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Seminari de formació en lectura i interpretació crítica

d’articles científicsJaume MarrugatIMIM, Barcelona

JORNADES ORIENTALS DE VIH

Abril 2016

Sobre la necesidad de laMedicina Basada en la Evidencia

M.B.E.

Los problemas y algunas soluciones.

Razones para la MBE

Se dedica poco tiempo a leer sobre los mejores tratamientos para los pacientes.

Esto empeora en muchos casos con el tiempo desde de la graduación en medicina.

La revisión de la literatura científica puede ser rápida (fuentes primarias y secundarias ya elaboradas)

¿Qué es la Medicina Basada en la Evidencia (MBE) ?

Medicina Basada en la Evidencia (en pruebas)consiste en la utilización consciente, explícita yjuiciosa de la mejores pruebas científicas clínicasdisponibles para tomar decisiones sobre elcuidado de los pacientes.Sus orígenes filosóficos se remontan a los escépticos post-revolucionarios de Paris de mediados del siglo XIX (Bichat, Louis,Magendie).

Preguntas bien hechas: PICO

Patient: Descripción del problema o paciente¿En pacientes asintomáticos con estenosis carotidea del 70% …

Intervention (causa, factor pronóstico, tratamiento)...el tratamiento con angioplastia con stent….

Comparison de la intervención (si procede)…si lo comparo con endarterectomia…

Outcome: Pronóstico…disminuye la mortalidad a 30 días y a 2 años?

Nivel de evidencia

La evidencia proviene de:

I a: metaanálisis de ensayos controlados, aleatorizados, bien diseñados.

I b: al menos, un ensayo controlado aleatorizado.

II a: al menos, un estudio controlado bien diseñado sin aleatorizar.

II b: al menos, un estudio no completamente experimental, bien diseñado, como los estudios de cohortes. La intervención no la deciden los investigadores, pero su efecto puede evaluarse.

III: estudios descriptivos comparativos no experimentales bien diseñados, como los estudios de correlación o de casos y controles.

IV: documentos u opiniones de comités de expertos o experiencias clínicas de autoridades de prestigio o los estudios de series de casos.

Grado de las recomendaciones

Grado A: apoyado en evidencia Nivel I

Grado B: apoyado en evidencia Nivel II-III

Grado C-D: apoyado en evidencia Nivel III-IV

Chest 1992; 102 (Suppl 4): 305S-311S.

Tipos de diseño clínico epidemiológico

Evaluación de la causalidad en los diseños de estudios clínico-epidemiológicos(Nivel de evidencia)

• Experimentales (Ensayo Clínico)• Cohorte• Casos y controles• Transversal• Ecológico• Descripción de casos

Rel

ació

n d

e ca

usa

lidad

Terminología

Exposición o factor: agente que se cree relacionado con la aparición de un determinado acontecimiento P.Ej. Tabaco, dieta, asbesto, tratamiento,

colesterol elevado, vino ..

Acontecimiento: fenómeno que se cree que es consecuencia de una exposición o factor P.Ej. Enfermedad, curación, protección, muerte...

Algunas definiciones....

Tiempo de inducción de un enfermedad: tiempo de exposición a un factor necesario para que aparezca la enfermedad.

Tiempo de latencia: tiempo entre el desarrollo de la enfermedad y la aparición de los síntomas y manifestaciones de la misma.

Ensayo Clínico12

El método experimental

Estudio en que se analizan las diferencias

entre dos o más grupos comparables de individuos

en el efecto de las distintas intervenciones que reciben.

Ensayo Clínico13

El método experimental

Dos o más grupos son comparables si:

Poseen características semejantes en los factores ajenos a la intervención

Se mantienen unas condiciones ambientales idénticas durante la intervención.

Ensayo Clínico14

El experimento en humanos

.....se denomina ENSAYO CLINICO

Ensayo Clínico15

Finalidad de ensayo clínico

Evaluar el efecto de intervenciones como:

Tratamientos médicos y quirúrgicos, Estrategias terapéuticas y diagnósticasDosificaciones distintas de un mismo

fármacoDietas control de factores de riesgo, ..... y sus efectos secundarios.

Ensayo Clínico16

Finalidad del ensayo clínico

Evaluar el efecto en el contexto económico.

Ejemplo: Fibrinolisis en el IM• Estreptokinasa + AAS:

– Mortalidad: 7,2%– Precio por vida salvada: 270.000 ptas

• Activador hístico del plasminógeno ( t-PA)– Mortalidad. 6,3%– Precio por vida salvada: 5.411.000 ptas

Ensayo Clínico17

Elementos fundamentales del ensayo clínico

Enfermedad (o situación de riesgo)

Intervención (tratamiento)

Acontecimiento(s) de interés (medida del resultado)

Grupo tratado y grupo control

ALEATORIZACION

5 8 3 1 1 0 7 6 2 4 7Tratamiento ATratamiento BTratamientoATratamiento ATratamiento ATratamiento BTratamiento ATratamiento BTratamiento BTratamiento BTratamiento A

Tabla de números aleatorios

Ensayo clínico

Aleatorización deltratamiento Acontecimiento

Tratado

No tratado

SI

NO

tiempo

Inicio del Estudio

ActualidadEvaluación

Ensayo Clínico20

Asignación aleatoria al grupo de tratamiento

Procedimiento que garantiza el control de

factores de confusión (características ajenas

a la intervención que pueden alterar el

resultado del ensayo).

