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A CELULA
TIPOS DE CELULAS:
Procariontes: são células que nãopossuem a carioteca que é uma fina
membrana em volta do núcleo deixando
este núcleo organizado.
Eucariontes: possuem carioteca
organizada
Atravez do glicocalix, um
fosfolipideo de membrana, a célula
expressa seus receptores CAM’s,
promovendo então a ligação e
comunicação celular.
Quando ocorre uma mutação nesta
célula a primeira coisa a se perder são
estes receptores e por isso as células
crescem desordenadamente.
Especializações da membrana:
MICROVILOSIDADES : sãoevaginações da MP para o lado externo da
célula afim de aumentar a superfície de
contato. É muito útil para células as quais
tem função de absorção de substâncias.
São formados por prolongamentos de
actina.
DESMOSSOMO : é uma placa
arredondada que é constituída pela
membrana de duas células vizinhas. Dentrodessa placa se insere filamentos
intermediários que ficam presos na
membrana conferindo assim uma certa
aderência entre as células. Esses filamentos
variam de célula para célula de acordo com
sua necessidade. Quando esse tipo de
junção ocorre entre uma célula de um
epitélio e um lamina basal , é chamado de
hemidesmossomo pois a placa não vem de
deus células.
JUNÇÃO ADERENTE : é
basicamente um cinto formado na região
apical de vários tipos de epitélio de
revestimento com função de adesão nas
células. Este cinto é formado de um
material citoplasmático amorfo onde se
inserem filamentos de actina que fazem
parte do cito esqueleto. Este tipo de junção
é menos aderente que os desmossomos.
Desmossomo mais fraco.
ZONULA OCLUSIVA: é uma faixa
continua em torno da região apical da
célula cuja função é vedar o local e impedir
a passagem de íons e moléculas entre as
células. Também é responsável por
permitir a existência de potenciais elétricos
diferentes devido a diferente concentração
de íons, neste caso rece
COMPLEXO JUNCIONAL : Muito
presente em várias células do epitélio
próximo a extremidades celulares livre. O
complexo juncional é a união da zônula
oclusiva ou junção oclusiva com a junção
aderente mais desmossomos , o que lhe
confere uma aspecto de vedação e adesão
entre uma célula e outra.
JUNCOES COMUNICANTES : é
bastante freqüentes em células do nosso
corpo. Essas junções comunicantes são um
conjunto de túbulos que atravessas a
membrana de duas células formando com
se fosse uma ponte de comunicação. É
muito útil quando as células de um
determinado tecido necessitam de se
comunicar para agir coordenadamente.
COMUNICAÇÃO
As células se comunicam para
organizar o crescimento dos tecidos e a
proliferação mitótica e coordenar as
funções dos diversos órgãos. Elas podem
estabelecer junções comunicantes quepossibilitam trocas de íons e pequenas
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moléculas entre as organelas contíguas.
Pelas junções comunicantes moléculas
sinalizadoras passam sem passar pelo meio
extra e participam de três tipos de
sinalização:
Endócrina: Quando são chamadas de
hormônios e chegam às células alvo pelo
sangue.
Parácrina: Quando agem apenas no local,
atuando sobre células que estão próximas,
sendo rapidamente inativadas, se ela
atingir o mesmo tipo de célula que a
sintetizou chama-e autócrina.
Sináptica: Exclusica do SNC onde são
denominadas neurotransmissores e agem
nos contatos celulares especializados,
sinapses.
Cada célula tem um conjunto
diferente de proteínas receptoras que
permite a célula responder as moléculas
sinalizadoras de uma maneira especifica e
programada.
Elas variam quanto solubilidade na
água, hidrofóbicas e hidrofílicas.
Os sinalizadores de ação loca
ativam proteínas receptoras localizadas na
superficie da célula alvo e ai então se liga a
uma molecula intermediaria citoplasmática
que na maioria das vezes é a proteína G,
que irá retransmitir o sinal até o destino
intrecelular final. Ou seja, Ligante +
receptor -> altera conformação do
receptor -> ativa Proteina G -> Transforma
GDP em GTP e há liberação da subunidade
alfa da proteína G e atua sobre efetores
(enzima que converte precussor inativo em
segundo mensageiro ativo), esse segundo
mensageiro faz uma cascata de
modificações no comportamento celular.
PRINCIPAIS ORGANELAS
Mitocôndrias: de formato
esféricas e alongadas, possuem duas
unidades de membrana fazendo a
transformação de ácidos graxos e glicose
em ATP
Ribossomos: Organelas
constituídas de RNA ribossomal por duas
subunidades com origem no núcleo.
Principal função é montar proteínas de
acordo com o RNAm
Reticulo endoplasmático : são
redes de vesículas achatadas, podendo ser
Lisas ou Rugosas
RER ou reticulo endoplamatico
rugoso: Possui ribossomos em sua
parede. Funçao: Sintese de proteínas
mediante transcrição do RNAm , proteínas
para a exportação (grânulos de secreção,
exocitose) ou uso intracelular.
Hipertrofiado em células que secretam
proteínas (pâncreas e linf B).
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Reticulo endoplasmatico liso;
Síntese de lipídios como hormônios,
desentoxicacao. Hipertrofiado em células
hepáticas e em glândulas que secretam
hormônios.
Complexo de golgi : Após as
proteínas e lipídios serem secretados pelo
RE liso e rugoso eles devem ser
empacotados e endereçados a algum lugar.
Essa é a função do complexo de golgi.
Maturacao-Empacotamento-Enderecamento
Lisossomo ; são vesícula contendo
enzimas hidrolíticas. Possui função de
digestão
Autofagia = digestacao de
organelas ruins pela fusao lisossomo e
organela = autofagossomo
Autólise = quando o lisossoma se
rompe e distrói a célula
Proteossomo : Vesícula com
diversas proteases que destrem proteínaserrôneas ou inutilizáveis, importante para a
degradação de proteínas excessivas. Pode
ser uma nova esperança para o ratamento
de cancer
Peroxissomo são vesículas
incorporada por meio de endossimbiose.
Com caracteristicas catalase (enzima que
converte peróxido de hidrogênio em água
e oxigênio). Papel importante nadesintoxicação principalmente por álcool e
drogas , podem também ajudar a converter
AC graxo em acetil Co-a
Endossomo é a vesícula formada a
partir do englobamento de particulas
podendo ser tanto por pincitose como por
fagocitose
Citoesqueleto : São proteínas que
preenchem o citoplasma . Podem ser
microfilamentos (actina e miosina),
microtubulos (polímeros de tubulina) ou
filamentos intermediários.
Os microfilamentos são proteínas
maiores e mais densas. São formadas porfilamentos de actina e miosina. Geralmente
instáveis em células não musculares. Se
concentram principalmente ao redor da
membrana plasmática formando a camada
gel do citoplasma que constitui o córtex
celular. Esse córtex celular é necessário,
pois a membrana da célula não é muito
resistente e necessita de um reforço. Essas
proteínas também são responsáveis por
muitas das movimentações celulares e
também por manter algumas
características morfológicas como as
vilosidades. Os microfilamentos são ricos
em células que necessitam mudar a sua
morfologia constantemente como células
musculares e leucócitos visto que são mais
rígidas. Sua modificação estruturais pode
ser desencadeada pelo aumento de Ca+ e
AMP ciclico que promoverá o deslizamentoda actina sobre a miosina.
Os microtubulos são polímeros de
tubulina. As tubulinas são cadeias
polipetideas instáveis que estão em
constante reorganização. Esta instabilidade
e constante reorganização são controladas
pelo Ca+ e pelo MAPS (proteínas
associadas aos microtubulos). Com a
reorganizacao freqüente ocorre então amobilizacao das organelas citoplasmáticas.
Muitas vezes essas tubulinas permanecem
estáveis para a formação de outras
estruturas como os cílio flagelos e
centríolos. Os cílios e flagelos nada mais
são do que microtubulos alongados e
organizados sistematicamente(2 a 2)
unidos por proteínas (dineína) que ao
adentrarem no citoplasma formam o
corpúsculo basal. Esta é uma estruturasemelhante a um centríolo responsável
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pela formação do cílio ou flagelo. O
centríolo é uma outra estrutura que é
sintetizada a partir microtubulos em uma
regiao chamada de centrossomo ou centro
celular. O centríolo é a estrutura primária
que marca a inicialização dos fusos
mitóticos.
Os filamentos intermediários são
muito mais estáveis que os
microfilamentos e microtubulos. Por ser
assim esta estruturas são responsáveis por
manter a forma celular. É importante dizer
que os filamentos intermediários são
característicos de tecido para tecido e por
isso podem ser dosados para a
identificação de um tumor.
Queratinas: codificadas por
genes com diferenças químicas e
imunitárias, encontradas em células de
tecido epitelial.
Vimentina,(proteína dosfilamentos intermediários do tecido
conjuntivo, FIBROBLASTO) Desmina
(proteína dos filamentos dos
músculos), Proteina fibrilar ácida da
glia, proteínas dos neurofilamentos, (
proteínas das células nervosas; glias e
neurônios).
NUCLEO: região efetora onde fica
contido todo o DNA da celular. “é onde
encontramos a programação celular”.
Membrana plasmática:
Estrutura trilaminar, unidade de membrana
pois é uma estrutura comum a todas.
Bicamada de fosfolipídeos com seusagrupamentos hidrofóbicos voltados para
centro da membrana e hidrofílicos para a
superfície da membrana. Além do
fosfolipídeos há colesterol e glicolipídeos
na membrana. Todavia a composição
lipídica de cada metade da membrana é
diferente em casa célula, formando uma
assimetria.
As proteínas na membrana seinserem totalmente ou parcialmente e
servem como pólos funcionais por onde
transitam moléculas e íons. Outras
proteínas são receptores ou moléculas
sinalizadoras.
Uma função importante da
membrana é a manutenção da Constancia
do meio intracelular que é diferente do
extra.
As proteínas da membrana são dividas
em:
Proteínas integrais: diretamente
incorporadas na estrutura da membrana,
só são extraídas após destruição da
membrana. Existe o subtipo que atravessa
toda a membrana, que são as
transmembrana e estas podem ser dividasem proteínas de passagem única e
proteínas de passagem múltipla,
dependendo de sua conformação na
membrana.
Proteínas periféricas: fracamente
associadas a membrana, facilmente
extraídas por solução salina.
A integração dessas moléculas de
proteína com a membrana depende da
ligação de seu aminoácido lipofílico com os
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lipídeos da membrana, além disso, a sua
posição depende de sua interação com o
citoesqueleto e suas moléculas. Ao serem
impulsionadas pelo citoesqueleto as
proteínas podem deslizar no plano da
membrana pois a camada lipídica é fluida,
dando origem ao modelo mosaico fluido.
As proteínas da membrana são
sintetizadas no complexo de Golgi e
transportadas para a superfície por
vesículas.
A superfície externa da membrana
é mal delimitada por uma camada de
hidratos de carbono, os glicocálice, eleparticipa do reconhecimento entre as
células e união das células umas com as
outras e com moléculas extracelulares.
As trocas intra e extra tem lugar
através da membrana. Moléculas
pequenas como Na+, K+, Ca, podem
atravessar a membrana por canais de
proteínas integrais, se não usar energia
chama-se difusão passiva. Mas se usarenergia, transporte ativo. Ainda há a
passagem com ajuda de proteínas
carreadoras que estão na membrana,
chamando de transporte facilitado.
A entrada de material em
quantidade chama-se endocitose, a saída,
exocitose, mas elas dependem de
proteínas diferentes.
A endocitose se dá por, pinocitose
de fase fluida, endocitose mediada por
receptores e fagocitose.
LESAO CELULAR E ADAPTAÇÃO
A célula é capaz de lidar com
exigências fisiológicas normais, mantendo
um estado estável chamado de
homeostasia. Estresses fisiológicos severos
e alguns estímulos patológicos podem
desencadear um grande número de
adaptações celulares fisiológicas e
morfológicas..
Hiperplasiaaumento do númerode células de um órgão ou tecido,
resultando em aumento de seu volume. Ela
ocorre se a população celular for capaz de
sintetizar DNA permitindo que ocorra a
mitose. Pode ser fisiológica ou patológica.
Hiperplasia Fisiológica: pode ainda
ser dividida em hiperplasia
hormonal, a qual aumenta a
capacidade funcional de um tecido;ou compensatória, na qual ocorre
aumento da massa tecidual após
dano ou ressecção parcial.
Hiperplasia Patológica: a maioria é
causada por estimulação excessiva
das células-alvo por hormônios ou
por fatores de crescimento. Apesar
de anormal, o processo permanece
sob controle, pois a hiperplasia
regride se o estímulo hormonal é
eliminado, e isto é o que diferencia
hiperplasia patológica normal de
câncer.
Mecanismos de Hiperplasia: é
geralmente causado pela produção local de
fatores de crescimento, aumento dos
receptores de fatores de crescimento nas
células envolvidas ou a ativação de
determinadas vias de sinalização
intracelular, e todas elas levam à produção
de fatores de transcrição que ativam
muitos genes celulares, receptores (acima
citados) e reguladores do ciclo celular,
resultando na proliferação celular.
