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Razionale d’usodell’Associazione
ICS/LABAnell’asma: novità terapeutiche
Prof. Gabriele Di LorenzoProfessore Associato di Medicina InternaDipartimento BioMedico di Medicina Interna e Specialistica Di.Bi.M.I.S.)Università degli Studi di Palermo
DEFINIZIONE DI ASMA (AMERICAN THORACIC
SOCIETY 1962)
Malattia caratterizzata da un aumentodella iperreattività della trachea e deibronchi a vari stimoli e che si manifestacon crisi di respiro corto, cheregrediscono spontaneamente o dopoterapia.
DEFINIZIONE DI ASMA (AMERICAN THORACIC
SOCIETY 1987)L'asma è una sindrome clinicacaratterizzata da un aumento dellareattività dell'albero tracheo-bronchiale avari stimoli. I sintomi più importantidell'asma sono: la dispnea parossistica,la tosse e l'espettorazione che possonoavere vari gradi dal lieve, al severo, almale asmatico.
.... la manifestazione clinicadell'iperreattività è l'ostruzione delle vieaeree. Questa può regredirespontaneamente o richiedere l'uso dibroncodilatatori o di corticosteroidi, e puòessere indotta da farmaci o da altristimoli.
BRONCOSPASMO
Airway inflammation is the major pathologic component of asthma
Eosinofili (EG2+) nelle biopsiedi asmatici
Bousquet J et al. N Engl J Med 1990
DEFINIZIONE DI ASMA (1995)
L'asma è una malattia infiammatoriacronica delle vie aeree, nella qualehanno un ruolo patogeneticoimportante numerose cellule, fra lequali i linfociti, i mastociti e glieosinofili. In individui suscettibiliquesta specifica infiammazione dellevie aeree provoca una sindromecaratterizzata, nella maggior parte deicasi, da una ostruzione variabilediffusa delle vie aeree, che è spessoreversibile, o spontaneamente odopo terapia, e che si associa ad unaumento della responsività delle vieaeree in risposta a stimoli molteplici.
IMMUNOFLOGOSI
1985
1980
1995
Progressi nella fisiopatologia dello asma
1990
Broncospasmo Infiammazione RimodellamentoRimodellamento
1975
Linee guida per l’asma
National Heart Lung and Blood InstituteEPR-3 2007
20001985
1980
Introduzione dei corticosteroidi inalatori1972
Introduzione disalbutamolo1968
Indicazione all’usodi LABA/ICS
1995
Progressi nella terapia dello asma
1990Introduzionedei 2-agonistia lunga duratad’azione
Elevato uso di 2-agonisti a brevedurata d’azione
Broncospasmo Infiammazione RimodellamentoRimodellamento
1975
Incremento dell’usodi ICS
Sinergia beta2 agonisti e
corticosteroidi
I glucocorticoidi attivano la trascrizione del gene che codifica per il recettore 2-adrenergico
Glucocorticoids bind to glucocorticoid receptor, which translocate to the nucleus and bind to glucocorticoid response elements (+GRE) on the 5’-upsteam promoter region of the 2 receptor gene, leading to increased gene trasnscription with an increase in mRNA and increased expression of the 2 receptor
2-adrenocettore
Glucocorticoide
2-adrenoreceptor gene
mRNA
+GRE
5’-upsteam promoter
Recettoreglucocorticoide
2 agonista
Coding region
Corticosteroids Increase RespiratoryMucosal ß2-Receptors
0
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45
Baseline BDP100 mcg for 3 days
ß 2-r
ecep
tor/a
ctin
ratio
*p<0.04
*
Baraniuk JN, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155:704-7
Eickelberg O et al., J Biol Chem 1999
I beta2-agonisti favoriscono la traslocazionenel nucleo dei recettori per i glucocorticoidi
Desametasone Fluticasone
Salmeterolo
Basale
Salbutamolo
Immunostainingaspecifico
I beta-stimolanti aumentano la densita’ nucleare di recettori per glucocorticoidi(cellule muscolari lisce delle vie aeree)
Controllo Salm(10nM)
FP (0.1nM)
FP + Salm
Arbitrary units
0
75
100
125
150
Rudiger et al, 2001
ICS Beta2 agonisti
Azione sinergica ICS e Beta2 agonisti
Sensibilizzazionedei recettori
glucocorticoidi
Aumento del numerodi recettori beta2-
adrenergici
Maggiore efficaciaantiinfiammatoria
Maggiore efficaciabroncodilatatrice
ICS + SALM(100 µg / die)
ICS + FP(200 µg / die)
ICS +Placebo
0
400
540
vasi/mm2 submucosa
480
** p = 0.04
440
460
500
520
Pre
Post**
420
LABA + ICS inibiscono il rimodellamento delle vie aeree
Orsida et al, 2001
NH
HN O
OH
O
OH
NH
O
HO
OH
OH
formeterolo
salmeterolo
beclometasone dipropionatobudesonide
O F
HO
H
F
H
SF O
O
O
fluticasone propionato
O F
HO
H
F
H
SF O
BabyhalerLunghezza: 32 cmVolume: 350Valvole: 2(I-E) - morbidaMateriale: plastica
VolumaticLunghezza: 23 cmVolume: 750Valvole: 1(I) - morbidaMateriale: plastica
