰瘍復發的高危險性患

者，不建議以clopidogrel取代aspirin，

應該給予aspirin加上PPIs。(4)PPIs是治

醫學專欄

療和預防aspirin相關的胃腸道傷害的

首選藥物，優於Prostglandin E1衍生物

(如misoprostol )、H2-受體拮抗劑。(5)

在長期使用抗血小板藥物治療前，對

於有胃潰瘍病史的患者，建議應先檢

測並根除幽門螺旋桿菌(Helicobacter

pylori, H. pylori)。(6)發生急性出血性

潰瘍的患者，應該根據患者個別情

況、心血管危險程度和胃腸道出血的

危險，辨別可能發生的栓塞和出血的

併發症，來決定是否停用aspirin。(7)

併用兩種抗血小板藥物治療的高危險

性心血管疾病患者應進行內視鏡治

療 (endoscopic therapy)，心臟科和腸胃

科醫師應該共同評估出血和栓塞的風

險，以決定何時停用抗血小板治療。

由於血小板聚集在傷口癒合中扮演著

很重要的作用，它藉由釋放血小板生

長因子來促進血管生長，而血管生長

對胃腸道黏膜損害的修復扮演著關鍵

的作用。經動物實驗證實，血小板減

少可導致潰瘍組織的血管生長受到抑

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制並延遲潰瘍癒合。Clopidogrel為ADP

接受體的拮抗劑，可抑制血小板釋放

具有促進內皮增生和加速修復潰瘍的

血管內皮生長因子，而延遲了胃潰瘍

的修復。儘管clopidogrel可能不是造成

胃、十二指腸潰瘍的直接原因，但他

們的抗血管生長作用可能抑制了因胃

潰瘍、藥物和H pylori感染所造成的小

潰瘍的癒合。在酸存在的情況下, 這可

能會延遲一些較輕的沒有臨床症狀的

胃黏膜損害癒合, 甚至加重成為有明顯

臨床症狀的潰瘍和出血。

Clopidogrel和PPIs的交互作用機轉

C l o p i d o g r e l 為 一 種 新 型

thienopyridine derivative類的具有抗

血 小 板 聚 集 作 用 及 抗 血 栓 形 成 作

用 的 藥 物 。 其 作 用 機 轉 為 ： （ 1 ）

活性代謝物會不可逆性的與P2Y12

接 受 體 結 合 ， （ 2 ） 促 進 血 管 舒 張

劑刺激磷蛋白(vasodilator-stimulated

phosphoprotein, VASP)的磷酸化，（3）

阻斷ADP (adenosine diphosphate)誘導

的血小板聚集。Clopidogrel對血栓素

A2(thromboxane A 2, TXA2)、環氧合

酵素(cyclooxygenase, COX)合成及磷

脂酶(phospholipase) 活性沒有影響，

因此clopidogrel對於有aspirin resistance

的患者同樣有效2。由於clopidogrel

為一前驅藥物，本身不具有抗血小

板活性， 在肝臟內需經cytochrome-

P 4 5 0 ( C Y P 3 A 4 / 5 、 C Y P 2 B 6 、

CYP1A2/1、CYP2C19)代謝為活性產

物 後 才 會 產 生 作 用 。 除 C YP 3A4、

CYP3A5外，CYP2C19也是clopidogrel

藥 效 學 反 應 的 決 定 因 素 之 一 。

CYP2C19的基因多型性(polymorphism)