Então há ativação de células tronco
satélites (potencializadas) que se
diferenciam em células hiperplásicas
diferenciadas do tecido em demanda.
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Na hiperplasia hormonal os próprios
hormônios funcionam como fatores de
crescimento e na hiperplasia
compensatória o estímulo ainda não foi
definido.
Hipertrofia-aumento no volume das
células, devido à síntese de mais
componentes do citosol, resultando em um
aumento do tamanho do órgão. Pode ser
fisiológica ou patológica, sendo causada
pelo aumento da demanda funcional ou
por estímulos hormonais específicos. O
estímulo mais comum para hipertrofia
muscular é um aumento da carga.
O mecanismo da hipertrofia envolve
muitas vias de transdução de sinais,
levando à indução de vários genes que, por
sua vez, estimulam a síntese de numerosas
proteínas celulares. Os genes que são
estimulados durante a hipertrofia incluem
aqueles que codificam fatores de
transcrição, fatores de crescimento e
agentes vasoativos. Além disso, alguns
genes que só se expressam durante as
fases iniciais do desenvolvimento se
expressam novamente nas células
hipertróficas e seus produtos participam da
resposta celular ao estresse.
Atrofia-redução do tamanho da
célula devido à perda da substância celular.
A atrofia pode ser fisiológica ou patológica,
a fisiológica é comum durante as fases
iniciais do desenvolvimento, e a patológica
depende da causa e pode ser localizada ou
generalizada. As causas mais comuns são:
Diminuição da carga (atrofia por
desuso): A rápida diminuição inicial do
tamanho celular é reversível assim que o
uso é retomado [músculo no exercício
físico].
Perda da inervação (atrofia pordesnervação): O funcionamento normal da
célula depende do sistema nervoso e a
lesão dos nervos causa uma rápida atrofia
das células inervadas por eles.
Diminuição do suprimento sanguíneo:
A redução do suprimento sanguíneo de umtecido leva à atrofia devido a uma perda
progressiva das células.
Nutrição inadequada: A desnutrição
protéico-calórica acentuada está associada
ao uso de células musculares como fonte
de energia depois que outras reservas
foram esgotadas.
Perda da estimulação endócrina:
Muitas glândulas endócrinas, a mama e os
órgãos reprodutivos dependem da
estimulação endócrina para seu
metabolismo e função normais, e a perda
de tal estimulação causa atrofia.
Envelhecimento (atrofia senil): o
processo de envelhecimento está
associado com perda celular.
Pressão: a compressão de um tecido
por período de tempo pode causar atrofia
Metaplasia-alteração reversível
na qual um tipo de célula adulta é
substituído por outro tipo de célula adulta.
Isso pode representar uma substituição
adaptativa de células que são sensíveis ao
estresse por tipos celulares mais capazes
de sobreviver ao ambiente adverso. Se as
influência que predispõem à metaplasia
persistirem, elas podem induzir
transformações malignas no epitélio
metaplásico.
A metaplasia mais comum é do epitélio
colunar para escamoso, que ocorre no
trato respiratório em resposta à irritação
crônica, mas também pode ocorrer
metaplasia do tipo escamoso para o
colunar. A metaplasia do tecido conjuntivo
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se dá pela formação de cartilagem, osso ou
tecido adiposo em tecidos que
normalmente não contêm esses
elementos.
A metaplasia é o resultado de umareprogramação de células-tronco, com
diferenciação de células-tronco em uma
linhagem em particular ocorre por meio de
sinais gerados por citocinas, fatores de
crescimento e componentes da matriz
extracelular no ambiente que cerca a
célula. Esses fatores de crescimento,
agindo como estímulos externos, induzem
fatores de transcrição específicos que
direcionam a cascata de genes específicos
para determinado fenótipo para formar
uma célula totalmente diferenciada.
LESÃO CELULAR
Se os limites da resposta de
adaptação a um estímulo são excedidos,
ocorre uma seqüência chamada de lesão
celular , que é até certo ponto reversível ,
mas se o estímulo persistir ou se for severo
o suficiente desde o início, a lesão se torna
irreversível levando a morte celular .
Inicialmente a lesão reversível se
manifesta por alterações funcionais e
morfológicas que são revertidas se o
estímulo nocivo for retirado.
Características: redução da fosforilação
oxidativa, redução na quantidade de ATP e
edema celular causado por alterações na
concentração de íons e influxo de água.
Ausência de Oxigênio, hipóxia causa lesão
celular pela redução da respiração aeróbica
oxidativa. Dependendo da gravidade,
podem se adaptar, sofrer alguma lesão ou
morrer.
Agentes Físicostrauma mecânico,
temperaturas extremas, mudanças bruscas
na pressão atmosféricas, radiação e
choque elétrico.
Agentes Químicos e Drogas
Agentes Infecciosos: lesão genica eopsonização celular
Reações Imunológicas
Distúrbios Genéticosanormalidades
cromossômicas, erros inatos do
metabolismo e presença de RNA de dpla
fita no interior da célula, estimula
receptores p/ INF_g, ativando macrófagos
a fagocitar a célula anormal.
Desequilíbrios Nutricionais-principal
causa de lesão celular. Podem ser
deficiências protéico-calóricas ou excessos
nutricionais.
As conseqüências da lesão celular
dependem do tipo, estado e grau de
adaptação da célula danificada, ou seja, do
estado nutricional e hormonal da célula e
suas necessidades metabólicas, queindicarão a vulnerabilidade da célula às
modificações.
DIMINUIÇÃO DO ATPa
diminuição do ATP ou a redução de sua
síntese estão freqüentemente associadas a
lesões hipóxicas e químicas (tóxicas), e essa
redução em menos de 5 a 10% dos níveis
normais tem efeitos disseminados em
muitos sistemas celulares cítricos, como:
A atividade da bomba de sódio da
membrana plasmática depende de energia,
causando acúmulo intracelular de sódio e
perda de potássio da célula, o que causa
acúmulo de água e conseqüente edema
celular e dilatação do retículo
endoplasmático.
Com o suprimento de oxigênio
reduzido, a célula muda para metabolismoanaeróbico, que é dependente da glicólise
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para produção de energia.
Conseqüentemente os depósitos de
glicogênio são rapidamente reduzidos, e o
ácido lático e fosfatos inorgânicos
acumulados, o que leva a uma redução do
pH intracelular, resultando na diminuiçãoda atividade de muitas enzimas celulares.
Nas células privadas de oxigênio ou
glicose, as proteínas podem ser dobradas de
forma incorreta e iniciar uma reação celular
chamada de resposta das proteínas não
dobradas, que pode acarretar lesão e mesmo
morte celular.
DANO MITOCONDRIALas
mitocôndrias são alvos importantes para
quase todos os tipos de estímulos nocivos, e
a lesão da mesma geralmente resulta na
formação de um canal de alta condutância,
chamado poro de transição de
permeabilidade mitocondrial, na membrana
mitocondrial interna. Como a manutenção
do potencial de membrana é crítico para a
produção de ATP, este poro não-seletivo
significa uma sentença de morte para a
célula. O dano mitocondrial também podeestar associado ao extravasamento do
citocromo C no citosol, podendo iniciar as
vias de morte por apoptose no citosol fator
essencial para morte celular.
FLUXO INTRACELULAR DECÁLCIO E PERDA DAHOMEOSTASIA DO CÁLCIOo cálcio
livre no citosol é mantido em concentrações
extremamente baixas comparado aos níveis
extracelulares, a maior parte do cálcio
intracelular está na mitocôndria e no RE. As
isquemias e certas toxinas causam um
aumento inicial da concentração de cálcio
no citosol devido ao influxo de Ca2+ através
da membrana plasmática e liberação do
Ca2+ das mitocôndrias e do RE, o excesso
ativa várias enzimas, como as ATPases,
fosfolipases, proteases e as endonucleares,
além de causar um aumento na
permeabilidade mitocondrial, induzindo
apoptose.
ACÚMULO DE RADICAIS LIVRESDERIVADOS DO OXIGÊNIO(ESTRESSE OXIDATIVO)são
eliminados das células através de sistemas
de defesa para prevenir lesões causadas por
esses produtos. Um desequilíbrio entre ossistemas de geração e eliminação desses
radicais livres causa um estresse oxidativo,
condição associada com a lesão celular.
Lesões causadas por radicais livres nas
membranas e nos ácidos nucléicos iniciam
reações autocatalíticas, convertendo mais
moléculas em radicais livres para propagar
a cadeia de danos. Esses radicais livres
podem ser criados dentro das células de
várias maneiras.
DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA
MEMBRANAa perda inicial da
permeabilidade seletiva da membrana leva
a um dano evidente da membrana,
podendo afetar a mitocôndria, a
membrana plasmática e outras membranas
celulares.
A lesão à membrana plasmática resulta em perda do equilíbrio osmótico
com influxo de fluídos e íons, assim como a
perda de proteínas, enzimas, coenzimas e
ácidos ribonucléicos, além de
extravasamento de metabólitos vitais para
reconstituição de ATP e extravasamento de
enzimas do lisossomo para o citoplasma,
que quando ativadas levam à digestão
enzimática de componentes celulares,
causando morte celular por necrose.
As células sofrem alterações
seqüenciais conforme a lesão progride e
finalmente sofrem necrose. As células
necróticas são incapazes de manter a
integridade das membranas e seu
conteúdo geralmente extravasa, causando
inflamação no tecido adjacente.
A aparência morfológica danecrose resulta da desnaturação das
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proteínas intracelulares e da digestão
enzimática da célula, que pode ser por
enzimas do lisossomo da célula (autólise)
ou dos lisossomos de leucócitos que
migram para região durante processo
inflamatório.
No paciente vivo a maioria das células
necróticas e de seus fragmentos
desaparecem através da combinação de
digestão enzimática e fragmentação,
seguidas pela fagocitose dos fragmentos
pelos leucócitos. Se isso não ocorre
imediatamente, elas atraem sais de cálcio e
outros minerais e se calcificam, fenômeno
chamado de calcificação distrófica, que é
um fenômeno local. Por outro lado,
deposição de cálcio em tecidos normais é
conhecida como calcificação metastática e
quase sempre resulta da hipercalcemia
secundária a algum distúrbio no
metabolismo do cálcio. Essa hipercalcemia
pode ocorrer por quatro causas principais:
aumento da secreção e hormônio da
paratireóide com a conseqüentereabsorção óssea, a destruição de tecido
ósseo, desordens relacionadas à vitamina D
e insuficiência renal.
ENVELHECIMENTO CELULAR é o
resultado de um declínio progressivo na
capacidade proliferativa, tempo de vida
das células, e exposição continuada a
influências que resultam no acúmulo
progressivo de danos celular e molecular.
As células têm uma capacidade
limitada de se multiplicarem, após um
número fixo de divisões as células
estacionam em um estágio terminal sem
capacidade de se dividir, conhecido como
senescência celular . Um possível
mecanismo para a senescência é que a
cada divisão celular ocorra uma replicação
incompleta das extremidades do
cromossomo, o que leva, em última
instância, à parada do ciclo celular.
A extensão do dano oxidativo de uma
célula, que aumenta conforme o
organismo envelhece, pode ser umcomponente importante da senescência, e
o acúmulo de lipofuscina nas células é uma
indicação de tal dano.
APOPTOSE
Morte celular programada, ou seja,
a própria célula por mecanismos
intrínsecos se autodestrói. Esse mecanismo
pode ser fisiológico ou patológico. Comoexemplos fisiológicos, podemos colocar a
apoptose que ocorre na embriogênese; a
involução de um tecido hormônio-
dependente; a eliminação de linfócitos
auto-reativos. Como situações patológicas
têm-se: a lesão do DNA por influência do
meio; o acúmulo de proteínas dobradas
devido ao estresse metabólico celular e a
apoptose feita em infecções.
A apoptose é um mecanismo antes
de tudo fisiológico podendo ser
desencadeado em qualquer célula do
organismo. É uma maneira da célula se
defender de mutações, dano do DNA, as
células imunes como os linfócitos
citotóxicos reconhecem células que
apresentam anormalidades de receptores,
seja por invasão de agentes agressores
(vírus e bactérias) ou por uma mutação
nuclear a qual a célula não deu conta de
executar apoptose antes de mutar.
Alterações morfológicas
Retração celular, devido à
compactação das organelas para
formar os corpos apoptóticos
Condensação da cromatina:
Característica mais marcante. É
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em função da fragmentação do
DNA.
Formação de bolhas
citoplasmáticas e corpos
apoptóticos: necessário para o
englobamento dos macrófagos.
Características Bioquímicas = Ativação das
Caspases (será explicada), a quebra do DNA
e alterações na membrana que facilitam a
fagocitose.
Mecanismo da apoptose
Toda célula possui o mecanismo de
desencadear a apoptose, portanto, a célulatem de possuir um mecanismo
antiapoptótico.
