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Seconda Università degli Studi di NapoliFacoltà di Medicina e Chirurgia
VIII Chirurgia Generale e Fisiopatologia Gastroenterologica
(Direttore: Prof. Natale Di Martino)
Angelo Cosenza
CHIRURGIA GASTRICA
ASPETTI EMERGENTI:
IL RUOLO DELLA BIOLOGIA MOLECOLARE
(p21-p27-p53)
INTRODUZIONE
•Seconda causa di morte per tumore nel mondo
•Responsabile del maggior numero di decessi tra le neoplasie
dell’apparato digerente
•Rapporto M : F = 2 : 1
•Massima Incidenza: 40-70 aa
Levi et al. 2004;
Sano et al. 2004;
Hartgrink et al.2004.
TERAPIA CHIRURGICA - RISULTATI
INSODDISFACENTISopravvivenza a cinque anni 20-30%
Yamada et al. 1999;Siewert et al. 1997;Everett et al. 1997;
Wu et al. 1997;Adachi et al. 1997.
Diagnosi tardiva per tumori localmente avanzati (T > 2) nella maggioranza dei
pazienti
PROGNOSI INFAUSTA Sano et al. 2004;Hartgrink et al.2004;
Liu et al. 2001;Xiangming et al. 2000;
Kim et al. 2000;So et al. 2000;
Cadman et al. 1997.
CANCRO GASTRICO
Fattori prognostici indipendenti
(T) Invasione parietale (N) Interessamento
linfonodale Tipo istologico
Sopravvivenza a 5 aa
N-: 40%
N+: 10%
CANCRO GASTRICO
Sano et al. 2004;Hartgrink et al.2004.
Tahara et al. 2004;Liu et al. 2001;
Xiangming et al. 2000.
Infezione da H. Pylori CagA+
e Cancro gastrico
Shibata et al. 2002;Yamaoka et al.1997;
Blaser et al. 1995;Kuipers et al.1995.
Flogosi
Gastrite Atrofica
Atrofia
Metaplasia
Displasia
CANCRO
CANCRO GASTRICO
Danneggiamento del DNA
in particolare dei geni regolatori del ciclo cellulare Blaser et al. 1997
CANCRO GASTRICO
Regolata da oncosoppressori quali:
proteine p21, p27, p53
Harper et al. 1995
Progressione cellulare
Proteina p53 contrastata con ematossilina ed immunoperossidasi: Strutture ghiandolari neoplastiche carcinomatose positive alla p53. (Ingrandimento 100X)
Dettaglio di strutture ghiandolari neoplastiche carcinomatose positiva alla p53 (Ingrandimento 250X)
Contemporanea presenza di strutture ghiandolari carcinomatose marcate con p53 (a livello nucleare) [Freccia] ed a mutuo contatto, ghiandole normali negative alla p53 [Testa di freccia]. (Ingrandimento 250X)
Valutare le potenzialità delle proteine p21, p27 e p53 come marcatori
prognostici nei pazienti operati per cancro gastrico.
SCOPO DEL LAVORO
PAZIENTI E METODO
78 pazienti studiati(63M – 15F; Età 61.7±13.2anni – Range
31-82)Follow-up medio 27±20mesi
Determinazione immunoistochimica, su pezzo operatorio,delle proteine p21-p27-p53;
Determinazione sierologica pre-operatoria Ab anti p53.
Suddivisione in Stadi Precoci Avanzati
Ia-Ib II-IIIa-IIIb-IV
24pz (31%) 54pz (69%)
10; 13%14; 18%
8; 10%
35; 45%
3; 4%
8; 10%
Ia Ib I I I I I a I I Ib IV
PAZIENTI E METODO
53.5%
Sopravvivenza globale
0 10 20 30 40 50 600
20
40
60
80
100Pz
Mesi
Perc
ent
surv
ival
PAZIENTI E METODO
Sopravvivenza per stadi
0 10 20 30 40 50 600
20
40
60
80
100IaIbI II I I aI I I bIV
Mesi
Perc
ent
surv
ival
Test di Kaplan-Meier
Test di Mantel-Cox p<0.0001
0%0%
100% 100%
83.3%
29.3%
RISULTATISopravvivenza in base alle proteine p21-p27, in rapporto allo
stadio.
3; 5%8; 14%5; 9%
31; 56%
3; 5%
6; 11%
I a Ib I I I I I a I I I b IV
6; 34%
4; 22%
2; 11%
4; 22%
2; 11%
I a Ib I I I I IA IV
P21.27 -
Sopravvivenza p21- - p27-
0 10 20 30 40 50 600
20
40
60
80
100IaIbIIIIIaIIIbIV
Mesi
Perc
ent
surv
ival
Sopravvivenza p21+- p27+
0 10 20 30 40 50 600
20
40
60
80
100IaIbIIIIIaIV
Mesi
Perc
ent
surv
ival
56 pz (71.7%) 22 pz (28.3%)
0%0%
100%100%
75%
24.8%
100%100%100%100%
0%
P21.27 +
Test di Mantel-Cox p<0.0001 Test di Mantel-Cox p: n.s.
