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Holger StarkInstitut für Pharmazeutische ChemieBiozentrum, Johann Wolfgang Goethe-Universität

E-Mail: h.stark@pharmchem.uni-frankfurt.de

Pharmazieforum 2012Schladming, Österreich

Wenn die unruhigen Beine zur Qual werden

Restless-Legs-Syndrom

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Restless-Legs-Syndrom (RLS) - Inhalt

Ø Beschwerden § Häufigkeit, Symptome, Fehldiagnosen

Ø UrsachenØ Therapie

§ symptomatische RLS§ idiopathisches RLS

Ø EmpfehlungenØ Zusammenfassung

Restless-Legs-Syndrom (RLS)„Syndrom der unruhigen Beine“

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„Die häufigste Erkrankung von der

nur wenige gehört haben.“

Ø Langsam progrediente Erkrankung (häufig ab 30. Lebensjahr)

Ø Sensorimotorische neurologische Störung

Ø Eine der häufigsten neurologischen ErkrankungenØ 3 - 15% der Bevölkerung (Kaukasier)(~Migräne, Diabetes)Ø Minderheit Behandlungsbedürftig

Modekrankheit oder tatsächlichehäufige Erkrankung

Restless-Legs-Syndrom (RLS)

Charakteristika• Bewegungszwang

• Unangenehme Gefühlsstörungen

• Unwillkürliche Bewegungen

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RLS - GeschichteThomas Willis 1685Erstbeschreibung der Krankheit (Kaffeegenuss)

Karl Axel Ekbom 1945Benennung als Restless-Legs-Syndrom(Restless limbs (Beine und Arme))

Theodor Wittmaack 1861„Wiederentdeckung“ der Krankheit(Anxietas tibiarum) in Verbindung mit Hysterie

RLS - Sensorimotorische neurologische Störung

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RLS – Symptomatik /Diagnostik

Vier essenzielle SymptomeØ Bewegungsdrang der Beine (selten Arme), begleitet oder

verursacht durch MissempfindungenØ Verschlechterung oder Beginn des Bewegungsdrangs in Ruhe

oder bei InaktivitätØ Körperliche Aktivität (z. B. Laufen, Dehnen etc.) bessert den

BewegungsdrangØ Bewegungsdrang und Missempfindungen verschlimmern sich

abends und nachts oder treten erst dann auf (diurnaler / circadianer Verlauf)

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RLS – Symptomatik /Diagnostik

Vier essenzielle Symptome1. Missempfindungen in Beinen mit Bewegungsdrang2. Verschlechterung in Ruhe (tief lokalisierte Parästhesien) 3. Verbesserung bei körperlicher Aktivität4. Verschlechterung am Abend

Zusatzkriterien (supportiv)§ Familienanamnese (Verwandter 1.Grades à 3-5xé)§ Ansprechen auf dopaminerge Therapie (100 mg L-DOPA)

§ Periodische Beinbewegungen (PLMS; 80-90% der RLS-Patienten) (im Wach- oder besonders im Schlafzustand)

8 Bergmann et al. 2005

Subjektiv belastende RLS-Symptomatik

n = 174

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RLS – Lebensqualität (REST Studie)

Ø Schlafmangel, mangelnde SchlafqualitätØ Unfähigkeit zur EntspannungØ Schlechte KonzentrationsfähigkeitØ Eingeschränkte ArbeitsfähigkeitØ ErschöpfungØ SchmerzØ DepressionØ Beziehungsprobleme

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RLS – Auftreten(stark schwankende Zahlenwerte je nach Studie)

Berger et al. Arch Inter Med 2004, 164, 196; Cuellar et al. Diabetes Educator 2008, 34, 218.

Alter [Jahre]

Häufigkeit [%]

18-29 3

30-79 10

>80 19

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RLS bei Kindern

• ca. 1% Inzidenz bei Schulkindern• Wenig epidemiologische Daten

Motorische Unruhe zur Nachtà Fehlinterpretation als

„Wachstumsschmerzen“ oder Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHD)

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RLS - Einteilung

Idiopathische Form / primäres RLS• Unklare Ursache• Genetische Determinierung (30-90%)

Ø Frühes Auftreten, langsame Progression

Symptomatische Form / sekundäres RLS• Eisendefizit• Hormonschwankungen (Schwangerschaft)• Nierenfunktionsstörungen• Andere Erkrankungen (periphere Neuropathie, Fibromyalgie, RA etc.)