Ensayo Clínico21

Grupo control

En todo ensayo clínico existe un grupo control que recibe ya sea: El mejor tratamiento existente como

alternativa al nuevo que se está probando, ya sea

Un placebo

.....si no hay grupo control no se puede hablar de ensayo clínico

Ensayo Clínico22

El efecto placebo

El placebo es una sustancia o procediemiento que siomula el del tratamiento o procedimiento activo pero que no tiene efecto alguno.

Se basa en el efecto psicológico que se ha demostrado (especialmente en la analgesia) que tiene el hecho de recibir una intervención aunque no sea activa.

Ensayo Clínico23

Los protagonistas

El paciente

El médico que prescribe

El evaluador: mejor que no sea el mismo médico que el que prescribe. A veces el que analiza los datos también se considera protagonista.

ENMASCARAMIENTO (cegamiento)

Ensayo Abierto: todos los implicados saben qué tratamiento recibe el paciente

ENMASCARAMIENTO (cegamiento)

Ciego simple Paciente ó Médico ó Evaluador

Doble ciego Paciente óy Médico

Paciente óy Evaluador

Médico yEvaluador

Triple ciego Paciente, Médico y Evaluador

Quien desconoce el tratamiento

Ensayo Clínico26

Ocultamiento de la aleatorizaciónen los ensayos abiertos

El médico que prescribe desconoce la secuencia en que aparecerán los tratamientos. Se centraliza en el Servicio de farmacia, o Se centraliza en un centro coordinador

mediante llamada telefónica, o Se utilizan sobres cerrados, o Se emplea un programa informático /App /

Web.

Ensayo Clínico27

Fases del desarrollo de un nuevo fármacoSin controles:

• Fase I: voluntarios sanos

• Fase II: eficacia en pacientes

Con controles:

• Fase III: tratados vs control (ensayo clínico)

• Fase IV: idem a III con fármacos ya comercializados

Medida del efecto en el ensayo clinico(Igual que en el estudio de cohorte)

Intervención/tratamiento Acontecimiento

SI

NO

tiempo

SI

NO

Tasa tratados: 1 / 5

Tasa no tratados: 2 / 5

Riesgo relativoRR = 1x5 / 2x5 = 0,5

Diseño de un estudio de cohorte prospectiva

Población

dirección de la encuesta

TIEMPO

Sin enfermedad

Enfermedad

Enfermedad

Sin enfermedad

Expuestos

No expuestos

Gente

sinla enfer-medad

cohorteObjetivo

Estudiar el efecto a exposiciones Establecer tasas de incidencia Establecer el pronóstico de

enfermedades Supervivencia / Curación / Historia

Natural.

Experimentos naturales

Estudios de cohorte

Sinónimos y variantes Estudio longitudinal Estudio de Follow-up Estudio de seguimiento Cohorte retrospectiva

Diseño de un estudio de cohorte retrospectiva

Población

dirección de la encuesta

TIEMPO

Sin enfermedad

Enfermedad

Enfermedad

Sin enfermedad

Expuestos

No expuestos

Gente

sinla enfer-medad

Estudios de cohorte:acontecimientos en el seguimiento

Evaluación de la exposición Evaluación de acontecimienty final de seguimiento

Estudios de cohorte:acontecimientos en el seguimiento

Evaluación de la exposiciónEvaluación de acontecimientosy final de seguimiento

Estudios de cohorte: Seguimiento.

Asegurar el período necesario de exposición al factor estudiado para queaparezca el acontecimiento de interés(inducción y latencia)

Exposición crónica: establecer mínimoacumulado necesario

Estudios de Cohorte: tipos de cohorte

Población general: exposiciones frecuentes: Tabaco, HTA, dieta.... tendencias en la incidencia de determinadas

enfermedades

Poblaciones específicas: exposicionesinfrecuentes Chernobyl, Hiroshima, soldados USA en Vietnam,

habitantes de Flix, ambiente laboral... Pacientes: IAM, diabéticos, neoplásicos....

Validez de los estudios de cohorte

Medida adecuada del acontecimiento de interés Primario Secundarios

Períodos de inducción y latencia adecuados Localización y forma de evaluación del

acontecimiento de interés. Examen Encuesta (personal, telefónica....)

Localización durante el seguimiento Tasa de respuestas < 60% Invalida Tasa de respuestas 60-80% :

¿No respuestas asociadas a la exposición ? ¿No respuestas asociadas a la enfermedad ?

