Ritmos Biológicos - USP · A obtenção de curvas de reposta de fase em várias espécies...

Ritmos Biológicos

Profa. Dra. Eliane Comoli FMRP-USP

1) Ritmos Biológicos: circadiano, ultradiano e infradiano;

2) Carater endógeno da ritmicidade: sistemas especializados geradores de ciclos;

3) Sistema Circadiano: Relógios Biológicos central e periféricos;

4) Sistemas e mecanismos de temporização;

5) O fotopigmento Melanopsina da retina; fibras retino-hipotalâmicas e efeito da luz sobre o Núcleo Supraquiasmático;

6) Mecanismo molecular do relógio biológico: genes circadianos e clock controlled genes; alças de retroalimentação e periodicidade do relógio circadiano central;

7) Glândula Pineal e síntese de Melatonina Mecanismo de controle da Glândula Pineal Efeito da luz e ritmicidade da Glândula Pineal Ativação da Glândula Pineal Algumas ações da Melatonina

ROTEIRO DE AULA TEÓRICA: Rítmos Biológicos: Sistema Circadiano e Glândula Pineal

Cronobiologia

A cronobiologia refere-se ao estudo das características temporais da matéria viva, em todos os níveis de organização.

Inclui o estudo dos ritmos biológicos, como as oscilações periódicas em variáveis biológicas, em processos biológicos.

Relógio Solar construído por volta de 1060, retirado da região de York, na Inglaterra

Prof. Menna Barreto - EACH-USP-Leste https://www.youtube.com/watch?v=QAM5Hh5JT6g

Ritmos Biológicos

Ritmos biológicos são atividades biológicas e funções que se repetem periodicamente (em ciclo), em geral sincronizadas com os ciclos da natureza.

Circanuais, circadianos, circamarés, circalunares, etc... Ritmos Biológicos (1959):

1. Circadianos (duração de um dia); ex: ciclo sono-vigília.

2. Ultradianos (repetem várias vezes no dia); ex: secreções hormonais.

3. Infradianos (demoram mais que o tempo de um dia para se repetirem); ex: hibernação

Relógio Solar construído por volta de 1060, retirado da região de York, na Inglaterra

Ç

Ritmos Circadianos Variação em Índice Fisiológico

Ritmos Circadianos Variação em Índice Fisiológico

Ç

Ritmos Circadianos Variação do cortisol plasmático

Ritmos Ultradianos Variação em Índice Fisiológico

c

Ritmos Ultradianos Variação em Índice Fisiológico

Ritmos Ultradianos Variação em Atividade Cerebral

Ritmos Infradianos Ciclo Menstrual

Ritmos Infradianos Estações do Ano

Caráter Endógeno da Ritmicidade Das observações feitas com plantas em isolamento no escuro surgiu a idéia de um caráter endógeno da ritmicidade biológica; deveria ser explicado pela existência de um relógio endógeno biológico.

Apartir de 1970 com avanços da genética (análise de freqüência de mutação gênica e variação genética demonstrou-se a base genética da ritmicidade em unicelulares menos organizados como algas.

Hoje sabe-se de sistemas orgânicos especializados em gerar ciclos funcionais que caracterizam os ritmos biológicos.

Ex: organizadores biológicos; genes biológicos e proteínas capazes de gerar oscilações circadianas no comportamento. Por exemplo os genes de expressão circadiana que encontram-se nos fotorreceptores.

Ritmos Biológicos

O organizador biológico coordena muitas vias de sinalização, atividades metabólicas, estrutura e função de organelas, assim como ciclo celular, etc.

Organizador Biológico

Sistema Circadiano consiste de um relógio circadiano central localizado no SCH na região do hipotálamo e relógios periféricos em tecidos periféricos.

Sincronização entre o relógio biológico e os órgãos periféricos

SCN ou SCH: Núcleo Supraquiasmático

do Hipotálamo

Organizador Biológico Circadiano

Organizador Biológico

Grupo de células que apresentam oscilação funcional automática).

Os relógios biológicos transmitem a sua ritmicidade a outras células às quais está acoplado produzindo

efeito da ritmicidade (efeitos cíclicos) sobre o organismo todo.

O relógio biológico central está acoplado às células que detectam as variações ambientais.