Quando a célula está recebendo
sinais de sobrevivência (podem ser
hormônios, enzimas, fatores de
crescimentoe e/ou o DNA está íntegro e
sem alterações), estas características
estimulam a produção de um grupo de
proteínas chamadas BEL’s, IAP’s e aSmac/DIABLO. As BEL’s controlam a
permeabilidade da mitocôndria. Isso tem
grande importância visto que a
mitocôndria possui uma proteína chamada
de citocromo C, que é pró-apoptótica, ou
seja, induz a apoptose pela ativação de
outra proteína plasmática, chamada de
BH3. Esta BH3 quando ativada inibe as
IAP’s e a Smac/DIABLO. IAP’s e
Smac/DIABLO são proteínas que inativam aCaspase-3 e Caspase-6. A Caspase-3 e
Caspase-6 são proteínas ativadoras das
reações de apoptose. Quando esta é ativa
dá-se inicio à parte de execução.
A via da apoptose se divide em intrínseca
(ou mitocondrial) e extrínseca.
VIA INTRÍNSECA
A perda dos sinais de sobrevivência
por si só ativa diretamente as proteínas
BH3. A radiação ou a invasão por vírus,
assim como qualquer modificação do DNA,também ativa estas proteínas. As BH3
quando são ativadas alteram a
permeabilidade da mitocôndria formando
um canal chamado BAX-BAK, e também
inativa IAP’s e Smac/DIABLO. O canal BAX-
BAK também pode ser criado pelo excesso
de proteínas dobradas que é resultado do
estresse metabólico celular. Quando o
canal BAX-BAK é criado, ocorre um
extravasamento do citocromo C ao
citoplasma. Este por sua vez irá se ligar a
uma proteína já existente no citoplasma,
chamada Apaf-1, formando o
apoptossomo, que ativará a Caspase-9 e
Caspase -10. Indutoras, ativando a
Caspase-3 e Caspase-6, que são chamadas
de proteínas executoras. A inativação das
IAP’s e Smac/DIABLO ativa diretamente as
Caspase-6 e Caspase-3.
VIA EXTRINSECA
Quando há modificação do DNA de
uma célula haverá também modificação
nos receptores de superfície, os linfócitos,
então, reconhecerão esta célula como
RUIM. Ao reconhecer este processo o
linfocito liga-se pelo Faz-L a uma receptor
da célula alvo chamado de Faz. Este
receptor possui um domínio de morte que,
quando ativado fará a ativação de outra
proteína chamada FADD. Ativando a
Caspase-8 e 10 desencadeando ativação da
Caspase-3 e Caspase-6 que farão as
modificações morfológicas.
NECROSE
A lesão à membrana plasmática
resulta em perda do equilíbrio osmótico
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com influxo de fluídos e íons, assim como a
perda de proteínas, enzimas, coenzimas e
ácidos ribonucléicos, além de
extravasamento de metabólitos vitais para
reconstituição de ATP e extravasamento de
enzimas do lisossomo para o citoplasma,
que quando ativadas levam à digestão
enzimática de componentes celulares,
causando morte celular por necrose.
A necrose se refere ao conjunto de
alterações morfológicas que ocorrem após
a morte celular em um tecido vivo.
Morfologia: As células necróticas são
eosinófilas devido à perda de RNA.
Aparência homogênea mais vítrea do que
as células normais devido a perda de
glicogênio.
Os lisossomos digerem as organelas e o
citoplasma torna-se um vacuolado.
Calcificação das células mortas
Características de células necróticas: MC eorganelas descontinuas , dilatação das
mitocôndrias, figuras de mielina
intracitoplasmáticas, restos amorfos ,
Proteínas desnaturadas. Alterações
nucleares: devido à degradação
inespecífica do DNA
Perda do DNA pela degradação da
endonuclease, causando basofilia
da cromatina (cariólise) Retração nuclear (picnose)
Fragmentação nuclear (cariorrexe)
Tipos de Necrose
De coagulaçãohá a preservação da
anatomia básica dos tecidos mortos (por
alguns dias). Os tecidos afetados exibem
textura firme. A lesão desnatura as
proteínas estruturais e enzimas,bloqueando a proteólise das células
mortas; persistindo por dias/semanas.
Depois as células são removidas por
fagocitose pela infiltração leucocitária e
pela digestão por ação das enzimas
lisossômicas. Ex: isquemia, exceto no
cérebro.
Liquefativaé caracterizada pela digestão
das células mortas, resultando na
transformação do tecido em uma massa
viscosa líquida. Ex: infecções bacterianas,
fúngicas, pela estimulação do acúmulo de
leucócitos e liberação de enzimas dessas
células. Material necrótico é amarelo
cremoso pela presença de leucócitos
mortos (pus). Ex: hipóxia de células do SNC.
Gangrenosaé aplicada a um membro
(perna, por exemplo) que tenha perdido
seu suprimento sanguíneo e sofreu
necrose (de coagulação), envolvendo varias
camadas do tecido. Quando surge uma
infecção bacteriana ocorre mais necrose
liquefativa, pela ação das enzimas
degradativas (gangrena úmida).
Caseosaencontrada em focos de
infecção tuberculosa. “Caseoso”=
aparência de queijo, friável esbranquiçada.
Nessa área há células rompidas ou
fragmentadas e restos granulares dentro
de uma borda inflamatória em um foco de
inflamação (granuloma).
Gordurosaáreas de destruição
gordurosa, pela liberação de lipasespancreáticas ativadas na substância do
pâncreas e na cavidade peritoneal. Os
ácidos graxos liberados combinam-se com
o cálcio, produzindo áreas brancas
gredosas.
Fibrinoidepresente em reações imunes
que envolvem vasos sanguíneos; ocorre
quando complexos de antígenos e
anticorpos são depositados nas paredesdas artérias; esses depósitos combinam-se
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com a fibrina que extravasou do vaso,
resultando em uma aparência amorfa e
róseo-brilhante
O CICLO CELULAR
Processo contínuo dividido em 2 fases
principais:
INTÉRFASE
MITOSE
Falhas nos mecanismos célula podem
ser:Encaminhada para apoptose (morte celular
programada) ou desenvolvimento tumoral
Fases do Ciclo:
INTERFASE: G0
G1: 12 horas
S: 7 a 8 horas
G2: 3 a 4 horas
M: 1 a 2 horasTotal: 24 horas
G1: Crescimento celular. Metabolismo normal
ocorrendo duplicação de organelas
S: Sintese, replicação do DNA e duplicação
cromossômica
G2: Crescimento celular e preparação para
mitose
Sinais químicos que controlam o ciclo
Sinais externos: Hormônios,
fatores de crescimento,
Sinais internos são proteínas de 2
tipos: Ciclinas e Quinases (CDKs)
Para que o ciclo seja iniciado, uma
seqüência ordenada de eventos necessita
ocorrer:
1) Ligação de um fator de crescimento a
um receptor específico na membrana
plasmática;
2) Ativação deste receptor (proteína
transmembrana), que ativa proteínas
transdutoras de sinais presentes no
citoplasma através do domínio interno do
receptor;
3) Transmissão do sinal, por estas
proteínas transdutoras, até o núcleo;
4) Ativação de proteínas regulatórias
nucleares;
5) Iniciação e progressão do ciclo celular.
G0, G1, S e G2 fazem parte da intérfase,
enquanto M representa a mitose.
Os fatores de crescimento podem ser
divididos em duas grandes classes:
*De ampla especificidade, que
atuam sobre muitos receptores e
consequentemente sobre muitas classes decélulas (ex: PDGF – fator de crescimento
derivado das plaquetas, EGF – fator de
crescimento epidérmico, VEGF – fator de
crescimento vascular endotelial, FGF –
fator de crescimento fibroblástico);
*De estreita especificidade, que
atuam sobre células específicas.
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Fatores de Crescimento
Os fatores de crescimento
liberados ligam-se aos receptores de
membrana das células alvo. Então, o
complexo receptor-ligante ativa produçãode sinalizadores intracelulares ativando a
cascata de fosforilação intracelular,
induzindo a expressão de genes
Produto da expressão destes genes
componentes essenciais do Sistema de
Controle do Ciclo celular (composto por
CDKs e Ciclinas)
Controladores Positivos do Ciclo Celular:
Estimulam a progressão da célula
no ciclo celular, a fim de que ocorra a
divisão normal em duas células-filhas.
CDKs (Cinases Dependentes de
Ciclina)
Presentes durante todo o ciclo celular,
mas só tivadas em determinadas fases,
quando ligadas às ciclinas. Este complexo
CDK-ciclina fosforila proteínas específicas.
Ex: a proteína Rb é fosforilada pelo
complexo CDK-ciclina, tornando-se inativa
e liberando proteínas de regulação gênica,permitindo progressão do ciclo.
Ciclinas:
Suas unidade variam periodicamente,
seno sintetizadas somente em fases
específicas, de acordo com a necessidade,
e destruídas após a sua utilização. Ligam-se
às CDKs para que possam juntas exercer
suas funções.
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Controladores Negativos do Ciclo Celular:
Inativam as funções dos
controladores positivos, levando à parada
no ciclo celular e à apoptose (morte
programada).
• CKIs (Inibidores de Cinase dependente de
Ciclina)
São proteínas que interagem com CDKs ou
complexos ciclina-CDK,
bloqueando sua atividade de
cinase. As cinases não mais
fosforilam proteínas, o que
determina parada do ciclo.As CKIs podem ser de dois
tipos:
Específicas (ex: p15,
p16, p18, p19): são
seletivas sobre os
complexos ciclinaD-
CDK4 e ciclina D-
CDK6, que atuam
em G1. I nespecíficas (ex: p21, p27, p53,
p57): atuam sobre diversos tipos
de complexos ciclina-CDK.
Complexo ubiquitina: Degrada ciclinas e
outras proteínas, impedindo a progressão
do ciclo celular.
Fosfatases :Atuam na desfosforilação de
CDKs e complexos ciclina-CDKs, tornando-
os inativos.
Checkpoint – Pontos de verificação: Zela
pela correta execução dos eventos,
impedindo o início de eventos
subseqüentes até que o anterior esteja
concluído com sucesso. Em suma, se
detectada qualquer alteração no genoma
celular, este mecanismo interrompe a
progressão do ciclo até que seja feito o
reparo.
Todas essas estruturas protéicas envolvidas
no controle do ciclo celular são codificadas
por genes específicos. Qualquer mutação
nesses genes pode resultar em proteínas
alteradas, EX: A mutações em genes
específicos, gene pRb = proteínas pRb
alteradas, desencadeando proliferação
celular aumentada e desenvolvendo o
retinoblastoma (Rb)
INTÉRFASE:
Interpõe a duas mitoses,
preparando divisão em duas células-filhas.
16 a 24 h para se processar, mas a
velocidade depende do tipo celular. Ex:
derme e mucosa intestinal necessitam
renovar-se constantemente e, por isso, sua
interfase tem duração menor se
comparada à de outras células.
Dividida em 4 fases: G0, G1, S e G2.
G0 –As células estão em repouso, tipos
celulares, como os hepatócitos, podem
entrar provisoriamente em G0, mas de
acordo com a necessidade do órgão (ex:
abuso de álcool, vírus da hepatite C,
malária...), retornam a G1 e continuam o
ciclo.
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G1 – Quando uma célula é estimulada a se
multiplicar, ela entra em G1. Nesta fase, a
célula responde a estímulos positivos ou
negativos, sendo levada a crescimento,
diferenciação, multiplicação ou apoptose.
Há aumento do volume celular e aumento
no número de organelas.
Logo no início de G1, ocorre a síntese de
ciclina D, que vai se ligar com a CDK4 e a
CDK6, formando dois complexos. Mais
tardiamente, ocorre a síntese de ciclina E,
que se liga à CDK2. Estes três complexos
irão atuar na fosforilação da proteína pRb.
Inicialmente, a proteína pRb está na forma
ativa, ligada ao fator E2F. Quando
fosforilada pelos complexos ciclina-CDKs,
torna-se inativa e libera o fator E2F
(proteína de regulação gênica) que vai
ativar a transcrição de vários genes cujos
produtos são necessários para que a célula
progrida para a fase S. A proteína pRb,
então, não fosforilada permanece ligada ao
E2F, impedindo que a célula saia do estágio
G1 e entre na fase S. Já quando fosforilada,libera E2F e permite a progressão do ciclo.
As CKIs p21, p53 e p57 exercem um
controle negativo sobre a proteína pRb por
bloquearem a atividade de cinase dos três
complexos ciclina-CDKs, podendo impedir
que a célula saia do estágio G1. A
importância destas CKIs reside no fato de
que, por exercerem função de bloqueio,
são consideradas supressoras tumorais.Infelizmente, seus genes codificadores são
alvos freqüentes de mutação; assim,
quando mutados (sobretudo o p53), não
promovem repressão do ciclo celular e
células tumorais não vão à morte por
apoptose. A célula tumoral torna-se, então,
imortal.
S – É nesta fase que ocorre a síntese de
DNA (cópia idêntica), a fim de que cadacromossomo seja formado por duas
cromátides-irmãs geneticamente iguais.