AerochamberLunghezza: 11 cmVolume: 145Valvole: 1(I) - morbidaMateriale: plastica
FluspacerLunghezza: 20 cmVolume: 305Valvole: 1(I) - rigidaMateriale: terlux
AIRE: pochi pazienti in trattamento raggiungono il controllo
non ben controllatoben controllato
Solo il 5% dei pazientiraggiunge il controllo dell’asma
Rabe et al. Eur Respir J 2000
4 August 2005
Cutler and Everett. NEJM 2010; 362: 1553-1555
20001985
1980
Introduzione dei corticosteroidi inalatori1972
Introduzione disalbutamolo1968
Introduzionedelle associazioniprecostituite
1995
Progressi nella terapia dello asma
1990Introduzionedei 2-agonistia lunga duratad’azione
Elevato uso di 2-agonisti a brevedurata d’azione
Broncospasmo Infiammazione RimodellamentoRimodellamento
1975
Incremento dell’usodi ICS
OO
O
O F
HO
H
F
H
SF O
fluticasone Furoato
Vilanterolo
Vilanterolo: affinità recettorialeVilanterolo e salmeterolo hanno affinità recettoriale più elevata rispetto ad altriβ2 agonisti
12
10
8
6
4
2
0
9,42 9,61
Vilanterolo Salmeterolo
8,05 7,92
6,54
Formoterolo Indacaterolo Isoprenaline
6,25
Salbutamolo
Elaborazione grafica di dati da tabella da Slack RJ et al., J Pharmacol Exp Ther 344:218‐230, 2013
pKi relativa agli studi di legame competitivo tra [3H] VI e vari agonisti del recettoreβ2 - adrenergico (β2-AR)
4Slack RJ et al., J Pharmacol Exp Ther 344:218‐230, 2013
Vilanterolo: potenza e onset d’azione vs altri LABAPotenza ed onset d’azione paragonabili a quelli di Formoterolo
Potenza e insorgenza d’azione valutate in studi su trachea di cavia stimolataelettricamente
Tabella modificata da Slack RJ et al., J Pharmacol Exp Ther 344:218‐230, 2013
La potenza è maggiorerispetto a quella disalmeterolo e indacaterolo esimile a quella di formoterolo
Il tempo di esordio dell’azioneè notevolmente più rapidorispetto a salmeterolo ed èsimile a quello di formoteroloe indacaterolo
Slack RJ et al., J Pharmacol Exp Ther 344:218‐230, 2013
Vilanterolo: selettività recettorialePiù elevata rispetto a quella di Formoterolo e con possibile minor rischiodi effetti cardiaci
Tra i vari β2 agonisti, vilanterolo e salmeterolo sono dotati del miglior rapporto β2 / β1
Presentation title in footer 00 Month 0000 7Slack RJ et al., J Pharmacol Exp Ther 344:218‐230, 2013
Fluticasone furoato (FF): struttura chimicaNuovo corticosteroide inalatorio con profilo farmacologico migliorato vsaltri glucocorticoidi
Fluticasone furoato: combinazione dello scheletro di fluticasonecon l’estere di furoato in posizione 17‐α
Struttura del fluticasone
HO
O
Presentation title in footer 00 Month 0000
O SCH2F
O CO17
F
F
O Gruppo estere furoato
Maggiore affinità e selettività peril recettore dei glucocorticoidi
Biggadike K et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 3349‐3352.Salter M et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007;293:L660‐L6671
Valotis A and Högger , Respir Res 2007; 8: 54‐63
FF: affinità di legame al recettore dei glucocorticoidiLa più elevata affinità mai descritta rispetto agli altri cortisonici
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0Fluticasone Mometasone Fluticasone Beclometasone ‐ Ciclesonide Budesonide Desametasonefuroato Furoato propionato 17‐monoprop.
2008 1997 1990 1972 2004 1992 Anni ‘60Elaborazione grafica di dati da testo da Valotis A and Högger , Respir Res 2007; 8: 54‐63
Presentation title in footer 00 Month 0000 Villa E et al., Expert Opin. Pharmacother. 2011; 12(13):2107‐2117 13Valotis A and Högger , Respir Res 2007; 8: 54‐63
FF: potenza farmacologica (attività antiinfiammatoria)Più potente di altri corticosteroidi
Inibizione del rilascio di TNF‐α indotto da polisaccaridi (IC50) in cellule periferichemononucleate del sangue (minore è la IC50, maggiore è la potenza farmacologica)
6
5
4
3
2
1
0FF FP Budesonide Ciclesonide
Elaborazione grafica di datii da testo, McCormack et PL al., Drugs 2007; 67: 1905‐1915
Presentation title in footer 00 Month 0000 14McCormack et PL al., Drugs 2007; 67: 1905‐1915
E’ reale il vantaggio della somministrazionedi associazioni fisse ICS/LABA?
Evoluzione della terapia inalatoria
?
1960–1970SABA pMDI
1970ICS pMDI
Fine anni ‘80Inalatori di polvere secca DPI)
1980–1990LABA
1998-2000Associazioni fisse
ICS/LABA:fluticasone/salmeterolobudesonide/formoterolo
2009-2014Altre associazioni fisse
ICS/LABAbeclometasone/formoterolo
fluticasone/formoterolofluticasone/vilanterolo
Grazie per l’attenzione…………. e per
la pazienza
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