Núcleo Supraquiasmático (SCH)

O relógio hipotalâmico e os ritmos do dia-a-dia: núcleo supraquiasmático é quem gera o ritmo acoplado ao ciclo noite-dia.

A luz é o estímulo temporizador principal dos rítmos circadianos, e influencia o marca-passo (SCH) através das fibras retino-hipotalâmicas.

relógio hipotalâmico circadiano ou oscilador circadiano central

Nos ritmos circadianos há um intervalo limite de 20-28 horas de oscilação do SCH.

Experimentos de registros do SCH, in vitro atividade cíclica

Neurônios do SCH são osciladores naturais, cujo

potencial de repouso varia ciclicamente.

A cada ciclo o potencial de repouso oscila e atinge o limiar,

surgindo potenciais de ação, que se conduzem através dos axônios.

Então o potencial de repouso é restaurado e seu valor volta a

despolarizar lentamente.

Influência das condições ambientais (luz contínua) sobre a atividade do Núcleo Supraquiasmático.

Experimentos de lesões no SCH animal perde a ritmicidade e os momentos de atividade tornam-se completamente aleatórios. O SCH confere periodicidade às funções normais.

Hamster silvestres perdiam a ritmicidade (24h) ao terem o SCH lesionados.

Transplantava-se o SCH fetal de hamsters mutantes “tau” (oscilação endógena de 20h).

Animal reestabelecia a ritmicidade, agora com ritmo oscilador de 20h (doador).

Experimentos de transplante de SCH

O SCH veicula comandos para que algumas funções autonômicas, neuroendócrinas, comportamentais e ciclo sono-vigília possam ser reguladas de acordo com o período de 24h.

Através do relógio biológico se produz a sincronização (temporização) do ser vivo

ao Ciclos da Natureza.

Em função da organização do sistema solar, a Terra é submetida a interações envolvendo forças de atração entre os diferentes planetas e corpos celestes.

Ciclo Claro-Escuro

Ciclos da Natureza – Ritmos Geofísicos

A configuração do sistema solar (inclinação da terra) relaciona-se com a origem de padrões cíclicos e rítmicos do ambiente natural.

Ex: flutuações na temperatura e precipitações em função da rotação anual da Terra ao redor do Sol (estações do ano).

As interações da Terra com o Sol e a Lua, aliadas à sua inclinação natural, resultam em ciclos associados com o dia e a noite, com as fases da Lua e com a oscilação das marés.

A sincronia entre os organismos e a natureza apresenta grande valor adaptativo para todos.

permite previsões (ex: aproximação da noite e do inverno) e consequentemente modificações funcionais e comportamentais.

A organização temporal do organismo requer que os sinais internos de referência temporal sejam acessíveis ao resto do organismo; via mecanismos neurais como humorais.

Porém nos mamíferos a natureza dos processos de transmissão ainda não é bem conhecida.

A comunicação estabelecida com sistema nervoso e endócrino é possivelmente a

condição fundamental para que o organismo funcione como um todo harmônico.

Importância dos Sistemas Temporizadores

Mecanismos de temporização nos Vertebrados

Sincronização dos ritmos biológicos e os ciclos ambientais se dá via relógio biológico central - SCH

Os relógios biológicos são ajustáveis ao ambiente pela ação de células sensoriais e vias aferentes (neurônios), tornando-se

sincronizados com os ciclos naturais.

As oscilações externas sincronizadoras dos ciclos endógenos são chamadas de Zeitgebers, sincronizadores ou arrastadores.

A obtenção de curvas de reposta de fase em várias espécies mostravam inequivocamente que fatores ambientais como iluminação e temperatura, tinham efeitos sobre a expressão dos ritmos endógenos, promovendo ajustes através de mecanismos biológicos específicos e dentro de limites bem definidos para cada espécie.

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Zeitgebers - sincronizadores ou temporizadores tem efeitos importantes sobre a expressão dos ritmos endógenos, promovendo ajustes através de mecanismos biológicos específicos para cada espécie.

Sistemas Temporizadores: aferentes, marca-passos e eferentes

Induzem certas funções e comportamentos a operar em ritmos bem sincronizados com os ciclos naturais. A luz efetivamente sincroniza o marca-passo. A luz é o estímulo sincronizador ou temporizador principal dos ritmos circadianos.