Leva entre 6 a 8 h para se processar. Os
mecanismos envolvidos permanecem um
tanto obscuros, mas sabe-se que o
complexo ciclinaA-CDK2 mostra
importante função imediatamente antes
da síntese de DNA, fosforilando proteínas
específicas envolvidas nas origens de
replicação do DNA. Estas proteínas
específicas são conhecidas como fatores
licenciadores, os quais ligam-se a
determinados pontos da molécula de DNA,
permitindo a deselicoidização da estrutura
dupla-fita, a fim de que seja replicada.
Os fatores licenciadores acumulam-se
durante G1, atuam em S, e são destruídos
em G2 para impedir nova replicação antes
da mitose.
Como são várias as origens de replicação
(ou seja, a duplicação do material genético
ocorre em vários locais simultaneamente),
são igualmente importantes nesta fase os
pontos de metilação. Eles sinalizam que
determinada seqüência da molécula já
replicou, impedindo excesso de material
duplicado. Um outro componente é o
complexo mitótico ciclinaB-cdc2 ou Fator
Promotor da Mitose (MPF). Ele permanece
inativo durante toda a fase S e protege a
célula de uma divisão antes que ela esteja
totalmente pronta para isto.
G2 – Há basicamente a síntese de RNA, de
proteínas e outras estruturas necessárias
para o início da divisão celular. Nesta fase,
inicia-se a condensação da cromatina, o
que facilitará as fases de metáfase e
anáfase da mitose. O MPF permanece
inativo durante quase toda a fase G2,
sofrendo fosforilações e desfosforilações,
até que uma fosfatase específica remove
alguns fosfatos; o complexo é então
ativado e a célula é encaminhada à mitose.
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MITOSE:
Divisão celular propriamente dita. Leva de
1 a 2 h e é dividida nas seguintes fases:
Prófase: É a primeira fase da
mitose. Enquanto o fuso está
sendo formado, o material
cromatínico do núcleo fica
comprimido em cromossomos
bem definidos.
Pró-Metáfase: O
envelope nuclear se
desintegra, enquanto os
microtubulos do aparelho
mitótico em formação se
prendem aos cromossomos.
Metáfase: Durante este período os
pares de centríolos são afastados pelo
fuso em desenvolvimento, enquanto
os cromossomos são puxados pelos
microtubulos para a parte central da
célula ficando alinhados no planoequatorial do fuso mitótico.
Anáfase: Com o
crescimento adicional do fuso,
cada par de cromossomos
replicados é agora afastado.
Telófase: O fuso mitótico ainda
fica mãos longo, tracionando osdois conjuntos de cromossomos
filhos, afastando-os cada vez
mais. Em seguida o aparelho
mitótico se dissolve e forma-se uma nova
membrana nuclear em torno de cada
conjunto de cromossomos, sendo essa
membrana formada a partir dos restos do
RE que permanece no citoplasma. Pouco
depois, a célula apresenta um anel de
constrição em um ponto situado entre os
dois núcleos. Isso é causado por um anel
de microfilamentos, formado de actina e
miosina, as duas proteínas contráteis.
O aparelho mitótico:
No começo da mitose, os dois pares decentríolos começam a se afastar um do
outro. Provocado pelo crescimento de
microtubulos protéicos a partir dos
centríolos, o que os faz afastar. Ao mesmo
tempo, crescem microtubulos em direção
radial, a partir de cada um dos centríolos,
formando uma estrela de múltiplas pontas,
chamada áster, em cada extremidade da
célula. Algumas dessas pontas penetram
no núcleo e tem papel na separação dosdois conjuntos de hélices de DNA, durante
a mitose. O conjunto de microtubulos que
liga os dois pares de centríolos é chamado
fuso, e a totalidade dos microtubulos mais
os dois pares de centríolos chama-se
aparelho mitótico.
CONTROLE GENICO DA FUNÇAO
CELULAR
O controle da síntese de proteínas
começa com a formação do ácido
ribonucléico (RNA) no núcleo, sob o
controle do DNA. São formados três tipos
diferentes de RNA, todos eles difundindo
do interior do citoplasma, desempenhando
papeis específicos para formação de
proteínas.
RNA ribossômico forma grandeparte da estrutura do ribossomo, as
organelas citoplasmáticas, onde ocorre na
realidade a síntese das proteínas.
RNA transferidor fixa-se a
aminoácidos específicos no citoplasma e os
transfere para o ribossomopara formar a
cadeia protéica.
RNA mensageiro é uma longa
molécula que, passa ao longo do
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ribossomo, determinando a seqüência dos
diferentes aminoácidos (aa’s) na molécula
de proteína que está sendo sintetizada.
Cada molécula de DNA é formada
por seqüência de nucleotídeos. Cada grupode três nucleotídeos forma um codinome,
de tipo único de aminoácido na molécula
As moléculas de RNA também são
formadas por seqüências de nucleotídeos.
O código de DNA, é passado para o
RNA mensageiro, quando este é formado
por três nucleotídeos forma o códon. Esse
processo é chamado de transcrição. Em
seguida o RNAm passa pelo ribossomo,fazendo com que aminoácidos reajam
entre si para formar a molécula de
proteína, processo chamado de tradução.
O DNA sofre ou replicação virando outra
fita de DNA através da DNA polimerase,
processo ocorrido no núcleo. Ou o DNA
sofre transcrição virando uma fita de RNA
correspondente, para síntese de proteínas,
isso ocorre no núcleo também através deRNA polimerase.
Genes: Os genes controlam o
funcionamento das células ao
determinarem quais substancias serão
sintetizadas por essas células, quais
estruturas, quais enzimas e quais
moléculas.
Cada gene, que é um ácidonucléico, chamado DNA, que controla a
formação do RNA que se difunde por toda
a célula, regulando a formação de uma
proteína especifica. Existem mais de
100.000 tipos diferentes de genes nas
células humanas, formados por elementos
básicos de DNA:
Ácido fosfórico, um açúcar
chamado desoxirribose e quatro bases
nitrogenadas (adenina, guanina, timina e
citosina).
As bases de cada par podem fixar-
se frouxamente por pontes de hidrogênio
entre si, o que representa o mecanismoque faz com que os dois filamentos de DNA
fiquem unidos.
SÍNTESE DE RNA
Elementos básicos do RNA: Açúcar:
Ribose e a Timina é substituída por Uracila.
Transcrição é o processo pelo qual
uma molécula de RNA é sintetizada a partir
de um molde de DNA. Através da
transcrição, são sintetizados todos os tipos
de RNAs da célula, ou seja, o RNA
mensageiro (mRNA), o RNA ribossômico
(rRNA), o RNA transportador (tRNA) e
outros RNAs menores. Todos os RNAs
estão envolvidos ativamente na síntese
protéica. O mRNA será usado para
transferir a informação genética do DNA às
proteínas, mas os demais RNAssintetizados têm, por si, funções finais na
célula, tanto estruturais como catalíticas.
Somente partes do DNA são
transcritas para produzir RNA.
Somente uma porção ainda menor
da seqüência de nucleotídeos do
RNA sobrevive os passos de
processamento pelo qual o RNA
recém transcrito passa para setornar maduro e funcional.
A seqüência linear de nucleotídeos
no DNA é decodificada para dar
uma seqüência linear de
nucleotídeos no RNA que, por sua
vez, pode ser decodificada em
grupos de três nucleotídeos
(códons) para dar uma seqüência
linear de aminoácidos (3bases = 1
códon = 1 aminoácido) no produto
polipeptídico. Os códons de
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terminação (UAA,UAG,UGA) são
responsáveis pelo fim, ou “stop”
(no quadro acima) da transcrição.
Já o início da transcrição é dado
pelo códon AUG.
O RNA transcrito tem a mesma direção
e a mesma seqüência de bases (com
exceção da U pela em vez da T) que a fita
oposta da hélice dupla, ou seja, a que não
é molde. Por essa razão a fita não-molde
freqüentemente é chamada de fita senso,
e a fita molde de fita antisenso.
Para a diferenciação embrionária, com
características humana ( ex; crescer umaperna e não uma antena), foram
descobertos os genes Homeobox, em
pares homólogos (HOX), encontrados no
cromossomo 7, 17, 12, 2 que quando
ativados promovem a gastrulação.
Entao inicia-se a DIFERENCIAÇAO
CELULAR
REGENERAÇAO E REPAROTemos 2 processos básicos;
regeneração e cicatrização
REGENERAÇAO, ocorre
crescimento de células e tecidos para
substituir estruturas perdidas. EX: membro
amputado de anfubio
Nos mamíferos raramenteacontece, o mais comum seria a
cicatrização. No casa de órgãos como;
Figado e Rins, ocorre em verdade um
crescimento compensatório ao invés de
regeneração verdadeira.
Podemos citar também, tecidosde
alta capacidade proliferativa (Sist.
Hematopoietico, epitélio cutâneo e epitélio
do TGI) que renovam-se constantementedesde suas células tronco.
CICATRIZAÇÃO; é a resposta
tecidual a um ferimento ou processo
inflamatório. Apartir dai, pode-se ocorrer 2
processos distintos:
REGENERAÇAO; onde osferimentos superficiais
somente danificam o
epitélio, havendo
regeneração epitelial.
DEPOSIÇÃO DE TECIDO
FIBROSO Os ferimento que
danificam a hipoderme
cicatrizam por deposição
de colágeno e formação de
matriz fibrosa.
ATIVIDADE PROLIFERATIVA
Encontramos basicamente, 3
grupos de tecidos no corpo, classificados
quanto a sua atividade proliferativa.
1-LABEIS, tecidos de divisão
continua, proliferando por toda vida
substituindo as células que são destruídas.Ex: epitélio escamoso, dutos de glândulas,
mucosas, medula óssea...
2- ESTAVEIS, tecidos quiescentes,
tem baixo nível de replicação, no entanto
as células podem ser submetidas a divisões
rápidas. Ex; fibroblastos, células
musculares lisa, células parenquimatosas,
linfócitos, endotélio vascular, fígado...
3- PERMANENTE, tecidos não
divisores, contem células quedeixaram o
ciclo celular e não podem sofrer mitose. Ex:
neurônio e miocitos.
CELULAS TRONCO, atuam na homeostasia
dos tecidos, ex: células da medula óssea.
Podem migrar para os tecidos durante a
vida embrionária tornando-se células
tronco adultas permanentes dos tecidos,
assim, sendo ativadas conforme sua
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demanda. Assim o controle da proliferação
fica mantido sob liberação dos fatores de
crescimento
INICIALMENTE;
EGF-(fator crescimento
epidérmico)
TGF_a-(fat. transformador de
crescimento)
O EGF é altamente mitogenico, sendo
amplamente distribuído nas secreções
e líquidos teciduais. Na cicatrização da
ferida, o EGF é produzidos por
queratinocitos, Macrofagos e outrascélulas inflamatórias, ligando-se ao
EGFR de atividade tirosinacinase
fosforilando proteínas e emitindo
transdução de sinais intra celulares.
O TGF_a relaciona-se com crescimento
epidermal
HGF- Fat. Cresc. Do Hepatocito;
promove migração e diferenciação
celular, principalmentena vida
embrionária.
VEGF- Fat. Cres. Endotélio vascular,
induz formação de vasos snguineos e
angiogenese
PDGF- fat. Cresc. Derivado das
plaquetas liberado na própria ativação
plaquetaria, ativação de macrófagos e
células musculares, causando migraçãoe proliferação de fibroblastos
FGF- fat. Cresc. Dos fibroblastos,
promove quimiotaxia, reparo,
hematopoiese e angiogenese
TGF-b – fat. Transf. Cresc. Beta;
penetra o nucleo cellular e ligam-se a
outras proteinas ativando ou inibindo a
transcrição genica.
A MATRIZ EXTRA-CELULAR
COLAGENO; forma o preenchimento do
organismo, onde sem colágeno todas as
célula seriam aglomerados amorfos
conectados por neurônios. São conhecidoscerca de 27 tipos de colágeno, porem os
mais importantes são:
Colageno I- de tecidos moles e duros,
sendo seu déficit: osteogênese imperfeita
Colageno II- de cartilagens, sendo seu
déficit; acondrogenese
Colageno III- mais comum de órgãos ocos e
tecidos moles
Colageno IV- compõem a lamina basal de
todos os epitélios
Colageno V- compõem tecidos moles e
vasos sanguíneos
Dentro desse contexto temos:
Colageno fibrilar (I, II, III, V) +
abundantes
Colageno Não-fibrilar, tipo IV
O colágeno fibrilar forma uma tripla hélice
apartir da hidroxilaçao da lisina e prolina,
os resíduos da lisina podem se oxidar pela
LISILOXIDASE resultando em ligações
cruzadas, estáveis e arranjadas, conferindo
resistência. Sendo a vit C importante p/ a
reação.
PROTEINAS DE ADESAO CELULAR;
também chamadas de CAM’s (molécula de
adesão celular), as principais são:
CADERINAS- interação homotípica
INTEGRINAS- adesividade entra
matriz e lamina basal
LAMININA- união da lamina basal
ao epitélio.