在不同種族間有相當的差異，在白人

約30%，黑人約40%，東亞人約55%。

有研究指出，因不同個體間CYP2C19

的基因多型性，使得血小板抑制程度

以及clopidogrel各種代謝物的藥物代謝

動力學差異非常顯著。因此CYP2C19

生物活性的高低對clopidogrel的藥效有

著相當大的影響，在clopidogrel治療者

中，攜帶功能降低CYP2C19對偶基因

的患者，血漿clopidogrel活性代謝產物

的濃度和血小板抑制作用顯著降低，

主要不良心血管事件（包括支架置入

術後血栓形成）發生率升高。

目前臨床上可處方的PPIs中，都

是經由cytochrome-P450(CYP450)進行

代謝，只是經由CYP2C19及CYP3A4

代謝的比例不同，除了rabeprazo le

是經由非酵素的途徑代謝，但其對

CYP2C19卻具有較強的抑制效力，而

pantoprazole與CYP3A4和CYP2C19的

親和力不高，所以對CYP2C19的抑制

力較弱。因此當併用藥物是這兩種

酶的抑制劑或誘導劑時就可能與PPIs

發生相互作用。不過由於各種PPIs與

CYP2C19和CYP3A4的親和力不同，

因此它們發生藥物相互作用的能力有

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差異，以CYP2C19代謝的程度依序是

lansoprazole > omeprazole= esomeprazole

>rabeprazole pantoprazole >。兩且前述

所提及的CYP2C19對偶基因突變的程

度會影響PPIs的代謝速率，再加上此

突變亦減少了clopidogrel的藥效，使得

兩者併用引起了廣大的爭議3。

Clopidogrel和PPIs交互作用的臨床證

據

2009年1月juurlink研究發現，PPIs

會抑制CYP2C19活性，與clopidogrel

併用時不僅影響clopidogrel藥效，還

可能增加心血管不良事件的發生。該

研究主要在評估急性心肌梗塞患者併

用clopidogrel和PPIs是否會增加再栓塞

的風險， 主要觀察終點為死亡或90

天內心肌梗塞再發率。試驗大致觀察

三個階段：包括開始口服clopidogrel

後30 天、31~90 天及91~180天內接

受PPI 治療。結果顯示，急性心肌梗

塞再發率與併用PPI具有明顯相關性

（校正後危險比為1.27）， 但PPIs中

的pantoprazole並不增加再栓塞率（危

險比為1.02）。與單獨使用clopidogrel

相比，併用pantoprazole以外的PPIs治

療後，90天內心肌再栓塞的發生率共

增加40%（危險比為1.40）。且同時

併用的患者90 天內再栓塞的發生風險

比單用clopidogrel者增加了27%。與二

者併用時間的長短有一定相關；即隨

著clopidogrel單獨使用時間的延長再發

生心肌梗塞的風險降低。因此作者認

為，由於pantoprazole對CYP2C19的影

響較小，因此與clopidogrel併用並不會

增加心肌再梗塞的風險。

2009年3月Ho的研究顯示：急

性冠心症(acute coronary syndrome；

ACS)患者在接受clopidogrel治療的同

時，服用PPI會增加因ACS再次入院

的危險。試驗共納入8205例出院服

用clopidogrel的ACS患者，63.9%的出

院或者隨機給予PPI，不加PPI的患者

因死亡或因ACS再次入院的發生率為

20.8%，加PPI的患者比例為29.8%。經

多變數分析顯示，與單獨用clopidogrel

相比，加用PPI的患者，死亡或因ACS

再入院的危險性增加（調整後比值為

1.25），在clopidogrel併用PPI的患者

中，有60%服用omeprazole，0.4%服用

rabeprazole，0.2%服用lansoprazole，然

而，在不使用clopidogrel的情況下，

使用PPIs就與ACS造成死亡或再次

入院就沒有相關性。另外再對PPI進

行危險分層顯示，併用omeprazole或

rabeprazole與不良反應事件則有相關性

（危險比為1.24和2.83）。這些研究顯

示了clopidogrel和PPIs兩者併用會增加

心血管事件發生的風險。

FDA在今年1月建議，當患者服

用clopidogrel時，臨床醫師應當重新評

估併用PPI的必要性。隨後，歐洲藥

品管理局（EMEA）建議在藥物資訊

上註明：非必要情況下，clopidogrel

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勿和PPI同時使用。之後在2009年5月

Society of Cardiovascular Angiography

and Interventions (SCAI)的會議上，一

份涵蓋16,690位病患在血管支架手術

後服用clopidogrel的研究資料顯示：

併用PPI病患其產生主要心血管事件

為51﹪；其中增加了70﹪的心肌梗塞

和不穩定型心絞痛、48﹪的中風和短

暫性缺血性事件及增加了35﹪緊急再

疏通血管的比率。其中將6種美國常

用的PPIs個別分析；併用omeprazole

的危險性為39﹪、esomeprazole的危險

性為57﹪、pantoprazole的危險性為61

﹪、lansoprazole的危險性為39﹪，另