Ø Spätes Auftreten, schwere Symptomatik

Sensorimotorische neurologische Störung

Winkelmann et al. Nat Gen 2007, 39, 1000

autosomal-dominantMEIS1, BTBD9, PTPRD, LBXCOR1/MAP2K5

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Häufigkeit [%]

Ø Eisenmangel 43 Ø Schwangerschaft 27

Ø Rheumatoide Arthritis 25-30 Ø Niereninsuffizienz (Dialyse) 17-40 Ø Diabetes mellitus 7-17 Ø Polyneuropathie 5 Folsäure- und Vit. B12-Mangel Hyper- oder Hypothreose

Symptomatisches RLS - Mögliche Ursachen(sekundäres RLS)

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Ausschluß sekundärer RLS-Formen Laboruntersuchungen • Blutbild: Ferritin (≥50 nm/ml), Transferrin und Serumeisen

• Urämie: Nierenfunktionswerte

• Hyper/Hypo-thyreose: TSH, ggf. Schilddrüsenhormone, Diabetes m.

• Polyneuropathie: Vit. B12 und Folsäure bei klinischem Verdacht

RLS - Diagnostik

Anamnese• Klinische Symptome• Neurologische Befunde• Psychopathologische Befunde

Zusatzuntersuchungen• Elektromyografie/Elektroneurografie• Polysomnografie• Aktigrafie / Immobilisationstest• L-DOPA-Test

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Schmerzsymptome / Bewegungsstörungen • Polyneuropathie• Venöse/arterielle Erkrankungen• Chronische Schmerzsymptomatik (anderer Ätiologie)• Muskel-/Wadenkrämpfe• Einschlafmyoklonien• Psychische Erkrankungen• Neuroleptika-induzierte Akathisie

Schlafstörungen / Tagesmüdigkeit• Schlaf-Apnoe-Syndrom• Periodic Limb Movement (PLM) ohne RLS

RLS - Differenzialdiagnostik

Trenkwalder et al. DGN-Leitlinie zur Diagnose und Therapie des Restless-Legs-Syndroms (RLS)

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Übersicht medikamentöse MaßnahmenØ Eisen (oral/parenteral; langsame Antwort)Ø Dopaminerge Therapie

• L-DOPA (+DC-Inhibitoren) 60-90min Einnahmeabstand zum Essen • Dopaminagonisten

− Ergolinderivate (Pergolid, Cabergolin, Lisurid, Bromocriptin)− Nicht-Ergoline (Pramipexol, Ropinerol, Rotigotin-TTS)

§ Opiate (DihydrocCodein, Oxycodon, Tilidin, Fentanyl-TTS …)

• Antiepileptika (neuropath. Schmerz: Pregabalin/Gabapentin…)

• Benzodiazepine (+ Z-Substanzen)

ICave RLS-induzierende Arzneistoffe:Dopamin-Antagonisten (Neuroleptika, Antidepressiva, H1 …)SSRI, NSRI, MCP, Li …

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Stammganglien und A11 (dorsoposteriorer Hypothalamus)

Keine strukturellen Veränderungen

Übererregbarkeit supraspinaler SystemeKeine Neurodegeneration (vs. M. Parkinson)

RLS – Dopaminerges System

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RLS - Eisen/Dopamin-Beziehung

Zytosolisches Eisen ê

Tyrosin-Hydroxylase é

3-O-Methyl-dopa é Dopamin é

Dopamin-Transporter ê

Dopamin-D2-like-Rezeptoren (D2/3) ê

präsynaptisch

extra- zellulär

postsynaptisch

Zirkadianer RhythmusAbendliche Abnahme der Dopaminspiegelreduziert Eisenspiegel

(Körpertemperatur↓)

Salas et al. Curr Opin Neurol 2010, 23. 401

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behandlungsbedürftig(medikamentös)

Restless-Legs-Syndrom

1. Wahldopaminerge

Therapie

L-DOPA(+DC-Inh.)

Dopamin-agonist

unverträglich

alle Formen

leicht - mittel

auch

in Kombination

mittel - schwer

Medikamentöse Maßnahmen

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behandlungsbedürftig(medikamentös)

Restless-Legs-Syndrom

1. Wahldopaminerge

Therapie

L-DOPA(+DC-Inh.)

Dopamin-agonist

unverträglich

alle Formen

leicht - mittel auch in

Kombination

mittel - schwer

Medikamentöse Maßnahmen

Dopaminerge Therapie

Wirkstoff Initial [mg] Tägl. t1/2 [h]L-DOPA 50 100-200 0,5(+Carbidopa/Benserazid)

Ropinerol 0,25 0,5-3,0 6Pramipexol 0,125 0,5-1,5 8-12Rotigotin TTS 1,0 0,5-3,0 (Lagerung: 8 °C; UCB/Bayer Zweitmarke Leganto/Neupro)

Pergolid 0,025 0,5(IHerzklappenfibrose)7-16

Cabergolin 0,5 2,0-3,0 (5-HT2B “ ) 65Erg

ot

N

on-E

rgot

Gefahr AugmentationParadoxe

Therapieantwort

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Gefahr AugmentationParadoxe

Therapieantwort

Weniger EffektVerschlimmerung(„Vermehrung“)

Mehr Wirkstoff

Medikamentöse MaßnahmenDopaminerge Therapie - Augmentation

• Verstärkung der Symptomatik• Auch tagsüber• Zusätzliche Körperteile

Auftreten einer Augmentation erfordert zumeist Umstellung der Therapie (z.B. Opiate)

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behandlungsbedürftig(medikamentös)

Restless-Legs-Syndrom

1. Wahldopaminerge

Therapie

L-DOPA(+DC-Inh.)