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RESPOSTA FIBRO-PROLIFERATIVA; inicia-se
por:
1-INDUÇAO de processo inflamatório com
remoção do tecido danificado ou morto
2-Proliferaçao e migração de células
3-Formaçao de novos vasos e tecido de
granulomaçao
4-Sintese de MEC e deposição de colágeno
5-Remodelaçao tecidual
6-Contração da ferida
7-Aquisiçao de resistência da ferida
Basicamente, ocorre: inflamação
(precoce ou tardia), formação de tecido
granulomatoso e reepitelizaçao, contração
da ferida e deposição de MEC.
Em reações inflamatórias crônicas,
os macrófagos liberam grande quantidade
de mediadores inflamatórios que
intensificam a liberação de fatores decrescimento e citocinas fibrogenicas
levando a FIBROSE.
ASSITENCIA ONCOLOGICA NO
RASTREAMENTO DE CANCER DE COLO DE
UTERO
Na unidade básica:
exame clínico-ginecológico
teste de Schiller
coleta de material para citologia
oncótica (se normal, repetir de 3
em 3 anos)
Critérios de Encaminhamento: citologia
alterada. Presença de HPV. Schiller positivo
e grandes ectopias. Pólipos
As pacientes deverão ser
encaminhadas ao nível secundário com oformulário de Referência e Contra-
referência, explicitando o motivo e
contendo história, exame clínico e
resultado da citologia, além de exames
prévios realizados.
Condutas baseadas no resultado da
citologia oncótica:
Amostra insatisfatória: repetir
coleta o mais breve possível. Amostra satisfatória, mas limitada
por ausência de células
endocervicais: orientar para
repetição do exame em um ano.
Processo infeccioso: avaliação
médica (DST: tratar; Candida ou
Gardnerella: associar a dados
clínicos para indicação
ou não de tratamento).
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Presença de ASCUS (Atipias de
Significado Indeterminado em
Células Escamosas) e AGUS (Atipias
de Significado Indeterminado em
Células Glandulares): devem ser
submetidas ao tratamento de
infecções associadas (se houver) e
à nova coleta citológica após 04
meses.
Na persistência deste diagnóstico, as
pacientes devem ser encaminhadas a
serviço de colposcopia.
No nível secundário:
colposcopia
biópsia dirigida
cirurgia de alta frequência- CAF- (
em algumas unidades secundárias)
Quando as pacientes forem
reencaminhadas à unidade de origem,
deverá ser preenchido o formulário de
Referência e Contra-referência explicitando
exames e tratamentos que tenham sidorealizados e orientações cabíveis ao
acompanhamento do caso.
No nível terciário:
amputação cirúrgica de colo
cirurgias maiores
As mulheres com diagnóstico de
malignidade que necessitarem tratamentos
na oncologia (cirugia, quimioterapia ou
radioterapia) deverão ser encaminhadas à
Comissão de Oncologia
A periodicidade do exame preventivo deve
ser realizado prioritariamente entre
mulheres de 25 a 59 anos uma vez por ano
e após dois exames anuais negativos
consecutivos, a cada três anos. Toda
mulher submetida a relações sexuais deve
fazer o preventivo até os 69 anos.
Em mulheres com algum fator de
risco o exame deve ser anual.
Situações especiais:
Mulher grávida: Pode ser feito emqualquer período da gestação ate o sétimo
mês, sendo a espátula de Ayre utilizada na
coleta endocervical.
Mulher virgem: Não deve ser
realizada em rotina, a presença de
condilomatose em região anal e vulvar
exige a realização de exame.
Mulheres submetidas a
histerectomia: Recomenda-se coleta de
esfregaço da cúpula vaginal.
Mulheres com DST: Devem ser
submetidas ao exame mais
frequentemente, por maior risco de serem
portadoras de CA colo de útero.
No HPV, o DNA viral produz
proteínas responsáveis por seu mecanismo
oncogenitco. As principais seriam asproteínas E6 e E7 do HPV de alto risco
(16,18 e 45).
Quando sofrem transcrição no
núcleo, estas proteínas interagem com a
proteína do gene RB, fosforilando-o e
inativando-o e assim conferindo
imortalidade celular e instabilidade
genômica.
E6- causa proteólise da p53 do RB
E7- Forma através dos fosfatos, a
forma ativa da proteína RB
(hipofosforilada)
Assim, a RB libera a proteína E2F
promovendo a replicação celular.
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Certas pré-disposiçoes cromossômicas,
como lesões das frações 3P e
amplificações da 3Q, foram associadas
aos canceres de HPV. As formas de
baixo risco podem involuir
espontaneamente.
Iniciação; transformação celular;
induzidas por carcinógenos químicos ou
biológicos, causando modificações
genéticas, tornando-as capazes de se
multiplicarem de forma autônoma e menos
responsiva aos fatores de inibição dessa
proliferação exarcebada.
Esses agentes desencadeadores são
substancias ontogênicos atuando
diretamente no DNA, causando mutações.
Os agentes oncogênicos ativam proto-
oncongenes ou inativam genes supressores
de tumor. Também pode ocorrer mutações
espontâneas.
Promoção:é a proliferação ou
expansão das células mutadas iniciais. É
um processo demorado. Os agentes
promotores atuam pelo tempo de
exposição e pela intensidade das reações
teciduais. A hiperplasia pode atuar como
um agente promotor. O mais conhecido é o
TPA, o qual prossui a propriedade de
modular a expressão gênica, o crescimento
e a diferenciação ativando a proteína
cinase C (PKC), uma enzima de distribuição
universal que catalisa a fosforalizaçao de
varias proteínas. Um importante alvo da
PKC é os receptores de fatores de
crescimento ( EGF, IL-2..), que são
proteínas da membrana que regulam os
canais de íons e proteínas citoplasmáticas.A PKC é o principal receptor do TPA
presente na membrana celular.
O promotor não se liga com o DNA e nem
provoca mutações.
Progressão são modificações biológicas
que tornam cada vez mais agressivo e mais
maligno o tumor.
Os fatores dependem do hospedeiro; comopor exemplo a resposta imunitária. Com o
passar do tempo, o tumor fica mais
agressivo, mas há casos raros que eles
forem involução de forma espontânea.
Disseminação: metástase.
Imortalização: Consequencia da mutação
genica, tornam-se:
Auto-suficiêntes nos sinais
necessários para o ciclo celular
Sintetiza e libera fatores de
crescimento de efeito autócrino
Produção de receptores para
fatores de crescimento
Sintetizar outros fatores de
crescimento
Ativação da transmissão de sinais
de receptores de fatores decrescimento
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Capacidade de se evadir da apoptose:
Hiperexpressão de genes antiapoptóticos
Síntese continua da telomerase,
enzimas responsáveis pelo alongamento
dos telômeros, mantendo a capacidade dereplicação das células
As células imortalizadas adquirem algumas
propriedades:
Angiogênese - sustentada pela produção
de fatores angiogênicos e da inibição de
fatores antiangiogênicos.
crescimento tumoral: nutrição e
crescimento das células tumorais
adjacentes por meio da secreção de fatores
de crescimento polipeptídios (insulina-like
e PDGF).
A angiogênese da origem a vasos
tortuosos, de forma irregular, por
serem mais permeáveis (aumento
da produção de VEGF).
As próprias células tumorais
podem realizar o mimetismo
vasculogênico, formado pelo
alinhamento das suas estruturas.
Também pode ser influenciado por
células inflamatórias (macrófagos,
mastócitos e neutrófilos), que
infiltram os tumores; VEGF e o
fator de crescimento de
fibroblastos (bFGF), produzidos
pelas próprias células tumoraise/ou estroma tumoral – podem ser
detectados na urina e soro.
Fator inibido da hipóxia (HIF-1)
estimula a VEGF
Mas o organismo possui mecanismos para
inibir a angiogênese:
inativação da mutação dos alelos
da p 53, resultando na diminuiçãoda trombospondina-1.
Angiostatina, endostatina e
tumstatina são produzidos em
resposta ao tumor; todos são
potentes inibidores da
angiogênese e são derivados da
clivagem proteolítica
Capacidade de invadir tecidos e
Metastatizar: Possibilitado pelo
rompimento da adesão com as células
vizinhas:
Produção de metaloproteases que
destroem a matriz celular
Expressão de receptores para
fatores quimiotáticos gerados pelamatriz celular
Síntese de fatores quimiotáticos
de efeito autócrino –
deslocamento das células tumorais
O destacamento, deslocamento e invasão
são realizados por alterações nos genes
que codificam as moléculas de adesão.
Etapas da metástase:
Cada etapa está sujeita a diversas
influências, portanto, em qualquer ponto a
célula pode ser parada e não sobreviver;
com isso milhares de células são liberadas
a partir do tumor primário, mas poucas
metástases são produzidas.
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A cascata metastática é dividida em duas
fases:
Invasão da matriz extracelular (ECM)
formada por colágeno, glicoproteínas e
proteoglicanos. Por um descolamento
(afrouxamento) das células tumorais umas
das outras pela diminuição da expressão de
glicoproteínas transmembranicas (e-
caderina, nas células epiteliais); facilitando
o desligamento do tumor primário e sua
migração para tecidos adjacentes.
2. Deve ocorrer a ligação/adesão das
células com o componente da matriz. As
células tumorais são separadas do estroma
por uma membrana basal, com isso a
membrana deve ser degradada e
remodelada. À medida que a membrana é
degradada e remodelada, os seus
componentes enviam sinais de
crescimento, os quais são + e – para as
células tumorais e possuem um papel
importante na angiogênese.
As células tumorais expressam mais
receptores de alta afinidade (integrina e
imunoglobulina) com a lâmina das
membranas; existe uma correlação entre a
expressão das lâminas e sua capacidade de
metastatizar.
3. A invasão da ECM não depende
somente do aumento crescente da
pressão, mas sim da degradação da ECM,
por ação enzimática ativa dos seus
componentes; para que isso ocorra, as
células tumorais secretam enzimas
proteolíticas ou induzem as células
hospedeiras (fibroblastos e macrófagos
infiltrantes) a elaborar as proteases, sendo
que sua atividade é regulada pelas
antiproteases.
Tipos de proteases: serina, cisteína e
metaloproteinase da matriz (MMPs). MMP
são colagenases e destroem colágenos do
tipo IV (das membranas basais epiteliais e
vasculares), mobilizando a VEGF; além de
produzirem VEGF (fator angiogênico), A
expressão de MMP aumenta à medida que
o tumor aumenta. Esses MMPs são
produzidos principalmente pelas células do
estroma tumoral.
4. Atravessar o tecido conjuntivo
intersticial. Os produtos finais da
degradação dos componentes da matriz
(derivados de colágenos e proteoglicanos)
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induzem o crescimento, angiogênese e
quimiotáticas (promovem a migração das
células tumorais para a ECM afrouxada).
5. Acesso a circulação pela penetração da
vascularização da membrana basal(diapedese). Dentro dos vasos sanguíneos,
as células tumorais, são vulneráveis à
destruição por defesas imunes inatas e
adaptativas. Assim se agregam em grupos
(adesões homotípicas), e também se
agregam as células sanguíneas- plaquetas
(adesões heterotípicas), mecanismo que
reforça a sobrevida celular e sua
capacidade de implantação (êmbolos
tumorais). Também há alterações
genéticas para a síntese de moléculas de
adesão ao endotélio; após essa
modificação, as células tumorais induzem a
produção de fibrina, que forma um
revestimento protetor contra anticorpos e
células citotóxicas.
6. Migração das células tumorais, adesão
ao endotélio, seguido pela saída pela
membrana basal. O processo de adesão se
dá por moléculas de adesão (integrinas,
receptores de laminina) e as enzimas
proteolíticas. No novo local, as células
tumorais precisam proliferar, e para isso
deve desenvolver um aporte vascular e
escapar das defesas do hospedeiro.
O tropismo para o órgão (órgão-alvo): As
quimiocinas determinam os tecidos-alvo
para metástase, como por exemplo, as
células tumorais da mama expressam
receptores CSCR4 e CCR7, os quais
possuem preferência para metastatizar
para os linfonodos e pulmões, devido à
quimioatraentes que alguns órgãos (tende
a recrutar as células tumorais para o local),
como por exemplo, os fatores de
crescimento insulina-like I e II.
Vias da Metástase
Disseminação Linfática : É a via mais
comum para disseminação inicial dos
carcinomas, e os sarcomas. O padrão de
comprometimento dos linfonodos segue asvias de drenagem linfática; servindo como
uma barreira para disseminação.
Disseminação Hematogênica: É típica dos
sarcomas, mas também é utilizada pelos
carcinomas. As artérias, com suas paredes
mais espessas, são mais difíceis de
penetrar. Com a invasão venosa, as células
seguem o fluxo do sangue; é comum que o
fígado e os pulmões estejam envolvidossecundariamente a disseminação, pois
toda drenagem porta flui para o fígado e
toda drenagem da cava flui para o pulmão.
Já os tumores próximos a coluna vertebral,
frequentemente disseminam para a
tireóide e próstata, devido o caminho
realizado pela via do plexo paravertebral.