RISULTATI
Sopravvivenza globale in base alle proteine p21-p27
Sopravvivenza globale in rapporto
alle proteine p21- p27
0 10 20 30 40 50 600
20
40
60
80
100
p21- p27+
p21- p27-
Mesi
Perc
ent
surv
ival
Test di Mantel-Cox
p21/p27– vs p21/p27+: p<0.001
Test di Kaplan-Meier
91%
40.3%
6; 10%6; 10%4; 7%
33; 55%
3; 5%
8; 13%
I a Ib I I I I I a I I I b IV
RISULTATI
4; 22%
8; 45% 4; 22%
2; 11%
I a Ib I I I I IA
p53+ p53-
Sopravvivenza in base alla proteina p53, in rapporto allo stadio.
60 pz (76.9%)
18 pz (23.1%)
Sopravvivenza p53+
0 10 20 30 40 50 600
20
40
60
80
100IaIbI II I I aI I I bIV
Mesi
Perc
ent
surv
ival
Sopravvivenza p53-
0 10 20 30 40 50 600
20
40
60
80
100IaIbIIIIIa
Mesi
Perc
ent
surv
ival
100%100%
0%0%
66.6%
29.4%
100%100%100%
50%
Test di Mantel-Cox p: n.s.Test di Mantel-Cox p<0.0001
RISULTATI
Sopravvivenza globale in base alla proteine p53
Test di Mantel-Cox
p53– vs p53+: p<0.001
Test di Kaplan-Meier
42.3%
94.1%
Sopravvivenza globale in rapporto
alla proteina p53
0 10 20 30 40 50 600
20
40
60
80
100
p53+
p53-
Mesi
Perc
ent
surv
ival
RISULTATI
Sopravvivenza globale in rapporto alle possibili combinazioni p21-p27-p53
Ia Ib II IIIa IIIb IV
p21/p27+p53+ 4 (40.%) 2 (14.3%) 1 (12.5%) 4 (11.4%) 0 2 (25%) 13
p21/p27+p53- 3 (30%) 4 (28.6%) 2 (25%) 0 0 0 9
p21/p27-p53+ 2 (20%) 4 (28.6%) 3 (37.5%) 29 (82.8%) 3 (100%) 6 (75%) 47
p21/p27-p53- 1 (10%) 4 (28.6%) 2 (25%) 2 (5.7%) 0 0 9
10 14 8 35 3 8 78
Numero di pazienti (78) suddivisi per stadi in relazione all’associazione tra p21, p27 e p53
0 10 20 30 40 50 600
20
40
60
80
100
p21- p27+/ p53+
p21- p27+/ p53-
p21- p27- / p53+
p21- p27- / p53-
Mesi
Test di Mantel-Cox
p21-p27+/p53+ vs p21-p27+/p53-: n.s.
p21-p27+/p53+ vs p21-p27-/p53+: p<0.05
p21-p27+/p53+ vs p21-p27-/p53-: n.s.
p21-p27+/p53- vs p21-p27-/p53+: p<0.05
p21-p27+/p53- vs p21-p27-/p53-: n.s.
p21-p27-/p53+ vs p21-p27-/p53-: p<0.05
Test di Kaplan-Meier
100%88.9%
84.6%
32.2%
RISULTATI (studio in corso)
Ultimi 12 pazienti: dosaggio degli anticorpi anti p53 (p53 ab) su siero
Solo 2pz erano positivi agli anticorpi anti p53, ed erano in uno stadio IIIa e lo erano anche alla p53 a livello
tissutale
Ia Ib II IIIa IIIb IV
Ab anti p53
- - - 2 - 2
p53+ - - 2 4 - - 6
p53- - 4 2 - - - 6
• Nei pazienti con cancro gastrico esiste una netta prevalenza (77%) di iperespressione della proteina p53 mutata, mentre solo il 28% presenta una espressione delle proteine p21 e p27.
• Iperespressione della proteina p53 mutata, con negatività delle proteine p21 e p27, costituisce un riscontro piuttosto caratteristico degli stadi avanzati e si accompagna ad una bassa sopravvivenza: p21p27-/p53+ (32,2%) vs p21p27+/p53- (100%).
• I pazienti con p53-, presentano una sopravvivenza attuariale del 94.1%.
• La sopravvivenza dei pazienti in stadio precoce può essere influenzata negativamente dalla iperespressione della p53 e dalla negatività di p21/p27 (2 pz Stadio Ib deceduti ad 1 anno).
DISCUSSIONE
• Gli anticorpi anti P53, non possono ancora essere considerati di utilità diagnostica e/o prognostica.
• Tuttavia, come dimostrato da alcuni autori, alti livelli circolanti di p53ab, associati a positività immunoistochimica per la p53, sarebbero correlati a forme di tumore più invasive e a prognosi più severa.
DISCUSSIONE
Lo studio immunoistochimico delle proteine p21, p27, p53 può risultare di grande ausilio nella formulazione della prognosi dei pazienti operati per cancro gastrico, soprattutto se correlati con lo stadio della malattia.
Tale determinazione potrebbe essere usata, su biopsie, nella fase preoperatoria con l’obiettivo finale di poter modulare, sulle caratteristiche del paziente e della neoplasia, la terapia chirurgica e l’eventuale terapia adiuvante?!?
CONCLUSIONI
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