外較少使用的rabeprazole和lansoprazole

亦會增加心血管事件之危險性。這些

研究發現clopidogrel和PPIs兩者併用

後所引起的心血管事件增加，可能不

只是單一個PPIs而是全部的PPIs都可

能引起同樣的問題。但在2009年9月

Transcatheter Cardiovascular Therapeutics

(TCT) 會議上，公佈了GOGENT研究

初步分析結果；該研究為一項大型的

雙盲、隨機的研究，因2009年1月贊

助商破產，迫使研究提前終止。此研

究目的就是評估clopidogrel和aspirin與

PPIs併用或與安慰劑併用是否會增加

腸胃道和心血管事件的發生，該研

究平均共追蹤133天。其結果顯示，

clopidogrel和aspirin與PPIs併用會減

少腸胃道事件發生(校正後危險比為

0.55)，但不會增加心血管事件的發生

(校正後危險比為1.02)。Juurlink在2009

年11月發表在circulation期刊時建議，

（1）應謹慎評估PPIs使用之必要性，

因大部分病患使用H2 blockers或制酸

劑即足夠（2）若必須給予PPIs時，

應考慮對與CYP2C19代謝作用較少的

pantoprazole（3）由於目前對於PPIs與

clopidogrel的交互作用仍有爭議，所

以根據兩藥物的藥物動力學性質建議

可隔開時間服用，PPIs可於早餐前服

用，clopidogrel則可給在睡前；對於

CYP2C19對偶基因突變的人，PPIs則

可給在晚餐前，clopidogrel則在中餐給

予4。

另外在2009年11月17日FDA依

據clopidogrel廠商所提供新的資料顯

示；該研究比較了併用clopidogrel和

omeprazole與單獨服用clopidogrel患者

血中clopidogrel的活性代謝產物含量

及其對血小板功能的影響。結果顯

示，併用clopidogrel與omeprazole患者

血中clopidogrel的活性代謝產物較單

用clopidogrel減少45%，血小板凝集

抑制效果減少47%。不管是同時服用

還是間隔12小時服用這兩種藥物，結

果相同。所以FDA亦提出以下建議：

clopidogrel應避免與其他CYP 2C19抑

制劑併用（esomeprazole, cimetidine,

fluconazole, ketoconazole, voriconazole,

e t r av i r i n e , f e l b ama t e , f l uoxe t i n e ,

fluvoxamine, and ticlopidine ），由於目

前對於除omeprazole、esomeprazole以

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外之PPIs與clopidogrel的交互作用資料

尚不足夠，所以無法確定此交互作用

是否也存在於其他PPIs，故其建議可

選用除cimetidine以外之H2 blockers作為

替代藥物5。

結論

目前的證據顯示對於高危險性病

患（接受2種抗血小板藥物或併用抗

凝血劑治療且有潰瘍或出血病史的病

患）同時併用PPIs時，應謹慎觀察病

患臨床狀況。雖然H2-接受體拮抗劑

是否能有效的預防抗血小板藥物所引

起的消化道不良反應還有待更多研究

證實，但以目前資料顯示至少它不影

響clopidogrel的代謝且同時可減少或治

療胃及十二指腸潰瘍及胃食道逆流之

發生率。對於需要預防性給予胃腸保

護劑時，選擇H2-接受體拮抗劑（如

ranitidine或famotidine）可算是PPIs之外

的另一選擇。

參考資料

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Expert Consensus Documents.

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clopidogrel in the management of

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3. Fock KM, Ang TL, Bee LC, Lee EJ.

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and clopidogrel: putting the

interaction in perspective. Circulation

2009;120(23):2310-2312.

5. FDA alert: Early Communication

abut an Ongoing Safety Review of

clopidogrel bisulfate (marketed as

Plavix). http://www.fda.gov/Drugs/

DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInfo

rmationforPatientsandProviders/DrugS

afetyInformationforHeathcareProfessio

nals/ucm079520.htm. 2009. November

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