O SCH gera rítmos internos na expressão gênica, eletrofisiologia e secreção hormonal.

Sinais elétricos e humorais sincronizam fases nas oscilações de relógios circadianos locais.

O Relógio Biológico em Mamíferos - SCH

Os relógios locais geram rítmos na expressão gênica, metabolismo e atividades fisiológicas.

Relógios periféricos no fígado tem papel fundamental na manutenção da homeostase,

incluindo regulação do metabolismo energético e expressão de enzimas que controlam a absorção e metabolismo de xenobióticos.

Além do SCH, a comida é um regulador importantedo relógio biológico

em tecidos periféricos.

Disfunção do SCH acelera o desenvolvimento de doenças do fígado, como a doença do fígado

gorduroso, cirrose, hepatite, cancer do fígado.

Sincronização entre o SCH e a Natureza em Mamíferos

Sincronização entre a Natureza e o relógio biológico

Sincronização de ritmos circadianos com ciclo claro/escuro

A luz influencia o SCH através das fibras retino-hipotalâmicas.

Fotorreceptores peculiares nas células ganglionares da retina contém um fotopigmento chamado melanopsina

(gene de expressão circadiana)

núcleo supraquiasmático fibras retículo-hipotalâmicas

núcleo geniculado lateral

Efeito da luz no SCH

Melanopsina tem o pico de sensibilidade espectral na faixa ∼480 nm (azul) da luz visível. Distinta dos cones e bastonetes.

Fotopigmento Melanopsina na Retina é um fotopigmento encontrado em células ganglionares fotossensíveis da retina, as que estão envolvidas na regulação do ritmo circadiano. 

Ativação da Melanopsina

Ação da Célula Ganglionar - Melanopsina

GLU e e PACAP (peptídeo ativador de

adenilato ciclase pituitária) são os neurotransmissores

responsáveis pela mediação das propriedades sincronizadoras da luz.

Núcleo Supraquiasmático mecanismo gênico de sinalização circadiana, envolvendo CREB e regulação de transcrição de genes circadianos.

Mecanismo molecular circadiano em mamíferos

A fosforilação da CREB desencadeia a ativação do heterodímero CLOCK-BMAL1, ligado ao sítio regulatório E-box; desencadeia a transcrição dos genes circadianos, Genes Period (Per1 e Per2) e Cryptochrome (Cry1-2), Reverbα, Rorα e CCGs. (oscilação em 24h) CCGs = clock controlled genes

CREB = cAMP response element-binding protein

A regulação da expressão dos CCGs confere ritmicidade a uma variedadede processos moleculares e fisiológicos do organismo.

A transcrição dos genes circadianos, (Per1 e 2, Cry 1 e 2, Reverbα, Rorα) conferem os mecanismos de retroalimentação negativa e positiva.

Mecanismo molecular circadiano em mamíferos

Alça de feed-back (-)

Alça de feed-back

(- /+)

Mecanismos de retroalimentação no Supraquiasmático

Retroalimentação positiva e negativa de Reverbα, Rorα sobre BMAL1 controla a expressão dos genes CCGs, per (period), cry (cryptochrome) e CCGs. A retroalimentação negativa PER e CRY reprimem o complexo CLOCK-BMAL1.

Em geral, o ciclo circadiano tem início nas primeiras horas da manhã com a ativação da transcrição de per e cry por CLOCK/BMAL1. A periodicidade do relógio circadiano resulta da combinação entre retroalimentação transcripcional positiva e negativa destes genes.

A periodicidade do relógio circadiano resulta

da combinação entre retroalimentação positiva

e negativa destes genes. (pós-transcripcional e

pós-translacional)

Frontiers in Neurology | www.frontiersin.org June 2015 | Volume 6 | Article 128

GABA (blue) VIP- (yellow) AVP- (red) GRP- (green) expressing neurons (gastrin releasing peptide).

Sincronização das células no Núcleo Supraquiasmático

Estudos em roedores mostram que perturbações na sinalização da melanopsina podem influenciar muitas doenças em humanos incluindo desordens do sono, depressão, enxaqueca por aversão à luz e luz exacerbada.

A ruptura do relógio está associada com cânceres humanos, doenças metabólicas e envelhecimento.

Maior compreensão sobre o relógio biológico permitirão novas abordagens terapeuticas para o tratamento de doenças.