IMUNIDADE TUMORAL
O câncer pode ser evitado pela vigilância
imunológica, antes que se transformem em
tumores. Em sequencia à:
IMUNIDADE INATA:
NKs: destroem vários tipos de células
tumorais, mas em especial aquelas que
têm expressão de moléculas do MCH I
reduzida, mas expressões ligantes para
receptores das NKs; também possuem a
capacidade de responder na ausência de
MHC I, pois não ocorre a inibição da NK
sobre essa célula. As NK também podem
ser induzidas pelos anticorpos IgG pelos
receptores Fc, e sua capacidade é
aumentada pela presença de IL-2,12.
Macrófagos: possuem uma maior
eficiência em destruir células tumorais do
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que células normais; pode ser induzido por
MHC, IFN-y (produzido pelos LT).
IMUNIDADE ADAPTATIVA As APC’s
exercem o reconhecimento celular
anormal e então executamapresentação de ags via MHC1 aos
linfócitos TH0 que se diferenciam
em LT CD4 (produtores de citocinas
e ativadoras de macrofagos) e LT
CD8 citotoxicos. Na infecção e
então ativação de receptores
TLR_9 por ativação do TGF_b no
núcleo e então ativação de
transcrição de receptores IFN_1
para resposta TH1 e lise celular.
Tambem há reconhecimento pelos
LB, promovido pela liberaçao das
citocinas liberadas pelos LT CD4.
Então formando anticorpos
específicos para tumores que
podem neutralizar a célula, ativar
fagocitose e citotoxicidade ou
ativar o complemento levando
como finalidade a lise celular.
Os tumores expressam antígenos que
são reconhecidos como “estranhos” pelo
sistema imunológico. Segundo estudos,
muitos tumores são circundados por LT, NK
e Macrófagos, sendo que LT e macrófagos
ativados estão presentes nos linfonodos,
drenando os locais de crescimento
tumoral, o que indica um bom prognóstico.
As células tumorais derivam de células
normais próprias, portanto são muito
parecidas, a maioria dos tumores expressa
apenas alguns antígenos que podem ser
reconhecidos como não-próprios, sendo
assim caracterizados como fracamente
imunogênicos. Há células tumorais que
mudam completamente, onde as proteínas
virais são antígenos não-próprios, ou por
ação de carcinógenos, desencadeando umaresposta imune forte.
No descontrole e malignidades, o rápido
crescimento e disseminação do tumor
superam a capacidade do sistema imune
de erradicar com as células tumorais. Há
também mecanismos especializados para
burlar as respostas imunes
Os antígenos tumorais são produzidas por
mutantes oncogênicos de genes celulares
normais, devido a anomalias não corrigidas
ou inserções de genes virais envolvendo
protoncogenes ou genes supressores de
tumor. Ocorre mutação nas proteínas,
principalmente nos genes supressores de
tumor, p53 e Rb.
Evasão das respostas imunológicas
Falta de produção de antígeno
tumoral, onde a célula tumoral
perde antígenos
Mutações nos genes do MHC ou
genes necessários para o
processamento de antígenos
Produção de proteínas
imunossupressoras (FATOR DECRESCIMENTO DE FIBROBLASTO
_b, inibe a proliferação e as
funções efetoras dos linfócitos e
macrófagos), inibindo a ação do LT
Os tumores podem não induzir os LT
pela ausência da expressão co-
estimuladora/MHC II, pois são necessárias
para ativação de CD4.
Sistema imune e promoção do
crescimento tumoral
Inflamação crônica, principalmente pela
ação dos macrófagos, angiogênese e
remodelação tecidual, e também pela
participação dos mastócitos, neutrófilos e
macrófagos, pela secreção de fatores que
promovem a progressão do ciclo celular e a
sobrevivência de células tumorais.
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ONCOGENES
Temos basicamente 2 tipos
de genes que regulam a
expresssao tumoral.
PROTO-ONCOGENES:
codificam proteínas que
quando ativas levam ao
câncer.Ex: BCR_ABL
GENES SUPRESSORES DE
TUMOR; causam câncer
quando há bloqueio em suas
atividades.EX: Rb, p53
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CAMINHOS DO CANCER
Os oncogenes virais promovem
transdução dos Proto-oncogenes normais
(sinalizando para o núcleo).
Transformando-se em TGF-a, interagindocom o RAS (proto-oncogene), aumentando
a expressão de proteínas nucleares
ocorrendo uma transmissão exacerbada:
Entao, os PROTO-ONCOGENES
levam a uma redução da martalidade
celular e acumulo de células neoplásicas,
por maior expressão de BCL-2 e bloqueio
da apoptose pela diminuição da sinalização
de morte TNF_a
Caso sejam afetados os genes
supressores do tumor. Que normalmente
regulam de forma negativa, inibindo, a
proteína E2F do ciclo. Então não há
supressão celular, aumentando a
sensibilidade ao tumor.
O oncogene RAS
As proteínas RAS foram
descobertas como produtos os oncogenes
virais. O ponto de mutação dos genes RAS
é a anormalidade isolada mais comum dosoncogenes dominantes nos tumores
humanos. 15 a 20% dos tumores humanos
estão relacionados com versões
modificadas das proteínas RAS todas
reduzindo drasticamente a atividade
GTPase das proteínas RAS, essas mutações
geralmente envolvem códons 12, 59 ou
61do HRAS, KRAS E NRAS. Muitos estudos
trazem que o RAS desempenha importante
função na mitogenese induzida pelos
fatores de crescimento. Por exemplo: O
bloqueio da função RAS pela microinjeção
de anticorpos faz parar a resposta
proliferativa ao EGF, PDGF e CSF-1.
As proteínas RAS normais estão ao lado
interno da membrana com transmissão de
sinal inativo e quiescente, são encontradas
também no RER e CG, podendo também
serem ativadas por fator de crescimento
celular que se liga na membrana
plasmática por mecanismo incerto.
Quando a célula normal é estimulada o RAS
liga-se com GTP, GDP transforma-se em
GTP e o RAS é ativo por via da MAP
quinase, trazendo para si a proteína
citosólica RAF-1. A MAP ativa promove
mitogenese, em células normais h;a
enzima GTPase que transforma novamenteGTP em GDP, ficando em forma
quiescente. Nas proteínas mutantes de RAS
não ocorre esta ligação de proteínas
ativadoras de GTPase no RAS para
aumentar a ação da GTPase fazendo o
crescimento controlado, então ocorre a
ativação aptologica de via de sinalização
mitogenica.
Essa mesma cascata é sugestiva paramutações em RAS/RAF/MAP quinase. Além
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do RAS atuar na transdução, atua também
regulando a passagem de G1 para S pela
ativação da via MAP quinase e fator de
transcrição AP-1.
Alterações nas Tirosinas quinasesnão receptoras. também funcionam na via
de transdução do sinal que regula o
crescimento celular. O produto do
protooncogene ABL apresenta atividade
tirosina quinase, que é reduzida pelos
domínios reguladores negativos. Ela ocorre
por mutação genética onde o gene c-ABL é
translocado de lócus gerando uma fusão
com o gene BCR, assim ocorre uma
atividade potente e constitutiva da tirosina
quinase.
O oncogene MYC
É expresso praticamente em todas as
células eucarioticas e pertence aos genes
de resposta imediata precoce, que são
rapidamente induzidos quando as células
quiescentes recebem um sinal para divisão.
Depois de um aumento transitório doRNAm MYC, a expressão cai para limites
basais. A base molecular para a função do
MYC não esta completamente esclarecida,
mas surgiram alguns princípios gerais. A
proteína MYC é rapidamente translocada
para o núcleo se liga as sequencias de DNA
dos genes-alvo, que são conhecidos por
sua associação com proliferação celular,
aumento na síntese de proteínas e
diminuição da atividade da proteinase.
Essa proliferação exagerada, pode estar
amplificado em casos de CA de mama,
cólon, pulmão e outros carcinomas.
Ciclinas e Quinases Ciclinas Dependentes
Elas tem função no ciclo celular e sua
desregularão favorece a proliferação
celular. A anormalidade da expressão de
CDKs estão presentes em diversos tumoreshumanos, o fato mais comum parece ser
contra-tempos com super expressão em
diversos tumores, inclusive mama, fígado,
esôfago, entre outros. Isso podo ocorrer
pela translocação cromossomal do gene.
Oncogênese física: energia radiante, solare ionizante, é o mais importante
carcinógeno físico. Cânceres de mama,
ossos e do intestino são menos suscetíveis
à carcinogênese por este tipo de radiação.
O mecanismo da carcinogênese
pela radiação reside na sua capacidade de
induzir mutações. Essas mutações podem
resultar de algum efeito direto da energia
radiante ou de efeito indiretointermediado pela produção de radicais
livres a partir da água ou do oxigênio. As
radiações na forma de partículas (como
partículas alfa e nêutrons) são mais
carcinogênicas do que a retenção
eletromagnética (raios X, raios gama).
Raios ultravioleta (RUV)
A radiação ultravioleta natural,proveniente do sol, pode causar câncer de
pele. Há que se considerar dois tipos de
RUV: os RUV-A (320-400 nm) e RUV-B (280-
320 nm). Os RUV-B são carcinogênicos e
sua ocorrência tem aumentado muito com
a destruição da camada de ozônio. Por sua
vez, os RUV-A não sofrem influência da
camada de ozônio e causam câncer de pele
em quem se expõe a doses altas e por um
longo período de tempo.
Dois mecanismos podem estar envolvidos
na indução do câncer por raios ultravioleta:
lesão do ADN pela formação de dímeros de
pirimidina e imunossupressão.
Radiação ionizante
As radiações eletromagnéticas e na forma
de partículas são todas arcinogênicas e a
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sua ação perniciosa é evidenciada em
várias circunstâncias:
Os mineiros que trabalham com elementos
radioativos ae câncer de pulmão.
Bombas atômicas lançadas sobre o Japão e
do acidente atômico ocorrido em
Chernobyl, com leucemias
Oncogênese química
A oncogênese química é um processo
seqüencial, dividido em duas fases – a
iniciação e a promoção.
A primeira etapa (iniciação) consiste de umfator iniciador ou carcinogênico que causa
dano ou mutação celular. A mutação dos
ácidos nucléicos é o fenômeno central da
etapa de iniciação da carcinogênese. As
células “iniciadas” permanecem latentes
até que sobre elas atuem agentes
promotores.
A segunda etapa (promoção) estimula o
crescimento da célula que sofreu mutação,e pode acontecer a qualquer momento,
após a transformação celular inicial. Os
fatores de promoção podem ser agentes
químicos (p. ex. asbesto), processo
inflamatório, hormônios, fatores que
atuam no crescimento celular normal. É
importante destacar que o agente
promotor não tem ação mutagênica nem
carcinogênica e que, para conseguir efeito
biológico, deve persistir no ambiente.
Muitos dos agentes carcinogênicos
químicos encontram-se no meio ambiente
humano e relacionam-se a hábitos sociais,
alimentares ou ocupacionais. Nos
processos de iniciação e promoção, a
célula ainda pode encontrar-se sob a ação
dos fatores de inibição do crescimento, e o
resultado final dependerá do balanço
obtido entre estes fatores e a intensidade
das alterações provocadas na células pela
ação dos agentes iniciadores e promotores.
Oncogênese biológica
Diversos vírus de ADN e de ARN produzemcânceres em animais, e alguns foram
implicados na gênese do câncer humano.
Entre os vírus de ADN, encontram-se os do
Papilomavírus humano (HPV), de Epstein-
Barr (EBV) e o da hepatite B (HBV). Os vírus
de ARN (retrovírus) se relacionam mais
raramente com o câncer humano. O único
comprovadamente oncogênico é o
retrovírus HTLV 1, responsável pela
leucemia/linfoma da célula T do adulto epelo linfoma cutâneo de célula T. Os vírus
agem pela incorporação do seu ADN (ou,
no caso dos retrovírus, do ADN transcrito
de seu ARN pela enzima transcriptase
reversa) ao da célula hospedeira, que passa
a ser utilizada para a produção de novos
vírus. Durante este processo, ou mesmo
anos após ele, pode haver a inativação de
anti-oncogenes celulares pelas proteínas
virais (dando-se a imortalização da célula
pela inibição da apoptose) ou a ativação de
proto-oncogenes humanos ou virais (que
estimulam a replicação celular). Diversos
estudos demonstram que apenas essas
alterações genômicas, isoladamente, não
são capazes de induzir a transformação
maligna de uma célula. Para que esta
aconteça, são necessárias mutações
adicionais, muito facilitadas pelasfreqüentes mitoses que ocorrem nas
células infectadas.
Diversos outros agentes biológicos são
suspeitos de promoverem a
carcinogênese, entre eles, o Helicobacter
pylori , uma das bactérias mais prevalentes
no homem, responsável pela gastrite
crônica.