Casos particulares: Seguimiento de pacientes muy/poco

dependientes del sistema sanitario

Validez de los Estudios de cohorte

Definición de la cohorte

Medida y definición de la exposición

Atribución de losacontecimientos

registrados

Estimación de lastasas de incidencia

y riesgo relativo

Estudios de cohorte:consideraciones prácticas

Representatividad: muestra aleatoria sin sesgos de selección.En la práctica clinica pacientes consecutivos

Medidas y determinaciones: Calibración de instrumentosCálculo de variabilidad de medidas (repetibilidad y fiabilidad)

Acontecimientos: Completitud del seguimientoPrecisión diagnóstica

Estudios de casos y controles

Diseño de un estudio de casos y controles

casos(gente con laenfermedad)

Población

Expuestos

No expuestos

No expuestos

Expuestos controles(gente sin la enfermedad)

Se empieza con:

dirección de la encuesta

TIEMPO

Estudios de casos y controles:Metodología

Se escoge el número de casos independientemente de la incidencia de la enfermedad.

Se seleccionan controles (idealmente) apareados por sexo, edad y residencia por diversos métodos: Aleatorio poblacional De conveniencia (hospitalarios, familiares o amigos

de los propios casos Poblacionales, vecinos y personal sanitario....)

Casos y controles

Se suele tomar un control por caso... pero se pueden tomar dos o tres (más de 3 no es eficiente desde el punto de vista de poder estadístico)

Estudios de casos y controles:Aplicaciones

Enfermedades raras Exposiciones múltiples determinantes de

la enfermedad Periodos de inducción/latencia largos

Sesgos en los estudios de casos y controles

De selección de controles apropiados De confusión Información o memoria (misma precisión

de la medida de la exposición en casos y en controles)

Estudio transversal

Estudios de prevalencia de:

factores de riesgo de enfermedades

Estudio transversal

SISI

SI NO

SI NO

NO NO

NO NO

NO

NO NO

NO NO

NO NO

NO NO

NO

tiempoActualidad

Estudios ecológicos

Del individuo a las comunidades

Estudios ecológicos

La unidad de estudio es un conjunto de indivíduos P.ej. Un país, una ciudad...

Se suele analizar mediante la correlación P.ej. Entre consumo de grasas saturadas y

mortalidad por infarto de miocardio, o temperatura media y problemas respiratorios en la población

mortalidad cardiaca a 6 años por 1000 hombres en el Multiple Risk Intervention Trial (21 centros)

Limitaciones frecuentes de los estudios ecológicos

Imposibilidad de ajustar por factores confusores

Imprecisión de la medida Falta de contemporaneidad del factor y el

acontecimiento.

Metaanálisis

Revisiones sistemáticas

Meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados sobre beta-bloqueantes en la prevención de la

muerte post infarto de miocardio

x

xx

xx

xx

xx

xx

x

Todos los ensayos

Ensayosclínicos

Individuales

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2

Riesgo relativo de defunción

Limitaciones del metaanálisis

Su resultado depende de la calidad de los estudios individuales

Es muy sensible al sesgo de publicación positivo

Predominan los estudios en inglés

Ensayo Clínico55

Limitaciones del metaanálisis

Consecuencia de las limitaciones descritas:No hay que ser “sobre-concluyente”.No confirman nadaSugieren hipótesis de trabajoNO SUSTITUYEN A UN ENSAYO

CLINICO DE GRAN TAMAÑO MUESTRAL

Otros diseños

Descripción de casos Caso control anidado en una cohorte Caso-caso Caso cruzado Caso- con grupos control múltiples

Causalidad en los estudios observacionales

Criterios de Bardford Hill adaptados

Causas del cólera

Factores genéticos

Malnutrición

Hacinamiento

Pobreza

Exposción a agua contaminada

Efecto de las toxinas del cólera en las células della pared intestinal

Factores de riesgo del cólera Mecanismos del cólera

SUSCEPTIBILIDADAUMENTADA

INGESTIÓN DELVIBRIO COLERAE

COLERA

Guía para la evaluación de la causalidad

Relación temporal ¿La causa precede al efecto? (esencial)

Plausibilidad ¿Es la asociación consistente con otros conocimientos?(mecanismo de acción; evidencia en experimentación animal)

Consistencia ¿Estudios similares han obtenido resultados parecidos?

Fuerza ¿Cual es la fuerza de la asociación entre la supuestacausa y el efecto (riesgo relativo)?

Relación dosis-respuesta ¿Un aumento de la exposición a la posible causa seasocia a con un efecto mayor?

Reversibilidad ¿La retirada de la posible causa conduce a la reduccióndel riesgo de aparición del efecto?

Diseño del estudio ¿Se basa la evidencia en un diseño de investigaciónsólido (estudio de cohorte por ejemplo)

Juicio de la evidencia ¿Cuantas líneas de evidencia conduce a esta conclusión?

Confusión: ejemplo del consumo de café, de tabaco y la cardiopatía isquémica.

EXPOSICIÓN(consumo de café)

ENFERMEDAD(cardiopatía isquémica)

VARIABLE CONFUSORA(consumo de

tabaco)