Dopamin-agonist

unverträglich

alle Formen

leicht - mittel auch in

Kombination

mittel - schwer

Medikamentöse Maßnahmen

Dopaminerge Therapie Risiko

Wirkstoff Augmentation max. DosisL-DOPA +++ <300mg/d(+Carbidopa/Benserazid) bis 72%

Ropinerol + 4 mgPramipexol + 0-39% 0,75mgRotigotin ? 1-7% 4 mg

Pergolid + 0-27% 1,5mgCabergolin ? 4 mg

Gefahr AugmentationDosierung

So niedrig wie möglich,so hoch wie nötig!

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behandlungsbedürftig(medikamentös)

Restless-Legs-Syndrom

Kombinationstherapie

schwerste Fälle

1. Wahldopaminerge

Therapie

L-DOPA (+DC-Inh.)

Dopamin-agonist

unverträglich unverträglich

alle Formen

leicht - mittel auch in

Kombination

mittel - schwer

3. WahlAusweich-

medikamente

AntikonvulsivaGabapentin

Clonazepam↓

CarbamazepinClonidin

Valproinsäure

unverträglich

2. WahlTherapie mit

Opiaten

kurzwirkendeOpiate

langwirkendeOpiate

unverträglich

leicht - mittel schwer

Medikamentöse Maßnahmen

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Nicht-medikamentöse Maßnahmen

Präventive Maßnahmen:Ø Vermeidung von Koffein, Alkohol, NikotinØ Vermeidung begünstigender Medikamente:

Antiemetika (z.B. Metoclopramid, Promethazin), Neuroleptika (Butyrophenone, Phenothiazine) tri- und tetrazykl. Antidepressiva (z.B. Amitriptylin) Opiatantagonisten (z.B. Naloxon), zentrale H1-Antihistaminika (1. Generation), SSRI, Lithium+, Cimetidin, β-Blocker, Ca2+-Antagonisten,

Ø Aktive Tagesgestaltung (ohne Schlafphasen)Ø Schlafhygiene (Rituale)

Möglich:Domperidone

BupropionReboxetinDuloxetin

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Nicht-medikamentöse Maßnahmen

Symptomatische Maßnahmen:Ø Ausgefüllte TagesaktivitätØ Bewegung mit Walken/StrechingØ MassageØ Heiße/Kalte Bäder (Wandern auf kaltem Boden)Ø Vermeidung von Ruhe-Entspannungen (autogenes Training)

Ø Kognitives VerhaltenstrainingØ Akzeptanz der Erkrankung

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Gabapentin Enacarbil (Horizant®) Phase IIIGabapentin-Prodrug für 1x tägl. 600 mg Applikation1200 mg/d IRLS score 24 à 6 (1a, 80% responder)uAW: Benommenheit, Schläfrigkeit (keine Augmentation)Kein direkter Vergleich mit DA-TherapieFDA approval 4/2011 mittleres – schweres RLS

Pregabalin (Lyrica®)P/Q-Typ-Ca2+-Kanäle

Gabapentin (z.B. Neurontin®)L-Typ-Ca2+-Kanäle, glutamaterge HemmungInd.: Epilepsie und neuropathischer Schmerz

RLS - Pipeline-Substanzen

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• Verkanntes Krankheitsbild• Häufige neurologische Erkrankung (genetische Faktoren)• Vier essenzielle Kriterien

(Bewegungsdrang/Mißempfinden, Ruhe L, Bewegung J, zirkadianer Rhythmus ¿)

• Selten kausal therapierbar (symptomatisches RLS)• Symptomatische Therapie (idiopathisches RLS)

• Dopaminerge Therapie 1. Wahl (Augmentation)• Off-Label-Alternativen: Opioide, Antikonvulsiva …

RLS - Zusammenfassung

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Selbsthilfegruppe Restless-legs-SyndromRLS Dachverband, Landesstelle SteiermarkAnna Zechner Dorfstraße 1278072 Gössendorf/Graz

Du denkst, Du hast Probleme? Ich habe RLS in jedem Bein!

RLS-Zulassung Österreich:L-DOPA (Restex®, Retard)Pramipexol (Sifrol®)Cabergolin (Cabaseril®)Pergolid (Permax®)

Ropinirol (Requip®) off-label (Adartrel® nicht verfügbar)