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DIFERENCIAÇÃO NEOPLASICA
Exceção para: Linfoma, melanoma,
mieloma e neuroma múltiplos = MALIGNOS
CARACTERISTICAS
1. Grau de diferenciação e anaplasia:
as células imitam bem o tecido de
origem= diferenciadas. As células
não se parecem com as células de
origem= indiferenciadas/anaplasia
DIFERENCIADAS= BENIGNAS
INDIFERENCIADAS= MALIGNAS
Principais variações: (tamanho e
forma)
Pleomorfismo (variação de
tamanho e forma do núcleo)
Nucleo hipercromado
Relaçao núcleo citoplasma
aumentada
Aumento do tamanho e nº dosnucléolos
Mitoses atípicas
2. Ritmo de crescimento. Benignos=
lentos / malignos= rápido
3. Invasao local: Benignos; crescem
por expansão, permanecendo no
local de origem, sem infiltrar ou
invadir tecidos vizinhos ou
metastizar . geralmente tem
capsula de tecido fibroso que
delimita as margens, formando
massas isoladas, palpáveis e
moveis.
MALIGNOS; invasivos, provocando
destruição tecidual adjacente,
podendo desenvolver metástase
regional ou a distancia. Devido a
isso, é necessário ressecção de
grande parte de tecido; cirurgia
residual.
GRADUAÇÃO E ESTADIAMENTO DOS
TUMORES
A graduação de um tumor se
baseia no grau de diferenciação das células
tumorais, e o número de mitoses dentro
do tumor, como presumido, tem
correlação com a agressividade do
neoplasma. Os tumores são classificados
como grau I até IV com anaplasia
crescente. É comum caracterizar o tumor
em termos apenas descritivos.
O estagiamento dos tumores se
baseia no tamanho da lesão primária, na
sua extensão de disseminação para os
linfonodos regionais e na presença ou
ausência de metástases hematogênicas.
Dois grandes sistemas de estagiamento
estão atualmente em uso, o UICC e AJC.
A UICC emprega o sistema TNM (T= tumor
primário, N= linfonodos regionais
comprometidos e M= metástase). Com o
aumento de tamanho, a lesão primária se
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caracteriza de T1 a T4, e T0 seria lesão in
situ. N0 significa que não houve
comprometimento nodal, enquanto N1 a
N3 denota envolvimento de um número
crescente de linfonodos. M0 significa
ausência de metástase a distância,
enquanto M1 ou às vezes M2 indica a
presença de metástase hematogênicas e
algum julgamento relativo a seu número.
O AJC divide todos os tumores em estágios
0 a IV, incorporando dentro de cada um
destes estágios o tamanho da lesão
primária assim como a presença de
disseminação de linfonodos e metástases a
distância.
O estagiamento provou ser de maior valor
clínico do que o grau histológico e tem por
objetivos: auxiliar o médico no
planejamento do tratamento, estimar o
prognóstico, uniformizar a linguagem
médica, facilitar o intercâmbio entre os
centros de tratamento e contribuir para a
pesquisa na área de oncologia.
O primeiro linfonodo a receber drenagem
linfática do tumor primário é o linfonodo
de sentinela (LNS), que pode ser
identificado com ajuda de corante. Ao ser
visualizado, o LNS pode ser biopsiado.
Indica-se a pesquisa do LNS para tumores
iniciais em que os linfonodos regionais são
negativos (N0) ao exame clínico e de
imagem.
Existem tumores que não são classificados
pelo sistema TNM, como os tumores do
SNC, pois neste tumor o T não é o fator
mais importante em relação à topografia e
ao tipo histológico, o N não existe e o M
deixa de ter importância, pois a maioria
dos pacientes não sobrevive o suficiente
para desenvolver metástase à distância.
T - TUMOR PRIMÁRIO T1 = ≤ 5 cm: a = superficial
b = profundo
T2 = > 5cm: a = superficial
b = profundo
N - LINFONODOS REGIONAIS
N0 = sem metástase
N1 = com metástase
M - METÁSTASE À DISTÂNCIA
M0 = ausente
M1 = presente
G - GRADUAÇÃO HISTOLÓGICA
G1 = bem diferenciado
G2 = moderadamente diferenciado
G3 = pouco diferenciado
G4 = indiferenciado
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
Métodos citológicos e histológicos: Mais
comumente usados Mais baratos
1. Excisão ou biópsia: Retirada do tumor
ou parte dele
2. Aspiração por agulha: Menos invasiva,
células e fluidos presentes. Indicados em
lesoes prontamente palpável (mama,tireóide). Tecnicas modernas (US) ajuda
em locais mais profundos
3. Esfregaço citológico: Papanicolau
IMUNOHISTOQUIMICA : Categorização de
tumores malignos indiferenciados, ou seja,
descobrir o tipo : Dosar proteína do
citoesqueleto. Determinação da origem de
tumores metastáticos : Dosagem deantígenos tecido ou órgão especifico
Detecção de moléculas que apresentam
significado terapêutico : alguns cânceres
apresentam melhor prognostico quando
secretam algum tipo de proteína,
hormônio.
CITOMETRIA DE FLUXO Usado para
mensurar características individuais das
células como antígenos de membrana e oconteúdo de células tumorais
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DIAGNOSTICO MOLECULAR: O exame
molecular é um exame de alto custo, que
verifica a susceptibilidade de um tumor a
um determinado tratamento. Sabe-se hoje
em dia, que o mesmo tipo de câncer,
possui diferentes tipos de ativação de
genes. O exame molecular visa identificar
genes em um determinado tumor.
DIAGNÓSTICO DE HPV
O diagnóstico leva em conta os dados da
história, exame físico e exames
complementares com a pesquisa direta de
vírus ou indiretamente através das
alterações provocadas pela infecção nas
células e no tecido.
Papanicolaou É o exame preventivo mais
comum. Ele não detecta o vírus, mas sim as
alterações que ele pode causar nas células.
Indicado na rotina de “screening” para o
câncer cervical ou na presença, nos
genitais, de lesão HPV induzida no sentido
de diagnóstico de neoplasia intra-epitelial
ou câncer invasor associado.
Inspeção com ácido acético a 5%
A avaliação do colo uterino com esta
solução mostrou-se eficaz para ajudar na
identificação de lesões precursoras do
câncer cervical, aumentando asensibilidade da citologia cérvicovaginal.
Pode, ainda, ser de grande auxílio na
triagem dos casos para a colposcopia e
biópsia, mesmo em locais em que não haja
condições adequadas para a realização da
citologia.
Colposcopia e peniscopia
Exame feito por um aparelho chamadocolposcópio, que aumenta o poder de visão
do médico, permitindo identificar as lesões
na vulva, vagina, colo do útero e pênis. A
importância da colposcopia é demonstrada
por vários estudos. Entre eles, podemos
destacar um estudo que mostrou que uma
alta porcentagem dos casos de neoplasia
intra-epitelial cervical (NIC) de alto grau
(NIC 2 e 3) e lesões microinvasoras
passariam sem diagnóstico não fosse o usoda metodologia. No caso feminino, a
indicação está vinculada à suspeita de
lesão cervical no momento da avaliação
clínica ou se houver alteração citológica
positiva para neoplasia intraepitelial ou
câncer ou atipias celulares de significado
indeterminado. No homem, a indicação é
controversa. Os estudos têm demonstrado
alto índice de resultados falsopositivos.
Biópsia
É a retirada de um pequeno pedaço para
análise. A sua indicação baseia-se no
aspecto e localização. Se a atipia
colposcópica é maior, a lesão é plana e está
localizada no colo uterino, fica claro que
devemos biopsiá-la para termos o correto
diagnóstico histológico para dirigir a
conduta. Lesões verrugosas, localizadas navagina ou vulva, que pelo aspecto levam-
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nos ao diagnóstico clínico de infecção viral,
no geral não precisam ser biopsiadas.
Teste de hibridização molecular
É, sem dúvida, a técnica mais sensível dedetecção da infecção pelo Papilomavírus
Humano. O uso desta tecnologia no
reconhecimento da presença do HPV
oncogênico pode reduzir
consideravelmente o número de citologias
falso-negativas.
Captura híbrida
É uma reação de amplificação de sinal e
associa métodos de hibridização molecular
e antígenos monoclonais. É o exame mais
moderno para fazer diagnóstico do HPV.
Apesar de existirem diferentes técnicas de
biologia molecular, este é o único teste
aprovado pela Anvisa e FDA para o
diagnóstico laboratorial da infecção por
HPV na clínica do dia-a-dia. Detecta com
alta sensibilidade e especificidade o
DNA/HPV em amostra de escovado oubiópsia do trato genital inferior, grupo (de
baixo ou alto riscos) e a carga viral. É
evidente para alguns que a detecção do
HPV não pode ser utilizada como
ferramenta de diagnóstico isoladamente,
mas pode melhorar muito a avaliação de
NIC na prática clínica.
Dentre os vários estudos que utilizaram
esta metodologia para o diagnóstico dainfecção viral, da neoplasia intra-epitelial e
do câncer do colo uterino, o estudo
denominado Alts, conduzido pelo Instituto
Nacional do Câncer dos Estados Unidos, foi
o que recentemente teve maior
repercussão. Nele, avaliou-se a melhor
conduta quando do encontro de Ascus à
citologia. Os autores concluíram que o mais
indicado é a pesquisa do DNA do HPV.
Denominaram esse ensaio como Reflex-
Test .
Reação em cadeia de polimerase (PCR)
Teste de alta sensibilidade, consiste em
amplificação do alvo, ou seja, do DNA viral,
e posterior hibridização. Tem sido utilizado
principalmente em pesquisas,especialmente como um padrão ouro para
comprovar ou não a existência do DNA do
HPV. Estudo em nosso meio, utilizando
este método, encontrou prevalência de
16% de DNA do HPV em mulheres. Na
análise de citologias falso-negativas,
colhidas anteriormente ao
desenvolvimento de câncer cervical
uterino, observou-se a presença do DNA do
HPV em grande parte dos esfregaços, em
especial os tipos 16 e 18, quando este
material foi colhido até seis anos antes do
aparecimento do câncer. Na maior parte
das pacientes, o DNA encontrado foi o
mesmo na lâmina de citologia e nas
biópsias de câncer. Concluiu-se que os
erros no rastreamento pela citologia
podem ser reduzidos se for associada à
técnica de PCR para a pesquisa do HPV.
Estudo demonstrou que, por esta técnica,
conseguiu-se boa correlação na
comparação entre os resultados obtidos na
análise do material colhido do colo e o
colhido de vagina para a detecção do DNA
do HPV, assim como na identificação dos
diferentes genótipos. A utilização da
colheita de material vaginal como rotina
para a detecção do HPV e para oseguimento de infecções persistentes por
este vírus é recomendada pelos autores. A
sensibilidade e a capacidade de identificar
a prevalência viral dos métodos de captura
híbrida e de PCR são semelhantes.
Hibridização in situ
Método de hibridização que demonstra o
DNA viral na célula, tendo-se a
oportunidade de avaliação do tecido ou
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esfregaço celular ao mesmo tempo em que
se avalia a presença ou não do vírus. É
menos sensível que os dois anteriores.
Quando se aumenta muito esta
sensibilidade, principalmente na análise de
lesões de baixo grau, pode haver reação
cruzada, diminuindo a acurácia do método,
devido à grande reaçãocruzada entre as
sondas (tipos 6/11, 16, 18, 31 e 33) e
outros tipos não relacionados nas sondas
(39, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 56, 58 e 66). A
análise do tipo viral por PCR deve ser
realizada para confirmação.
TERAPEUTICA DO CANCER
QUIMIOTERAPIA; Para tratamento
sistêmico. Os agente quimioterápicos são
citotóxicos e agem tanto na célula
neoplásica EM MITOSE, quanto nas células
normais.
Antes de se iniciar todo
tratamento, é necessario o estadiamento
do câncer, já que determinadas drogas
atuam diferentemente em diversas fase do
tumor. Sendo fundamental o
conhecimento do ciclo celular.
A maioria dos agente
quimioterápicos causam dano ao DNA e
toxicidade durante a fase S da interfase. Já
outros agentes atuam bloqueando a
formação dos fusos mitóticos da fase M da
mitose. Então, as neoplasias que tem maior
suscetibilidade ao tratamento
quimioterápico são as que se encontram
em alta taxa de proliferação. Em contra
partida, algumas funções fisiologiacas que
estão em constante funçao mitótica ficam
expostas a lesões citotóxicas, ex: medula
óssea, folículo piloso, derme, epitélio
gastro-intestinal, promovendo então seus
efeitos adversos: Leucopenia, estomatite,
náuseas, vômitos, diarreias, alopecia,oligoespermia, anemia, etc.
Para melhores efeitos do
tratamento indica-se poliquimioterapia
(combinada), assim 2 ou mais drogas
atuam de forma sinérgica exigindo menor
dose e diminuindo os efeitos colaterais.
Tbm pode-se usar combinada com a
radioterapia e cirurgia.
PRINCIPIOS
ERRADICATIVA> usa-se maior dose
c/ toxidade aceitável
INTENSIVA: dose erradicativa única
ou em poucos dias
INTERMITENTE; Sem intervalos
para recuperação dos tecidos
Indicaçao: Curativa
Adjuvante: como pos cirúrgico ou
combate a possível metástase
Neo-adjuvante: abordagem inicial
do câncer
AVALIAÇAO DA REPOSTA
Resposta completa: resolução total
em ate 30 dias
Resposta parcial: resolução >50%
em ate 30 dias
Ausencia: resolução inferior a 50%
em ate 30 dias
Progressão da doença: progessao
igual ou sup. A 25% em 30 dias
RADIOTERAPIA
Tratamento localizado ou regionalizado= a
radiação ionizante danifica o núcleo
DANO DO NUCLEO
Direto: quando a radiação quebra a
molécula de DNA diretamente
Indireto: quando a radiação ioniza a agua
dissociando OH e H. os ions de OH reagem
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c/ bases de DNA interferindo sua
duplicação
INDICAÇOES:
Curativa: tratamento de tumoresradio sensíveis
Neo-adjuvante: pré operatório
p/redução tumoral e eliminação de
células variáveis.
Adjuvante: pos operatório
Paliativa: alivio sintomatológico em
estagio avançado
CURURGIA
Praticamente o principal
tratamento para o tumor. Remoção de
massa.
Tumores de crescimento lento
apresentam melhores condições para
cirurgia.
SUSCETIBILIDADE GENÉTICA AO CÂNCER
Todos os dias entramos em contato com
substancias carcinogênicas, essas
substancias são chamados de xenobióticos.
A suscetibilidade genética ao câncer se dáexatamente nesse ponto. Nosso corpo tem
uma capacidade de inativar essas
substancias ou então de reparar as
mutações causadas por elas. Caso algum
ou alguns genes que exerce essas funções
esteja mutado podemos dizer que a
pessoas possui uma susceptibilidade
genética ao câncer.
O principal gene é o Citocromo P450. Essafamília de genes codificam varias enzimas
que são responsáveis pela metabolização
de numerosas substancias do corpo, como
hormônios e substancias toxicas.
Praticamente todos os tecidos possuem
essas enzimas, porem estão presentes em
grande concentração no fígado, por isso
esse é o órgão responsável pela
desintoxicação do organismo.
Bioativação é quando um composto
pré-genotóxico é transformado em
composto genotóxico, ou seja,
nocivo a célula. Bioinativação é
quando esse composto genotóxico é
metabolizado em composto não
genotóxico.
Ao mesmo tempo em que o
Citocromo P450, inativa muitoscompostos genotóxicos ela também
pode ativar muitos deles. Quando o
composto é inativado ele pode ser
excretado facilmente, porem,
quando ele é bioativado há outra
classe de enzimas para fazer sua
inativação as NATs (N-
acetiltransferase). As NATs são uma
classe de enzimas do gene
Citocromo P450 que inativam
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muitos metabolitos que foram ativados.
Outra clase de enzimas que também
realizam a inativação de compostos
genotóxicos são as GSTs (glutatiao-S-
Transferases). Pode-se concluir então quea suscetibilidade esta ligada a aquele
individuo que pode ter genes de
bioativação hiper-expressados ou então a
aqueles indivíduos que possuem uma
supressão ou erro na codificação dos genes
responsáveis pela produção de enzimas de
Bioinativação.
GENÉTICA E CÂNCER
O câncer é uma doença genética,
independentemente de ocorrer de forma
esporádica ou hereditária, pois a
carcinogênese sempre inicia com danos no
DNA. A formação das neoplasias se dá pelo
desequilíbrio entre a proliferação celular
(ciclo celular) e a apoptose (morte celular
programada). Esses eventos são regulados
por uma grande quantidade de genes, que,
ao sofrerem mutações, podem ter seusprodutos expressos de maneira alterada,
iniciando a formação de um tumor.
Portanto, o câncer é uma doença de
múltiplas etiologias.
Uma vez danificado o DNA, há três
processos que podem ocorrer na célula: a
morte celular pela ativação da apoptose; o
reconhecimento e reparo do dano; ou,
mais raramente, a transmissão do danopara as células descendentes por falhas
nos outros mecanismos. Mesmo que isto
ocorra, pode não haver conseqüências
importantes para a célula; no entanto, em
alguns casos, danos ao DNA provocam uma
alteração celular morfológica e funcional
chamada displasia. A displasia confere
vantagem à célula, pois ela passa a
potencializar seu metabolismo anaeróbico,
ficando menos susceptível a hipóxia. Se
isso ocorrer, mais danos no DNA serão
acumulados, e a displasia passa a ser
severa, podendo logo evoluir para um
tumor maligno.
Para que a carcinogênese ocorra sãonecessárias algumas condições, entre elas:
- Ocorrência de mutação não-letal que
confira algum tipo de vantagem à célula
(por exemplo, vantagem proliferativa);
- Ocorrência de outras mutações em outros
genes da mesma célula que também
confiram vantagens e que não sejam letais;
- Existência de uma instabilidade genética
(acúmulo de mutações gênicas por defeitos
no reparo do DNA e/ou instabilidade
cromossômica), isto é, deve haver uma
diminuição dos mecanismos de controle
celular sobre as mutações. Todavia, essa
instabilidade não pode ser muito intensa a
ponto de ativar o mecanismo de apoptose
celular.
PROTO-ONCOGENES:
Os oncogenes são proto-
oncogenes que sofreram mutações
ativadoras, ou seja, que passaram a ter um
ganho de função ou hiper-expressão. Um
único alelo mutado é suficiente para
alterar o fenótipo de uma célula normal
para maligna. Esses genes são responsáveis
por aumentar a proliferação celular, ao
mesmo tempo em que inibem a apoptose.
São vários os tipos de mutações que
formam oncogenes:
1. MUTAÇÕES GÊNICAS: as formas mais
comuns são as mutações pontuais, ou seja,
troca de um par de bases na fita dupla de
DNA. Muito freqüentemente são causados
por agentes químicos. Um exemplo disso é
a mutação do gene RAS que seráapresentada adiante.
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2. MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS: um
mecanismo importante envolvido na
carcinogênese é a translocação
cromossômica.
3. AMPLIFICAÇÃO GÊNICA: é a existênciade múltiplas cópias de um proto-oncogene
potencializando a sua função.
4. SUPEREXPRESSÃO GÊNICA: é o aumento
da função de um gene, mesmo não
ocorrendo aumento do número de cópias.
GENES SUPRESSORES TUMORAIS
Os genes supressores tumorais são
divididos em dois grandes grupos: os
Gatekeepers e os Caretakers.
1) GATEKEEPERS OU GENES PROTETORES:
regulam diretamente o ciclo celular. São
genes de suscetibilidade para câncer.
Gene p53: este gene está mutado em cerca
de 2/3 dos casos de câncer. Ele é
responsável pela interrupção do ciclo
celular na fase G1 quando há qualqueralteração na seqüência de DNA, a fim de
que o dano seja reparado. Se o reparo não
for feito, o gene induzirá a ativação do
mecanismo de apoptose. A disfunção desse
gene faz com que o ciclo celular prossiga
mesmo que haja uma mutação no DNA,
permitindo sua transmissão às células
descendentes e iniciando um processo
neoplásico.
Gene RB1: produz uma proteína que
bloqueia o ciclo celular quando
hipofosforilada. Nesta forma, a proteína
pRB se liga ao fator de transcrição E2F, que
estimula a síntese de várias outras
proteínas necessárias à continuidade do
ciclo celular. Quando o RB1 está mutado,
seu produto encontra-se
permanentemente hiperfosforilado,
permitindo a progressão do ciclo e dando
início a um processo neoplásico.
Gene APC: produz a proteína apc,que
regula a quantidade de b-catenina livre no
citoplasma. Em condições normais, quandoa célula não precisa se multiplicar, a b-
catenina se encontra ligada a E-caderina,
inibindo a progressão do ciclo celular. Se o
gene APC estiver mutado, produzirá uma
proteína truncada, responsável por um
aumento da porção livre de b-catenina,
que é transportada para o núcleo, ativando
a transcrição de genes de proliferação
celular, incluindo o gene MYC.
2) CARETAKERS OU GENES DE
MANUTENÇÃO: atuam reparando danos no
DNA, mantendo a integridade genômica e
evitando a instabilidade genética. Sozinhos
não induzem a formação de neoplasia, pois
alterações nesses genes não conferem
vantagens proliferativas à célula, mas
facilitam a ocorrência de mutações nos
genes protetores, as quais darão início à
carcinogênese.
Genes BRCA1 e BRCA2: São ativados nas
fases G1 e S do ciclo celular. Os produtos
dos dois genes estão em um mesmo
complexo multiprotéico e são responsáveis
pela resposta celular às quebras do DNA
que ocorrem normalmente na
recombinação homóloga ou de forma
anormal quando há danos na estrutura do
DNA. Se mutados, predispõem ao
aparecimento de câncer de mama e de
ovário, que tanto podem ter caráter
esporádico quanto hereditário.
Genes MMR: são genes responsáveis por
reparar erros de pareamento do DNA. Há
inúmeros genes de reparo existentes, mas
somente alguns já foram identificados
como causadores de tumores como: MLH1,
MSH2, PMSL1, PMSL2 e MSH6. Mutações
7/27/2019 Resumo Proliferação
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nesses genes provocam aumento da
incidência de mutações de ponto no DNA e
tendência à instabilidade dos
microssatélites. Essa instabilidade é
chamada de fenótipo Erro de Replicação
Positivo (RER+), que ocorre em vários tipos
de tumores.
POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAL (FAP)
Definição: Síndrome familiar rara
caracterizada pela pré-disposição genéticaao aparecimento de centenas ou milhares
de adenomas, principalmente no reto e
cólon, podendo também afetar estomago e
intestino.
Epidemiologia: Afeta 1 a cada 30 mil
pessoas
Aparecimento das lesões em media aos 35
anos 90% casos não tratados evoluempara câncer aos 45 anos .
Outras doenças que podem aparecer: 7x
risco de câncer SNC, Adenoma na ampola
duodenal. Hipertrofia congênita do epitélio
pigmentado retiniano. Osteomas.
Condromas
Fisiopatologia: A FAP tem como principal
característica uma mutação em um gene
chamado APC. O gene APC é um gene
extenso que contem cerca de 3 mil
aminoácidos com 15 exons. Por ser um
gene extenso ele pode adquirir diversos
tipos de mutação e não necessariamente
uma só para que ocorra patologia porem
geralmente esta associado a mais de uma
mutação.
O gene APC é o responsável pela síntese da
proteína APC. Essa proteína é de extrema
importância para célula. São 2 as principais
funções:
1. APC liga-se a catenina e gama-catenina
que possuem. Essas Proteínas atuam no
complexo do citoesqueleto formando os
complexos desmossomicos e junçãoaderente.
2. APC possui função de estimulação
negativa na regulação de CDK2, sendo
assim ela impede a passagem da célula de
G1 para S sendo uma importante proteína
na regulação do ciclo celular
Obviamente que não é de se estranhar que
se o gene APC estiver alterado a célulaalem de perder grande parte de sua
adesividade, o que diminuirá a inibição por
contato, também perdera grande parte de
sua regulação do ciclo celular , resultando
em um crescimento exagerado o que
explica a lesão polipóide múltipla.
DETECCAO DE MUTAÇÃO: feita a partir de
linfócitos do sangue periférico
7/27/2019 Resumo Proliferação
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Sequenciamento físico do gene
Vários testes podem ser feitos como :
Analise de heteroduplexes
Ensaio de proteção de RNAse Polimorfismo de confirmação de
fita simples
Clivagem química
Eletroforese em gel com gradiente
desnaturante
MAIS USADO – teste de truncagem
de proteína
QUANDO FAZER O TESTE GENÉTICO?
Geralmente não é necessário fazer o teste
genético visto que já se sabe na família tem
o histórico. Porem aconselha-se sempre
em uma família que nunca teve nenhum
histórico e de repente alguém expõe o
fenótipo, ai sim aconselha-se a fazer de
todos os membros da família para ver a
suscetibilidade a doença.
CRITÉRIOS DE
AMSTERDAM
Amsterdam I - Ao
menos três familiares
devem ter câncer
cólon/retal verificado
histologicamente. Um
deve ser parente em
primeiro grau dos
outros dois; Ao menosduas gerações
sucessivas devem ser
afetadas; Ao menos
um dos casos de
câncer cólon/retal
deve ter sido
diagnosticado antes
dos 50 anos; Polipose
Adenomatosa Familiar
Amsterdam II - Ao menos três familiares
devem ter um câncer associado com
HNPCC (cólon/retal, endométrio, urotélio
ou intestino delgado); Um deve ser parente
em primeiro grau dos outros dois; Ao
menos duas gerações sucessivas devem ser
afetadas; Ao menos um dos casos de
câncer associado ao HNPCC deve ter sido
diagnosticado antes dos 50 anos; Polipose
adenomatosa familiar deve ser excluída.
COMO ACOMPANHAR O PACIENTE?
RETOSSIGMOIDOSCOPIA E /OU
COLONOSCOPIA : a partir dos 12-
14 anos a cada 18 meses GASTROSCOPIA : Ao diagnostico / a
cada 3 anos
AVALIACAO OFTALMOLÓGICA: Ao
diagnóstico / a cada 3 anos
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